CN116350581B - 一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种乙酰半胱氨酸注射液及其制备方法。包括向配制罐中加入配制总体积量40％‑70％的注射用水和处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液，然后加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解后调节pH至6.8‑7.2，补加注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液，然后经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，充氮灌装，控制灌装后罐装容器内的顶空残氧量小于3％，封口，灭菌，灯检，检漏，包装，得乙酰半胱氨酸注射液。本发明制备得到的乙酰半胱氨酸注射液，其杂质含量均明显降低，显著提高了乙酰半胱氨酸注射液的存储稳定性，在稳定性考察试验中杂质含量增加不明显。

Description

一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种乙酰半胱氨酸注射液及其制备方法。

背景技术

乙酰半胱氨酸注射液是氨基酸类药物，主要作用是在综合治疗的基础上用于肝衰竭患者的早期治疗，可以降低胆红素、提高凝血酶原活动度；在药理作用上乙酰半胱氨酸属于还原型谷胱甘肽，也属于体内氧自由基清除剂，其与肝脏保护作用和维持体内谷胱甘肽的水平有关系。

目前，现有乙酰半胱氨酸注射液的制备工艺包括配制一定浓度的NaOH溶液作为溶液A，溶解乙酰半胱氨酸和依地酸二钠配制一定浓度溶液B、定容、调节pH，过滤除菌后进行灌装，得到乙酰半胱氨酸注射液。现有乙酰半胱氨酸注射液复杂的配制步骤会造成乙酰半胱氨酸原料在制备过程中发生降解，使制备的乙酰半胱氨酸注射液杂质含量高、种类多，且在存储过程中杂质增长明显。因此，研发一种杂质含量低且存储稳定性高的乙酰半胱氨酸注射液，对提高患者的用药安全具有十分重要的意义。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种乙酰半胱氨酸注射液及其制备方法。本发明通过确定配制罐的内衬材质、控制注射用水温度并改变灌装条件，有效降低了有关物质的含量，提高了乙酰半胱氨酸注射液的产品质量，对提高患者的用药安全具有十分重要的意义。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a、向内衬为聚四氟乙烯的配制罐中加入配制总体积量40％-70％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，于40℃-65℃下加入处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液；

步骤b、向所述依地酸二钠溶液中加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，调节pH至6.8-7.2，补加40℃-65℃的注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液；

步骤c、向所述乙酰半胱氨酸药液中通入氮气至其中溶解氧含量低于3ppm，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，充氮灌装，控制灌装后罐装容器内的顶空残氧量小于3％，灭菌，得乙酰半胱氨酸注射液。

相对于现有技术，本发明提供的乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，选择特定的配制罐，能够避免药液在配制过程中杂质含量的增加，还能避免乙酰半胱氨酸的降解，稳定药液的pH值，从而提高产品质量的稳定性；通过控制注射用水的温度，进一步提高原料的溶解速率，缩短制备时间，还能进一步避免乙酰半胱氨酸注射液制备过程中原料药的氧化，从而极大的降低了有关物质及杂质的含量，配合多级聚醚砜滤芯过滤的方法，避免了传统工艺加入活性炭去除热源会引入杂质和不溶性微粒的缺陷，提高了产品的安全性；特定的pH值能够避免乙酰半胱氨酸的降解，从而降低有关物质的含量；通过限定乙酰半胱氨酸药液的溶解氧浓度＜3ppm，可进一步避免乙酰半胱氨酸的氧化，从而提高乙酰半胱氨酸的含量，降低有关物质的含量；通过限定灌装容器内的顶空残氧量小于3％，可有效避免氧气对乙酰半胱氨酸稳定性的影响，提高乙酰半胱氨酸注射液的稳定性，保障乙酰半胱氨酸注射液制品的产品质量。

本发明通过确定配制罐的材质、控制注射用水温度并改变灌装条件，有效降低了有关物质的含量，提高了乙酰半胱氨酸注射液的产品质量，对提高患者的用药安全具有十分重要的意义。

优选的，步骤c中，所述多级滤芯过滤为二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。

本发明采用特定孔径的多级聚醚砜滤芯依次过滤，不但能够保证产品细菌、内毒素含量合格，同时，能够保证产品的微粒和可见异物合格，且在生产过程中不采用活性炭，降低了对生产洁净区的污染，减轻了环保压力，也降低了活性炭可能引入的杂质和不溶性微粒，有利于进一步提高产品质量的有效性、安全性和稳定性。

优选的，步骤c中，所述充氮灌装的具体步骤为：向灌装容器中充入氮气排出其中的空气，灌装过滤后的乙酰半胱氨酸药液，灌装结束后充入氮气，使罐装容器内的顶空残氧量小于3％。

通过限定灌装容器内的顶空残氧量小于3％，并可有效避免了氧气对乙酰半胱氨酸的影响，提高了乙酰半胱氨酸注射液的稳定性。

优选的，步骤c中，所述充氮罐装时，灌装的温度为20℃-40℃，灌装的速度为60-90瓶/分钟，充氮的压力为0.1MPa-0.5MPa。

优选的罐装温度能避免乙酰半胱氨酸因高温引起的氧化，降低有关物质的含量，保证药效；优选的充氮压力和灌装速度才能保证顶空残氧量小于3％。

优选的，步骤c中，灭菌后还包括检漏步骤，所述检漏采用高压放电检漏法，检漏的条件为：放电电压为16KV-20KV，阈值≤5。

传统的色水检漏法过于依赖人的主观判断，存在误判风险，本发明采用高压放电检漏法，并限定了放电压力和阈值，可精准的剔除漏液的产品，且不会对乙酰半胱氨酸注射液的质量产生影响。

优选的，步骤c中，所述灭菌的方法采用终端灭菌，灭菌的温度为121℃，标准灭菌时间为：F₀值＞12。

现有技术制备的乙酰半胱氨酸注射液均采用非终端灭菌法或终端灭菌中的残存概率法，产品的无菌保证水平较低；本发明采用终端灭菌的过度杀灭法，改善了产品的杂质水平，提高了该产品的无菌保证水平。

本发明还提供一种乙酰半胱氨酸注射液，由上述乙酰半胱氨酸注射液的制备方法制备得到。

优选的，每1mL乙酰半胱氨酸注射液包括：依地酸二钠1mg-5mg和乙酰半胱氨酸200mg，pH为6.8-7.2。

本发明制备得到的杂质种类、含量均明显降低的乙酰半胱氨酸注射液，显著提高了乙酰半胱氨酸注射液的存储稳定性，在稳定性考察试验中杂质含量增加不明显，提高了生产效率，降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

本实施例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，处方用量如下所示：

依地酸二钠 1g

乙酰半胱氨酸 200g

注射用水至1000mL

pH 6.8。

本实施例还提供一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，具体步骤如下：

步骤a、在内衬为聚四氟乙烯的配制罐中加入配制总体积量40％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，于40℃下处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液；

步骤b、向依地酸二钠溶液中加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解后加入氢氧化钠调节pH至6.8，补加40℃的注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液；

步骤c、将乙酰半胱氨酸药液依次经过一道孔径为0.45μm和一道孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤；向25mL安瓿以0.1MPa的压力充入氮气排出其中的空气，以60支/分钟的速度灌装乙酰半胱氨酸药液，罐装温度为20℃，灌装结束后以0.1MPa的压力充入氮气至顶空残氧量小于3％，进行熔封；采用终端灭菌的方法，设置灭菌的温度为121℃，标准灭菌时间F0值＞12进行灭菌；控制照度为1000lx进行灯检；设置高压放电检漏机的电压为16KV，阈值≤5，进行检漏；检漏合格后包装，得乙酰半胱氨酸注射液。

实施例2

本实施例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，处方用量如下所示：

依地酸二钠 5g

乙酰半胱氨酸 200g

注射用水至1000mL

pH 7.2。

本实施例还提供一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，具体步骤如下：

步骤a、在内衬为聚四氟乙烯的配制罐中加入配制总体积量70％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，于65℃下处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液；

步骤b、向依地酸二钠溶液中加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解后加入氢氧化钠调节pH至7.2，补加65℃的注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液；

步骤c、将乙酰半胱氨酸药液依次经过一道孔径为0.45μm和一道孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤；向25mL安瓿以0.5MPa的压力充入氮气排出其中的空气，以90支/分钟的速度灌装乙酰半胱氨酸药液，罐装温度为40℃，灌装结束后以0.3MPa的压力充入氮气至顶空残氧量小于3％，进行熔封；采用终端灭菌的方法，设置灭菌的温度为121℃，标准灭菌时间F0值＞12进行灭菌；控制照度为1000lx进行灯检；设置高压放电检漏机的电压为18KV，阈值≤5，进行检漏；检漏合格后包装，得乙酰半胱氨酸注射液。

实施例3

本实施例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，处方用量如下所示：

依地酸二钠 3g

乙酰半胱氨酸 200g

注射用水至1000mL

pH 7.0。

本实施例还提供一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，具体步骤如下：

步骤a、在内衬为聚四氟乙烯的配制罐中加入配制总体积量60％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，于50℃下处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液；

步骤b、向依地酸二钠溶液中加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解后加入氢氧化钠调节pH至7.0，补加50℃的注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液；

步骤c、将乙酰半胱氨酸药液依次经过一道孔径为0.45μm和一道孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤；向25mL安瓿以0.3MPa的压力充入氮气排出其中的空气，以70支/分钟的速度灌装乙酰半胱氨酸药液，罐装温度为30℃，灌装结束后以0.3MPa的压力充入氮气至顶空残氧量小于3％，进行熔封；采用终端灭菌的方法，设置灭菌的温度为121℃，标准灭菌时间F0值＞12进行灭菌；控制照度为1000lx进行灯检；设置高压放电检漏机的电压为20KV，阈值≤5，进行检漏；检漏合格后包装，得乙酰半胱氨酸注射液。

对比例1

本对比例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，其配方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将步骤a和步骤b中的注射用水的温度控制为75℃，其他操作和实施例1相同。

对比例2

本对比例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，其配方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将内衬聚四氟乙烯的配制罐替换为316L不锈钢材质的配制罐，其他操作和实施例1相同。

对比例3

本对比例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，其配方以及制备方法均与实施例1完全相同，不同的仅是将罐装速度改变为120支/分钟，顶空残氧量为5.3％，其他操作和实施例1相同。

对比例4

本对比例提供一种乙酰半胱氨酸注射液，处方用量如下所示：

依地酸二钠 1g

乙酰半胱氨酸 200g

注射用水至1000mL

pH 7.5。

本对比例还提供一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，具体步骤如下：

步骤a、在内衬聚四氟乙烯的配制罐中加入配制总体积量40％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，于40℃下处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液；

步骤b、向依地酸二钠溶液中加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解后加入氢氧化钠调节pH至7.5，补加40℃的注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液；

步骤c、将乙酰半胱氨酸药液依次经过一道孔径为0.45μm和一道孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤；向25mL安瓿以0.1MPa的压力充入氮气排出其中的空气，以60支/分钟的速度灌装乙酰半胱氨酸药液，罐装温度为20℃，灌装结束后以0.1MPa的压力充入氮气至顶空残氧量小于3％，进行熔封；采用终端灭菌的方法，设置灭菌的温度为121℃，标准灭菌时间F0值＞12进行灭菌；控制照度为1000lx进行灯检；设置高压放电检漏机的电压为16KV，阈值≤5，进行检漏；检漏合格后包装，得乙酰半胱氨酸注射液。

质量检测

有关物质检测方法为：

色谱柱：C18柱；

流动相：0.01mol/L磷酸盐缓冲液-甲醇(95:5)；

检测波长：210nm；

进样量：20μL；

流速：1.5mL/分钟；

柱温：20℃。

其中，胱氨酸的出峰时间为5-6min，N,N＇-二乙酰胱氨酸的出峰时间为10-11min，N,S-二乙酰半胱氨酸的出峰时间为13-15min。

除有关物质外，其他检测项目按照《中国药典》(2010年版)，对实施例1-3以及对比例1-4制备的乙酰半胱氨酸注射液产品进行质量检测和稳定性试验，其中，光照处理的条件为：4500lx，高温处理的条件为：60℃，结果如表1-3所示。

表1实施例1-3试验结果

表2对比例1-2试验结果

表3对比例3-4试验结果

由上述试验数据可以看出，与对比例1-4相比，本发明实施例1-3制备的乙酰半胱氨酸注射液中杂质含量更低，且稳定性更高，在光照15天和高温30天试验过程中杂质含量增加均明显低于对比例1-4，这证明本发明实施例制备的乙酰半胱氨酸注射液具有更好的稳定性和安全性，从而更有利于提高临床应用的安全性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤a、向内衬为聚四氟乙烯的配制罐中加入配制总体积量40%-70%的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，于40℃-65℃下加入处方量的依地酸二钠，混合均匀，得依地酸二钠溶液；

步骤b、向所述依地酸二钠溶液中加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，调节pH至6.8-7.2，补加40℃-65℃的注射用水至配制总量，得乙酰半胱氨酸药液；

步骤c、向所述乙酰半胱氨酸药液中通入氮气至其中溶解氧含量低于3ppm，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，充氮灌装，控制灌装后罐装容器内的顶空残氧量小于3%，灭菌，得乙酰半胱氨酸注射液；

其中，步骤c中，所述多级滤芯过滤为二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45µm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2µm；

步骤c中，所述充氮罐装时，灌装的温度为20℃-40℃，灌装的速度为60-90瓶/分钟，充氮的压力为0.1MPa-0.5MPa；

步骤c中，所述灭菌的方法采用终端灭菌，灭菌的温度为121℃，标准灭菌时间为：F₀值＞12；

每1mL乙酰半胱氨酸注射液包括：依地酸二钠1mg-5mg和乙酰半胱氨酸200mg，pH为6.8-7.2。

2.如权利要求1所述的乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述充氮灌装的具体步骤为：向灌装容器中充入氮气排出其中的空气，灌装过滤后的乙酰半胱氨酸药液，灌装结束后充入氮气，使罐装容器内的顶空残氧量小于3%。

3.如权利要求1所述的乙酰半胱氨酸注射液的制备方法，其特征在于，步骤c中，灭菌后还包括检漏步骤，所述检漏采用高压放电检漏法，检漏的条件为：放电电压为16KV-20KV，阈值≤5。