CN109096348A - 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 - Google Patents
一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109096348A CN109096348A CN201811060459.5A CN201811060459A CN109096348A CN 109096348 A CN109096348 A CN 109096348A CN 201811060459 A CN201811060459 A CN 201811060459A CN 109096348 A CN109096348 A CN 109096348A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- preparation
- azido
- dehydration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- -1 Fondaparinux sodium monosaccharide Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 229960003661 fondaparinux sodium Drugs 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 9
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 47
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- PBCMEHIZZQKKRH-OUUBHVDSSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-5,6-bis(phenylmethoxy)oxane-3,4-diol Chemical group O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)O)CO)CC1=CC=CC=C1 PBCMEHIZZQKKRH-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMVMMNHNMZUAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dithiolane-2-thione Chemical class CC1CSC(=S)S1 OVMVMMNHNMZUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical class [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- WRLRISOTNFYPMU-UHFFFAOYSA-N [S].CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [S].CC1=CC=CC=C1 WRLRISOTNFYPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010719 annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法，制备方法包括：(1)在缚酸剂存在下使式(Ⅰ)所示的化合物与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤发生酯化反应，生成式(II)所示的化合物；(2)使式(II)所示的化合物在酸性条件下进行开环反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；(3)使式(Ⅲ)所示的化合物与一卤化苄在碱性条件下进行苄基化反应，生成式(IV)所示的化合物；(4)使式(IV)所示的化合物与碱金属叠氮化盐进行叠氮化反应，生成式(Ⅴ)所示的化合物，及使式(Ⅴ)所示的化合物在乙酸酐和三氟乙酸的混合溶液中发生内醚开环和乙酰化反应，生成式(Ⅵ)所示的化合物；本发明的方法可取得理想的产物收率，且原料廉价易得，三废较少。
Description
技术领域
本发明属于糖化学合成领域，尤其涉及一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是一种人工合成的肝素五糖类药物，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖片段)。
磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，其中，如下结构(式VI)是引入D单糖片段的一个重要中间体，式VI的中文名称为1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(英文名称为1,6-di-O-acetyl-2-deoxy-2-azido-3,4-di-O-benzyl-α,β-D-glucopyranose)：
式VI主要通过以下的两种方式参与各种对接，构建磺达肝癸钠分子结构：
第一种：中间体片段(式VI)在氨水作用下选择性脱去C1位乙酰基，然后与三氯乙腈反应得到如下片段结构(式VII)：
式VII与EF二糖片段的中间体对接，形成D+EF三糖片段的中间体，然后与GH二糖片段的中间体对接，形成(D+EF)+GH五糖的中间体，最后经过一系列的脱保护和磺酸化等反应，制备磺达肝癸钠，具体工艺步骤参阅文献《ChemMedChem，2014，vol.9，pp.1071-1080》。
第二种：中间体片段(式VI)在33％溴化氢的乙酸溶液中反应，生成中间体结构片段(式VIII)：
式VIII与EF+GH四糖片段的中间体对接，形成D+(EF+GH)五糖中间体，再经过一系列脱保护和磺酸化反应，制备磺达肝癸钠，专利US20140336369公开详细工艺路线。
现有技术对中间体片段(式VI)有多个制备方法：
方法一：专利US20120116066、WO2013115817公开的制备方法，以3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯为原料，通过多步反应制备单糖片段(式VI)，如下所示：
方法二：专利US20170015695、EP2374809公开的制备方法，以方法一相同的原料为起始物，通过相同的前两步反应得到碘代物中间体1,6-脱水-2-脱氧-2-碘-β-D-吡喃葡萄糖后，进行叠氮化、苄基化、内醚开环和乙酰化反应，如下所示：
以上的两种方法中，由于几个羟基未受保护而进行碘代反应，使整个制备过程产生副反应较多、生成各种复杂的杂质，带到往下各步的中间体和产品，进而影响了产品的质量和收率，不利于工业化大生产。
方法三：专利WO2012172104报道的方法是以1,6:2,3-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖为原料，首先苄基化保护，制备1,6:2,3-双脱水-4-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，往下各步与方法一相同：
此方法的弊端在于原料不易获得，且制备难度较大，成本较高，阻碍产业化推广。
方法四：文献《化学试剂，2016，vol.38(11)，pp.1115-1117,1124》报道一种制备方法如下所示，其中需要用到昂贵的1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(ImSO2N3·HCl)，不利于放大生产：
方法五：文献《Heterocycles，2012，vol.84(2)，pp.1335-1343》报道的制备方法如下所示，其中，第2步的氨基转化为叠氮基的反应，杂质较多，需要用层析柱纯化分离，成本较高，不利于工业化生产：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的磺达肝癸钠单糖中间体1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其能够得到较为理想的产物收率，且三废较少，适于工业化大规模生产。
本发明同时还提供了另一种磺达肝癸钠单糖中间体1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在缚酸剂存在下，使式(Ⅰ)所示的化合物与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤发生酯化反应，生成式(II)所示的化合物；
所述取代基磺酸酐为如下式(a)所示的化合物：X-SO2-O-SO2-X，式(a)；所述取代基磺酰卤为如下式(b)所示的化合物：X-SO2-X1，式(b)；式(a)和式(b)中，X为未被取代的或被选自氟、氯和溴中的一个或多个所取代的C1-6的烷基，或，X为未被取代的或被选自C1-3的烷基、氟、氯和溴中的一个或多个所取代的苯基；式(b)中，X1为氟、氯、溴或碘；
(2)使式(II)所示的化合物在酸性条件下进行开环反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；
(3)使式(Ⅲ)所示的化合物与一卤化苄在碱性条件下进行苄基化反应，生成式(IV)所示的化合物；
(4)使式(IV)所示的化合物与碱金属叠氮化盐进行叠氮化反应，生成式(Ⅴ)所示的化合物；
根据本发明的一些优选方面，式(a)和式(b)中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、苯基或对甲基苯基。
在本发明的一些具体实施方式中，所述取代基磺酸酐为三氟甲磺酸酐，所述取代基磺酰卤为对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述酯化反应在温度-20～20℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述酯化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮和甲苯中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述缚酸剂为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、8-羟基喹啉、哌嗪和N-甲基哌嗪中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤、所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0︰1.2-1.5︰1.5-2.5。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，控制所述开环反应在温度20～50℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，控制所述开环反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自甲苯、二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述酸性条件通过加入选自硫酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种酸性物质形成，所述式(II)所示的化合物与所述酸性物质的投料摩尔比为1.0︰0.01-0.1。
根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在温度20-70℃下进行。
根据本发明的一些具体且优选的方面，步骤(3)中，所述一卤化苄为溴化苄和/或氯化苄。
根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(3)中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种碱性物质形成。更优选地，所述式(Ⅲ)所示的化合物、所述一卤化苄和所述碱性物质的投料摩尔比为1.0︰3.0-6.0︰4.0-8.0。
根据本发明的一些优选方面，步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在温度60-95℃下进行。
根据本发明的一些具体且优选的方面，步骤(4)中，所述碱金属叠氮化盐为叠氮化钠和/或叠氮化钾。
根据本发明的一些优选方面，步骤(4)中，所述式(IV)所示的化合物与所述碱金属叠氮化盐的投料摩尔比为1.0︰1.3-1.9。
根据本发明的一些优选方面，步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在水和有机溶剂的混合体系中进行，所述水与所述有机溶剂的投料体积比为1.0︰10-300，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种的组合。
本发明提供的又一技术方案：一种式(Ⅵ)结构所示的1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(ⅰ)按照如上述所述的方法制备式(Ⅴ)所示的化合物；
(ⅱ)使式(Ⅴ)所示的化合物在乙酸酐和三氟乙酸的混合溶液中发生内醚开环和乙酰化反应，生成式(Ⅵ)所示的化合物；
根据本发明的一些优选方面，步骤(ⅱ)中，控制所述内醚开环和乙酰化反应在温度50-80℃下进行。
根据本发明，步骤(ⅱ)也可按照现有技术中常规方法和条件进行。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明创新地以1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(式(I)所示的化合物)作为起始原料，并且优先使其C3、C4位得到有效保护，进而能够不影响各步反应得到中间体，使得往下的各步反应减少了副反应的发生，提升了目的产物收率，且反应过程中杂质少，无污染物产生，绿色环保，同时反应过程可控，原料廉价易得，适于工业化大生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。其中原料化合物1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(式I)(CAS号：3868-04-0)可通过由D-葡萄烯糖(CAS号：13265-84-4)进行碘代和成环反应制备得到，参见文献《EuropeanJournal of Organic Chemistry，2005，21，pp.4557-4562》对相同化合物的制备方法。下述中，浓硫酸是指质量百分数为98％的硫酸水溶液。
下述实施例中合成路线如下所示：
实施例1
例1-1：制备1,6:3,4-双脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(II)所示的化合物，X为三氟甲基)：
将1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(25.0g，式(Ⅰ)所示的化合物)、N,N-二异丙基乙胺(33.6g)溶于丙酮(400mL)，降温至-20℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(58.7g)的丙酮(100mL)溶液，-20℃搅拌反应1h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇重结晶，得到1,6:3,4-双脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(40.7g)，收率85％，纯度为98.5％。
例1-2：制备1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅲ)所示的化合物)：
将1,6:3,4-双脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(40.0g)溶于二甲苯(350mL)，缓慢滴加浓硫酸(0.14g)，40℃搅拌反应4h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(38.3g)，收率90％，纯度为98.7％。
例1-3：制备1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(IV)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(35.0g)、氢氧化钠(19.0g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(450mL)，滴加溴化苄(61.0g)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(50mL)，保温50℃反应8h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(46.8g)，收率83％，纯度为97.5％。
例1-4：制备1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅴ)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-三氟甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(45.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，滴加叠氮化钠(8.0g)的水溶液(15mL)，保温95℃反应20h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(31.4g)，收率90％，纯度为98.1％。
例1-5：制备1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅵ)所示的化合物)：
反应瓶中加入1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(30.0g)，滴加乙酸酐(25.0g)和三氟乙酸(14.0g)，保温80℃反应6h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(28.8g)，收率75％，纯度为99.3％。
实施例2
例2-1：制备1,6:3,4-双脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(II)所示的化合物，X为对甲基苯基)：
将1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(55.0g)、三乙胺(77.2g)溶于1,2-二氯乙烷(600mL)，冰浴冷却0℃左右，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(94.6g)的1,2-二氯乙烷(200mL)溶液，0℃搅拌反应4h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6:3,4-双脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(100.2g)，收率88％，纯度为98.3％。
例2-2：制备1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅲ)所示的化合物)：
1,6:3,4-双脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(100.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1L)，缓慢滴加冰醋酸(1.0g)，50℃搅拌反应1h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(94.4g)，收率89％，纯度为98.3％。
例2-3：制备1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(IV)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(90.0g)、氢氧化钾(111.7g)溶于乙腈(1L)，滴加溴化苄(243.3g)的乙腈溶液(200mL)，保温70℃反应4h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(113.0g)，收率80％，纯度为97.7％。
例2-4：制备1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅴ)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-对甲苯磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(113.0g)溶于异丙醇(1L)，滴加叠氮化钠(25.1g)的水溶液(40mL)，保温60℃反应48h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(71.1g)，收率85％，纯度为98.4％。
例2-5：制备1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅵ)所示的化合物)：
反应瓶中加入1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(70g)，滴加乙酸酐(68.1g)和三氟乙酸(54.3g)，保温60℃反应8h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(70.7g)，收率79％，纯度为99.2％。
实施例3
例3-1：制备1,6:3,4-双脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(II)所示的化合物，X为甲基)：
将1,6:3,4-双脱水-β-D-吡喃葡萄糖(110.0g)、吡啶(150.9g)溶于二氯甲烷(1.2L)，缓慢滴加甲基磺酰氯(131.1g)的二氯甲烷(200mL)溶液，20℃搅拌反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6:3,4-双脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(145.9g)，收率86％，纯度为98.3％。
例3-2：制备1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅲ)所示的化合物)：
将1,6:3,4-双脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(145.0g)溶于甲苯(1L)，缓慢滴加三氟乙酸(7.4g)，20℃搅拌反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(142.6g)，收率91％，纯度为98.1％。
例3-3：制备1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(IV)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖(140.0g)、叔丁醇钾(523.1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5L)，滴加溴化苄(598.0g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1L)，保温20℃反应12h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(200.9g)，收率82％，纯度为97.6％。
例3-4：制备1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅴ)所示的化合物)：
将1,6-脱水-2-O-甲磺酰基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(200.0g)溶于乙醇(1.7L)，滴加叠氮化钠(58.8g)的水溶液(80mL)，保温70℃反应24h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(153.8g)，收率88％，纯度为98.2％。
例3-5：制备1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖(式(Ⅵ)所示的化合物)：
反应瓶中加入1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(150.0g)，滴加乙酸酐(116.7g)和三氟乙酸(60.5g)，保温50℃反应12h至反应完全，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖，白色固体(155.3g)，收率81％，纯度为99.3％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在缚酸剂存在下，使式(Ⅰ)所示的化合物与取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤发生酯化反应，生成式(II)所示的化合物；
所述取代基磺酸酐为如下式(a)所示的化合物：X-SO2-O-SO2-X，式(a)；所述取代基磺酰卤为如下式(b)所示的化合物：X-SO2-X1，式(b)；式(a)和式(b)中，X为未被取代的或被选自氟、氯和溴中的一个或多个所取代的C1-6的烷基，或，X为未被取代的或被选自C1-3的烷基、氟、氯和溴中的一个或多个所取代的苯基；式(b)中，X1为氟、氯、溴或碘；
(2)使式(II)所示的化合物在酸性条件下进行开环反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；
(3)使式(Ⅲ)所示的化合物与一卤化苄在碱性条件下进行苄基化反应，生成式(IV)所示的化合物；
(4)使式(IV)所示的化合物与碱金属叠氮化盐进行叠氮化反应，生成式(Ⅴ)所示的化合物；
2.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，式(a)和式(b)中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、苯基或对甲基苯基。
3.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述酯化反应在温度-20～20℃下进行。
4.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制所述酯化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、丙酮和甲苯中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂为选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、8-羟基喹啉、哌嗪和N-甲基哌嗪中的一种或多种的组合；和/或，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述取代基磺酸酐和/或取代基磺酰卤、所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0︰1.2-1.5︰1.5-2.5。
6.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，控制所述开环反应在温度20～50℃下进行；和/或，步骤(2)中，控制所述开环反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自甲苯、二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合；和/或，步骤(2)中，所述酸性条件通过加入选自硫酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种酸性物质形成，所述式(II)所示的化合物与所述酸性物质的投料摩尔比为1.0︰0.01-0.1。
7.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在温度20-70℃下进行；和/或，步骤(3)中，所述一卤化苄为溴化苄和/或氯化苄；和/或，步骤(3)中，控制所述苄基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合；和/或，步骤(3)中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或多种碱性物质形成，所述式(Ⅲ)所示的化合物、所述一卤化苄和所述碱性物质的投料摩尔比为1.0︰3.0-6.0︰4.0-8.0。
8.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在温度60-95℃下进行；和/或，步骤(4)中，所述碱金属叠氮化盐为叠氮化钠和/或叠氮化钾；和/或，步骤(4)中，所述式(IV)所示的化合物与所述碱金属叠氮化盐的投料摩尔比为1.0︰1.3-1.9。
9.根据权利要求1所述的式(Ⅴ)结构所示的1,6-脱水-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，控制所述叠氮化反应在水和有机溶剂的混合体系中进行，所述水与所述有机溶剂的投料体积比为1.0︰10-300，所述有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或多种的组合。
10.一种式(Ⅵ)结构所示的1,6-双-O-乙酰基-2-脱氧-2-叠氮基-3,4-双-O-苄基-α,β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(ⅰ)按照如权利要求1-9中任一项权利要求所述的方法制备式(Ⅴ)所示的化合物；
(ⅱ)使式(Ⅴ)所示的化合物在乙酸酐和三氟乙酸的混合溶液中发生内醚开环和乙酰化反应，生成式(Ⅵ)所示的化合物；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811060459.5A CN109096348B (zh) | 2018-09-12 | 2018-09-12 | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811060459.5A CN109096348B (zh) | 2018-09-12 | 2018-09-12 | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109096348A true CN109096348A (zh) | 2018-12-28 |
| CN109096348B CN109096348B (zh) | 2020-06-16 |
Family
ID=64866132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811060459.5A Active CN109096348B (zh) | 2018-09-12 | 2018-09-12 | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109096348B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021083735A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hepoligo Solutions Aps | Process for the production of 1,6-anhydro sugars |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0881486A (ja) * | 1994-09-14 | 1996-03-26 | Kuraray Co Ltd | Ｄ−マンノサミン誘導体の製造方法 |
| EP2374810A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-10-12 | Adamed sp. z o.o. | A process for the preparation of 1,6-anhydro-2-azido-3,4-di-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopyranose |
| WO2013003001A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Apicore, Llc | Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof |
| US20130261291A1 (en) * | 2009-10-30 | 2013-10-03 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of fondaparinux sodium |
| TW201400494A (zh) * | 2012-03-22 | 2014-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 寡糖化合物之製造方法 |
| CN104144938A (zh) * | 2012-02-02 | 2014-11-12 | 可靠生物医药公司 | 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 |
| US20150031865A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
| CN104619712A (zh) * | 2012-06-05 | 2015-05-13 | 中央研究院 | 制备磺达肝素的方法和中间体 |
-
2018
- 2018-09-12 CN CN201811060459.5A patent/CN109096348B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0881486A (ja) * | 1994-09-14 | 1996-03-26 | Kuraray Co Ltd | Ｄ−マンノサミン誘導体の製造方法 |
| US20130261291A1 (en) * | 2009-10-30 | 2013-10-03 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of fondaparinux sodium |
| EP2374810A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-10-12 | Adamed sp. z o.o. | A process for the preparation of 1,6-anhydro-2-azido-3,4-di-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopyranose |
| WO2013003001A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Apicore, Llc | Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof |
| US20130005954A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Apicore, Llc | Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof |
| CN104144938A (zh) * | 2012-02-02 | 2014-11-12 | 可靠生物医药公司 | 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 |
| TW201400494A (zh) * | 2012-03-22 | 2014-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 寡糖化合物之製造方法 |
| CN104619712A (zh) * | 2012-06-05 | 2015-05-13 | 中央研究院 | 制备磺达肝素的方法和中间体 |
| US20150031865A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HIROSHI HORI ET AL.: "Regioselective De-O-benzylation with Lewis Acids", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| ŠTĚPÁN HORNÍK ET AL.: "Synthesis and in vitro cytotoxicity of acetylated 3-fluoro,4-fluoro and 3,4-difluoro analogs of D-glucosamine and D-galactosamine", 《BEILSTEIN J. ORG. CHEM.》 * |
| WEI GUOHUA ET AL.: "Highly Efficient and Versatile Synthesis of Some Important Precursors from 1,6-Anhydrous-β-D-glucopyranose as a Green Starting Material", 《CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021083735A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hepoligo Solutions Aps | Process for the production of 1,6-anhydro sugars |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109096348B (zh) | 2020-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106905305B (zh) | 一种恩格列净的制备方法 | |
| CN103880903A (zh) | 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法 | |
| CN106083691A (zh) | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 | |
| CN111892636A (zh) | 一种阿兹夫定的合成方法 | |
| CN116082361B (zh) | 一种制备玛巴洛沙韦中间体和玛巴洛沙韦的方法 | |
| CN109096348A (zh) | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 | |
| US20230029252A1 (en) | Fucosylated chondroitin sulfate oligosaccharide, preparation method therefor, composition thereof and use thereof | |
| CN107540685B (zh) | 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体 | |
| CN103288890B (zh) | 一种制备3-O-苄基-1，2-O-异亚丙基-β-L-呋喃艾杜糖的新方法 | |
| JPS6360031B2 (zh) | ||
| CN109836465B (zh) | 一种制备盐酸表柔比星的方法 | |
| CN114262327B (zh) | 一种her2小分子抑制剂图卡替尼的制备工艺 | |
| CN111574416B (zh) | 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法 | |
| CN109369738B (zh) | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 | |
| CN110746471B (zh) | 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 | |
| CN111233951A (zh) | 苔黑酚葡萄糖苷的制备方法 | |
| US7304154B2 (en) | Method for producing 2-deoxy-L-ribose | |
| JPS631952B2 (zh) | ||
| CN101445524B (zh) | 三氯蔗糖的制备方法 | |
| JPS632274B2 (zh) | ||
| CN113105385B (zh) | 一种左布比卡因的制备方法 | |
| CN119775244A (zh) | 一种恩格列净中间体化合物合成新工艺 | |
| CN109438534B (zh) | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的合成方法 | |
| CN108484690B (zh) | 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 | |
| WO2021248764A1 (zh) | 一种一锅法制备辛酸拉尼米韦中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |