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TW201400494A - 寡糖化合物之製造方法 - Google Patents

寡糖化合物之製造方法 Download PDF

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TW201400494A
TW201400494A TW102110255A TW102110255A TW201400494A TW 201400494 A TW201400494 A TW 201400494A TW 102110255 A TW102110255 A TW 102110255A TW 102110255 A TW102110255 A TW 102110255A TW 201400494 A TW201400494 A TW 201400494A
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TW
Taiwan
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group
haloalkyl
alkyl
alkoxycarbonyl
sugar
Prior art date
Application number
TW102110255A
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English (en)
Inventor
Fumitaka Goto
Takahiro Tomoyasu
Hiroki Okazaki
Hiroaki Yuasa
Hirofumi Ochiai
Hiroshi Akagi
Yuta Sato
Koichi Sorajo
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Otsuka Chemical Co Ltd
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Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

本發明之課題在於提供一種可製造經保護之硫酸化寡糖且泛用性甚高之寡糖製造方法，且該經保護之硫酸化寡糖可成為多硫酸化玻尿酸之製造中間產物。亦即，藉由使用經特定保護基保護之糖予體，即使對於具有電子吸引基之糖受體，諸如葡萄糖醛酸及具有經保護硫酸基之糖受體，仍可使葡萄糖胺或半乳胺糖等中之2位胺基發生反應。

Description

寡糖化合物之製造方法
本發明關於一種寡糖化合物之製造方法。
背景技術
已知經多硫酸化之寡糖具有藥理學活性，舉例來說，已有報告提出一種具有優異抗過敏作用及抗炎症作用之多硫酸化玻尿酸(專利文獻1)。依據專利文獻1，該多硫酸化玻尿酸係以酵素處理等方式將源自生物之玻尿酸予以調製後藉由進行硫酸化來製出。然而，以該製造方法而言，一旦糖鏈如玻尿酸般延長，則因硫酸化之部位增加，而有難以製得應受硫酸化之全部部位均已確實硫酸化之硫酸化糖的傾向。
另一方面，就O-糖苷鍵結型寡糖之製造方法而言，已知有令異構位(anomeric position)上具有脫離基之糖(糖予體)與具有遊離羥基之糖(糖受體)進行縮合反應(糖化)的方法(非專利文獻1)。此外，已知有令異構位上具有imidate基團作為脫離基之葡萄糖胺衍生物(糖予體)與葡萄糖醛酸衍生物(糖受體)進行糖化以製造玻尿酸類型之寡糖的方法(非專利文獻2)。
從此等習知製造方法來看，可以想見，預先對 糖予體及糖受體導入業經取代基(其可容易轉換為硫酸基)保護之硫酸基(以下稱為「經保護硫酸基」)再進行上述糖化反應，將可藉此製得多硫酸化玻尿酸。
然而，與上述預測相反地，即使令已導入經保護硫酸基之葡萄糖胺衍生物(糖予體)與已導入保護硫酸基之葡萄糖醛酸衍生物(糖受體)反應，仍無法獲得所期望之寡糖。
因此，現狀乃是，目前尚未確立使用糖化反應來製造多硫酸化玻尿酸之高泛用性方法。
先行技術文獻 專利文獻
【專利文獻1】WO2010/087207號公報
非專利文獻
【非專利文獻1】Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1900-1934
【非專利文獻2】J. Org. Chem., 2009, 74, 4208-4216
發明概要
本發明之課題在於提供一種可製造經保護之硫酸化寡糖且具高泛用性之寡糖製造方法，其中該經保護之硫酸化寡糖可成為多硫酸化玻尿酸之製造中間產物。
此外，本發明之課題在於提供一種可應用於前述製造方法之糖予體及糖受體。
再者，本發明之特題在於提供一種多硫酸化玻尿酸之製造中間產物，其業已導入經保護硫酸基。
本案發明人為達成上述課題而精心探討，結果發現，藉由使用經特定保護基保護之糖予體，即便是對於葡萄糖醛酸及具有經保護硫酸基般之電子吸引基的糖受體，仍可使葡萄糖胺或半乳胺糖等中之2位胺基發生反應，而終至於完成本發明。亦即，本發明可提供如下述第1~5項所記載之製造方法、糖予體、糖受體及寡糖化合物。
第1項 一種通式(1)所示寡糖化合物之製造方法，其特徵在於：使通式(2)所示之糖予體與通式(3)所示之糖受體於酸存在下反應；
[式中，R1、R2、R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；於此，R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷 基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q1及Q2表示羥基之保護基、-SO3R6基團或糖殘基]。
[式中，R3、R4、Ra、Rb及Q2與前述者相同，X表示脫離基]。
[式中，R1、R2、R5及Q1與前述者相同]。
第2項 一種通式(2a)所示之糖化合物：
[式中，R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R8表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Xa表示鹵素原子、C1-5烷羰氧基、C2-6烯羰氧基、三鹵基亞胺乙基氧基(trihaloacetimidoyloxy)或硫代亞胺甲基氧基(thioformimidoyloxy)]。
第3項 一種通式(3a)所示之糖化合物：
[式中，R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基、-SO3R6基團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；Q3表示下式(Q3a)或(Q3b)：
R9及R10表示羥基之保護基、-SO3R6基團；A表示-OSO3R6基團、疊氮基、 於此，Rc與Rd相同或相異，表示氫原子、C1-4烷羰基、C1-4鹵烷羰基或C1-4鹵烷氧羰基；Re與Rf相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或苯基；Rg、Rh、Ri與Rj相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基或氰基]。
第4項 一種通式(1)所示之寡糖化合物：
[式中，R1、R2、R3及R4表示羥基之保護基或 -SO3R6基團，於此R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q1及Q2表示羥基之保護基、-SO3R6基團或糖殘基]。
第5項 一種通式(1a)所示之寡糖化合物：
[式中，R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基 團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q4表示經保護基保護之羥基、下式(Q4a)或(Q4b)或者經保護基保護之羥基；
R9及R10表示羥基之保護基或-SO3R6基團；A表示-OSO3R6基團、疊氮基、 於此，Rc與Rd相同或相異，表示氫原子、C1-4烷羰基、C1-4鹵烷羰基或C1-4鹵烷氧羰基；Re與Rf相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或苯基；Rg、Rh、Ri與Rj相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基或氰基；Q5表示下式(Q5a)、羥基之保護基或者-SO3R6基團；
R8表示氫原子、羥基之保護基、-SO3R6基團；m表示0或1之整數；n表示0~4之整數]。
依據本發明，可合成出一種將玻尿酸、硫酸化玻尿酸、軟骨素、硫酸軟骨素及其他硫酸化多糖等控制在目的之糖鏈長及硫酸化度的寡糖。
圖1為糖予體(2a-1)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖2為糖予體(2a-2)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖3為糖予體(2a-3)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖4為糖予體(2a-4)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖5為糖予體(2a-5)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖6為化合物(8-3)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖7為化合物(7-3)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖8為糖予體(2a-6)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖9為糖予體(2a-7)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖10為糖予體(2a-8)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖11為糖受體(3a-1)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖12為糖受體(3a-2)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖13為糖受體(3a-3)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖14為糖受體(3a-4)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖15為糖受體(3a-5)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖16為糖受體(3a-6)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖17為糖受體(3a-7)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖18為糖受體(3a-8)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖19為寡糖化合物(1-1)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖20為寡糖化合物(1-2)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖21為寡糖化合物(1-3)之1H-NMR(500MHz，CDCl3) 圖譜。
圖22為寡糖化合物(1-4)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖23為寡糖化合物(1-5)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖24為寡糖化合物(1-6)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖25為寡糖化合物(1-7)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖26為寡糖化合物(1-8)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖27為寡糖化合物(1-9)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖28為寡糖化合物(1-10)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖29為寡糖化合物(1-11)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖30為寡糖化合物(1-12)之1H-NMR(500NHz，CDCl3)圖譜。
圖31為寡糖化合物(1-13)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖32為糖受體(3a-9)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖33為寡糖化合物(1-14)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖34為糖受體(3a-10)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖35為寡糖化合物(1-15)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖36為寡糖化合物(1-16)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖37為寡糖化合物(1-17)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖38為寡糖化合物(1-18)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖39為糖予體(2a-9)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖40為糖予體(2a-10)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖41為寡糖化合物(1-19)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖42為寡糖化合物(1-20)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖43為糖受體(3a-11)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖44為寡糖化合物(1-21)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖45為寡糖化合物(1-22)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖46為寡糖化合物(1-23)之1H-NMR(500MHz，CDCl3) 圖譜。
圖47為寡糖化合物(1-24)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
圖48為糖受體(3a-12)之1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜。
用以實施發明之形態
本發明係使通式(2)所示之糖予體與通式(3)所示之糖受體於酸存在下反應以製造通式(1)所示之寡糖化合物。
[式中，R1、R2、R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；於此，R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4 烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q1及Q2表示羥基之保護基、-SO3R6基團或糖殘基]。
[式中，R3、R4、Ra、Rb及Q2與前述者相同，X表示脫離基]。
[式中，R1、R2、R5及Q1與前述者相同]。
上述通式(1)所示之寡糖化合物係一未載於文獻之新穎化合物，且係一可成為各種生理活性物質之製造中 間產物的化合物。其中，特別是下述通式(1a)所示之寡糖化合物，其可成為多硫酸化玻尿酸之製造中間產物的有用物質。
[式中，R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R6為C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q4表示經保護基保護之羥基、下式(Q4a)或(Q4b)或者經保護基保護之羥基；
R9及R10表示羥基之保護基或-SO3R6基團；A表示-OSO3R6基團、疊氮基、 於此，Rc與Rd相同或相異，表示氫原子、C1-4烷羰基、C1-4鹵烷羰基或C1-4鹵烷氧羰基；Re與Rf相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或苯基；Rg、Rh、Ri與Rj相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基或氰基；Q5表示下式(Q5a)、羥基之保護基或-SO3R6基團；【化19】
R8表示氫原子、羥基之保護基、-SO3R6基團；m表示0或1之整數；n表示0~4之整數]。
此外，前述通式(2)所示之糖予體亦為未載於文獻之新穎化合物。其中，特別是下述通式(2a)所示之糖化合物，其可成為多硫酸化玻尿酸之製造原料的有用物質。
[式中，R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基 所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R8表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Xa表示鹵素原子、C1-5烷羰氧基、C2-6烯羰氧基、三鹵基亞胺乙醯氧基(trihaloacetimidoyloxy)或硫代亞胺甲醯氧基(thioformimidoyloxy)]。
此外，前述通式(3)所示糖受體之中，特別是下述通式(3a)所示之糖化合物，其為未載於文獻之新穎化合物，且可成為多硫酸化玻尿酸之製造原料的有用物質。
[式中，R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團。於此，R7 表示羥基之保護基、-SO3R6基團。R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)。Q3表示下式(Q3a)或(Q3b)：
R9及R10表示羥基之保護基、-SO3R6基團。A表示-OSO3R6基團、疊氮基及下式所示基團。
於此，Rc與Rd相同或相異，表示氫原子、C1-4烷羰基、C1-4鹵烷羰基或C1-4鹵烷氧羰基；Re與Rf相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或苯基；Rg、Rh、Ri及Rj係相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基或氰基。]
1.寡糖化合物及糖化合物
1-1.通式(1)所示之寡糖化合物
上述通式(1)中之各基係如下述。
鹵素原子可舉例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
C1-4烷基可舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等之碳數1~4直鏈狀或分枝狀烷基。
C1-8烷基除了前述C1-4烷基所例示之基以外，尚可舉例如正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等碳數1~8之直鏈狀或分枝狀烷基。
C1-4鹵烷基可舉例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、二氯氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1-氟異丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、4-氟丁基、4-氯丁基等經1~9個(宜1~5個)鹵素原子取代且碳數1~4之直鏈狀或分枝狀烷基。
C1-6鹵烷基除了前述C1-4鹵烷基所例示之基以外，還可舉例如5-氯戊基、5-氟戊基、6-氯己基、6-氟己基等經1~13個(宜1~7個)鹵素原子取代且碳數1~6之直鏈狀或分枝狀烷基。
C1-4烷氧基可舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基等碳數1~4之直鏈狀或分枝狀烷氧基。
C1-4鹵烷氧基可舉例如氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、溴二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、1-氟異丙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基等經1~9個(宜1~5個)鹵素原子取代且碳數1~4之直鏈狀或分枝狀烷氧基。
C1-4烷氧羰基可舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基等碳數1~4之直鏈狀或分枝狀烷氧羰基。
C1-4伸烷基可舉例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基。該等伸烷基可含有氧原子、硫原子，亦可中介有伸苯基。此種伸烷基可舉例如-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-及下式所示之基等。
並且，亦可在任意位置上具有C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基、苯基及鹵素原子等之取代基。
C2-4伸烯基可列舉如伸乙烯基、伸丙烯基、2-伸丁烯基、1,4-伸丁二烯基等，且可在任意位置上具有C1-4 烷基及苯基等之取代基。
伸苯基可列舉如1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基，且可在任意位置上具有C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基、苯基及鹵素原子等之取代基。
羥基之保護基僅需是可用作一般糖化合物之羥基保護基者即不特別受限，舉例來說，可例示如Protective Group in Organic Synthesis,Chapter 2,pp.10-142,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,2nd ed.所記載之羥基保護基。更具體來說，可舉例如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、甲氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、苯甲醯基、乙醯基、三甲基乙醯基、乙醯丙醯基、烯丙基等，亦可相對於鄰接之2個羥基以碳數1~3的二價基形成環，該二價基可經可能具有C1-4烷基、C2-6烯基或取代基之苯基取代。
前述C2-6烯基可舉例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基等在任意位置上具有至少1個雙鍵之碳數2~6的直鏈狀或分枝狀烯基。
此外，前述碳數1~3之二價基可列舉如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、亞異丙基、乙基伸乙基、烯 丙基亞甲基、亞苄基、對甲氧基亞苄基等。
糖殘基可舉例如源自下列糖類之糖殘基：葡萄糖、半乳糖、甘露糖、葡萄糖胺、N-乙醯基葡萄糖胺、半乳胺糖、N-乙醯基半乳胺糖、甘露胺糖、N-乙醯基甘露胺糖、果糖、葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸等之單糖類；麥芽糖、異麥芽糖、乳糖、乳糖胺、N-乙醯基乳糖胺、纖維雙糖、蜜二糖等之二糖類；麥芽寡糖、異麥芽寡糖、乳寡糖、乳糖胺寡糖、N-乙醯基乳糖胺寡糖、纖維寡糖、蜜寡糖、玻尿酸寡糖、硫酸軟骨素寡糖、硫酸角質素寡糖、肝素寡糖、硫酸肝素寡糖等之寡糖類；矽鋁(sialo)複合型糖鏈、N鍵結型糖鏈、O鍵結型糖鏈、糖胺聚多糖、澱粉、直鏈澱粉、分枝澱粉、纖維素、幾丁質、肝糖、瓊脂糖、海藻酸、玻尿酸、菊糖、葡甘露聚糖等之多糖類。此等糖殘基之羥基等可受任意之保護基或-SO3R6基團保護，此外，亦可為源自此等還原糖之糖衍生物。
由於本發明之通式(1)所示寡糖化合物可利用一般已知用以將醯亞胺基保護基脫保護之方法，將構成該化合物之葡萄糖胺或半乳胺糖單元中之2位胺基的醯亞胺基保護基予以脫保護，而如上述般可製成各種生理活性物質之製造中間產物。特別是就通式(1a)所示之寡糖化合物而言，其即使是在脫保護條件之鹼性條件下，仍可使硫酸基不脫離而進行脫保護(參照參考例13)，可用作多硫酸化玻尿酸之製造中間產物。
1-2.通式(2)所示之糖予體
上述通式(2)中之各基係如下述。
通式(2)中，R3、R4、Ra、Rb及Q2中之各基與通式(1)之各基相同。
脫離基可列舉如鹵素原子、甲硫基等之C1-4烷硫基、苯硫基等之芳硫基、C1-5烷羰氧基、C2-6烯羰氧基、三鹵基亞胺乙醯氧基及硫代亞胺甲醯氧基，此等脫離基之中尤以C2-6烯羰氧基或三鹵基亞胺乙醯氧基為佳。
1-3.通式(3)所示之糖受體
通式(3)中，R1、R2、R5及Q1中之各基與通式(1)中之各基相同。
1-4.通式(2a)所示之糖化合物
通式(2a)中，R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb及Xa中之各基與通式(1)中之各基相同。
C1-5烷羰氧基可舉例如乙醯氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、第二丁基羰氧基、第三丁基羰氧基及三甲基乙醯氧基等。
C2-6烯羰氧基可舉例如丙烯醯氧基、甲基丙烯醯氧基、巴豆醯氧基、異巴豆醯氧基及4-戊烯醯氧基等。
三鹵基亞胺乙基氧基可舉例如三氟亞胺乙基氧基(trifluoroacetimidoyloxy)、三氯亞胺乙基氧基、N-甲基三氯亞胺乙基氧基及N-苯基三氯亞胺乙基氧基等，可在亞胺基氮原子上取代有C1-4烷基或苯基且業經3個鹵素原子取代之亞胺乙基氧基。
硫代亞胺甲基氧基可舉例如：對三氟甲基苄基 硫代對三氟甲基苯基亞胺甲基氧基、對三氟甲基苄基硫代對硝基亞胺甲基氧基等。
此外，R8為羥基之保護基，R5為基-CH2OR7，且在R7為羥基之保護基時，R8與R7可共同形成碳數1~3之2價基，該2價基之任意位置上亦可取代有可能具有C1-4烷基、C2-6烯基或取代基之苯基。
通式(2a)所示之糖化合物之中，以Xa為C2-6烯羰氧基或三鹵基亞胺乙醯氧基之糖化合物為佳，且以Xa為4-戊醯氧基、三氯亞胺乙醯氧基或N-苯基三氯醯胺基醯氧基(N-phenyltrichloroamidoyloxy)之糖化合物更佳。
通式(2a)所示之糖化合物之中，以Ra與Rb相同或相異地表示C1-4烷基、C1-4鹵烷氧基或者相互鍵結而形成C2-4伸烯基或伸苯基之糖化合物為佳，並且，Ra與Rb相同或相異地表示甲基、2,2,2-三氯乙氧基或者相互鍵結而形成伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、1,2-二苯基伸乙烯基或1,2-伸苯基之糖化合物更佳。
通式(2a)所示之糖化合物之中，以R5為烷氧羰基且是甲氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、二苯甲基氧羰基的糖化合物為佳。
通式(2a)所示之糖化合物之中，以R5為-CH2OR7基團且R7與R8分別為乙醯基之糖化合物為佳。
通式(2a)所示之糖化合物之中，以R5為-CH2OR7基團且R7與R8相互鍵結而形成亞異丙基、亞苄基或對甲氧基亞苄基之糖化合物為佳。
通式(2a)所示糖化合物之中，以R6為2,2,2-三氯乙基之糖化合物為佳。
1-5.通式(3a)所示之糖化合物
通式(3a)中，R5、R6、R7、R9、R10、A、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri及Rj中之各基與通式(1)中之各基相同。
C1-4烷羰基為碳數1~4之直鏈狀或分枝狀烷基與羰基結合而成之基，舉例來說包含甲羰基(乙醯基)、乙羰基(丙醯基)、正丙基羰基(丁醯基)、異丙基羰基(異丁醯基)、正丁基羰基(戊醯基)、異丁基羰基(異戊醯基)、第二丁基羰基及第三丁基羰基等。
C1-4鹵烷羰基為碳數1~4之直鏈狀或分枝狀鹵烷基與羰基結合而成之基，舉例來說包含氯乙醯基、溴乙醯基、碘乙醯基、二氟乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、氯二氟乙醯基、2,2,2-三氟丙醯基、2,2,2-三氯丙醯基、五氟丙醯基及4-氟丁醯基等。
C1-4鹵烷氧羰基可列舉如2,2,2-三氯乙氧羰基。
通式(3a)所示糖化合物之中，以R5為苄氧甲基、對甲氧基苄氧基甲基或甲氧羰基之糖化合物為佳，R5為甲氧羰基之糖化合物更佳。
通式(3a)所示糖化合物之中，以Q3為Q3a或Q3b之糖化合物且Q3a或Q3b上之A為疊氮基、二甲基順丁烯二醯亞胺基或酞醯亞胺基之糖化合物為佳，A為二甲基順丁烯二醯亞胺基或酞醯亞胺基之糖化合物更佳。
通式(3a)所示之糖化合物之中，以R6為2,2,2-三 氯乙基之糖化合物為佳。
通式(3a)所示之糖化合物之中，以Q3為Q3a之糖化合物為佳。
通式(3a)所示之糖化合物之中，就Q3為Q3a之糖化合物而言，以R9為甲基、苄基或對甲氧基苄基之糖化合物為佳，R9為對甲氧基苄基之糖化合物更佳。
通式(3a)所示糖化合物之中，就Q3為Q3a之糖化合物而言，以R10為乙醯基、苄基、對甲氧基苄基、乙醯丙醯基之糖化合物為佳，R10為乙醯基之糖化合物更佳。
1-6.通式(1a)所示之寡糖化合物
通式(1a)中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Q4及Q5中之各基與通式(1)、(2a)及(2b)中之各基相同。
此外，R3與R4為羥基之保護基時，或者，通式(1a)所示寡糖化合物之Q5為Q5a且該Q5a中之R8為羥基之保護基、R5為-CH2OR7基團且R7為羥基之保護基時，R3與R4或者R7與R8可分別共同形成碳數1~3之2價基，該2價基可在任意位置上取代有可能具有C1-4烷基、C2-6烯基或取代基之苯基。
通式(1a)所示寡糖化合物之中，以Q4為式(Q4a)或(Q4b)之寡糖化合物為佳。
通式(1a)所示寡糖化合物之中，以Q5為式(Q5a)之寡糖化合物為佳。
通式(1a)所示寡糖化合物之中，以Q4為式(Q4a)或式(Q4b)、Q5為式(Q5a)、m為0或1之整數且n為0~4之整數 的寡糖化合物為佳。
通式(1a)所示寡糖化合物之中，以Q4為式(Q4a)或式(Q4b)、Q5為式(Q5a)且m及n為0之寡糖化合物為佳。
通式(1a)所示寡糖化合物之中，以Q4為式(Q4a)或式(Q4b)、Q5為式(Q5a)、R3為-SO3R6基團且m及n為0之寡糖化合物為佳。
通式(1a)所示寡糖化合物之中，以Q4為式(Q4a)或式(Q4b)且Q5為下式(Q5b)之寡糖化合物為佳。
[式中，R6與前述相同。R11a與R11b相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基、C2-6烯基或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)]。
通式(1a)所示寡糖化合物中，以Q4為式(Q4a)或式(Q4b)、Q5為式(Q5a)、R3為-SO3R6基團且m與n合計為2或3之寡糖化合物為佳。
2.製造方法
2-1.寡糖之製造方法
本發明之通式(1)所示寡糖化合物的製造方法如下述 反應式-1所示，其特徵在於使通式(2)所示糖予體與通式(3)所示糖受體在酸存在下反應。
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q1、Q2及X與前述相同]。
用於本反應之酸可列舉如：硫酸等之無機酸；三氟化硼二乙醚(BF3．OEt2)、三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟甲磺酸三乙基矽酯、三氟甲磺酸三丙基矽酯、三氟甲磺酸二甲基乙基矽酯、三氟甲磺酸三苄基矽酯、三氟甲磺酸三萘基矽酯或三氟甲磺酸三苄基甲基矽酯、三氟甲磺酸銀、環戊二烯基氯化鉿、環戊二烯基氯化鋯、氯化錫等之路易士酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸等之有機酸。其等之中以路易士酸為佳，以三氟甲磺酸三甲基矽酯尤佳。
此等酸可使用1種或併用2種以上，可令其使用量相對於通式(2)所示糖予體為0.1~5當量，且宜為0.2~1.5 當量。通式(2)所示糖予體與通式(3)所示糖受體之使用比例係可在任意比例下使用，但相對於糖予體1莫耳，宜令糖受體為0.2~10莫耳，更宜0.7~4莫耳。
此外，本反應中通式(2)所示糖予體之X為烯羰基時，宜對三氟甲磺酸銀等之路易士酸併用溴化苯基砷等之活性化劑與三第三丁基吡啶等之鹼，或對三氟甲磺酸三甲基矽酯等之路易士酸併用N-碘琥珀醯亞胺等之活性化劑而其反應。對路易士酸併用活性化劑及鹼時之使用比例，舉例來說，相對於通式(2)所示糖予體，令路易士酸為1~5當量程度、活性化劑為1~5當量程度、鹼為1~5當量程度即可；對路易士酸併用活性化劑時之使用比例，舉例來說，相對於通式(2)所示糖予體，令路易士酸為0.1~2當量程度、活性化劑為1~5當量程度即可。
本反應通常在溶劑中進行。所用溶劑只要是對反應不具活性之溶劑即不特別受限，可舉例如：己烷、庚烷、戊烷等之脂肪族烴類；環己烷等之脂環式烴類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、鄰二氯苯等之鹵化烴類；二乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、乙二醇二甲醚(monoglyme)等之醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基咪唑啶酮等之醯胺類；二甲亞碸等之亞碸類；乙腈、丙腈等之腈類；或者，其等之混合溶劑等。於此等之中，以芳香族烴類、腈類及鹵化烴類為佳，以鹵化烴類尤佳。具體來說， 以二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯、鄰二氯苯為佳。
相對於通式(2)所示糖予體1kg，可令此等溶劑之使用量平均為1~100公升程度即可，且宜為1~40公升程度。
本反應通常在-100℃~40℃之溫度下進行，且以-40℃~25℃為宜。反應時間並未特別受限，通常以1~24小時進行。
此外，本反應宜預先除去系統內之水及鹵化氫酸等，且宜使用分子篩等之捕捉體。
若依照本發明之製造方法，可選擇性地且有效率地製造通式(1)所示β糖苷基鍵結之寡糖化合物。
2-2.糖予體之製造方法
舉例來說，本反應中使用之通式(2)所示糖予體可藉下述反應式-2之方法製造。
[式中，R3、R4、Ra、Rb、Q2及X與前述相同。R12表示羥基之保護基。於此，羥基之保護基與通式(1)之定義相同。]
如上述反應式-2所示，先將通式(4)所示2-胺基糖化合物之2位胺基醯亞胺化(製程1)以製造通式(5)所示之2-醯亞胺基糖化合物，之後轉換成通式(6)所示2-醯亞胺基糖化合物(製程2)後，進行1位羥基保護基之脫保護反應(製程3)，製造通式(7)所示2-醯亞胺基糖化合物。使所得通式(7)所示糖化合物之遊離羥基取代成預定之脫離基(製程4)，可製得目的之通式(2)所示糖予體。
此外，於通式(2)中具有C2-6烯羰氧基作為脫離基時，可先導入脫離基X，之後使2位胺基醯亞胺化，如此亦可製得通式(2)所示之糖予體(參照後述之參考例10、實施例5及6)。
此外，導入對三氟甲基苄基硫代對三氟甲基苯基亞胺甲基(trifluoromethyl benzyl thio-p-trifluoromethyl phenyl formimidoyl)、對三氟甲基苄基硫代對硝基苯基亞胺甲基等之硫代亞胺甲基來作為脫離基時，可使通式(5)所示2-醯亞胺基糖化合物與對三氟甲基苯基異硫代氰酸酯或對硝基苯基異硫代氰酸酯反應，接著以對三氟甲基苄基溴等處理，藉此製造通式(2)所示糖予體。
(製程1)
使通式(4)所示2-胺基糖化合物之2位胺基醯亞胺化以製造通式(5)所示2-醯亞胺基糖化合物之反應(製程1)使用反 應劑且通常在溶劑中進行。
本反應中使用之反應劑可舉例如：乙醯氯、乙醯溴、三氯乙醯氯等之醯基鹵化物類；乙酸酐、三氟乙酸酐等之酸酐；乙酸對硝基苯酯、三氟乙酸乙酯、乙酸異丙烯酯等酯類等之醯胺化劑；2,2,2-三氯乙氧羰基氯等之胺甲酸酯化劑；酞酸酐、N-乙氧羰基酞醯亞胺、鄰甲氧羰基苯甲酸氯、順丁烯二酸酐、2-甲基順丁烯二酸酐、2,3-二甲基順丁烯二酸酐、2,3-二苯基順丁烯二酸酐等之醯亞胺化劑。
使用醯胺化劑時，相對於通式(4)所示2-胺基糖化合物1莫耳，可使用醯胺化劑2莫耳以上而使2位胺基一口氣醯胺化，亦可使用1莫耳程度等進行反應控制而暫時先形成置換體(醯胺體)，之後再進一步使醯胺化劑反應而醯亞胺化，就本反應而言，從反應效率之觀點來看，以後者之方法(分2階段進行醯亞胺化)為佳，且其可導入不同醯胺基而較為理想。
就用於本反應之溶劑而言，只要是對於該反應不具活性之溶劑，即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等製之酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑；乙腈、丙腈等之腈系溶劑； 二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基咪唑啉酮等之非質子性極性溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量僅需依使用之反應劑種類與反應種類等而予以適當設定即可，相對於通式(4)所示2-胺基糖化合物1重量份，通常使用1~500重量份程度即可，且宜為5~100重量份程度，更宜使用1~20重量份程度。
此外，一般而言，本反應以在鹼存在下進行為宜，就所用之鹼而言，可使用習知之無機鹼及有機鹼。無機鹼可舉例如：鈉、鉀等之鹼金屬；碳酸鈉、碳酸鉀、重碳酸鈉等之鹼金屬碳酸鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物；以及氫化鈉、氫化鉀等之鹼金屬氫化物等。有機鹼可舉例如：甲氧基鈉、乙氧基鈉、第三丁氧基鉀等之鹼金屬烷氧化物；以及三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等之胺類等。此等鹼可單獨使用1種，或者混合2種以上使用。
此種鹼之使用量雖是依使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但一般而言，相對於式(2)所示2-胺基糖化合物，令其為0.1~100當量即可，且宜0.5~5當量，更宜為1~2.0當量程度。
本反應通常可在-100℃起至所使用溶劑之沸點溫度的範圍內進行。且宜在0℃~所使用之溶劑沸點溫度下進行反應，更宜在加熱回流下進行反應。
反應時間視使用之反應劑種類、反應溫度等而 異，無法一概而論，但該反應通常可在0.5~24小時程度內結束。
(製程2)
從通式(5)所示2-醯亞胺基糖化合物誘導為通式(6)所示2-醯亞胺基糖化合物之方法(製程2)通常使用反應劑且在溶劑中進行。
本反應中使用之反應劑可列舉如乙酸-乙酸酐。
反應劑之使用量僅需視使用之反應劑種類與反應種類等予以適當設定即可，但使用乙酸-乙酸酐作為反應劑時，相對於通式(5)所示2-胺基糖化合物，通常使用乙酸5~30當量程度即可，且宜使用10~20程度，或者，相對於2-胺基糖化合物1重量份，使用乙酸酐10~500重量份程度即可，更宜使用10~200重量份程度。
就本反應中使用之溶劑而言，只要是對於該反應不具活性之溶劑，可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等之酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑；乙腈、丙腈等之腈系溶劑；以及二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基咪唑啉酮等之非質子性極性溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量僅需視使用之反應劑種類與反應種類等予以適當設定即可，相對於通式(5)所示2-胺基糖化合物1重量份，通常使用0~500重量份程度即可，且以0~100重量份程度為宜。
此外，本反應通常宜在酸存在下使反應進行，所用之酸可使用習知之無機酸及有機酸。無機酸可列舉如硫酸、硝酸等之無水酸，有機酸則可舉例如三氟乙酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。此等酸可單獨使用1種或混合2種以上使用。
此種酸之使用量雖是視使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(5)所示2-胺基糖化合物，通常令其為1~200當量即可，且以10~100當量為宜，20~60當量程度更佳。
本反應通常可在-100℃至所用溶劑之沸點的溫度範圍內進行。且宜在0℃~60下進行反應，以室溫~40℃為佳。
反應時間視所用反應劑之種類及反應溫度等而異，無法一概而論，但該反應一般會在0.5~24小時程度內結束。
(製程3)
通式(6)所示2-醯亞胺基糖化合物之1位羥基保護基之脫保護反應(製程3)僅需視預定進行脫保護之保護基種類來應用習用公知之方法即可。
舉例來說，保護基為乙醯基時，通常於鹼存在 下且在溶劑中進行。
所用之鹼可舉例如乙酸肼及苄基胺。
此種鹼之使用量雖是視所用反應劑之種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(6)所示2-胺基糖化合物，通常設為1~100當量即可，且以1~5當量為宜，1~2.0當量程度更佳。
作為所使用之溶劑，只要是對於該反應不具活性之溶劑，即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等之酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑；乙腈、丙腈等之腈系溶劑；二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基咪唑啉酮等之非質子性極性溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量雖是視使用之反應劑種類與反應種類等予以適當設定即可，但相對於通式(6)所示2-胺基糖化合物1重量份，通常使用1~500重量份程度即可，且以5~100重量份程度為宜。
本反應通常可在-100℃至所用溶劑之沸點溫度的範圍內進行。且宜在-30℃~室溫下進行反應，尤宜在-15℃~室溫下進行反應。
反應時間視使用之反應劑種類、反應溫度等而異，無法一概而論，但該反應一般會在0.5~24小時程度內結束。
(製程4)
在通式(7)所示2-醯胺基糖化合物之1位上使預定之脫離基進行取代的反應(製程4)係選擇已對應反應劑(相當於所導入之脫離基)之反應來進行。
導入氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等之鹵素原子作為脫離基時，通常僅需在不對反應帶來不良影響之溶劑中使諸如習用公知之鹵化劑作用即可。
鹵化劑可列舉如氯、溴、碘、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺及溴化氫等。此種鹵化劑之使用量雖是按使用之鹵化劑種類而適當設定者，但相對於通式(7)所示化合物，一般而言，使用至少等莫耳以上即可。
此外，使用之溶劑可舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸；及水等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可視需要而混合2種以上使用。
導入甲硫基等之C1-4烷硫基、苯硫基等之芳硫基來作為脫離基時，通常僅需在不對反應帶來不良影響之溶劑中且在酸或鹼存在下使酸酐與預定之硫醇化合物作用即可。
酸酐可列舉如乙酸酐等。酸酐之使用量相對於通式(7)所示化合物一般使用至少等莫耳以上即可。
硫醇化合物可列舉如甲硫醇、異丙基硫醇及硫酚等。此種硫醇化合物之使用量雖是按使用之硫醇化合物的種類而適當設定者，但相對於通式(7)所示化合物，一般使用至少等莫耳以上即可。
酸可列舉如氟化硼二乙醚等之路易士酸等。
鹼可列舉如1,3-二甲基咪唑鎓氯及三乙胺等。此種酸或鹼之使用量雖是按使用之硫醇化合物之種類及使用量而適當設定者，但舉例來說，相對於通式(7)所示化合物，使用至少0.1莫耳以上即可，且宜使用等莫耳以上。
此外，使用之溶劑可列舉如二氯甲烷、乙腈、甲苯及水等之單一溶劑或2種以上之混合溶劑。
導入C1-5烷羰氧基作為脫離基時，通常僅需在不對反應造成不良影響之溶劑中且於鹼存在下視需要併用反應促進劑而使反應劑作用即可。
反應劑可列舉如乙酸酐及丙酸酐等。此種反應劑之使用量雖是視使用之反應劑的種類而適當設定者，但相對於通式(7)所示化合物，通常僅需使用至少等莫耳以上即可。
鹼可列舉如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺及二氮雜雙環十一烯等。此種鹼之使用量雖是按使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(7)所示化合物，通常僅需使用至少等莫耳以上即可。
反應促進劑可列舉如二甲基胺基吡啶等。
此外，使用之溶劑可列舉如：二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、氯仿及四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；及N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑等。該等溶劑可單獨使用1種，亦可依需要而混合2種以上使用。
此外，作為其他方法，一般而言，亦可在不對反應造成不良影響之溶劑中使乙醯氯等之醯基鹵化物作用以獲得目的化合物。
導入C2-6烯羰氧基作為脫離基時，通常僅須在不對反應造成不良影響之溶劑中且在鹼存在下依需要併用反應促進劑而使反應劑作用即可。
反應劑可列舉如4-戊烯酸酐3-丁烯酸酐等。此種反應劑之使用量雖是按使用之反應劑種類而適當設定者，但相對於通式(7)所示化合物，通常僅需使用至少等莫耳以上即可。
鹼可列舉如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺及二氮雜雙環十一烯鹼等。此種鹼之使用量雖是按使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(7)所示化合物，通常使用至少等莫耳以上即可。
反應促進劑可列舉如二甲基胺基吡啶等。
此外，使用之溶劑可列舉如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及四氯化碳等之鹵化烴系溶劑以及N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
導入三氟亞胺乙基氧基、三氯亞胺乙基氧基、N-苯基三氯亞胺乙基氧基等之三鹵基亞胺乙基氧基作為脫 離基時，通常僅需在不對反應造成不良影響之溶劑中且在鹼存在下使反應劑作用即可。
鹼可列舉如三乙胺、二異丙基乙基胺及二氮雜雙環十一烯等。此等鹼之使用量雖是按使用之反應劑種類及使用量而適當適宜設定者，但相對於通式(7)所示2-胺基糖化合物，通常設為0.1~10當量即可，且以0.1~5當量為宜，0.2~1.0當量程度更佳。
反應劑僅需使三氯乙腈、三氟乙腈等作用即可。此等反應劑之使用量雖是按使用之反應劑種類而適當設定者，但相對於通式(7)所示2-胺基糖化合物，通常為1~200當量即可，且以5~100當量程度為佳。
此外，使用之溶劑可舉例如：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；及，丙酮、甲乙酮等之酮系溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。此等溶劑之使用量相對於通式(7)所示2-胺基糖化合物1重量份，通常是10~100重量份程度即可，且以10~50重量份程度為宜。
本反應通常可在-100℃起至所用溶劑之沸點溫度範圍內進行，且宜在-50℃~室溫下進行反應，更宜在-40℃~0℃下進行反應。反應時間視使用之反應劑種類、反應溫度等而異，無法一概而論，但該反應一般會在0.5~24小時程度內結束。
導入對三氟甲基苄基硫代對三氟甲基苯基亞胺 甲基、對三氟甲基苄基硫代對硝基苯基亞胺甲基等之硫代亞胺甲基作為脫離基時，可使通式(5)所示2-醯亞胺基糖化合物與對三氟甲基苯基異氰酸酯或對硝基苯基異硫代氰酸酯反應，接著以對三氟甲基苄基溴等處理，藉此製造通式(2)所示糖予體。
該反應係於溶劑中且在鹼存在下進行。
使用之鹼可列舉如正丁鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、氫化鈉及氫化鉀等。此種鹼之使用量雖是按使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但使用一般之催化劑量(例如相對於通式(7)所示化合物至少在0.1莫耳以上)即可。
使用之溶劑可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等之酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑；乙腈、丙腈等之腈系溶劑；以及，二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基咪唑啉酮等之非質子性極性溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
反應溫度可在室溫至-100℃之間作選擇，但第1製程以-78℃為佳，第2製程以0℃為佳。本反應通常可在-100 ℃至室溫之範圍內進行，在使用苯基異硫代氰酸酯之反應中以-78℃程度為佳，進行苄基化處理時則以0℃左右為佳。
2-3.糖受體之製造方法
舉例來說，用作反應式-1之原料的通式(3)所示糖受體可藉下述反應式-3所示方法製造。
[式中，R1、R2、R5及Q1與前述相同。R13a與R13b相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基、C2-6烯基或苯基。於此，C1-4烷基、C2-6烯基與通式(1)中之定義相同]。
如反應式-3所示，使通式(8)所示糖化合物之4位及6位羥基的保護基脫保護而轉換為通式(9)所示糖化合物(製程5)後，藉由(a)選擇性地保護6位羥基，或者(b)使5位之-CH2OH氧化後導入保護基，即可製出通式(3)所示之糖受體(製程6)。
或者，亦可將通式(8)所示糖化合物之4位羥基的 保護基予以選擇性地脫保護，藉此在一階段內誘導成R5為-CH2OCHR13aR13b基團之通式(3)所示糖受體(製程7)。
(製程5)
將通式(8)所示糖化合物之4位及6位羥基的保護基予以脫保護而轉換為通式(9)所示糖化合物的反應(製程5)通常在溶劑中且在酸存在下藉由水解進行。
用於本反應之酸可使用習知之無機酸及有機酸。無機酸可列舉如硫酸、硝酸等之無水酸，有機酸則可舉例如三氟乙酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸等。此等酸可單獨使用1種或混合2種以上使用。
此等酸之使用量雖是按使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(8)所示糖化合物，通常令其為1~100當量即可，且以10~50當量程度為宜。
此外，使用之溶劑只要是對該反應不具活性之溶劑即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等之酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑；乙腈、丙腈等之腈系溶劑；二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基咪唑啉酮等之非質子性極性溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量僅需按使用之反應劑種類與反應種類等適當設定即可，但相對於通式(8)所示二糖化合物1重量份，通常使用1~100重量份程度即可，且以1~50重量份程度為宜。
本反應通常可在-20℃起至使用之溶劑沸點溫範圍內進行。宜在-10~30℃下反應，以0~30℃更佳。
反應時間依使用之反應劑種類、反應溫度等而異，無法一概而論，但該反應通常會在0.5~24小時程度內結束。
(製程6)
就通式(9)所示糖化合物而言，藉由(a)選擇性地保護6位羥基或者(b)使5位之-CH2OH氧化後導入保護基而製得通式(3)所示糖受體的反應(製程6)係選擇與反應劑(相當於所導入之基)對應的反應來進行。
(a)選擇性保護6位羥基之反應通常是藉由在溶劑中使反應劑作用來進行。
反應劑可列舉如：該保護基已藉三氯醯亞胺氧基(trichloroimidoyloxy)等活性化者，或該保護基之鹵素體等。該等反應劑之使用量雖是按使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(9)所示之糖化合物，通常令其為1~100當量即可，且以1.5~10當量程度為宜。
此外，本發明使用之溶劑只要是對該反應不具活性之溶劑即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲 苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；丙酮、甲乙酮等之酮系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺等之醯胺系溶劑；乙腈、丙腈等之腈系溶劑；及，二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基咪唑啉酮等之非質子性極性溶劑等。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量僅需按使用之反應劑種類與反應種類等適當設定即可，但相對於通式(9)所示糖化合物1重量份，通常使用1~100重量份程度即可，且以1~50重量份程度為宜。
此外，本反應通常宜在酸存在下反應，所用之酸可使用習知之無機酸及有機酸。無機酸可列舉如硫酸、硝酸等之無水酸，有機酸則可舉例如三氟乙酸、對甲苯磺酸及10-樟腦磺酸等。此等酸可單獨使用1種或混合2種以上使用。
此等酸之使用量係按使用之反應劑種類及使用量而適當設定者，但相對於通式(9)所示糖化合物，通常令其為0.05~10當量即可，且以0.1~2當量程度為佳。
本反應通常可在-20℃至所用溶劑之沸點溫度範圍內進行。宜在-10~30℃下進行反應，且以0~30℃為佳。
反應時間依使用之反應劑種類、反應溫度等而異，無法一概而論，但該反應通常會在0.5~24小時程度內 結束。
(b)5位之-CH2OH的氧化反應通常係在溶劑中組合氧化所必須之催化劑與再氧化劑來進行。
催化劑可使用TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl)，再氧化劑可使用次氯酸、BAIB((二乙醯氧基碘)苯；(Diacetoxyiodo)benzene)、過氧化氫及過錳酸鉀等。
此等催化劑之使用量相對於通式(9)所示糖化合物通常令其為0.05~10當量即可，且以0.1~2當量程度為宜。此外，再氧化劑之使用量相對於通式(9)所示糖化合物通常令其為1~50當量即可，且以1.5~3當量程度為佳。
使用之溶劑只要是對該反應不具活性之溶劑即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；甲乙酮等之酮系溶劑。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用，使用對其加水之二相系反應溶劑。
此等溶劑之使用量僅需按使用之反應劑種類與反應種類等適當設定即可，但相對於通式(9)所示糖化合物1重量份，通常使用1~100重量份程度即可，且以1~50重量份程度為宜。
反應時間依使用之反應劑種類、反應溫度等而 異，無法一概而論，但該反應通常會在0.5~24小時程度內結束。
上述氧化反應後，保護基之導入反應通常藉由在溶劑中使反應劑作用來進行。
反應劑可使用三甲基矽基二偶氮甲烷以及醇/鹽酸之混合物等。此等反應劑之使用量相對於通式(9)所示糖化合物，通常令其為1~50當量即可，且以1.5~5當量程度為佳。
使用之溶劑只要是對該反應不具活性之溶劑即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；甲乙酮等之酮系溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇等之醇系溶劑；此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要而混合2種以上使用，或者可依需要而混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量僅需按使用之反應劑種類與反應種類等適當設定即可，但相對於通式(9)所示糖化合物1重量份，通常使用1~100重量份程度即可，且以1~50重量份程度為宜。
本反應通常可在-40℃至所用溶劑之沸點溫度範圍內進行。宜在-20~30℃下進行反應，且以-10~25℃為佳。
反應時間依使用之反應劑種類、反應溫度等而 異，無法一概而論，但該反應通常會在0.5~248小時程度內結束。
(製程7)
使通式(8)所示糖化合物之4位羥基的保護基選擇性地脫保護而在一階段內誘導成R5為-CH2OCH2R13aR13b基團之通式(3)所示糖受體的反應(製程7)通常藉由在溶劑中組合路易士酸與還原劑來選擇性地進行還原反應。
所使用之路易士酸可列舉如BF3．OEt2、AlCl3、AlMeCl2、AlMe2Cl、AgCl及CuCl2等，還原劑可列舉如三乙基矽烷、NaCNBH3及BH3．NMe3等。此等路易士酸之使用量相對於通式(8)所示糖化合物，通常令其為0.1~100當量即可，且以0.2~20當量程度為宜。此外，還原劑之使用量相對於通式(8)所示糖化合物，通常令其為1~30當量即可，且以1.5~20當量程度為宜。
使用之溶劑只要是對該反應不具活性之溶劑即可廣泛使用習知溶劑，可舉例如：己烷、環己烷、庚烷等之脂肪族或脂環式烴系溶劑；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等之鹵化烴系溶劑；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等之酯系溶劑；甲乙酮等之酮系溶劑。此等溶劑可單獨使用1種，或者可依需要混合2種以上使用，或者可依需要混合2種以上使用。
此等溶劑之使用量僅需按使用之反應劑種類與反應種類等適當設定即可，但相對於通式(8)所示糖化合 物1重量份，通常使用1~100重量份程度即可，且以1~50重量份程度為宜。
本反應通常可在-70℃至所用溶劑之沸點溫度範圍內進行。宜在-40~30℃下進行反應，且以-20~25℃為佳。
反應時間依使用之反應劑種類、反應溫度等而異，無法一概而論，但該反應通常會在0.5~24小時程度內結束。
【實施例】
以下列舉參考例及實施例俾更詳盡說明本發明，但本發明並不因下述實施例而受到任何侷限。
此外，以下各參考例及實施例中之各反應式中所記載之縮寫符號係如下述。
Ac：乙醯基、All：醯丙基、Bn：苄基、Me：甲基、NDMM：二甲基順丁烯二醯亞胺基、NPhth：酞醯亞胺基、OMP：對甲氧基苯氧基、Ph：苯基、TCA：三氟乙醯基、Tf：三氟甲磺醯基、Z：-SO3CH2CCl3基團。
參考例1(糖受體/予體原料之調製1-1)
於室溫下攪拌葡萄糖(90g)與N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(600ml)，依據添加苯甲醛二甲縮醛(Benzaldehyde dimethyl acetal)(90ml)與樟腦磺酸(CSA)(6.18g)，室溫且減壓下攪拌25小時。反應結束後，減壓下餾除DMF，對所得濃縮殘渣添加三乙胺(4.5ml)與吡啶(450ml)並使其溶解。將該溶液冷卻至0~5℃，添加乙酸酐(450ml)後回復到室溫攪拌15小時。反應結束後，於減壓下濃縮，對殘渣添加甲苯使其共沸，餾除吡啶。對所得濃縮殘渣添加二氯甲烷(600ml)使其溶解，再以飽和碳酸氫鈉水(450ml)、飽和食鹽水(450ml)洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，使濃縮殘渣從熱甲醇結晶化，獲得化合物(11)(90.75g，產率45.9%)。
對化合物(11)(90g)添加四氫呋喃(THF)(900ml)並使其溶解，添加苄基胺(31.2ml)於室溫下攪拌24小時。反應結束後，添加二氯甲烷(1500ml)，以1N鹽酸(300ml)、飽和碳酸氫鈉水(600ml)及飽和食鹽水(600ml)洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，以二氧化矽凝膠管柱純化濃縮殘渣，獲得化合物(12)(62.3g，產率77.6%)。
對化合物(12)(82.8g)添加二氯甲烷(2100ml)使其溶解，於氮氣環境下冷卻到內溫-10℃。對此物添加三氯乙腈(117.8ml)，一邊維持-10~-3℃之範圍一邊緩緩滴定DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)(10.4ml)。於-8~-5℃下攪拌3小時後，減壓下濃縮反應液，並以二氧化矽凝膠管柱純 化所得濃縮殘渣，獲得化合物(13)(104.1g，產率90.0%)。
參考例2(糖受體/予體原料之調製1-2)
於氬氣環境下對甘露糖(10.0g)及吡啶(40.3ml)滴定添加對甲苯磺醯氯(16.93g)/吡啶(34.3ml)溶液，室溫下攪拌4.5小時，添加乙酸酐(29.3ml)後於室溫下攪拌16.5小時。將反應液注入冰中，以氯仿萃取。將有機層依序以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥。過濾有機層並濃縮濾液，以二氧化矽凝膠管柱純化所得殘渣。於此物中添加氧化鋁(316.89g)並濃縮，進行真空乾燥。對真空乾燥後之氧化鋁照射M.W.(高頻輸出功率500W)2分鐘，仔細攪拌混合粉末後，更進一步加熱2分鐘。矽藻土過濾後，以乙醇/乙酸乙酯(9/1)溶液洗淨並進行濃縮，對濃縮殘渣添加甲醇(110ml)、三乙胺(55ml)及水(55ml)，攪拌16.5小時。濃縮反應液，將進行甲苯共沸後之濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(14)(4.0666g，產率48.4%(2步驟))。
對氫化鈉(103.6g)添加DMF(1168ml)冷卻至0~10 ℃。一邊使化合物(14)(70g)/DMF(632ml)維持內溫0~10℃一邊滴定到該懸濁液。滴定結束後，以DMF(68ml)洗入所使用之容器，直接在該溫度下攪拌1小時後，將內溫調整為15~20℃，耗費30分鐘滴定添加苄基溴(154ml)。滴定結束後攪拌30分鐘程度，再次耗30分鐘滴定苄基溴(154ml)。直接於此溫度下使其熟成30分鐘後，於室溫下攪拌13小時。使反應液冷卻到0~5℃，將已添加甲醇(210ml)之溶液添加到乙酸乙酯(1720ml)與3%碳酸氫鈉水(1400ml)之混合液並分液。以乙酸乙酯萃取水層，連同所得之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，並以二氧化矽凝膠管柱純化濃縮殘渣，獲得化合物(15)(172g，產率92%)。
對化合物(15)(186g)添加二氯甲烷(4687ml)使其溶解，於氮氣環境下冷卻到內溫成為-10~-5℃後，緩緩添加氯化錫(IV)(55.4ml)，並直接於此溫度下攪拌1.5小時。反應結束後，對已預先冰冷之1N鹽酸(5125ml)緩緩注入反應液，分液後以二氯甲烷萃取水層。連同有機層依序以水、3%碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，以二氧化矽凝膠管柱純化濃縮殘渣，獲得化合物(16)(127g，產率86.7%)。
對化合物(16)(131.2g)添加二氯甲烷(2000ml)使其溶解，於氮氣環境下冷卻到-10℃。對該溶液添加吡啶(77ml)，之後緩緩添加三氟甲磺酸酐(97ml)，升溫到0℃並攪拌1小時。反應結束後，緩緩將3%碳酸氫鈉水(3150ml) 注入反應液，分液並以二氯甲烷萃取水層。連同有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，對濃縮殘渣添加DMF(1725ml)並使其溶解。對此物添加粉末狀分子篩(MS)3A(220g)、疊氮化鈉(75g)後，於室溫下攪拌2小時。過濾反應液，對濾液添加乙酸乙酯及水，分液並以乙酸乙酯萃取水層。連同有機層以10%食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，以二氧化矽凝膠管柱純化濃縮殘渣，獲得化合物(17)(123g，產率85.1%)。
使化合物(17)(122g)溶解於二氯甲烷(6400ml)，於氮氣環境下緩緩加入四氯化鈦(44.9ml)，於室溫下攪拌2小時。將冷1N鹽酸(7600ml)緩緩注入反應液，分液並以二氯甲烷(3400ml)萃取水層。連同有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，將濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(18)(74.8g，產率80.0%)。
於室溫下攪拌化合物(18)(74.5g)、MS3A(62.0g)及二氯甲烷(1170ml)，於氮氣環境下使內溫冷卻至0~5℃後，添加1,2-二甲基咪唑(DMI)(51.7g)，接著添加化合物(19)(246g)。使反應液回到室溫，直接攪拌17小時。反應結束後，將二氯甲烷(2300ml)注入反應液後，以矽藻土過濾反應液。以水、10%食鹽水洗淨濾液，並在硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，將濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(20)(128.9g，定量)。
對化合物(20)(47.8g)添加四氯化碳(3520ml)及水(1760ml)，於30~32℃下攪拌。對此物添加N-溴琥珀醯亞胺(43.6g)及碳酸鈣(42.8g)，進行30分鐘氮氣起泡，照射白熱燈(375W，10分鐘×4次)。反應結束後冷卻至成為10~15℃，過濾反應液。對濾液添加水進行分液，以二氯甲烷萃取水層。連同所得有機層，依序以1%亞硫酸鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，將濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(21)(33.2g，產率85%)。
參考例3(糖受體/予體原料之調製1-3)
對化合物(13)(76.9g)與參考例2所製得之化合物(21)(36.2g)添加二氯甲烷(1180ml)，室溫(20~25℃)下攪拌使其溶解。氮置換後添加MS4A(102g)，攪拌60分鐘。對該反應液添加三甲基矽基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(3.29ml)，室溫下攪拌1.5小時後，過濾反應液，將濾液依序以3%碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後，於減壓下濃縮濾液，對所得殘渣添加氯仿(100ml)使其溶解，緩緩添加己烷(202ml)。過濾去除析出物，於減壓下濃縮所得濾液，並將濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(22)(53.6g，產率80%)。
參考例4(糖受體/予體原料之調製1-4)
對化合物(22)(85.5g)添加二氯甲烷(1425ml)與甲醇(1288ml)並使其溶解。氮置換後，使內溫冷卻至-10℃，之後添加0.5M甲氧基鈉(200ml)，於-10~-8℃下攪拌26小時。對反應液添加1N鹽酸(107ml)、飽和食鹽水(800ml)、水(360ml)及二氯甲烷(1400ml)，進行分液。以二氯甲烷(1400ml)萃取水層，連同所得有機層以飽和食鹽水及水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾後於減壓下濃縮濾液，將濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(23)(48.5g，產率63%)。
對化合物(23)(46.3g)添加二氯甲烷(310ml)使其溶解，使反應系內進行氬置換。添加DMI(25.8g)及化合物(19)(98.0g)，於內溫37℃下使其反應。反應開始後，在1天後與2天後分別追加投入DMI(25.8g)及化合物(19)(98.0g)，進行共3天之反應後，於減壓下濃縮反應液。將濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(8-1)(48.2g，產率63%)。
參考例5(糖予體原料之調製1)
【化33】
使化合物(8-1)(300.0mg)溶解於THF(11ml)、水(1.2ml)，分別添加三苯基膦(147mg)、二氧化矽凝膠(154mg)，室溫下攪拌3小時。確認原料消失後，添加水(5ml)並於40℃下攪拌整夜。以矽藻土過濾反應液，濃縮濾液。對所得殘渣添加乙酸乙酯並進行萃取。將所得有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後濃縮，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(4-1)(259.9mg，產率89%)。
使化合物(4-1)(50.0mg)溶解於氯仿(1ml)，添加酞酸酐(10.6mg)並進行加熱回流。以TLC確認羧酸體之生成點後，回到室溫，分別添加乙酸酐(45μl)、吡啶(38μl)，加熱回流整夜。反應結束後，以乙酸乙酯稀釋反應液，再依序以1N鹽酸、碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，濃縮而獲得固態殘渣。以己烷/乙酸乙酯(5/1(V/V))將此物裂解洗淨，濾取而獲得化合物(5-1)(43.4mg，產率77%)。
於60℃下將化合物(5-1)(4.20g)溶於乙酸酐(500ml)，添加乙酸(2.1ml)。將反應液冷卻到40℃後，添加三氟乙酸(16ml)並於40℃下攪拌8小時後，於30℃下攪拌整夜。對反應液添加碳酸氫鈉水使反應結束後，以乙酸乙酯 稀釋，再進一步以碳酸氫鈉水洗淨。將所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥並過濾。濃縮濾液後，使其甲苯共沸，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(6-1)(3.15g，產率69%)。
使化合物(6-1)(3.15g)溶解於DMF(40ml)，冷卻至-15℃後，添加乙酸肼(295.4mg)並於-15℃下攪拌5小時。以乙酸乙酯稀釋反應液後，添加碳酸氫鈉水並分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後濃縮。將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(7-1)(2.41g，產率79%)。
參考例6(糖予體原料之調製2)
使化合物(4-1)(3.916g)溶解於二氯甲烷(20ml)，添加順丁烯二酸酐(708.5mg)及三乙胺(1.0ml)，加熱回流三天。以二氯甲烷溶解所析出之目的物，以1N鹽酸洗淨後，以二氯甲烷萃取已用於洗淨之鹽酸水。將所得有機層依序以碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥。過濾有機層並濃縮濾液，使所得殘渣溶解於氯仿(40ml)，耗20分鐘滴定添加己烷(120ml)，於室溫下使其晶析。濾取結晶 並以氯仿/己烷(1/3(v/v))洗淨，獲得化合物(5-2)(2.86g，產率66%)。
使化合物(5-2)(651.6mg)溶解於乙酸酐(17ml)，添加乙酸(330μl)並使其冰冷。對反應液添加三氟乙酸(2.62ml)並於室溫下攪拌後，加溫到40℃使其完全溶解後，於30℃下攪拌2小時回到室溫。添加乙酸乙酯，將已稀釋之反應液注入碳酸氫鈉水使反應結束後，分液並以乙酸乙酯萃取水層2次後，連同有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，濃縮濾液後更進行甲苯共沸，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(6-2)(400.4mg，產率56%)。
使化合物(6-2)(400.4mg)溶解於DMF(5.3ml)，冷卻至-15℃，添加乙酸肼(35.3mg)並於-15℃下攪拌5小時。以乙酸乙酯稀釋反應液後，以碳酸氫鈉水洗淨。以乙酸乙酯萃取水層，將所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂使其乾燥，過濾並濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(7-2)(336.0mg，產率87%)。
參考例7(糖受體原料之調製2)
使化合物(8-1)(5.0g)溶解於乙酸酐(63ml)，添加乙酸(2.75ml)並冷卻到-10℃，添加三氟乙酸(20.3ml)攪拌24小時。對反應液添加乙酸乙酯稀釋，注入到碳酸氫鈉水中使反應結束後，分液並以乙酸乙酯萃取水層。連同有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層並濃縮濾液，進一步進行甲苯共沸，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(24)(3.63g，產率66%)。
使化合物(24)(2.63g)溶解於DMF(34ml)並冷卻到0℃ ，添加乙酸肼(371.5mg)並於0℃下攪拌5小時。反應結束後添加乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水洗淨。以乙酸乙酯萃取水層，統整有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥。過濾有機層並濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(25)(1.90g)。
使化合物(25)(336.0mg)溶解於二氯甲烷(5.6ml)，添加三氯乙腈(2.8ml)並冷卻到-40℃。對反應液添加DBU(8.3μl)，於-40℃下攪拌1小時。濃縮反應液，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(26)(324.1mg，產率86%)。
使化合物(26)(1.64g)與對甲氧基酚(192mg)溶解於甲苯(16.4ml)，添加MS4A(1.8g)並冷卻至-40℃，添加三氟化硼二乙醚(32μl)，直接在此溫度下攪拌1.5小時。將反應液以矽藻土過濾，依序以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾反應液並濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(8-2)(1.36g，產率85%)。
參考例8(糖受體原料之調製3)
使化合物(13)(200.0mg)與對甲氧基酚(60mg)溶解於二氯甲烷(1ml)，添加MS4A(500mg)並於室溫下攪拌1小時，冷卻到-20℃。對反應液添加TMSOTf(81μl)，直接在此溫度下攪拌1小時。將反應液以矽藻土過濾，再依序以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾反應液並濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(27)(164mg，產率89%)。
對化合物(27)(100mg)添加二氯甲烷(1.7ml)及甲醇(1.1ml)，於室溫下攪拌並使其溶解。對此物添加1M甲氧基鈉(110μl)並攪拌3小時。反應結束後，對反應液添加1N鹽酸，使反應驟冷後，以二氯甲烷稀釋反應液後進行分液。以二氯甲烷萃取水層，連同所得有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，濃縮濾液並將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(28)(67.8mg，產率83%)。
添加化合物(28)(67.6mg)、二氯甲烷(730μl)及MS4A(300mg)，室溫下攪拌。以氬氣製換反應系內後，冷 卻到0℃，添加DMI(43.5mg)、化合物(19)(166mg)，於0℃下使其反應1天。之後對反應液追加投入DMI(43.5mg)與化合物(19)(166mg)，進一步使其反應1天後，使反應液於減壓下濃縮。將所得濃縮殘渣以二氧化矽凝膠管柱純化，獲得化合物(8-3)(110.2mg，產率76%)。
參考例9(糖受體原料之調製1-5)
使化合物(8-1)(4.0g)溶解於二氯甲烷(64ml)及甲醇(64ml)，添加CSA(6.07g)，於35℃下攪拌3小時。原料消失後添加二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉水洗淨。以二氯甲烷萃取水層，統整所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得化合物(9-1)(3.62g，產率99%)。
參考例10(糖予體原料之調製3)
使化合物(25)(1.0g)溶解於二氯甲烷(22ml)，添加4-戊烯酸酐(0.2ml)並冷卻到0℃。對反應液添加吡啶(85μl)及4-(二甲基胺基)吡啶(32.4mg)，直接於此溫度下攪拌1.5小時。反應結束後以0.5N鹽酸驟冷，並以二氯甲烷萃取，將所得有機層依序以3%碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾反應液，將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(29)(971mg，產率90%)。
使化合物(29)(50.0mg)溶解於氯仿(1ml)，添加吡啶(66μl)及硫代乙酸(58.9μl)，於室溫下進行攪拌3.5小時。之後升溫到40℃，進行20小時反應後，添加乙酸乙酯及1N鹽酸進行萃取。以乙酸乙酯再次萃取所得水層，將所得有機層統整依序以3%碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾反應液，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得化合物(30)(35.4mg，產率70%)。
實施例1(糖予體之製造1)
使化合物(7-1)(1.00g，0.809mmol)溶於二氯甲烷(16ml)，添加三氯乙腈(8.1ml，80.9mmol)並冷卻到-40℃。 添加DBU(24μl，0.162mmol)並於-40℃下攪拌1小時後，將反應液直接進料(charge)到二氧化矽凝膠而純化，獲得糖予體(2a-1)(696.2mg，產率62%)及糖予體(2a-2)(223.4mg，產率20%)。
Mass：ESI calcd for C37H34Cl12N2O22S3，m/z=1379.69，found；1424.7[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖1、2中。
實施例2(糖予體之製造2)
使化合物(7-2)(336.0mg，0.277mmol)溶於二氯甲烷(5.6ml)，添加三氯乙腈(2.8ml，27.68mmol)並冷卻到-40℃。之後添加DBU(8.3μl，0.0554mmol)，於-40℃下攪拌1小時後，以管柱純化而獲得糖予體(2a-3)(210.6mg，產率56%)及糖予體(2a-4)(113.5mg，產率30%)。
Mass：ESI calcd for C35H36Cl12N2O22S3，m/z=1357.71，found；1358.6[M+H]+1356.7[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖3、4。
實施例3(糖予體之製造3)
使化合物(7-2)(544.4mg，0.448mmol)溶於二氯甲烷(11ml)，添加戊醯基酸(98μl，0.538mmol)使其冰冷。之後，添加吡啶(43μl，0.538mmol)及DMAP(4-N,N-二甲基胺基吡啶；4-N,N-dimethylaminopyridine)攪拌整夜。對反應液添加1N鹽酸使反應結束，並以二氯甲烷萃取。將所得有機層以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖予體(2a-5)(502.2mg，產率86%)。
Mass：ESI calcd for C38H42Cl9NO23S3，m/z=1294.84、1312.8[M+HH4]+、1293.8[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜顯示於圖5。
實施例4(糖予體之製造4)
使化合物(7-1)(860mg，0.696mmol)溶於二氯甲 烷(46ml)、甲醇(46ml)，對此物添加10-樟腦磺酸(1.13g，4.872mmol)後升溫到40℃，進行5小時反應。反應結束後，使此物以碳酸氫鈉水驟冷，再以二氯甲烷萃取水層3次。將所得有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。對所得濃縮殘渣添加二氯甲烷(7.0ml)、乙酸酐(660μl，6.96mmol)、吡啶(560μl，6.96mmol)及DMAP(85mg，0.696mmol)，室溫下進行攪拌1小時。反應結束後，以1N鹽酸驟冷，再以二氯甲烷萃取水層2次。將所得有機層以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得化合物(8-3)(470mg，產率53%)。
將化合物(8-3)(370mg，0.29mmol)溶於二甲基甲醯胺(4.8ml)，對此物添加乙酸肼(48.1mg，0.523mmol)後，於-15℃下進行5小時反應。反應結束後以乙酸乙酯稀釋，再以碳酸氫鈉水洗淨。以乙酸乙酯萃取水層2次，將所得有機層統整以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(7-3)(284mg，產率79%)。
將化合物(7-3)(351.7mg，0.285mmol)溶於二氯甲烷(5.6ml)，添加三氯乙腈(2.9ml，28.5mmol)並冷卻到-40℃。添加DBU(8.5μl，0.057mmol)並以-40℃攪拌1小時後，將反應液直接進料到二氧化矽凝膠而純化，獲得糖予體(2a-6)(321.5mg，產率82%)。
化合物(8-3)
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖6。
化合物(7-3)
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖7。
化合物(2a-6)
Mass：ESI calcd for C34H34Cl12N2O24S3，m/z=1375.68，found；1420.7[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖8。
實施例5(糖予體之製造5)
混合化合物(30)(33.8mg，0.027mmol)、對甲苯磺酸(1.3mg，0.0069mmol)、乙酸異丙烯酯(0.6ml,5.51mmol)，將系內作氬置換後，使溫度升溫到60℃，進行2.5小時反應。反應結束後冷卻到室溫，使反應混合物於減壓下濃縮，將所得殘渣以管柱純化，獲得糖予體(2a-7)(28.8mg，產率82.4%)。
Mass：ESI calcd for C36H42Cl9NO23S3，m/z=1270.84，found；1315.7[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖9。
實施例6(糖予體之製造6)
【化44】
於氬氣環境中，對化合物(30)(550mg，0.447mmol)添加氯仿(12.8ml)，使其升溫到55℃，添加吡啶(217μl,2.68mmol)、DMAP(16.4mg,0.1345mmol)及氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(184.7μl,1.341mmol)，1小時後進一步添加吡啶(217μl,2.68mmol)及氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(184.7μl，1.341mmol)。反應共2小時後，添加二氯甲烷(70ml)及1N鹽酸(50ml)進行分液，對水層添加二氯甲烷(70ml)並再次萃取。
連同所得有機層，依序以3%碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖予體(2a-8)(323.1mg，產率51.4%)。
Mass：ESI calcd for C37H41Cl12NO24S3，m/z=1404.74，found；1422.7[M+NH4]+、1449.6[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖10。
實施例7(糖受體之製造1)
使化合物(9-1)(91.3mg，92.8μmol)溶解於二氯甲烷(1ml)，分別添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺基乙酸酯(4-methoxybenzyl-2,2,2-trichloroacetimidate；43.1mg，152μmol)及CSA(4.8mg，20.4μmol)，室溫下攪拌7小時後，更添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺基乙酸酯(25.0mg，88.5μmol)，進一步反應20分鐘。之後，添加二氯甲烷稀釋後，以碳酸氫鈉水洗淨，以二氯甲烷萃取水層，將所得有機層統整以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-1)(92.2mg，產率90%)。
Mass：ESI calcd for C26H30Cl9N3O19S3，m/z=1102.78，found；1120.7[M+NH4]+、1101.7[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖11。
實施例8(糖受體之製造2)
使化合物(9-1)(1.0g，1.02mmol)溶解於二氯甲烷(10ml)，分別添加烯丙基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(768μl，5.08mmol)及三氟甲磺酸(27μl，305μmol)，室溫下攪拌2小時後，進一步添加烯丙基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(768μl，5.08mmol)及三氟甲磺酸(27μl，305μmol)，進行6小時反應。 對反應液添加二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉水洗淨，再以二氯甲烷萃取水層，以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥使其。過濾有機層，將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-2)(676mg，65%)。
Mass：ESI calcd for C21H26Cl9N3O18S3，m/z=1022.75，found；1040.6[M+NH4]+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖12。
實施例9(糖受體之製造3)
使化合物(9-1)(2.00g，2.03mmol)溶解於二氯甲烷(34ml)後添加水(17ml)。冷卻到0℃，分別添加TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl)(63mg，40.6μmol)及BAIB((二乙醯氧基碘)苯；[Diacetoxyiodo]benzene)(1.63g，5.08mmol)，於0℃下攪拌2小時。反應結束後，添加2%亞硫酸鈉水溶液使反應結束，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並使其於硫酸鎂上乾燥。減壓下濃縮有機層，去除溶劑。對殘渣添加甲苯(90ml)及甲醇(30ml)並使其溶解。冷卻到0℃後，添加三甲基矽基二偶氮甲烷(3.0ml，6mmol)，於室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應液，將所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-3)(1.78g，產率87%)。
Mass：ESI calcd for C19H22Cl9N3O19S3，m/z=1010.71，found；1028.7[M+NH4]+1009.7[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖13。
參考例11(糖受體原料之調製4-1)
使糖予體(2a-1)(500.0mg)與對甲氧基酚(90mg)溶解於二氯甲烷(3.6ml)，添加MS4A(100mg)並於室溫下攪拌1小時。冷卻到-20℃後，添加TMSOTf(19μl)，於約-20℃下攪拌1小時，確認原料消失後，以矽藻土過濾反應液。將濾液依序以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，並於硫酸鎂上乾燥。過濾後，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得化合物(8-4)(418.7mg，產率86%)。
參考例12(糖受體原料之調製4-2)
使化合物(8-4)(200.0mg，149.0μmol)溶解於二氯甲烷(4.6ml)，分別添加三氟乙酸(460μl)及水(46μl)，於室溫下攪拌5小時。確認原料消失後，添加二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉水洗淨。以二氯甲烷萃取水層，統整所得有機層以 飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥。過濾後，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得化合物(9-2)(179.7mg，96%)。
實施例10(糖受體之製造4)
使化合物(9-2)(179.7mg，143.3μmol)溶解於二氯甲烷(1.4ml)，添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(25.4mg)及CSA(6.7mg，28.66μmol)，於室溫下攪拌2小時後，進一步添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(25.4mg，89.9μmol)，進行1小時反應。添加二氯甲烷稀釋後，以碳酸氫鈉水洗淨，再以二氯甲烷萃取水層，將所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-4)(166.7mg，產率85%)。
Mass：ESI calcd for C43H44Cl9NO24S3，m/z=1372.86，found；1390.8[M+NH4]+、1371.8[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖14。
實施例11(糖受體之製造5)
【化51】
使化合物(9-2)(835.8mg，0.667mmol)溶解於二氯甲烷(15ml)後添加水(7.5ml)。冷卻到10℃，分別添加TEMPO(31.3mg，0.200mmol)及BAIB(537.1mg，1.668mmol)，於10℃下攪拌1小時。確認原料消失後，使二氯甲烷與水分液，以二氯甲烷萃取水層，連同反應液對此物添加甲醇(5ml)。冷卻到0℃後，添加三甲基矽基二偶氮甲烷(1ml，2mmol)，於室溫攪拌1小時。對反應液添加二氯甲烷稀釋，以10%硫代硫酸鈉溶液洗淨，再以二氯甲烷萃取水層，以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-5)(411.7mg，產率48%)。
Mass：ESI calcd for C36H36Cl9NO24S3，m/z=1280.79，found；1298.6[M+NH4]+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖15。
實施例12(糖受體之製造6)
將化合物(8-1)(1.06g，1.44mmol)溶於二氯甲烷(10.5ml)，冷卻到0℃。對此物添加三乙基矽烷(715μl， 4.48mmol)與三氟化硼二乙醚(92.1μl，0.74mmol)後，回到室溫並攪拌3小時。確認反應結束後，添加二氯甲烷(60ml)及3%碳酸氫鈉水(60ml)分液，以二氯甲烷再次萃取水層。連同所得有機層，以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾。將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-6)(0.86g，產率81%)。
Mass：ESI calcd for C25H28Cl9N3O18S3，m/z=1072.77，found；1090.6[M+NH4]+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖16。
實施例13(糖受體之製造7)
將化合物(8-2)(962.4mg，0.78mmol)溶於二氯甲烷(31ml)，冷卻到0℃。於此物添加三乙基矽烷(1.5ml，9.32mmol)與三氟化硼二乙醚(0.2ml，1.55mmol)後，回到室溫並攪拌3小時。確認反應結束後，添加二氯甲烷及3%碳酸氫鈉水而分液，以二氯甲烷再次萃取水層。連同所得有機層，以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾。將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-7)(0.72g，產率75%)。
Mass：ESI calcd for C34H38Cl9N3O21S3，m/z=1238.83，found；1256.7[M+NH4]+、1237.7[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖17。
實施例14(糖受體之製造8)
將化合物(8-3)(1.62g，1.44mmol)溶於二氯甲烷(20ml)，冷卻到0℃。對此物添加三乙基矽烷(3.9ml，24.4mmol)與三氟化硼二乙醚(513μl，4.07mmol)後，回到室溫並攪拌8小時。確認反應結束後，添加二氯甲烷及3%碳酸氫鈉水而分液，以二氯甲烷再次萃取水層。連同所得有機層，以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾。將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-8)(966mg，產率59%)。
Mass：ESI calcd for C24H26Cl6O13S2，m/z=797.89，found；815.6[M+NH4]+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖18。
實施例15(寡糖化合物之製造1)
將糖予體(2a-1)(51.8mg，37.53μmol)、糖受體(3a-8)(20.0mg，25.02μmol)、MS4A(90mg)及二氯甲烷(0.4ml)於室溫攪拌1小時。冷卻到-40℃後，添加TMSOTf(1.3μl， 7.506μmol)，於-40℃下攪拌1小時後，使其緩緩升溫至室溫。於室溫下攪拌整夜，以矽藻土過濾後，將濾液依序以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂上乾燥後過濾之。將濃縮濾液所得殘渣以凝膠過濾管柱層析法純化，獲得寡糖化合物(1-1)(19.6mg，產率39%)。
Mass：ESI calcd for C59H58Cl15NO34S5，m/z=2014.67found；2032.4[M+NH4]+、2059.2[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖19。
實施例16(寡糖化合物之製造2)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-4)(51.8mg，37.53μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-2)(8.8mg，產率18%)。
Mass：ESI calcd for C57H60Cl15NO34S5，m/z=1994.68，found；2012.0[M+NH4]+、1993.2[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖20。
實施例17(寡糖化合物之製造3)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2-1：東京化成工業(股)製品)(24.3mg，41.9μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-6)(30.0mg，27.9μmol)，使用MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.4ml)及TMSOTf(1.5μl，8.38μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-3)(24.0mg，產率58%)。
Mass：ESI calcd for C45H47Cl9N4O27S3，m/z=1489.87，found；1507.5[M+NH4]+、1534.5[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖21。
實施例18(寡糖化合物之製造4)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2-1)(21.0mg，36.3μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-7(β))(30.0mg，24.2μmol)，使用MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.4ml)及TMSOTf(1.3μl，7.26μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-4)(11.4mg，產率19%)。此外，本反應中使用之糖受體(3a-7(β))係一將以實施例13為準而製得之糖受體(3a-7)進一步以管柱純化而獲得的β體。
Mass：ESI calcd for C54H57Cl9N4O30S3，m/z=1655.94，found；1673.6[M+NH4]+、1700.6[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖22。
實施例19(寡糖化合物之製造5)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-1，2)(100.0mg，72.45μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-1)(320mg，289.8μmol)，使用MS4A(300mg)、二氯甲烷(1.3ml)及TMSOTf(2.6μl，14.49μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-5)(26.7mg，產率16%)。此外，糖予體(2a-1，2)係一以實施例1為準而製得之糖予體(2a-1)與糖予體(2a-2)的混合物(約3：1)。
Mass：ESI calcd for C61H62Cl18N4O40S6，m/z=2319.55，found；2337.5[M+NH4]+、2364.2[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖23。
實施例20(寡糖化合物之製造6)
將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-3)(30mg，36.3μmol)，並使用糖予體(2a-1)(74.8mg，54.4μmol)、MS4A(100mg)、二氯甲烷(0.4ml)及TMSOTf(1.9μl，10.9μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-6)(6.0mg，產率9%)。
Mass：ESI calcd for C54H54Cl18N4O40S6，m/z=2229.49，found；2247.0[M+NH4]+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖24。
實施例21(寡糖化合物之製造7)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-1，2)(650mg，0.471μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-4)(162mg，0.118μmol)，使用MS4A(600mg)、二氯甲烷(2.1ml)及TMSOTf(6.2μl，35.3μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-7)(28.8mg，產率9.4%)。
Mass：ESI calcd for C78H76Cl18N2O45S6，m/z=2591.63，found；2609.4[M+NH4]+、2636.4[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖25。
實施例22(寡糖化合物之製造8)
【化62】
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-1，2)(110.8mg，80.3μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-5)(411.7mg，0.321μmol)，使用MS4A(600mg)、二氯甲烷(1.4ml)及TMSOTf(4.2μl，24.09μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-8)(20.2mg，產率10%)。
Mass：ESI calcd for C71H68Cl18N2O45S6，m/z=2499.57，found；2517.4[M+NH4]+、2544.2[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖26。
實施例23(寡糖化合物之製造9)
將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-6)(30.0mg，27.9μmol)，並使用糖予體(2a-1)(57.8mg，41.9μmol)、MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.4ml)及TMSOTf(1.5μl，8.38μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-9)(7.2mg，產率11%)。
Mass：ESI calcd for C60H60Cl18N4O39S6，m/z=2289.54， found；2307.0[M+NH4]+、2336.0[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖27。
實施例24(寡糖化合物之製造10)
將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-7(β))(50.1mg，36.4μmol)，並使用糖予體(2a-1)(30.0mg，24.3μmol)、MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.3ml)及TMSOTf(1.3μl，7.3μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-10)(4.6mg，產率8%)。
Mass：ESI calcd for C69H70Cl18N4O42S6，m/z=2455.61，found；2474.0[M+NH4]+、2501.0[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖28。
實施例25(寡糖化合物之製造11)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-3)(56.9mg，41.9μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-6)(30.0mg， 27.9μmol)，使用MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.4ml)及TMSOTf(1.5μl，8.38μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-11)(5.5mg，產率8.7%)。
Mass：ESI calcd for C58H62Cl18N4O39S6，m/z=2267.56，found；2266.2[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖29。
實施例26(寡糖化合物之製造12)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-3)(56.9mg，41.9μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-7(β))(30.0mg，36.3μmol)，使用MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.4ml)及TMSOTf(1.9μl，10.9μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-12)(4.1mg，產率7%)。
Mass：ESI calcd for C67H72Cl18N4O42S6，m/z=2435.62，found；2453.2[M+NH4]+、2434.0[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖30。
實施例27(寡糖化合物之製造13)
【化67】
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-6)(27.0mg，36.7μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-6)(75.8mg，55.1μmol)，使用MS4A(100mg)、二氯甲烷(0.3ml)及TMSOTf(1.9μl，10.9μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-13)(4.6mg，產率8%)。
Mass：ESI calcd for C57H60Cl18N4O41S6，m/z=2285.53，found；2303.4[M+NH4]+、2330.3[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖31。
實施例28(糖受體之調製9)
將寡糖化合物(1-9)(500.3mg，0.218mmol)溶於二氯甲烷(8.3ml)並使其冰冷。對該溶液添加三乙基矽烷(420μl，2.620mmol)與三氟化硼二乙醚(55μl，0.437mmol)後，回到室溫並攪拌3小時。確認原料消失後，添加碳酸氫鈉水使反應結束。使反應液分液，並以二氯甲烷萃取水層。以飽和食鹽水洗淨有機層，並於硫酸鎂上乾燥後過濾之。將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-9)(404.2mg，產率81%)。
Mass：ESI calcd for C60H62Cl18N4O39S6，m/z=2291.56，found；2309.4[M+NH4]+、2290.3[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖32。
實施例29(寡糖化合物之製造14)
將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-9)(60.0mg，26.16μmol)，使用糖予體(2a-1)(162.5mg，117.71μmol)、MS4A(250mg)、二氯甲烷(1.0ml)及TMSOTf(1.4μl，7.85μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-14)(6.0mg，產率6.5%)。
Mass：ESI calcd for C95H94Cl27N5O60S9，m/z=3510.4，found；3528.4[M+NH4]+，3555.4[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖33。
實施例30(糖受體之調製10)
【化70】
將寡糖化合物(1-14)(60.7mg，17.29mmol)溶於二氯甲烷(1.3ml)並使其冰冷。對該溶液添加三乙基矽烷(33μl，207.4μmol)與三氟化硼二乙醚(4.4μl，34.58μmol)後，回到室溫並攪拌1小時。對反應液添加二氯甲烷稀釋後，添加碳酸氫鈉水使反應結束。使反應液分液，以二氯甲烷萃取水層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾之。將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-10)(19.1mg，產率31%)。
Mass：ESI calcd for C95H96Cl27N5O60S9，m/z=3512.4，found；3530.4[M+NH4]+、3511.4[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖34。
實施例31(寡糖化合物之製造15)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-1，2)(51.4mg， 37.27μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-10)(29.1mg，8.283μmol)，使用MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.6ml)及TMSOTf(0.9μl，4.97μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-15)(3.4mg，產率8.7%)。
Mass：ESI calcd for C130H128Cl36N6O81S12，m/z=4731.2，found；4749.2[M+NH4]+、4776.3[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖35。
實施例32(寡糖化合物之製造16)
將化合物(1-7)(52.4mg，20.2μmol)溶於二氯甲烷(1ml)，添加水(50μl)及DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌)(6.9mg，30.3μmol)，室溫下反應2.5小時。之後進一步添加DDQ(10.0mg，44.0μmol)並攪拌2小時。之後，更添加DDQ(23.0mg，101.3μmol)並攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯稀釋反應液，再以硫代硫酸鈉溶液洗淨。之後，以乙酸乙酯萃取水層，並以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾之。將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得寡糖化合物(1-16)(36.4mg，產率73%)。
Mass：ESI calcd for C70H68Cl18N2O44S6，m/z=2469.57， found；2487.4[M+NH4]+、2514，2[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖36。
實施例33(寡糖化合物之製造17)
將化合物(1-16)(165.8mg，67.1μmol)溶於二氯甲烷(1.3ml)，添加果糖衍酸(levulinic acid；10.3μl,100.6μmol)，冰冷後分別添加DCC(二環己基碳二醯亞胺)(20.8mg，100.6μmol)及DMAP(2.5mg，20.1μmol)，室溫下反應3小時。反應結束後，過濾去除析出之尿素，濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得寡糖化合物(1-17)(162.6mg，產率94%)。
Mass：ESI calcd for C75H74Cl18N2O46S6，m/z=2569.61，found；2587.4[M+NH4]+、2614.2[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖37。
實施例34(寡糖化合物之製造18)
【化74】
將化合物(1-17)(30.0mg，11.7μmol)溶於甲苯(0.25ml)、乙腈(375μl)及水(0.25ml)，添加CAN(硝酸鈰(IV)酸銨)(68.1mg，124.2μmol)，室溫下攪拌1.5小時。之後進一步添加CAN(32.0mg,58.4μmol)，於室溫下反應30分鐘。反應結束後，以乙酸乙酯稀釋並以水洗淨。以乙酸乙酯萃取水層，將所得有機層以飽和食鹽水洗淨，濃縮有機層，將所得殘渣以管柱純化，獲得寡糖化合物(1-18)(18.26mg，產率63%)。
Mass：ESI calcd for C68H68Cl18N2O45S6，m/z=2463.57，found；2481.4[M+NH4]+、2462.2[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖38。
實施例35(糖予體之製造7)
【化75】
將化合物(1-18)(18.2mg，7.39μmol)溶於二氯甲烷(0.7ml)，添加三氯乙腈(0.7ml，27.68mmol)並冷卻到-40℃。之後，添加DBU(0.1M二氯甲烷溶液，22μl,2.217μmol)，於-40℃下攪拌1小時後，以管柱純化而獲得糖予體(2a-9)(12.5mg，產率65%)及糖予體(2a-10)(3.3mg，產率17%)。
Mass：ESI calcd for C70H68Cl21N3O45S6，m/z=2606.48，found；2651.0[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖39、40。
實施例36(寡糖化合物之製造19)
使化合物(1-16)(468.3mg，0.189μmol)溶解於二氯甲烷(3.8ml)後添加水(0.95ml)。冷卻到10℃，分別添加TEMPO(17.7mg，0.113μmol)及BAIB(152.2mg，0.473μmol)，於10℃下攪拌12小時。反應結束後在分液中除去水，對此物添加二氯甲烷(4ml)及甲醇(4ml)，冷卻到0℃後，添加三甲基矽基二偶氮甲烷(189μl，378μmol)，0℃下攪拌1小時。以乙酸驟冷後，再以二氯甲烷稀釋，以硫代硫酸鈉水溶液洗淨後，以二氯甲烷萃取水層，將所得有機層統整以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾，濃縮反應液，將所得殘渣以管柱純化而製得寡糖化合物(1-19)(360mg，產率76%)。
Mass：ESI calcd for C71H68Cl18N2O45S6，m/z=2499.57，found；2517.4[M+NH4]+、2544.2[M+HCO2]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖41。
實施例37(寡糖化合物之製造20)
使化合物(1-19)(167.4mg，67.0μmol)溶解於二氯甲烷(1.3ml)，分別添加三氟乙酸(134μl)及水(13.4μl)，於室溫下攪拌1小時。確認原料消失後，添加二氯甲烷稀釋，並 以碳酸氫鈉水洗淨。以二氯甲烷萃取水層，將所得有機層統整以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥。過濾後濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得寡糖化合物(1-20)(123.8mg，77%)。
Mass：ESI calcd for C64H64Cl18N2O45S6，m/z=2411.54，found；2429.4[M+NH4]+、2410.1[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖42。
實施例38(糖受體之製造11)
使化合物(1-20)(123.8mg，51.3μmol)溶解於二氯甲烷(1.0ml)，添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(26.1mg,92.4μmol)及CSA(4.3mg，18.5μmol)，於室溫下攪拌2.5小時。反應結束後添加二氯甲烷稀釋後，以碳酸氫鈉水洗淨，再以二氯甲烷萃取水層，將所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-11)(110.5mg，產率85%)。
Mass：ESI calcd for C72H72Cl18N2O46S6，m/z=2531.59，found；2549.4[M+NH4]+、2530.1[M-H]-
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖43。
實施例39(寡糖化合物之製造21)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-1，2)(181.3mg，0.131mmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-11)(997.2mg，0.394mmol)，使用MS4A(1.2g)、二氯甲烷(2.2ml)及TMSOTf(7.0μl，39.3μmol)，與實施例15同樣地操作，獲得寡糖化合物(1-21)(63.1mg，產率13%)。
Mass：ESI calcd for C107H104Cl27N3O67S9，m/z=3749.37，found；1892.4[M+2NH4]2+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖44。
實施例40(寡糖化合物之製造22)
【化80】
將化合物(1-21)(133.9mg，35.7μmol)溶於二氯甲烷(3.6ml)，添加水(360μl)及DDQ(2,3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌)(162.1mg，0.174mmol)，於室溫下使其反應5小時。之後，以乙酸乙酯稀釋反應液，再以1%亞硫酸鈉水溶液洗淨。之後，以乙酸乙酯萃取水層，並以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後過濾之。將濃縮濾液所得之殘渣以管柱純化，獲得寡糖化合物(1-22)(102.7mg，產率79%)。
Mass：ESI calcd for C99H96Cl27N3O66S9，m/z=3627.32，found；1831.8[M+2NH4]2+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖45。
實施例41(寡糖化合物之製造23)
將化合物(1-22)(102.7mg，28.3μmol)溶於二氯甲烷(2.8ml)，添加果糖衍酸(8.7μl,84.9μmol)，冰冷後分別添加DCC(二環己基碳二醯亞胺)(17.5mg，84.9μmol)及DMAP(3.5mg，28.3μmol)，室溫下使其反應2小時。反應結束後過濾去除析出之尿素，濃縮濾液並將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(1-23)(79.4mg，產率75%)。
Mass：ESI calcd for C104H102Cl27N3O68S9，m/z=3727.35，found；1881.3[M+2NH4]2+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖46。
實施例42(寡糖化合物之製造24)
將化合物(1-23)(79.4mg，21.3μmol)溶於二氯甲烷(2.1ml)，分別添加三氟乙酸(105μl)及水(21μl)，室溫下攪拌3小時。確認原料消失後，添加二氯甲烷稀釋，並以碳酸氫鈉水洗淨。以二氯甲烷萃取水層，統整所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上乾燥之。過濾後濃縮濾液，將所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(1-24)(56.6mg，73%)。 Mass：ESI calcd for C97H98Cl27N3O68S9，m/z=3638.32，found；1837.3[M+2NH4]2+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖47。
實施例43(糖受體之製造12)
將化合物(1-24)(56.6mg，15.6μmol)溶於二氯甲烷(2.7ml)，添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(8.6mg,31.1μmol)及CSA(1.8mg，7.8μmol)，於室溫下攪拌1.5小時。進一步添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(13.6mg,47.9μmol)及CSA(3.3mg，14.3μmol)，於室溫下攪拌1小時。進一步接著添加4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯亞胺乙酸酯(13.6mg,47.9μmol)及CSA(5.1mg，22.0μmol)，室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，添加二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉水洗淨，再以二氯甲烷萃取水層。將所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，於硫酸鎂上使其乾燥。過濾有機層，將濾液濃縮所得殘渣以管柱純化，獲得糖受體(3a-12)(48.2mg，產率82%)。
Mass：ESI calcd for C105H106Cl27N3O69S9， m/z=3759.38，found；1897.2[M+2NH4]2+
茲將1H-NMR(500MHz，CDCl3)圖譜示於圖48。
實施例44(寡糖化合物之製造25)
將糖予體(2a-1)換為糖予體(2a-7)(16.7mg，6.4μmol)，並將糖受體(3a-8)換為糖受體(3a-12)(48.2mg，12.8μmol)，使用MS4A(90mg)、二氯甲烷(0.3ml)及TMSOTf(0.34μl，1.9μmol)，與實施例15同樣地操作而獲得寡糖化合物(1-25)。
Mass：ESI calcd for C173H172Cl45N5O113S15，m/z=6203.94，found；2086.2[M+3NH4]3+
參考例13
【化85】
使化合物(5-1)(500mg,0.425mmol)溶解於二氯甲烷(28ml)及甲醇(14ml)，對此物添加10-樟腦磺酸(691.1mg,2.975mmol)，升溫到40℃並進行14小時反應，反應結束後以二氯甲烷稀釋並以碳酸氫鈉水洗淨，以二氯甲烷逆向萃取水層，統整所得有機層。以飽和食鹽水洗淨並於硫酸鎂上乾燥後過濾之。將濃縮濾液所得殘渣以管柱純化，獲得化合物(31)(456mg，產率99%)。
使化合物(31)(397.9mg，0.366mmol)溶解於甲醇(17.5ml)，分別添加甲酸銨(415mg，6.584mmol)及鋅粉(502mg，7.682mmol)，於室溫下攪拌4.5小時。加水(17.5ml)攪拌整夜攪拌後，分別添加甲酸銨(277mg，4.392mmol)、鋅粉(360mg，5.490mmol)及水(8.8ml)並攪拌整夜。以矽藻土過濾反應液，並以甲醇/水(1/1(V/V))洗淨後，濃縮且進一步以異丙醇使其共沸，將所得殘渣以凝膠過濾層析法純化，接著通過離子交換樹脂而獲得化合物(32)(290.5mg，定量)。
使化合物(32)(50.0mg，65.83μmol)溶解於乙醇 (1.0ml)及水(0.3ml)，添加1,3-丙二胺(330μl，3.95mmol)並加熱回流5小時。回到室溫，添加水(0.2ml)及乙酸酐(922μl，9.753mmol)並在室溫下攪拌整夜。濃縮反應液並使得殘渣以凝膠過濾層析法純化，通過離子交換樹脂而獲得化合物(33)(15.5mg，產率35%)。
比較例1
(1)分別添加糖予體(34)(19.6mg，14.2μmol)、糖受體(35)(13.9mg，9.48μmol)、MS4A(100mg)及二氯甲烷(0.5ml)並進行氮置換，於室溫下攪拌1小時。之後，冷卻到-40℃，添加TMSOTf(0.1M溶液，28μl,2.84μmol)，使其從-40℃緩緩升溫至室溫為止。確認糖予體(34)消失後，以矽藻土過濾，並以二氯甲烷洗淨後，以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，以二氧化矽凝膠管柱進行管柱純化，雖分餾取樣(spot)，但其並非目的之寡糖化合物(36)，而是源自糖予體(34)之副生成物(37)。
(2)分別添加糖予體(34)(17.8mg,12.9μmol)、MS4A(30mg)、糖受體(35)(12.6mg，8.59μmol)及甲苯(0.43ml)並進行氮置換，於室溫下攪拌1小時。之後直接在此溫度下添加TMSOTf(0.1M solution,26μl，2.58μmol)，進行30分鐘攪拌。確認糖予體(34)消失後，以矽藻土過濾並以二氯甲烷洗淨後，以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，以二氧化矽凝膠管柱進行管柱純化，雖分餾出spot，但其並非目的之寡糖化合物(36)，而是源自糖予體(34)之副生成物(37)。
(3)分別添加糖予體(34)(22.0mg，13.7μmol)、糖受體(35)(13.4mg,9.14μmol)、MS4A(30mg)及二氯甲烷(0.46ml)並進行氮置換，於室溫下攪拌1小時。之後，直接在此溫度下添加BF3．OEt2(0.1M溶液，27.4μl,2.74μmol)，進行30分鐘攪拌後，更添加BF3．OEt2(0.1M溶液，27.4μl,2.74μmol)，進行1小時。確認糖予體(34)消失後，以矽藻土過濾並以二氯甲烷洗淨後，以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，以二氧化矽凝膠管柱進行管柱純化，雖然分餾出spot，但未能得到目的之寡糖化合物(36)。
比較例2
【化87】
分別添加糖予體(38)(58.5mg，41.9μmol)、糖受體(3a-6)(30.0mg，27.9μmol)、MS4A(90mg)及二氯甲烷(0.4ml)並進行氮置換，於室溫下攪拌40分鐘攪拌。之後，冷卻到-25℃，添加TMSOTf(1.5μl，8.4μmol)，於-25℃下進行1小時反應，使其緩緩升溫至室溫為止。於室溫下反應2小時，確認糖予體(38)消失後，以矽藻土過濾並以二氯甲烷洗淨後，以碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂上乾燥後，以二氧化矽凝膠管柱進行管柱純化，雖然分餾出spot，但並非目的之寡糖化合物(39)，而是獲得源自糖予體(38)之副生成物(40)(45.4mg，轉換率88%)。此外，就糖受體(3a-6)而言，其除了朝羥基已被三甲基矽基化之物(4.6mg(14%))轉變以外，成為原料回收。

Claims (5)

  1. 一種通式(1)所示之寡糖化合物之製造方法，其特徵在於：使通式(2)所示之糖予體與通式(3)所示之糖受體於酸存在下進行反應； [式中，R1、R2、R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；於此，R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上亦可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵 烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或基團-CH2OR7，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q1及Q2表示羥基之保護基、-SO3R6基團或糖殘基]； [式中，R3、R4、Ra、Rb及Q2與前述者相同；X表示脫離基]； [式中、R1、R2、R5及Q1與前述者相同]。
  2. 一種通式(2a)所示之糖化合物：【化4】 [式中，R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R8表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸 烯基或伸苯基；Xa表示鹵素原子、C1-5烷羰氧基、C2-6烯羰氧基、三鹵基亞胺乙醯氧基或硫代亞胺甲醯氧基]。
  3. 一種通式(3a)所示之糖化合物： [式中，R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基、-SO3R6基團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有至少1個選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；Q3表示下式(Q3a)或(Q3b)： R9及R10表示羥基之保護基、-SO3R6基團；A表示-OSO3R6基團、疊氮基、 於此，Rc與Rd相同或相異，表示氫原子、C1-4烷羰基、C1-4鹵烷羰基或C1-4鹵烷氧羰基，Re與Rf相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或苯基，Rg、Rh、Ri與Rj相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基或氰基]。
  4. 一種通式(1)所示之寡糖化合物： [式中，R1、R2、R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；於此，R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基；Q1及Q2表示羥基之保護基、-SO3R6基團或糖殘基]。
  5. 一種通式(1a)所示之寡糖化合物：【化9】 [式中，R3及R4表示羥基之保護基或-SO3R6基團；R6表示C1-8烷基、C1-6鹵烷基、苄基(苄基之苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或苯基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)；R5表示C1-4烷氧羰基、苄氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)、二苯甲基氧羰基(苯基環上可取代有1個以上選自於由鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基及氰基所構成群組中之至少1種取代基)或-CH2OR7基團，於此R7表示羥基之保護基或-SO3R6基團；Ra與Rb相同或相異，表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4鹵烷氧基，或者相互鍵結而表示C1-4伸烷基、C2-4伸烯基或伸苯基； Q4表示經保護基保護之羥基、下式(Q4a)或(Q4b)或者經保護基保護之羥基； R9及R10表示羥基之保護基或-SO3R6基團；A表示-OSO3R6基團、疊氮基、 於此，Rc與Rd相同或相異，表示氫原子、C1-4烷羰基、C1-4鹵烷羰基或C1-4鹵烷氧羰基，Re與Rf相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或苯基，Rg、Rh、Ri與Rj相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-4烷氧羰基、硝基或氰基；Q5表示下式(Q5a)、羥基之保護基或者-SO3R6基團；【化12】 R8表示氫原子、羥基之保護基、-SO3R6基團，m表示0或1之整數、n表示0~4之整數]。
TW102110255A 2012-03-22 2013-03-22 寡糖化合物之製造方法 TW201400494A (zh)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096348A (zh) * 2018-09-12 2018-12-28 江苏美迪克化学品有限公司 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014047155A (ja) * 2012-08-30 2014-03-17 Tottori Univ 保護硫酸化オリゴ糖化合物及びその製造方法
WO2017154938A1 (ja) 2016-03-09 2017-09-14 株式会社糖鎖工学研究所 硫酸基および／またはリン酸基を有する糖の製造方法
CN110862422B (zh) * 2019-11-11 2023-03-10 三峡大学 β-半乳烯糖氮苷的合成方法及其在制药中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06795B2 (ja) * 1985-04-02 1994-01-05 理化学研究所 アシアロガングリオシド関連化合物の製造方法
JPH0631288B2 (ja) * 1985-12-02 1994-04-27 理化学研究所 ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモンの糖鎖関連多糖性ハプテンおよびその製造法
JPS62138497A (ja) * 1985-12-10 1987-06-22 Rikagaku Kenkyusho ラクト−ガングリオ系列スフインゴ糖脂質およびその製造法
DK39886D0 (da) * 1986-01-27 1986-01-27 Hans Goeran Magnusson Hydroxybeskyttelsesgrupper
JPS63221104A (ja) * 1987-03-09 1988-09-14 Rikagaku Kenkyusho ガングリオシド関連化合物及びその製造法
JPS63218692A (ja) * 1987-03-09 1988-09-12 Rikagaku Kenkyusho ガングリオシド関連化合物及びその製造法
JPS6341493A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Rikagaku Kenkyusho ガングリオシドｇｍ↓２関連化合物及びその製造方法
JPH02300196A (ja) * 1989-05-15 1990-12-12 Mect Corp ガングリオシドＧＭ↓１↓ｂ関連化合物
AU7153991A (en) * 1989-12-13 1991-07-18 Glycomed Incorporated Synthesis of rotavirus receptor saccharides
US5466681A (en) * 1990-02-23 1995-11-14 Microcarb, Inc. Receptor conjugates for targeting penicillin antibiotics to bacteria
JPH05310770A (ja) * 1992-04-30 1993-11-22 Nisshin Oil Mills Ltd:The ガングリオシドＧＭ１ｂ類縁体
AU3134199A (en) * 1998-04-10 1999-11-01 Helix Biopharma Corp. Antimicrobial betaGalNAc(1-4)betaGal derivatives and methods of use
GB0602352D0 (en) * 2006-02-06 2006-03-15 Glycoform Ltd Glycoconjugation
BRPI1007325A2 (pt) * 2009-02-02 2019-09-24 Otsuka Pharma Co Ltd "baixo peso molecular de polissulfatados derivados de ácido hialurônico e medicamentos que contenham o mesmo."
JP2012046511A (ja) * 2010-07-30 2012-03-08 Otsuka Chem Co Ltd 低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体を含有する医薬

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096348A (zh) * 2018-09-12 2018-12-28 江苏美迪克化学品有限公司 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法
CN109096348B (zh) * 2018-09-12 2020-06-16 江苏美迪克化学品有限公司 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法

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