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CN104619712A - 制备磺达肝素的方法和中间体 - Google Patents

制备磺达肝素的方法和中间体 Download PDF

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CN104619712A CN201380029680.3A CN201380029680A CN104619712A CN 104619712 A CN104619712 A CN 104619712A CN 201380029680 A CN201380029680 A CN 201380029680A CN 104619712 A CN104619712 A CN 104619712A
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Abstract

本发明涉及合成磺达肝素及其中间体的方法。

Description

制备磺达肝素的方法和中间体
相关申请
本申请要求2012年6月5日提交的美国临时专利申请号为61/655,852的优先权，其内容通过引用全部并入本文。
发明背景
磺达肝素(亚利士特拉)是一种合成的，高度硫酸化的戊多糖，其具有衍生自肝素最小抗凝血酶(AT)结合区域的序列。磺达肝素(fondaparinux)是最早的作为选择因子Xa抑制剂的一类抗血栓形成剂(Cardiovasc.Drug Rev.2002,20(1):37-52)。临床使用磺达肝素作为抗凝剂是已知的(Thromb.Res.2012,129(4):407,Curr.Opin.Pulm.Med.2004,10(5):338)。该种试剂用于抑制和/或治疗静脉血栓栓塞已经被报道(Walenga等,ExpertOpin.Investig.Drugs 2002,11:397-407；Bauer,Best Practice&Research ClinicalHematology 2004,17(1):89-104)。
目前用于合成磺达肝癸钠(fondaparinux sodium)的方法存在一些不足。第一，公开的总产率低。通过方法合成仅有0.053％的总产率(Carbohydrate Research,1984,132(2):C5-C9)。Van Boeckel和其同事提供了一种合理规模(156毫克终产物)的方法，总产率为0.22％(J.Carbohydrate Chem.4(3):293-321)。第二，立体选择性形成1,2-顺式的α-D-葡萄糖胺糖苷键具有挑战性。第三，公开的磺达肝素的合成包含超过50个合成步骤(参见，美国专利号7,541,445)。第四，当葡糖醛酸和艾杜糖醛酸用作合成中的糖基受体时，以低产率进行糖基化反应，并伴随β-消除副产物。
总之，目前现有技术中合成磺达肝素的方法尚有一些限制。因此，需要以有效方式生产磺达肝素、相关化合物和其中间体的新合成方法。
发明概要
本发明涉及用于合成磺达肝素和其中间体的方法。本文所述方法提供磺达肝素可靠且可规模化的合成。本发明人已应用“区域选择性一锅保护”策略和引入正交保护基。本文所述方法，与现有技术的方法相比，已显著降低合成工作量，且需要较少的纯化步骤。例如，在某些实施方式中，本文所述方法可以在28个步骤内合成磺达肝素，且高度立体选择控制所有糖苷键形成。
在一方面，本发明提供式(I)化合物或其盐：
其中，X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。在某些实施方式中，式(I)化合物在磺达肝素的合成中是有用的。
在另一方面，本发明提供式(II)化合物或其盐：
其中，X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。在某些实施方式中，式(II)化合物在磺达肝素的合成中是有用的。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物或其盐：
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY和RN2如本文所述。在某些实施方式中，式(III)化合物在磺达肝素的合成中是有用的。
在另一方面，本发明提供用于合成式(III)所示三糖或其盐的方法：
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式C和D所示的单糖反应，
从而形成式(IV)所示二糖；
(b)在合适的条件下，式(IV)所示二糖去保护，从而形成式(V)化合物；
(c)在合适的条件下，保护和去保护式(V)化合物，从而形成式(VI)化合物；
(d)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)化合物与式B所示单糖反应，
从而形成式(VII)所示三糖；
和(e)在合适的条件下，保护式(VII)所示三糖，从而形成式(III)所示三糖，
其中，X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、R15、R16、RY和RN2如本文所述。
在另一方面，本发明提供用于合成式(II)所示四糖或其盐的方法：
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(III)所示三糖与式A所示单糖反应，
从而形成式(VIIIa)化合物；
(b)在合适的条件下，开环和保护式(VIIIa)化合物，从而形成式(VIII)化合物；
其中R14是保护基；和
(c)在合适的条件下，将式(VIII)化合物的-OR14基团转为离去基团X2，从而形成式(II)化合物，
其中X2、X5、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。
在某些实施方式中，在合适的条件下，式(II)所示四糖进一步与单糖E反应，
其中，X1、R1、R2和RN1如本文所述，
从而形成式(I)所示戊多糖。
在另一方面，本发明提供合成式(II)所示四糖或其盐的方法，
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)所示二糖与式F所示二糖反应，
从而形成式(VIIIa)化合物；
(b)在合适的条件下，开环和保护式(VIIIa)化合物，从而形成式(VIII)化合物；和
(c)在合适的条件下，将式(VIII)化合物的-OR14基团转为离去基团X2，从而形成式(II)化合物，
其中X2、X6、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。
在另一方面，本发明提供用于合成式(I)所示戊多糖或其盐的方法，
所述方法包括：
在合适的条件下，式(II)所示四糖与单糖E反应，
从而形成式(I)所示戊多糖，
其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。
在另一方面，本发明提供合成磺达肝素或其盐的方法，
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，式(I')所示戊多糖去保护，
从而形成式(IX)化合物；
(b)在合适的条件下，氧化、去保护和酯化式(IX)化合物，从而形成式(X)化合物；
(c)在合适的条件下，磺化式(X)化合物，从而形成式(XI)化合物；
(d)在合适的条件下，将式(XI)化合物转为式(XII)化合物；
(e)在合适的条件下，式(XII)化合物去保护，从而形成式(XIII)化合物；和
(f)在合适的条件下，磺化式(XIII)化合物，从而形成磺达肝素25，
其中X1、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。
定义
下文中更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。为本发明的目的，根据CAS版，《化学和物理手册》(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版封面内的元素周期表确定化学元素，特定官能团通常如本文所定义。此外，有机化学的通用原则，以及特定官能部分和反应性，在《有机化学》(Organic Chemistry)，Thomas Sorrell，大学科技图书，索萨利托,1999；Smith和March，《March高等有机化学》“March’s Advanced organicChemistry”，第5版，约翰威利和儿子们公司，纽约，2001；Larock，《综合有机官能团转换》“Comprehensive organic Transformations”，VCH出版公司，纽约，1989；Carruthers,《一些现代有机合成方法》“Some Modern Methods of organic Synthesis”，第3版，剑桥大学出版社，剑桥，1987中描述，每一篇的全部内容通过引用并入本文。
本发明的化合物可以以特定几何或立体异构形式存在。本发明考虑全部该类化合物，包括顺式和反式异构体，R-和S-对映异构体，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，它们的外消旋混合物，和它们的其他混合物，落入本发明范围内。
可根据本发明采用包含各种异构体比例的异构体混合物。例如，仅组合两异构体，包含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物全部考虑在本发明内。本领域普通技术人员容易理解可以考虑将类似比例用于更复杂的异构体混合物。
如果，例如，需要本发明化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成制备，或通过采用手性助剂衍生，其中分离所得到的非对映体混合物，裂解辅助基团以提供纯的所需对映异构体，或者，其中分子包含碱性官能团(如氨基),或酸性官能团(如羧基)，采用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构的盐，随后通过现有技术已知的分步结晶或色谱方法分离由此形成的非对映体，接着回收纯对映异构体。
其中，同分异构体/对映异构体是优选的，在一些实施方式中，它可以基本不含相应对映异构体，也可以认为是“光学纯”。如本文所用，“光学纯”是指化合物是由显著高比例的一种对映异构体构成。在某些实施方式中，本发明化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施方式中，该化合物由至少约95重量％，98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。可以通过本领域技术人员已知的方法从外消旋混合物分离出优选对映异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等,《对映异构体，外消旋体和拆分》“Enantiomers,Racemates and Resolutions”(威力出版公司,纽约,1981)；Wilen,S.H.等,四面体“tetrahedron”33:2725(1977)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学》“Stereochemistry of CarbonCompounds”(麦格劳希尔,NY,1962)；Wilen,S.H.《光学拆分和拆分剂表》“Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions”第268页(E.L.Eliel,编辑,巴黎圣母院大学出版社,巴黎圣母院,IN 1972)。
当列出值的范围，它旨在涵盖范围内的每个值和子范围。例如，“具有1至6个碳原子的烷基”(在此也称为“C1-6烷基”)旨在涵盖1(C1烷基)、2(C2烷基)、3(C3烷基)、4(C4烷基)、5(C5烷基)和6(C6烷基)个碳，和1-6(C1-6烷基)，1-5(C1-5烷基)，1-4(C1-4烷基)，1-3(C1-3烷基)，1-2(C1-2烷基)，2-6(C2-6烷基)，2-5(C2-5烷基)，2-4(C2-4烷基)，2-3(C2-3烷基)，3-6(C3-6烷基)，3-5(C3-5烷基)，3-4(C3-4烷基)，4-6(C4-6烷基)，4-5(C4-5烷基)，和5-6(C5-6烷基)个碳。
术语“脂族基”如本文所用，是指非芳族的，饱和的或不饱和的，无支链的(“直链”)或支链的，取代的或未取代的，具有1-50个碳原子的无环烃的单价团(即C1-50脂族基)。因此，如本文所用，术语“脂族基”包括如本文定义的“烷基”、“炔基”和“烯基”。在某些实施方式中，脂族基指C2-C30脂族基团。在某些实施方式中，脂族基指C5-C25脂族基团。在某些实施方式中，脂族基指C1-C10脂族基团。在某些实施方式中，脂族基指C10-C20脂族基团。在某些实施方式中，脂族基指C11-C15脂族基团。除非另有说明，脂族基的各实例独立地未被取代(“未取代的脂族基”)或被如本文所述的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个取代基取代(“取代的脂族基”)。脂族基取代基包括，但不限于，本文所述的任何单价或二价取代基，以形成稳定部分。
如本文所用，给出术语“烷基”在现有技术中普通的含义，是指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在一些实例中，烷基可以是低级烷基，如具有1-10个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、或癸基)。在一些实施方式中，直链或支链烷基可在其骨架具有30个或更少的碳原子，并且，在某些情况下，20个或更少。在一些实施方式中，直链或支链烷基可在其骨架具有12个或更少的碳原子(例如C1-C12直链，C3-C12支链)，6个或更少，或者4个或更少的碳原子。同样地，环烷基在其环结构中可以具有3-10个碳原子，或环结构内具有5、6或7个碳。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基和环己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基”是聚亚甲基，即-(CH2)z-，其中z是正整数，例如，从1至20，1至10，1至6，从1至4，从1到3，从1至2，或从2至3。取代的亚烷基链是聚亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代。合适的取代基包括本文所述的用于取代的脂族基团的那些。
给出术语“烯基”和“炔基”在本领域中的普通含义，是指与上述烷基类似长度和可能取代的不饱和的脂族基团，但是分别包含至少一个双键或三键。
在某些实施方式中，本发明使用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方式中，本发明采用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在还有的其他实施方式中，本发明采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在还有的其他实施方式中，本发明采用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在还有的其他实施方式中，本发明采用的烷基、烯基和炔基含有1-4个脂族碳原子。因此示例脂族基团包括，但不限于，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，烯丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，叔戊基，正己基，仲己基部分等，其可再带有一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括，但不限于，乙炔基，2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基等。
本发明化合物的上述脂族(和其他)部分的取代基的一些实施例包括，但不限于，脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx其中各处的Rx独立地包括，但不限于，脂族基、脂环基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷芳基，或烷基杂芳基，其中任何上述和此处描述的脂族基，杂脂族基，烷基芳基，烷基杂芳基取代基可以是取代的或未取代的，支链的或无支链的，环状的或无环的，并且其中任何上述和此处描述的芳基或杂芳基取代基可以是取代或未取代的。普遍适用的取代基的其他实施例由本文描述的实施例中所示的具体实施方式进行阐述。
给出术语“芳基”在本领域中的普通含义，指芳族碳环基团，任选被取代，具有单环(例如，苯基)，多环(例如，联苯基)，或多个稠合环，其中至少一个是芳族的(例如，1,2,3,4-四氢萘基，萘基，蒽基，或者菲基)。即，至少一个环可具有共轭π电子体系，而其它，相邻的环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基。芳基可任选被取代，如本文所述。取代基包括，但不限于，任何前述取代基，也就是说，为脂族部分或本文公开的其他部分例举的取代基，以形成稳定的化合物。在某些情况下，芳基是稳定的单环或多环不饱和部分，具有优选3-14个碳原子，其中每一个可被取代或未取代。“碳环芳基”是指芳环上的环原子是碳原子的芳基。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物(例如，两个毗邻环共用两个或更多相邻环原子)，例如萘基。应当理解，芳基可以通过烷基部分连接，以形成“烷芳基”。
如本文所用，术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)，或“硫烷基”是指如上定义的烷基，通过氧原子或通过硫原子连接到母体分子部分。在某些实施方式中，烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂族碳原子。在还有的其它实施方式中，本发明采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在还有的其它实施方式中，烷基含有1-6个脂族碳原子。在还有的其它实施方式中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基的实例，包括但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基和正己氧基。硫代烷基的实例包括，但不限于，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基等等。
如本文所用，术语“亚胺基”是指式-C(＝NR*)R*，其中各处的R*任选地被烷基、芳基或杂芳基取代。
在一些实施方式中，脂族基(例如，烷基，烯基，炔基)，杂脂族基(例如，杂烷基，杂烯基，杂炔基)，碳环基，杂环基，芳基和杂芳基，如本文定义，任选被取代(例如，“取代的”或“未取代的”脂族基，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”烯基，“取代的”或“未取代的”炔基，“取代的”或“未取代的”杂脂族基，“取代的”或“未取代的”杂烷基，“取代的”或“未取代的”杂烯基，“取代的”或“未取代的”杂炔基，“取代的”或“未取代的”碳环基，“取代的”或“未取代的”杂环基，“取代的”或“未取代的”芳基，或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”是指基团(例如，碳或氮原子等)上的至少一个氢被容许的取代基取代，例如，经取代后获得稳定化合物的取代基，例如，不会自发经历转变，如重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有说明，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代位置具有取代基，当在任一给出结构中多于一处被取代，在各处取代基或者相同或者不同。
典型的单价碳原子取代基包括，但不限于，卤/卤素(即-F、-Br、-Cl、-I)、-NC、-CN、-NO2、-N3、-CO2H、-CHO、-SO2H、-SO3H、-S(＝O)OH、酰基(例如-C(＝O)RA、-CO2RA、-C(＝O)-O-C(＝O)RA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝O)NRBSO2RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NRB)ORA、-C(＝NRB)N(RB)2、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RA)2、-C(＝S)SRA)、氨基(例如-NH2、-N(ORB)RB、-N(RB)2、-NRBSO2RA、-NRBC(＝O)RA、-NRBCO2RA、-NRBC(＝O)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)N(RB)2)、硫代(例如-SH、-SRA、-SSRB)、氧代(例如-OH、-ORA、-ON(RB)2、-OSO2RA、-OS(＝O)RA、-OC(＝O)RA、-OCO2RA、-OC(＝O)N(RB)2、-OC(＝NRB)RA、-OC(＝NRB)ORA、-OC(＝NRB)N(RB)2)、磺酰基(例如-SO2RA、-SO2ORA、-SO2N(RB)2)、亚磺酰基(例如-S(＝O)RA)、甲硅烷基(例如-Si(RA)3)、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基、其中各脂族基、杂脂族基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个RD取代；
各RA独立地选自下组：C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各脂族基、杂脂族基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个RD取代；
各RB独立地选自下组：氢、-OH、-ORA、-N(RC)2、-CN、-C(＝O)RA、-C(＝O)N(RC)2、-CO2RA、-SO2RA、-C(＝NRC)ORA、-C(＝NRC)N(RC)2、-SO2N(RC)2、-SO2RC、-SO2ORC、-SORA、-C(＝S)N(RC)2、-C(＝O)SRC、-C(＝S)SRC、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接到N原子的两RB连接从而形成3-14元杂环基或5-14元杂芳环，其中各脂族基、杂脂族基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个RD取代；
各RC独立地选自下组：氢、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接到N原子的两RC连接从而形成3-14元杂环基或5-14元杂芳环，其中各脂族基、杂脂族基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个RD取代；和
各RD独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两偕RD取代基连接从而形成＝O、＝S或＝NRB。
典型的二价碳原子取代基包括，但不限于＝O、＝S和＝NRB，其中RB如本文所定义。
当化合价允许，氮原子可以被取代或未取代，包括伯、仲、叔和季氮原子。典型的氮原子取代基包括，但不限于，＝NRB、-CHO、-C(＝O)RA、-CO2RA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝O)NRBSO2RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NRB)ORA、-C(＝NRB)N(RB)2、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RA)2、-C(＝S)SRA、-NH2、-N(ORB)RB、-N(RB)2、-NRBSO2RA、-NRBC(＝O)RA、-NRBCO2RA、-NRBC(＝O)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)N(RB)2,-OH、-ORA、-SO2RA、-SO2ORA、-SO2N(RB)2、-S(＝O)RA)、-Si(RA)3、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4,或5个RD取代。
在某些实施方式中，氮原子取代基，如上所述，也称为“氨基保护基”或“氮保护基”。氨基保护基是现有技术中已知的，包括《有机合成中的保护基》“Protecting Groups inOrganic Synthesis”,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第三版,约翰威利和儿子们,1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
典型的氨基保护基包括，但不限于，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴甲氧羰酰胺(Fmoc)、9-(2-硫)芴甲氧羰酰胺、9-(2,7-二溴)芴甲氧羰酰胺、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-二苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基酰胺)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基硫苯基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基硫苯基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异恶唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧苄酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基酰胺)苄酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基酰胺)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰苯基丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫苄氧羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻(苯甲酸基甲基)苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-噁唑-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二噻琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮环己-2-酮、5-取代1,3-二苄-1,3,5-三氮环己-2-酮、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-皮考基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨胺、N-5-氯亚水杨胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、N-氧化胺、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫膦酰胺(Mpt)、二苯基硫膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
典型的氧取代基包括，但不限于，-C(＝O)RA、-CO2RA、-C(＝O)-O-C(＝O)RA、-C(＝O)SRA、-C(＝O)N(RB)2、-C(＝O)NRBSO2RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NRB)ORA、-C(＝NRB)N(RB)2、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RA)2、-C(＝S)SRA、-SO2RA、-SO2ORA、-SO2N(RB)2、-S(＝O)RA、-Si(RA)3、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4,或5个RD取代。
在某些实施方式中，氧原子取代基，如上所述，也称为“羟基保护基”或“氧保护基”。羟基保护基是现有技术中已知的，包括《有机合成中的保护基》“Protecting Group inorganicSynthesis”,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第三版,约翰威利和儿子们,1999中详细描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
典型的羟基保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫甲基(MTM)、叔丁硫甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧甲基(BOM)、对甲氧基苄氧甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木基甲基(GUM)、叔丁氧甲基、4-戊烯基氧甲基(POM)、甲硅烷氧甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧乙基、1-甲基-1-苄氧-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙氧苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酸基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧)蒽基、1,3-苯并二硫戊环-2-基、S,S-二氧基苯并异噻唑基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基己基硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苄硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫)戊酸酯(乙酰丙酸二硫缩醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷甲酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯酸酯、对苯基苯酸酯、2,4,6-三甲基苯酸酯(酯)、碳酸甲酯、碳酸9-芴甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳酸3,4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫碳酸甲酯、2-碘苯酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧羰基)苯酸酯、α-萘甲酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷二酰胺、N-苯基氨基甲酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基亚磺酸酯、硫酸酯、甲基磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。为保护1,2-或1,3-二醇，保护基包括亚甲基乙缩醛、亚乙基乙缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基乙缩醛、2,2,2-三氯亚乙基乙缩醛、缩丙酮、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、苯亚甲基乙缩醛、对甲氧基苯亚甲基乙缩醛、2,4-二甲氧基苯亚甲基缩酮、3,4-二甲氧基苯亚甲基乙缩醛、2-硝基苯亚甲基乙缩醛、甲氧基亚甲基乙缩醛、乙氧基亚甲基乙缩醛、二甲氧基亚甲基原酯、1-甲氧基亚乙基原酯、1-乙氧基亚乙基原酯、1,2-二甲氧基亚乙基原酯、α-甲氧基苯亚甲基原酯、1-(N,N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N,N’-二甲基氨基)苯亚甲基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酯、二-叔丁基亚甲硅基(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧基)衍生物(TIPDS)、四-叔丁氧二硅氧基-1,3-二亚基(diylidene)衍生物(TBDS)、环碳酸酯、环硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。
在某些实施方式中，提供本发明化合物的盐。盐是现有技术中已知的。例如，Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本发明化合物的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸及碱的那些。实例包括用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)、有机酸(乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域使用的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、碘化氢、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月硅酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由合适的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适宜时，其他盐包括，铵，季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，如，卤化物，氢氧化物，羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中能够被其他原子或部分取代的任何原子或部分。更具体地，在一些实施方式中，"离去基团"是指在亲核取代反应中被取代的原子或部分。在一些实施方式中，"离去基团"是为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团包括，但不限于，氯、溴、碘、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、二甲基磺酸盐、氟磺酸盐、甲基甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对硝基苯磺酸酯(nosylate)或-S-甲苯基。离去基团的非限制特征和实例可以在，例如《有机化学》“OrganicChemistry”,第二版,弗朗西斯凯瑞(1992),第328-331页；《有机化学导论》(Introductionto Organic Chemistry),第二版,安德鲁约翰麦克默里(2000),第398和408页中找到，为公开离去基团的特征和实例的有限目的，各个通过引用并入本文。
本文描述的任何化合物可以是各种形式，如，但不限于，盐、溶剂化物、水合物、互变异构体和同分异构体。
在某些实施方式中，本文描述的化合物可以各种互变异构体形式存在。如本文所用术语“互变异构体”包括由至少一氢原子形式迁移和至少一化合价变化(如单键到双键，三键到单键，或相反)导致的可相互转化的两个或多个化合物。互变异构体的精确比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即提供互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化。典型的互变异构化包括酮到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺、以及烯胺到(不同的)烯胺互变异构化。
在某些实施方式中，本文描述的化合物可以各种同分异构体形式存在。如本文所用术语“同分异构体”包括任一和全部几何同分异构体和立体异构体(例如对映异构体，非对映异构体等)。例如，“同分异构体”包括顺式-和反式-同分异构体，E-和Z-同分异构体，R-和S-对映异构体，非对映异构体，(D)-同分异构体，(L)-同分异构体，它们的消旋体混合物，或它们的其他混合物，同样落入本发明的范围内。例如，在一些实施方式中，同分异构体/对映异构体可以基本上没有对应的对映异构体，也可以称为“光学纯”。如本文所用“光学纯”是指由显著高比例的一种对映异构体构成的化合物。在某些实施方式中，本发明的化合物由至少约90重量％的优选对映异构体构成。在其他实施方式中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99％重量％的优选对映异构体构成。可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中纯化优选的对映异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或通过不对称合成制备，参见，例如，Jacques等,《对映异构体，外消旋体和拆分》“Enantiomers,Racemates and Resolutions”(威力出版公司,纽约,1981)；Wilen,S.H.等,四面体“Tetrahedron”33:2725(1977)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学》“Stereochemistry of Carbon Compounds”(麦格劳希尔,NY,1962)；Wilen,S.H.《光学拆分和拆分剂表》“Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions”第268页(E.L.Eliel,编辑,巴黎圣母院大学出版社,巴黎圣母院,IN1972)。
在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于描述的特定实施方式，当然，可以改变。也应理解本文使用的术语仅为描述特定实施方式的目的，不用于限制本发明范围，因本发明的范围仅通过所附权利要求限制。
当提供值的范围时，应理解，除非上下文明确规定，该范围的上限和下限之间的各中间值，到下限单位的十分之一，以及任何其他规定的或在该规定范围内的中间值，包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在较小范围内，也包含在本发明内，服从规定范围内任何特定排除的限制。当规定的范围包括上限下限之一或两者，排除其所包括的上限下限之一或两者的范围也包含在发明内。
除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语与本发明所属领域的技术人员所常规理解的含义相同。尽管与本文描述的那些类似或等价的任何方法和材料可以用于本发明的实行和测试，现描述优选的方法和材料。以下提及的全部公开内容通过引用并入本文。除非另有说明，本文使用的技术是本领域技术人员熟知的标准方法。
必须注意，如本文和所附权利要求所用，除非上下文明确规定，单数形式“一”，“和”和“该”包括复数形式。因此，例如，引用“生物标记物”包括数个该生物标记物，和引用“样本”包括引用一个或多个样本和本领域技术人员已知的它的等价物等。还应注意权利要求可排除任何任选的元素。因此，这陈述的目的是作为使用如“只”,“只有”等与权利要求元素详述相关的这种排除术语或“否定”限制的前置基础。此外，本文公开的任何明确例举元素作为否定限制的基础以从权利要求排除元素。
本说明书引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，如同各个出版物或专利被特别单独指明通过引用并入本文，且通过引用并入本文以公开和描述与出版物所引用的相关的方法和/或材料。任何出版物的引用是因为其在申请日前公开，不应视为承认本发明无权先于这些出版物，因为可以存在在先发明。此外，提供的出版日期可能不同于实际出版日期，其可能需要分别确认。
基于以下详细说明，本发明的其他目的、特征和优势将变得明显。但是应理解详细说明和特定实施例，虽然示出本发明的优选实施方式，但仅通过示例给出，因为基于详细说明，在本发明实质和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得明显。
附图说明
图1为磺达肝素示意图。
图2为典型的式A、C和E所示单糖的合成示意图。
图3为典型的式B所示单糖的合成示意图。
图4为典型的式D所示单糖的合成示意图。
图5为二糖受体14的合成示意图。
图6为三糖受体16的合成示意图。
图7为四糖供体18的合成示意图。
图8为戊多糖结构单元19的合成示意图。
图9为由戊多糖结构单元受体19合成磺达肝素的示意图。
图10描述典型的单糖合成概要图。
图11描述典型的磺达肝素合成概要图。
图12为二糖供体28的合成示意图。
图13为四糖供体18另一合成示意图。
具体实施方式
磺达肝素是线性八硫酸化戊多糖，具有五个O-硫酸化部分和三个N-硫酸化部分。此外，磺达肝素包含六个未硫酸化的羟基。磺达肝素包含三个葡萄糖胺衍生物，一个葡萄糖醛酸和一个L-艾杜糖醛酸。五个多糖在α和β位交替相互连接(图1)。
形成磺达肝素分子结构单元的单糖单元，左边标为葡萄糖胺单元，称为单糖A，接着其右边的糖醛酸称为B，随后分别是单糖单元C、D和E，如图1所示。
在某些实施方式中，本发明涉及新的磺达肝素合成路线。在磺达肝素合成中，可以通过现有技术描述的或本文描述的方法制备本文描述的式A、B、C、D和E所示单糖。在其他实施方式中，本发明涉及用于合成磺达肝素的中间体。在一些实施方式中，本文描述的化合物也用作抗血栓形成剂。在某些实施方式中，本发明提供化合物或包含所提供化合物的组合物，用于移植因子Xa。
在一些实施方式中，本发明提供式(I)化合物或其盐：
其中：
X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、或任选取代的亚酰胺基(imidoyl)；
R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；
RN1、RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氨基保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R1、R5和R9独立地选自任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；
R7选自-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC构成的组，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、或任选取代的亚酰胺基。
在某些实施方式中，X1为α构型。在某些实施方式中，X1为β构型。
在一些实施方式中，X1为-ORA。在一些实施方式中，X1为-OH。在一些实施方式中，X1为-O(保护基)。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为未取代的C1-10烷基。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为取代的C1-10烷基。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为未取代的芳基。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为取代的芳基。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为未取代的酰基。在一些实施方式中，X1为-ORA,其中RA为取代的酰基。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为未取代的亚酰胺基。在一些实施方式中，X1为-ORA，其中RA为取代的亚酰胺基。
在一些实施方式中，X1为-SRA。在一些实施方式中，X1为-SH。在一些实施方式中，X1为-S(保护基)。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为未取代的C1-10烷基。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为取代的C1-10烷基。在某些实施方式中，X1为-SCH3。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为未取代的芳基。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为取代的芳基。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为未取代的酰基。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为取代的酰基。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为未取代的亚酰胺基。在一些实施方式中，X1为-SRA，其中RA为取代的亚酰胺基。
在一些实施方式中，X1为C1-10烷氧基。在一些实施方式中，X1为C1-3烷氧基。在某些实施方式中，X1为甲氧基。在某些实施方式中，X1为α-甲氧基。
在一些实施方式中，X1选自由α-硫甲基、β-硫甲基、α-硫甲苯基、β-硫甲苯基、α-叔丁基二苯基硅烷氧基、β-叔丁基二苯基硅烷氧基和α-甲氧基构成的组。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R1选自由任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立为烷基或芳基。在一些实施方式中，R1为未取代的芳烷基。在一些实施方式中，R1为取代的芳烷基。在一些实施方式中，R1为苄基。在一些实施方式中，R1为-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基。在某些实施方式中，R1为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三异丙基硅烷基。在某些实施方式中，R1为叔丁基二苯基硅烷基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R2为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R2为取代的芳烷基。在一些实施方式中，R2为未取代的芳烷基。在一些实施方式中，R2为未取代的苄基。在一些实施方式中，R2为取代的苄基。在一些实施方式中，R2为溴苄基。在某些实施方式中，R2为对溴苄基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R3为-C(O)RD，其中RD为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方式中，RD为任选取代的烷基。在一些实施方式中，RD为任选取代的芳基。在一些实施方式中，RD为取代的烷基。在一些实施方式中，RD为未取代的烷基。在一些实施方式中，RD为取代的芳基。在一些实施方式中，RD为未取代的芳基。在某些实施方式中，R3为乙酰基。在某些实施方式中，R3为氯乙酰基。在某些实施方式中，R3为苯甲酰基。在某些实施方式中，R3为乙酰丙基(levulinyl)。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R4为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R4为取代的芳烷基。在一些实施方式中，R4为未取代的芳烷基。在一些实施方式中，R4为未取代的苄基。在一些实施方式中，R4为取代的苄基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R5选自由任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基。在一些实施方式中，R5为未取代芳烷基。在一些实施方式中，R5为取代芳烷基。在一些实施方式中，R5为苄基。在一些实施方式中，R5为-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基。在某些实施方式中，R5为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基,或三异丙基硅烷基。在某些实施方式中，R5为叔丁基二苯基硅烷基.
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R6为-C(O)RD，其中RD为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方式中，RD为任选取代的烷基。在一些实施方式中，RD为任选取代的芳基。在一些实施方式中，RD为取代烷基。在一些实施方式中，RD为未取代烷基。在一些实施方式中，RD为取代芳基。在一些实施方式中，RD为未取代芳基。在某些实施方式中，R6为乙酰基。在某些实施方式中，R6为氯乙酰基。在某些实施方式中，R6为苯甲酰基。在某些实施方式中，R6为乙酰丙基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC。在一些实施方式中，R7为-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基。在一些实施方式中，R7为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R7为未取代芳烷基。在一些实施方式中，R7为取代芳烷基。在一些实施方式中，R7为苄基。在一些实施方式中，R7为-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基。在某些实施方式中，R7为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三异丙基硅烷基。在某些实施方式中，R7为叔丁基二苯基硅烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为未取代烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为取代烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为卤代烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为任选取代的芳基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为取代芳基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为未取代芳基。在某些实施方式中，R7为苯甲酰基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为取代芳烷基。在一些实施方式中，R7为-C(O)RC，其中RC为未取代芳烷基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R8为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R8为取代芳烷基。在一些实施方式中，R8为未取代芳烷基。在一些实施方式中，R8为未取代苄基。在一些实施方式中，R8为取代苄基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R9选自由任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基。在一些实施方式中，R9为未取代芳烷基。在一些实施方式中，R9为取代芳烷基。在一些实施方式中，R9为苄基。在一些实施方式中，R9为-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基。在某些实施方式中，R9为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三异丙基硅烷基。在某些实施方式中，R9为叔丁基二苯基硅烷基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R10为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R10为取代芳烷基。在一些实施方式中，R10为未取代芳烷基。在一些实施方式中，R10为未取代苄基。在一些实施方式中，R10为取代苄基。在一些实施方式中，R10为未取代萘甲基。在一些实施方式中，R10为取代萘甲基。在某些实施方式中，R10为2-萘甲基(2-NAP)。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，R11为任选取代的芳烷基。在一些实施方式中，R11为取代芳烷基。在一些实施方式中，R11为未取代芳烷基。在一些实施方式中，R11为未取代苄基。在一些实施方式中，R11为取代苄基。在一些实施方式中，R11为溴苄基。在某些实施方式中，R11为对溴苄基(PBB)。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，RY为氢或氧保护基。在一些实施方式中，RY为氢。在一些实施方式中，RY为氧保护基。在某些实施方式中，RY为酰基。在某些实施方式中，RY为乙酰基。在某些实施方式中，RY为氯乙酰基。在某些实施方式中，RY为甲氧基乙酰基。在某些实施方式中，RY为三氯乙酰基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，RZ为氢或氧保护基。在一些实施方式中，RZ为氢。在一些实施方式中，RZ为氧保护基。在某些实施方式中，RZ为酰基。在某些实施方式中，RZ为乙酰基。在某些实施方式中，RZ为氯乙酰基。在某些实施方式中，RZ为甲氧基乙酰基。在某些实施方式中，RZ为三氯乙酰基。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，RN1为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基。在某些实施方式中，RN1为-N3。在某些实施方式中，RN1为-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基。在某些实施方式中，RN1为-NH2。在某些实施方式中，RN1为-NHRW，其中RW为氮保护基。在某些实施方式中，RN1为-N(RW)2，其中各RW为氮保护基。在某些实施方式中，RN1选自由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2构成的组。在某些实施方式中，RN1为-NH(Cbz)。在某些实施方式中，RN1为-NH(Fmoc)。在某些实施方式中，RN1为-NHC(O)CCl3。在某些实施方式中，RN1为-NHC(O)CH3。在某些实施方式中，RN1为-N(C(O)CH3)2。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，RN2为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基。在某些实施方式中，RN2为-N3。在某些实施方式中，RN2为-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基。在某些实施方式中，RN2为-NH2。在某些实施方式中，RN2为-NHRW，其中RW为氮保护基。在某些实施方式中，RN2为-N(RW)2，其中各RW为氮保护基。在某些实施方式中，RN2选自由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2构成的组。在某些实施方式中，RN2为-NH(Cbz)。在某些实施方式中，RN2为-NH(Fmoc)。在某些实施方式中，RN2为-NHC(O)CCl3。在某些实施方式中，RN2为-NHC(O)CH3。在某些实施方式中，RN2为-N(C(O)CH3)2。
在一些实施方式中，对于本文描述的结构式，RN3为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基。在某些实施方式中，RN3为-N3。在某些实施方式中，RN3为-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基。在某些实施方式中，RN3为-NH2。在某些实施方式中，RN3为-NHRW，其中RW为氮保护基。在某些实施方式中，RN3为-N(RW)2，其中各RW为氮保护基。在某些实施方式中，RN3选自由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2构成的组。在某些实施方式中，RN3为-NH(Cbz)。在某些实施方式中，RN3为-NH(Fmoc)。在某些实施方式中，RN3为-NHC(O)CCl3。在某些实施方式中，RN3为-NHC(O)CH3。在某些实施方式中，RN3为-N(C(O)CH3)2。
在一些实施方式中，RN1、RN2和RN3相同。在一些实施方式中，RN1、RN2和RN3为-N3。
在一些实施方式中，R1、R5和R9相同。在一些实施方式中，R1、R5和R9各为-Si(RB)3。在一些实施方式中，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基。
在一些实施方式中，R2和R11相同。在一些实施方式中，R2和R11各为任选取代的苄基。在一些实施方式中，R2和R11为对溴苄基。
在一些实施方式中，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R2和R11为对溴苄基。
在一些实施方式中，R3和R6相同。在一些实施方式中，R3和R6为乙酰丙基。
在一些实施方式中，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R3和R6为乙酰丙基。
在一些实施方式中，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R7为苯甲酰基。
在一些实施方式中，RY和RZ相同。在一些实施方式中，RY和RZ各为保护基。在一些实施方式中，RY和RZ各为酰基保护基。在一些实施方式中，RY和RZ为乙酰基。
在一些实施方式中，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和RY和RZ为乙酰基。
在一些实施方式中，提供的化合物如式(I-a)所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY和RZ如本文所述。
在一些实施方式中，提供的化合物如式(I-b)所示：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。
在一些实施方式中，提供的化合物如下式所示：
在一些实施方式中，本发明提供式(II)化合物：
其中：
X2选自下组：离去基团、-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；
R11为任选取代的芳烷基；
RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5和R9独立地选自由任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；或
RZ和X2与它们之间的原子一起形成五元环；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
或其盐。
本文实施方式中进一步描述R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2和RN3。
在一些实施方式中，X2选自下组：离去基团、-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基。在一些实施方式中，X2为-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基.
在某些实施方式中，X2是α构型。在某些实施方式中，X2是β构型。在某些实施方式中，X2是外消旋的。
在一些实施方式中，X2为-ORA。在一些实施方式中，X2为-OH。在一些实施方式中，X2为-O(保护基)。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为未取代C1-10烷基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为取代C1-10烷基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为未取代芳基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为取代芳基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为未取代酰基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为取代酰基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为未取代亚酰胺基。在一些实施方式中，X2为-ORA，其中RA为取代亚酰胺基。
在一些实施方式中，X2为-SRA。在一些实施方式中，X2为-SH。在一些实施方式中，X2为-S(保护基)。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为未取代C1-10烷基。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为取代C1-10烷基。在某些实施方式中，X2为-SCH3。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为未取代芳基。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为取代芳基。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为未取代酰基。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为取代酰基。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为未取代亚酰胺基。在一些实施方式中，X2为-SRA，其中RA为取代亚酰胺基。
在一些实施方式中，X2为C1-10烷氧基。在一些实施方式中，X2为C1-3烷氧基。在某些实施方式中，X2为甲氧基。在某些实施方式中，X2为α-甲氧基。
在一些实施方式中，X2选自下组：α-硫甲基、β-硫甲基、α-硫甲苯基、β-硫甲苯基、α-叔丁基二苯基硅烷基氧、β-叔丁基二苯基硅烷基氧和α-甲氧基。
在一些实施方式中，X2为离去基团。在一些实施方式中，X2选自下组：卤素、任选取代的硫烷基、任选取代的硫芳基、-OC(＝N)CCl3、-OP(O)(ORF)2和正戊烯基，其中RF为氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基。
在某些实施方式中，X2为(缩写-S-甲苯基)。在某些实施方式中，X2为-OH。在某些实施方式中，X2为-OAc。
在某些实施方式中，提供的化合物如式(II-a)所示：
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY和RZ如本文所述。
在某些实施方式中，提供的化合物如式(II-b)所示：
其中R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。在某些实施方式中，提供的化合物如下式所示：
在另一方面，本发明提供式(III)化合物：
其中：
RN2为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5选自由任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基；
RY为氢或氧保护基；
R7选自下：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
或其盐。
本文实施方式中进一步描述R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY和RN2。
在某些实施方式中，提供的化合物如下式所示：
在另一方面，本发明提供合成式(III)所示三糖或其盐的方法(方法A)：
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式C和D所示的单糖反应；
其中R12和R13各独立地为氧保护基；和
X3为离去基团；
从而形成式(IV)所示二糖；
(b)在合适的条件下，式(IV)所示二糖去保护，从而形成式(V)化合物；
(c)在合适的条件下，保护和去保护式(V)化合物从而形成式(VI)化合物；
(d)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)化合物与式B所示单糖反应；
其中R15和R16独立地为氢、烷基或芳基，其中R15和R16至少一个不为氢；和X4为离去基团；
从而形成式(VII)所示三糖；和
(e)在合适的条件下，保护式(VII)所示三糖，从而形成式(III)所示三糖，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY和RN2如本文所述。
在某些实施方式中，式(III)化合物为化合物16:
在某些实施方式中，式(IV)化合物为化合物12：
在某些实施方式中，式(V)化合物为化合物13：
在某些实施方式中，式(VI)化合物为化合物14：
在某些实施方式中，式(VII)化合物为化合物15：
在某些实施方式中，方法A的步骤(a)在亲电子试剂存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(a)在N-碘琥珀酰亚胺存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(a)在酸存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(a)在催化量的酸存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(a)在三氟甲磺酸存在下发生。
在一些实施方式中，方法A的步骤(a)在极性溶剂中发生。在某些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方式中，溶剂是卤化溶剂。在某些实施方式中，方法A的步骤(a)在二氯甲烷中发生。
在一些实施方式中，方法A的去保护步骤(b)包括用碱处理式(IV)化合物。在某些实施方式中，碱是醇盐。在某些实施方式中，碱是甲醇盐。在某些实施方式中，方法A的去保护步骤(b)包括用甲醇中的甲醇钠处理式(IV)化合物。在某些实施方式中，方法A中的RY是乙酰基。在某些实施方式中，方法A中的R3是乙酰丙基。
在某些实施方式中，方法A的步骤(c)包括采用4-氧代戊酸(LevOH)保护式(V)化合物。在某些实施方式中，方法A的步骤(c)包括采用EDC、DMAP和4-氧代戊酸保护式(V)化合物。
在某些实施方式中，方法A中的R12是2-萘基甲基。
在某些实施方式中，方法A的步骤(c)包括采用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)去保护式(V)化合物。
在某些实施方式中，方法A中的R4和R8为苄基。在某些实施方式中，方法A中的RN2为-N3。
在某些实施方式中，方法A的步骤(d)在亲电子试剂存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(d)在N-碘琥珀酰亚胺存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(d)在酸存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(d)在催化量的酸存在下发生。在某些实施方式中，方法A的步骤(d)在三氟甲磺酸存在下发生。
在一些实施方式中，方法A的步骤(d)在极性溶剂中发生。在某些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方式中，溶剂是卤化溶剂。在某些实施方式中，方法A的步骤(d)在二氯甲烷中发生。
在一些实施方式中，方法A的步骤(e)的保护基是乙酰基。
在一些实施方式中，本发明提供合成式(II)所示四糖或其盐的方法(方法B)：
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(III)所示三糖与式A所示单糖反应，
其中X5为离去基团，从而形成式(VIIIa)化合物；
(b)在合适的条件下，式(VIIIa)化合物开环和保护，从而形成式(VIII)化合物，
其中R14为保护基；和
(c)在合适的条件下，将式(VIII)化合物的-OR14转为离去基团X2，从而形成式(II)化合物，
其中X2、X5、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。
在某些实施方式中，式(II)化合物为化合物18：
在某些实施方式中，式(III)化合物为化合物16：
在某些实施方式中，式(VIII)化合物为化合物17：
在某些实施方式中，通过方法A制备用于方法B的式(III)。
在某些实施方式中，方法B的步骤(a)在亲电子试剂存在下发生。在某些实施方式中，方法B的步骤(a)在N-碘琥珀酰亚胺存在下发生。在某些实施方式中，方法B的步骤(a)在酸存在下发生。在某些实施方式中，方法B的步骤(a)在催化量的酸存在下发生。在某些实施方式中，方法B的步骤(a)在三氟甲磺酸存在下发生。
在一些实施方式中，方法B的步骤(a)在极性溶剂中发生。在某些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方式中，溶剂是卤化溶剂。在某些实施方式中，方法B的步骤(a)在二氯甲烷中发生。
在某些实施方式中，方法B的R14、RY和RZ为乙酰基。在某些实施方式中，方法B的步骤(b)在乙酸酐存在下发生。在某些实施方式中，开环受路易斯酸影响。在某些实施方式中，路易斯酸是三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。
在一些实施方式中，方法B的X2是-S-甲苯基。在某些实施方式中，方法B的步骤(c)在三甲基(4-甲基苯基硫)硅烷(TMSSTol)存在下发生。在某些实施方式中，方法B的步骤(c)在ZnI2存在下发生。
在某些实施方式中，方法B还包括在合适的条件下，式(II)所示四糖与单糖E反应，
其中X1、R1、R2和RN1如本文所述，
从而形成如本文所述的式(I)所示戊多糖。
在一些实施方式中，本发明提供合成式(II)所示四糖或其盐的方法(方法C)，
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)所示二糖与式F所示二糖反应，
其中X6为离去基团，
从而形成式(VIIIa)化合物；
(b)在合适的条件下，式(VIIIa)化合物开环和保护，从而形成式(VIII)化合物，
其中R14为氧保护基；和
(c)在合适的条件下，将式(VIII)化合物的-OR14转为离去基团X2，从而形成式(II)化合物，
其中X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2和RN3如本文所述。
在某些实施方式中，式(II)化合物为化合物18：
在某些实施方式中，式(VI)化合物为化合物14：
在某些实施方式中，式(VIII)化合物为化合物17：
在某些实施方式中，方法C的R14、RY和RZ为乙酰基。
在某些实施方式中，F化合物为化合物28：
在某些实施方式中，本发明提供合成式(VIIIa)所示四糖或其盐的方法，
其中，
R11为任选取代的芳烷基；
RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；R5和R9独立地选自任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY独立地为氢或氧保护基；或
RZ和X2与它们之间的原子共同形成五元环；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基，
所述方法包括：
在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)所示二糖与式F所示二糖反应，
其中X6为离去基团，
从而形成式(VIIIa)化合物。
在某些实施方式中，式(VIIIa)化合物为：
在某些实施方式中，方法C的步骤(a)在亲电子试剂存在下发生。在某些实施方式中，方法C的步骤(a)在N-碘琥珀酰亚胺存在下发生。在某些实施方式中，方法C的步骤(a)在酸存在下发生。在某些实施方式中，方法C的步骤(a)在催化量的酸存在下发生。在某些实施方式中，方法C的步骤(a)在三氟甲磺酸存在下发生。
在一些实施方式中，方法C的步骤(a)在极性溶剂中发生。在某些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方式中，溶剂是卤化溶剂。在某些实施方式中，方法C的步骤(a)在二氯甲烷中发生。
在某些实施方式中，方法C的R14、RY和RZ为乙酰基。在某些实施方式中，方法C的步骤(b)在乙酸酐存在下发生。在某些实施方式中，开环受路易斯酸影响。在某些实施方式中，路易斯酸是三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。
在一些实施方式中，方法C的X2是-S-甲苯基。在某些实施方式中，方法C的步骤(c)在三甲基(4-甲基苯基硫)硅烷(TMSSTol)存在下发生。在某些实施方式中，方法C的步骤(c)在ZnI2存在下发生。
在某些实施方式中，方法C还包括在合适的条件下，式(II)所示四糖与单糖E反应，
其中X1、R1、R2和RN1如本文所述，
从而形成如本文所述的式(I)所示戊多糖。
在一些实施方式中，本发明提供合成式(I)所示戊多糖或其盐的方法(方法D)，
所述方法包括：在合适的条件下，式(II)所示四糖与单糖E反应，
从而形成式(I)所示戊多糖，
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3如本文所述。
在一些实施方式中，上述方法D还包括去保护步骤。
在某些实施方式中，方法D的式(II)所示四糖与单糖E间的反应在亲电子试剂存在下发生。在某些实施方式中，亲电子试剂是N-碘琥珀酰亚胺。在某些实施方式中，方法D的式(II)所示四糖与单糖E间的反应在酸存在下发生。在某些实施方式中，方法D的式(II)所示四糖与单糖E间的反应在催化量的酸存在下发生。在某些实施方式中，方法D的式(II)所示四糖与单糖E间的反应在三氟甲磺酸存在下发生。
在一些实施方式中，方法D的式(II)所示四糖与单糖E间的反应在极性溶剂中发生。在某些实施方式中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方式中，溶剂是卤化溶剂。在某些实施方式中，卤化溶剂是二氯甲烷。
在另一方面，本发明提供合成磺达肝素或其盐的方法(方法E)，
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，去保护式(I')所示戊多糖，
其中：
X1为α-甲氧基；
R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；
RN1、RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R1、R5和R9独立地选自由任选取代的芳烷基和-Si(RB)3构成的组，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基，
从而形成式(IX)化合物；
(b)在合适的条件下，氧化、去保护和酯化式(IX)化合物，从而形成式(X)化合物，
其中，R’为C1-6烷基或任选取代的苄基；
(c)在合适的条件下，磺化式(X)化合物从而形成式(XI)化合物；
(d)在合适的条件下，将式(XI)化合物转为式(XII)化合物；
(e)在合适的条件下，式(XII)化合物去保护从而形成式(XIII)化合物；和
(f)在合适的条件下，磺化式(XIII)化合物从而形成磺达肝素25。
本文实施方式中进一步描述X1、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2和RN3。
在某些实施方式中，方法E的式(I’)的RN1、RN2和RN3独立地选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。
在某些实施方式中，式(I')所示戊多糖是化合物19：
在某些实施方式中，式(IX)化合物是化合物20：
在某些实施方式中，式(X)化合物是化合物21：
在某些实施方式中，式(XI)化合物是化合物22：
在某些实施方式中，式(XII)化合物是化合物23：
在某些实施方式中，通过方法B、C或D制备式(I')化合物。
在一些实施方式中，方法E的去保护步骤(a)包括用碱处理式(I')化合物。在某些实施方式中，碱是醇盐。在某些实施方式中，碱是甲醇盐。在某些实施方式中，方法E的去保护步骤(a)包括用Mg(OMe)2处理式(I')化合物。在某些实施方式中，方法A中的RY是乙酰基。
在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的氧化包括使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的氧化包括使用二乙酰氧基碘苯(BAIB)。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的氧化包括使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)/二乙酰氧基碘苯(BAIB)。
在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的酯化包括使用重氮甲烷。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的酯化包括使用肼。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的酯化包括用醇进行酯交换。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的酯化包括使用叔丁烯。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的酯化包括使用卤代烷。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的去保护包括使用氟化试剂。在某些实施方式中，方法E的步骤(b)的去保护包括使用HF。
在某些实施方式中，方法E的磺化步骤(c)包括使用SO3-吡啶复合物。在某些实施方式中，方法E的磺化步骤(c)包括使用SO3和三乙基胺。在某些实施方式中，方法E的磺化步骤(f)包括使用SO3-吡啶复合物。在某些实施方式中，方法E的磺化步骤(e)包括使用SO3和三乙胺。在某些实施方式中，方法E的磺化步骤(c)包括使用DMF中的SO3和三乙胺。在某些实施方式中，方法E的磺化步骤(f)包括使用氢氧化钠水溶液中的SO3-吡啶复合物。
在某些实施方式中，方法E的步骤(d)包括使用碱。在某些实施方式中，碱是氢氧化物。在某些实施方式中，碱是氢氧化钠。在某些实施方式中，碱是氢氧化锂。在某些实施方式中，除了碱，方法E的步骤(d)还使用过氧化物。在某些实施方式中，过氧化物是过氧化氢。
在某些实施方式中，方法E的去保护步骤(e)包括使用PdOH/碳和氢气。在某些实施方式中，方法E的去保护步骤(e)在缓冲液中发生。在某些实施方式中，缓冲液是磷酸盐缓冲液。
在某些实施方式中，本发明提供包括方法A、B、D和E的合成磺达肝素的方法。在某些实施方式中，本发明提供包括方法C、D和E的合成磺达肝素的方法。
实施例
3,4,6-三-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-D-吡喃葡糖基乙酸酯(2)
在0℃，三氟甲磺酸酐(0.94毫升，5.57毫摩尔)经加料漏斗缓慢滴加到叠氮化钠(1.80克，27.8毫摩尔)的水(4.7毫升)和二氯甲烷(7.6毫升)混合物的溶液中。在相同温度搅拌2小时后，分离有机层，采用二氯甲烷洗涤水层。采用饱和NaHCO3(aq)中和合并的有机层。生成的三氟甲磺酸叠氮化物无需进一步纯化直接用于随后的反应。将碳酸钠(0.59克，5.57毫摩尔)加入D-葡糖胺盐酸盐(1.00克，4.60毫摩尔)的水(10毫升)溶液中，直到pH约10-11。将混合物浸入冰浴后，依次加入CuSO4·5H2O(12.0毫克，0.05毫摩尔)和TfN3的二氯甲烷溶液。将MeOH(10毫升)加入到混合物直到相变均匀。然后除去冰浴，反应在室温搅拌下保持2天。之后，加入乙酸酐(4.0毫升)、DMAP(0.01克，0.09毫摩尔)，搅拌1天。通过硅藻土过滤混合物，并真空浓缩滤液。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/1)纯化残留物从而得到叠氮化合物2。
对甲苯基2-叠氮基-2-脱氧-1-硫-D-吡喃葡糖苷(3)
室温下搅拌2(1.00克，2.68毫摩尔)和对硫甲酚(0.41克，3.30毫摩尔)的BF3/OEt2(5.0毫升)溶液8小时，反应中加入MeOH(5.0毫升)，回流16小时。加入Et3N从而淬灭反应，并在减压下将其蒸发。通过快速柱色谱(MeOH/CH3Cl＝1/9)纯化残留物从而得到化合物3，产率为78％。
对甲苯基2-叠氮基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-1-硫-D-吡喃葡糖苷(4)
在室温下于氮气中将TMSOTf(58.0微升，0.32毫摩尔)加入3(1.00克，3.20毫摩尔)和HMDS(1.14毫升，5.12毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的悬浮液。搅拌体系1小时后，加入CH2Cl2(10毫升)、分子筛(1.00克)和2-NAPCHO(0.56克，3.36毫摩尔)并搅拌1小时。接着冷却混合物至0℃，加入TMSOTf(0.12毫升，0.64毫摩尔)。搅拌体系2小时后，加入BH3/THF(17.0毫升，16.0毫摩尔)和TMSOTf(0.3毫升，1.6毫摩尔)。在0℃搅拌体系8小时后，加入TBAF(3.20毫升)。在室温搅拌混合物16小时，并通过硅藻土垫过滤。采用饱和NaHCO3(aq)洗涤滤液，采用乙酸乙酯萃取。采用无水MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/3)纯化残留物从而得到化合物4(1.27克，88％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.84-7.75(m,9H,Ar-H),7.48-7.45(m,5.6H,Ar-H),7.42(t,J＝6.3Hz,3.5H,Ar-H),7.35(d,J＝7.9Hz,3H,Ar-H),7.12(dd,4.6H,J＝11.9,8.0Hz,Ar-H),5.43(d,J＝5.5Hz,1.2H,H-1),4.95(d,J＝11.5Hz,1.2H,CH2Ph),4.91(d,J＝11.5Hz,1.2H,CH2Ph),4.89(d,J＝8.5Hz,1H,CH2Ph),4.84(d,J＝8.5Hz,1H,CH2Ph),4.38(d,J＝9.7Hz,1H,H-1),4.25(d,J＝9.4Hz,1.2H,H-5),3.96(t,J＝9.6Hz,1.2H,H-3),3.91(d,J＝10.4Hz,1H,H-6a),3.83-3.80(m,2.4H,H-6ab),3.76-3.71(m,2.2H,H-2,H-6b),3.60(t,J＝9.7Hz,1H,H-3),3.56(t,J＝9.4Hz,1.2H,H-4),3.44(t,J＝9.7Hz,1H,H-4),3.33-3.31(m,1H,H-5),3.21(t,J＝9.7Hz,1H,H-2),2.93(brs,2H,OH),2.33(s,3H),2.31(s,3.6H)。
对甲苯基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-1-硫-D-吡喃葡糖苷(C)
在氮气下将化合物4(5.00克，10.9毫摩尔)、Et3N(4.6毫升，21.8毫摩尔)和DMAP(0.13克，1.1毫摩尔)溶于CH2Cl2(50.0毫升)，并将反应烧瓶浸于冰水浴中。TBDPSCl(2.9毫升，12.0毫摩尔)加入到溶液，去除冰水浴，搅拌混合物1天。加入MeOH淬灭反应，减压蒸发溶剂。采用乙酸乙酯和水萃取反应。采用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩从而得到残留物，进一步经快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/7)纯化残留物从而得到化合物C(6.88克，90％)。
对甲苯基2-叠氮基-3-O-(对溴苄)-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-1-硫-D-吡喃葡糖苷(A)
在0℃在氮气中向C(10.00克，14.5毫摩尔)的THF(100.0毫升)溶液中依次加入对溴苄溴(4.75克，15.23毫摩尔)和NaH(0.56克，17.4毫摩尔)。室温搅拌8小时后，采用MeOH淬灭反应，并减压蒸发溶剂。混合物溶于EtOAc，依次用水和盐水洗涤溶液。采用无水MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/9)进一步纯化混合物从而得到化合物A(11.8克，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.89(m,5.5H,Ar-H),7.86-7.76(m,18.0H,Ar-H),7.69-7.65(m,3.6H,Ar-H),7.59-7.55(m,6.2H,Ar-H),7.54-7.44(m,19.3H,Ar-H),7.42-7.34(m,12.3H,Ar-H),7.31-7.26(m,4.8H,Ar-H),7.14-7.12(m,5.4H,Ar-H),5.68(d,J＝5.3Hz,1.6H,αH-1),5.10(d,J＝11.1Hz,1.7H,ArCH2),5.05-5.00(m,2.7H,ArCH2),4.98(s,1.0H,ArCH2),4.95(s,3.3H,ArCH2),4.89(s,2.0H,ArCH2),4.48(d,J＝10.1Hz,1.0H,βH-1),4.43(d,J＝9.4,1.5H,αH-5),4.18-4.14(m,2.7H,αH-6a,βH-6a),4.10-3.91(m,8.7H,αH-2,αH-6b,αH-3,αH-4,βH-2,βH-6b),3.65-3.60(m,1.4H,βH-3),3.50-3.45(m,2.1H,βH-4,βH-5),2.40(s,7.6H,CH3),1.22(s,9.9H,t-Bu),1.18(s,13.7H,t-Bu)。
甲基2-叠氮基-3-O-(对溴苯甲酰)-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(E)
在氮气中将干燥Et2O(20.0毫升)中的硫代糖苷A(2.00克，2.33毫摩尔)和MeOH(0.13毫升，2.8毫摩尔)的混合物加入包含新干燥的分子筛的反应烧瓶。在室温下搅拌混合物1小时，并将溶液冷却到-60℃。将N-碘琥珀酰亚胺(NIS,0.64克，2.8毫摩尔)和三氟甲磺酸(100.0微升，1.17毫摩尔)加入到反应烧瓶中，混合物逐步升温至-40℃。得到的溶液搅拌3小时，将DDQ(1.61克，11.65毫摩尔)、CH3CN(20.0毫升)加入到反应中。搅拌混合物2天，并采用硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，依次用10％Na2S2O3(aq)和盐水洗涤滤液。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/8)纯化从而得到化合物E(0.83克,57％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70-7.65(m,6H,Ar-H),7.48-7.35(m,11H,Ar-H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),4.82(d,J＝11.4Hz,1H,ArCH2),4.79(d,J＝11.4Hz,1H,ArCH2),4.72(d,J＝3.2Hz,1H,H-1),3.86-3.85(m,2H,H-6a,H-6b),3.79(t,J＝9.3Hz,1H,H-3),3.71(t,J＝9.3Hz,1H,H-4),3.64-3.62(m,1H,H-5),3.34(s,3H,CH3),3.31(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H,H-2),2.62(s,1H,OH),1.05(s,9H,t-Bu)。
对甲苯基1-硫-β-D-吡喃葡糖苷(6)
在室温下搅拌5(1.00克，2.56毫摩尔)和对硫甲酚(0.41克，3.30毫摩尔)的BF3/OEt2(5.0毫升)溶液，加入MeOH(5.0毫升)到反应中，回流16小时。加入Et3N淬灭反应并将其减压蒸发。通过快速柱色谱(MeOH/CH3Cl＝1/9)纯化残留物从而得到化合物6，产率72％。
对甲苯基2,3,4,6-三-O-甲基硅烷基-1-硫-β-D-吡喃葡糖苷(6a)
在氮气中化合物6(29.0克，101毫摩尔)溶于CH2Cl2(300毫升)，将反应烧瓶浸入冰浴，依次加入Et3N(140毫升，1.01摩尔)和TMSCl(64.7毫升，506毫摩尔)，并在室温搅拌混合物16小时。采用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取粗目标材料。采用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩从而得到残留物，通过蒸汽扩散方法进一步重结晶残留物从而得到无色晶体6a(56.00克，97％)。
对甲苯基2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-1-硫-β-D-吡喃葡糖苷(B)
在0℃在氮气中将TMSOTf(47.0微升，0.26毫摩尔)加入6a(1.00克，1.74毫摩尔)、分子筛(1.00克)和苯甲醛(0.18毫升，1.77毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液。搅拌体系2小时后，加入三乙基硅烷(0.30毫升，1.91毫摩尔)、苯甲醛(0.18毫升，1.77毫摩尔)和TMSOTf(30.0微升，0.17毫摩尔)。再搅拌反应4小时后，在0℃依次加入苯甲酸酐(1.00毫升，8.70毫摩尔)和TMSOTf(0.12毫升，0.7毫摩尔)。室温搅拌混合物16小时，通过硅藻土垫过滤。采用饱和NaHCO3(aq)洗涤滤液，采用乙酸乙酯萃取。采用无水MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/8)纯化残留物从而得到化合物B(0.62克，63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H,Bz-H),7.63(tt,J＝7.4,1.3Hz,1H,Ar-H),7.53-7.47(m,4H,Ar-H),7.44-7.35(m,5H,Ar-H),7.16-7.06(m,7H,Ar-H),5.62(s,1H,PhCH),5.29(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H,H-2),4.83(d,J＝12.0Hz,1H,CH2Ph),4.81(d,J＝10.0Hz,1H,H-1),4.68(d,J＝12.0Hz,1H,CH2Ph),4.44(dd,J＝10.3,5.0Hz,1H,H-6a),3.90(dd,J＝9.2,8.6Hz,1H,H-3),3.86(t,J＝10.3Hz,1H,H-6b),3.82(t,J＝9.2Hz,1H,H-4),3.57(ddd,J＝10.3,9.2,5.0Hz,1H,H-5),2.34(s,3H,CH3)。
3-O-苄基1,2:5,6,-二-O-亚异丙基-α-D-呋喃葡萄糖(8)
在0℃在氮气中将溴化苄(39.4克，230毫摩尔)和NaH(11.5克，288毫摩尔)连续加入到7(1,2:5,6,-二-O-亚异丙基-α-D-呋喃葡萄糖，市售，50.0克，192毫摩尔)的THF(500毫升)溶液中。在室温搅拌8小时后，采用MeOH淬灭反应，并减压将其蒸发。混合物溶于EtOAc，依次用水和盐水洗涤溶液。采用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩从而得到化合物8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,5H,Ar-H),5.88(d,J＝3.7Hz,1H,H-1),4.66,4.62(ABq,J＝11.8Hz,2H,CH2Ph),4.57(d,1H,J＝3.7Hz,H-2),4.35(m,1H,H-5),4.13(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H,H-4),4.10(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H,H-6a),4.01(d,J＝3.0Hz,1H,H-3),3.99(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H,H-6b),1.48(s,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3),1.36(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3)。
3-O-苄基1,2-O-亚异丙基-α-D-呋喃葡萄糖(9)
室温搅拌8在64％AcOH(250毫升)中的溶液16小时，采用饱和NaHCO3(aq)淬灭反应。混合物溶于EtOAc，依次采用水和盐水洗涤溶液。采用无水MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/5)纯化残留物从而得到化合物9。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.21(m,1H,Ar-H),5.87(d,J＝3.8Hz,1H,H-1),4.64,4.56(ABq,J＝11.7Hz,2H,CH2Ph),4.56(d,J＝3.8Hz,1H,H-2),4.12-4.04(m,2H,H-3,H-4),4.02-3.94(m,1H,H-5),3.76(dd,1H,J＝11.6,2.9Hz,H-6a),3.64(dd,1H,J＝11.6,5.5Hz,H-6b),3.34(brs,2H,OH-5,OH-6),1.44(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3)。
6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-5-O-甲基磺酰基-1,2-O-亚异丙基-α-D-呋喃葡萄糖(10)
在氮气中将化合物9溶于CH2Cl2(500毫升)，反应烧瓶浸于冰浴中，依次加入Et3N(90.0毫升，644毫摩尔)和苯甲酰氯(14.2毫升，122毫摩尔)到溶液中，并在相同温度搅拌混合物2小时。氯甲烷(9.48毫升，122毫摩尔)加入溶液，去除冰浴，然后室温搅拌混合物16小时。采用水淬灭反应并有乙酸乙酯萃取粗目标材料。依次采用1N HCl(aq)、饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤合并的有机层。采用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩从而得到残留物，通过快速柱色谱在硅胶柱(EtOAc/Hex＝1/3)上纯化残留物从而得到白色固体10(70.9克，三步收率75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H,Bz-H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H,Bz-H),7.45-7.26(m,7H,Ar-H),5.91(d,J＝3.4Hz,1H,H-1),5.40(ddd,J＝8.0,6.2,2.0Hz,1H,H-5),4.91(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H,H-6a),4.70(d,J＝11.0Hz,1H,CH2Ph),4.60(d,J＝3.4Hz,1H,H-2),4.599(d,J＝11.0Hz,1H,CH2Ph),4.49(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H,H-6b),4.46(dd,J＝8.0,3.4Hz,1H,H-4),4.13(d,J＝3.4Hz,1H,H-3),2.98(s,3H,CH3),1.49(s,3H,CH3),1.31(s,3H,CH3)。
3-O-苄基-1,6-酐-β-L-吡喃艾杜糖(11)
在0℃在氮气中将叔丁醇钾(0.60克，5.36毫摩尔)加入到10(1.20克，2.44毫摩尔)在CH2Cl2和叔丁醇(2/1比,18毫升)混合溶剂的溶液中。搅拌16小时后，采用0.6N H2SO4(aq)(ca.4.5毫升)酸化反应，烧瓶装配一简易蒸馏头从而在减压下蒸发CH2Cl2和叔丁醇。将0.6NH2SO4(aq)(5毫升)和二甘醇二甲醚(10毫升)加入到得到的溶液中，混合物在160℃再搅拌16小时。冷却到室温后，采用3N NaOH(aq)(2毫升)中和反应，在旋转蒸发仪上真空去除溶剂。加入水(10毫升)到残留物中，采用EtOAc(3x 10毫升)萃取混合物。采用盐水洗涤合并的有机层，采用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/1)纯化残留物从而得到白色固体，通过蒸汽扩散方法进一步重结晶从而得到无色晶体11(0.32克，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,5H,Ar-H),5.27(d,J＝1.8Hz,1H,H-1),4.93(d,J＝11.7Hz,1H,CH2Ph),4.72(d,J＝11.7Hz,1H,CH2Ph),4.41(t,J＝4.9Hz,1H,H-5),4.01(d,J＝7.8Hz,1H,H-6a),3.85(ddd,J＝7.8,4.9,3.3Hz,1H,H-4),3.71(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H,H-6b),3.64(td,J＝7.8,1.8Hz,1H,H-2),3.37(t,J＝7.8Hz,1H,H-3),2.09(d,J＝3.3Hz,1H,OH-4),1.89(d,J＝7.8Hz,1H,OH-2)。
2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-1,6-酐-β-L-吡喃艾杜糖(D)
在0℃在氮气中依次加入吡啶(3.0毫升，35.7毫摩尔)和苯甲酰氯(1.4毫升，12.5毫摩尔)到11(3.00克，11.9毫摩尔)的二氯甲烷(35毫升)溶液中。搅拌4小时后，采用MeOH淬灭反应，减压蒸发溶剂。混合物溶于EtOAc，依次采用2N HCl(aq)、饱和NaHCO3(aq)、水和盐水洗涤溶液。采用无水MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。从EA/Hex＝1/4重结晶残留物从而得到白色固体4-醇D(3.60克，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝7.6,1.3Hz,2H,Bz-H),7.59(tt,J＝7.6,1.3Hz,1H,Bz-H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H,Bz-H),7.29-7.24(m,5H,Ar-H),5.53(d,J＝1.6Hz,1H,H-1),5.07(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,H-2),4.80(d,J＝11.6Hz,1H,CH2Ph),4.65(d,J＝11.6Hz,1H,CH2Ph),4.51(t,J＝4.6Hz,1H,H-5),4.15(d,J＝7.5Hz,1H,H-6a),4.00(ddd,J＝8.2,4.6,3.0Hz,1H,H-4),3.87(t,J＝8.2Hz,1H,H-3),3.76(dd,J＝7.5,4.6Hz,1H,H-6b),2.22(d,J＝3.0Hz,1H,OH-4)。
1,6-酐-4-O-(2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基)-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖(12)
在氮气中将干燥CH2Cl2(70.0毫升)中的硫代糖苷C(4.30克，6.23毫摩尔)和受体D(3.33克，9.34毫摩尔)的混合物加入包含新干燥分子筛的反应烧瓶内。室温搅拌混合物1小时，溶液冷却到-60℃。N-碘琥珀酰亚胺(NIS,1.74克，8.10毫摩尔)和三氟甲磺酸(TfOH,220.0微升，2.49毫摩尔)加入到反应烧瓶中，混合物逐渐升温至-40℃。搅拌得到的溶液3小时，加入Et3N淬灭反应。通过硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，依次用10％Na2S2O3(aq)和盐水洗涤滤液。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/5)纯化从而得到二糖12(4.00克，70％)。
1,6-酐-4-O-(2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基)-3-O-苄基-β-L-吡喃艾杜糖(13)
在氮气中在室温将NaOMe(6.00毫克，0.11毫摩尔)加入到化合物12(0.10克，0.11毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液。搅拌3小时后，通过加入道威克斯(DOWEX)50WX4-200树脂中和反应。过滤混合物，减压浓缩滤液，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/2)纯化从而得到二糖13(0.08克，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝3.4,6.0Hz,1H,Ar-H),7.79-7.76(m,2H,Ar-H),7.70-7.67(m,5H,Ar-H),7.51-7.48(m,2H,Ar-H),7.44-7.40(m,4H,Ar-H),7.39-7.30(m,8H,Ar-H),5.27-5.24(m,2H,H-1,H-1’),4.94(d,J＝11.2Hz,1H,CH2Ph),4.90(s,2H,CH2Ph),4.83(d,J＝11.2Hz,1H,CH2Ph),4.51(t,J＝4.6Hz,1H,H-5),4.11(dd,J＝10.1,8.3Hz,1H,H-3’),3.98(d,J＝7.7Hz,1H,H-6a),3.90-3.85(m,3H,H-6’a,H-6’b,H-4),3.65-3.56(m,5H,H-2,H-3,H-6b,H-4’,H-5’),3.24(dd,J＝3.8,10.1Hz,1H,H-2’),1.09(s,9H,t-Bu)。
1,6-酐-4-O-(2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基)-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-β-L-吡喃艾杜糖(14)
二糖13(0.23克，0.28毫摩尔)和残留物、EDC(0.27克，1.40毫摩尔)和DMAP(4.0毫克，0.03毫摩尔)溶于CH2Cl2(4毫升)，反应烧瓶冷却至0℃。LevOH(0.32克，2.80毫摩尔)缓慢加入到溶液，再搅拌混合物16小时。之后，以三等份半小时间隔内加入DDQ(0.2克，0.84毫摩尔)和加入H2O(0.2毫升)。搅拌4小时后，采用饱和NaHCO3(aq)淬灭反应，随后用CH2Cl2萃取。依次用饱和NaHCO3(aq)、盐水洗涤合并的有机层，采用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/2)在硅胶柱上纯化残留物从而得到4'-醇14(0.17克，70％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65-7.62(m,4H,Ar-H),7.42-7.23(m,11H,Ar-H),5.34-5.31(m,2H,H-1,H-3’),5.29(d,J＝3.5Hz,1H,H-1’),4.81-4.78(m,2H,H-2,ArCH2),4.71(d,J＝11.1Hz,1H,ArCH2),4.54(t,J＝4.1Hz,1H,H-5),4.10(d,J＝7.8Hz,1H,H-6a),3.94-3.89(m,3H,H-3,H-5’,H-6’a),3.82-3.80(m,1H,H-6’b),3.70-3.66(m,3H,H-4,H-4’,H-6b),3.27(s,1H,OH),3.22(dd,J＝10.8,3.5Hz,1H,H-2’),2.95-2.89(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.72-2.61(m,3H),2.58-2.45(m,3H),2.17(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3),1.03(s,9H,t-Bu)。
O-[2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-1,6-酐-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-β-L-吡喃艾杜糖(15)
在氮气中将干燥CH2Cl2(3.0毫升)中的硫代糖苷B(0.16克，0.28毫摩尔)和受体14(0.19克，0.21毫摩尔)的混合物加入包含新干燥分子筛的反应烧瓶。室温搅拌混合物1小时，溶液冷却到-60℃。加入N-碘琥珀酰亚胺(NIS,0.23克，0.32毫摩尔)和三氟甲磺酸(TfOH，4.0微升，42.0微摩尔)到反应烧瓶，混合物逐步升温至-40℃。搅拌得到的溶液3小时并升温至0℃。加入TFA(0.5毫升)、H2O(0.1毫升)，搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(aq)淬灭反应，通过硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，依次用10％Na2S2O3(aq)和盐水洗涤滤液。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/3)纯化从而得到二糖15(0.15克，58％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73-7.71(m,4H,Ar-H),7.64-7.62(m,2H,Ar-H),7.49-7.40(m,5H,Ar-H),7.36-7.25(m,6H,Ar-H),7.71-7.14(m,5H,Ar-H),5.32(t,J＝10.0Hz,1H,H-3’),5.28-5.26(m,2H,H-1,H-1’),5.12(dd,J＝9.2,8.5Hz,1H,H-2”),4.79-4.76(m,2H,H-1”,ArCH2),4.74(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H,H-2),4.70-4.63(m,3H,ArCH2),4.10-4.07(m,2H,H-5,H-4’),3.99-3.91(m,4H,H-4”,H-6”a,H-6”b,H-6a),3.86-3.78(m,3H,H-3,H-6’a,OH),3.63(d,J＝11.3Hz,1H,H-6’b),3.51(m,2H,H-3”,OH),3.40-3.38(m,2H,H-4,H-6b),3.33-3.31(m,1H,H-5),3.26-3.24(m,1H,H-5’),3.23(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H,H-2’)2.93-2.87(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.56-2.44(m,4H),2.22(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3),1.07(s,9H,t-Bu)。
O-[6-O-乙酰基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-1,6-酐-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-β-L-吡喃艾杜糖(16)
在0℃在氮气中向化合物15(0.20克，0.16毫摩尔)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中依次加入Et3N(0.30毫升，2.08毫摩尔)、Ac2O(0.03毫升，0.32毫摩尔)，并升温至室温。16小时后，加入MeOH，搅拌10分钟从而淬灭反应，减压蒸发溶剂。EtOAc和水加入到残留物中，采用EtOAc萃取所需材料。采用盐水洗涤合并的有机层，采用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/3)在硅胶柱上纯化残留物从而得到所需产物16(0.17克，82％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76-7.71(m,4H,Ar-H),7.63-7.62(m,2H,Ar-H),7.49-7.39(m,5H,Ar-H),7.35-7.24(m,9H,Ar-H),7.18-7.13(m,5H,Ar-H),5.33(t,J＝10.1Hz,1H,H-3’),5.30(d,J＝3.5Hz,1H,H-1’),5.27(m,1H,H-1),5.14(t,J＝8.8Hz,1H,H-2”),4.81-4.54(m,7H,ArCH2,H-1”,H-2,H-6”a),4.23-4.21(m,1H,H-6”b),4.10-4.07(m,2H,H-5,H-4’),3.95(d,J＝7.9Hz,1H,H-6a),3.87(t,J＝8.1Hz,1H,H-3),3.80-3.79(m,2H,H-4,H-6’a),3.64(d,J＝11.6Hz,1H,H-6’b),3.60(t,J＝9.3Hz,1H,H-4”),3.48-3.42(m,2H,H-3”,H-6b),3.35-3.34(m,1H,H-5”),3.28-3.26(m,1H,H-5’),3.20(dd,J＝10.1,3.5Hz,1H,H-2’),3.01(brs,1H,OH),2.83-2.63(m,6H),2.56-2.44(m,2H),2.20(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3),1.06(s,9H,t-Bu)。
O-[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-6-O-叔丁基二苯基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[6-O-乙酰基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-6-O-乙酰基-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-α,β-L-吡喃艾杜糖基乙酸酯(17)
在氮气中将干燥CH2Cl2(3毫升)中的硫代糖苷A(0.15克，0.17毫摩尔)和受体16(0.11克，0.08毫摩尔)的混合物加入包含新干燥的AW 300分子筛的反应烧瓶中。室温搅拌混合物1小时，溶液冷却到-78℃。N-碘琥珀酰亚胺(NIS,47.0毫克，0.20毫摩尔)和三氟甲磺酸(1.50微升，17.0微摩尔)加入反应烧瓶中，混合物逐步升温至-20℃。搅拌得到的溶液4小时，加入乙酸酐(3毫升)、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(8.00微升，42.5微摩尔)，再搅拌8小时。加入Et3N淬灭反应。通过硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，因此用10％Na2S2O3(aq)和盐水洗涤滤液。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/2)纯化得到四糖17(0.12克，65％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,2.2H,Ar-H),7.76-7.75(m,8.3H,Ar-H),7.70-7.67(m,4.8H,Ar-H),7.65-7.60(m,15.6H,Ar-H),7.49-7.45(m,13.8H,Ar-H),7.41-7.13(m,71.5H,Ar-H),6.03(d,J＝2.2Hz,1H),5.84(s,1H),5.56-5.54(m,1.9H),5.28-5.17(m,4.4H),5.03(s,1.3H),4.94-4.85(m,9.9H),4.81-4.68(m,10.6H),4.58-4.54(m,3.5H),4.30-4.28(m,2.6H),4.17-3.87(m,23.4H),3.80-3.67(m,10.6H),3.61-3.60(m,3.3H),3.52-3.46(m,4.4H),3.30-3.28(m,1.2H),3.23-3.22(m,2.9H),2.76-2.52(m,18.1H),2.17(s,3.9H),2.14(s,3.2H),2.10(s,6.2H),2.07(s,3.6H),2.00(s,3.7H),1.85(s,3.5H),1.75(s,10.2H),1.07(s,21.3H),1.02(s,19.3H)。
对甲苯基[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-6-O-叔丁基二苯基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[6-O-乙酰基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-6-O-乙酰基-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-α-L-吡喃艾杜糖(18)
三甲基(对甲苯基硫)硅烷(TMSSTol,0.26克，0.81毫摩尔)和ZnI2(92.0毫克，0.48毫摩尔)加入化合物17(0.33克，0.16毫摩尔)的干燥CH2Cl2(6.0毫升)溶液。室温搅拌1小时后，采用CH2Cl2(15毫升)稀释混合物。采用饱和NaHCO3(aq)洗涤有机层，采用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/5)纯化残留物提供产物18(0.29克，85％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,1H,Ar-H),7.76-7.74(m,4H,Ar-H),7.70-7.60(m,10H,Ar-H),7.51-7.45(m,5H,Ar-H),7.41-7.39(m,4H,Ar-H),7.38-7.30(m,10H,Ar-H),7.29-7.24(m,6H,Ar-H),7.23-7.17(m,6H,Ar-H),7.16-7.13(m,2H,Ar-H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),5.56(d,J＝3.8Hz,1H,H-1”’),5.52-5.16(m,3H,H-2”,H-3’,H-1),5.10(t,J＝2.5Hz,1H,H-2),4.95-4.91(m,2H,ArCH2),4.86(d,J＝11.1Hz,1H,ArCH2),4.82-4.80(m,3H,H-1’,ArCH2),4.76(d,J＝10.0Hz,1H,ArCH2),4.72(d,J＝8.1Hz,1H,H-1”),4.66-4.58(m,1H,H-5),4.56-4.53(m,2H,ArCH2),4.30-4.28(m,1H,H-6”a),4.16(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H,H-6”b),4.10-3.99(m,4H,H-4’,H-6a,H-6b,H-6’a),3.96-3.92(m,2H,H-4,H-3”’),3.90-3.86(m,2H,H-3,H-4”),3.79-3.72(m,4H,H-3”,H-6’b,H-6”’a,H-6”’b),3.62-3.60(m,1H,H-4”’),3.55(m,1H,H-5”’),3.52-3.49(m,1H,H-5’),3.47-3.44(m,1H,H-5”),3.33(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H,H-2’),3.24(dd,J＝9.7,3.8Hz,1H,H-2”’),2.78-2.68(m,3H),2.63-2.58(m,2H),2.54-2.49(m,3H),2.29(s,3H,CH3),2.17(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.76(s,3H,CH3),1.08(s,9H,t-Bu),1.03(s,9H,t-Bu)。
甲基[2-叠氮基-3-O-(对溴苄)-6-O-叔丁基二苯基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[6-O-乙酰基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[6-O-乙酰基-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-α-L-吡喃艾杜糖基]-(1→4)-2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(19)
在氮气下，将干燥CH2Cl2(4.0毫升)中的四糖18(0.16克，74.0微摩尔)和受体E(55.0毫克，88.0微摩尔)的混合物加入包含新干燥的AW 300分子筛的反应烧瓶。室温搅拌混合物1小时，溶液冷却到-20℃。将N-碘琥珀酰亚胺(NIS，22.0毫克，96.0微摩尔)和三氟甲磺酸(TfOH，2.00微升，15.0微摩尔)加入反应烧瓶，混合物逐步升温至0℃。搅拌得到的溶液4小时，加入Et3N淬灭反应。通过硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，依次采用10％Na2S2O3(aq)和盐水洗涤滤液。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/3)纯化从而得到戊多糖19(0.11克，61％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,3H,Ar-H),7.76-7.72(m,5H,Ar-H),7.68-7.64(m,7H,Ar-H),7.62-7.59(m,6H,Ar-H),7.50-7.46(m,6H,Ar-H),7.41-7.24(m,31H,Ar-H),7.23-7.17(m,7H,Ar-H),7.15-7.13(m,2H,Ar-H),7.06-7.05(m,2H,Ar-H),6.92-6.91(m,2H,Ar-H),5.55-5.54(m,1H),5.26(t,J＝10.0Hz,1H),5.21(t,J＝8.7Hz,1H),5.01(s,1H),4.95-4.90(m,3H),4.87-4.86(m,1H),4.84(s,1H),4.80-4.75(m,3H),4.68-4.63(m,3H),4.56(d,J＝10.7Hz,1H),4.40(d,J＝11.1Hz,1H),4.29(d,J＝11.7Hz,1H),4.17(dd,J＝11.8,4.5Hz,1H),4.07(t,J＝9.8Hz,1H),4.01-3.99(m,2H),3.97-3.81(m,9H),3.78-3.66(m,7H),3.61-3.56(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.49-3.45(m,2H),3.30-3.27(m,4H),3.24-3.21(m,1H),3.18-3.16(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.65-2.58(m,3H),2.55-2.52(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.10-2.09(m,6H),1.76(s,3H,CH3),1.57-1.55(m,4H),1.07(s,9H,t-Bu),1.02(s,9H,t-Bu),0.97(s,9H,t-Bu)。
甲基O-[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-6-O-叔丁基二苯基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[3-O-苄基-2-O-乙酰丙基-α-L-吡喃艾杜糖基]-(1→4)-2-叠氮基-3-O-(对溴苄)-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(20)
室温在氮气下将Mg(OMe)2(1毫升)加入化合物19(0.13克，48.6微摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液。搅拌16小时后，加入乙酸中和反应。减压浓缩混合物从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/3)纯化从而得到戊多糖20(0.11克，88％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,2H,Ar-H),7.78-7.76(m,3H,Ar-H),7.74-7.72(m,3H,Ar-H),7.69-7.761(m,19H,Ar-H),7.57-7.55(m,1H,Ar-H),7.49-7.45(m,8H,Ar-H),7.42-7.16(m,59H,Ar-H),7.15-7.13(m,6H,Ar-H),7.02-6.98(m,3H,Ar-H),5.61(d,J＝3.8Hz,1H),5.25(t,J＝10.0Hz,1H),5.20(dd,J＝9.3,8.3Hz,1H),5.05(d,J＝2.7Hz,1H),5.02(d,J＝3.7Hz,1H),4.91-4.75(m,11H),4.70-4.66(m,3H),4.64(d,J＝11.1Hz,1H),4.59-4.57(m,3H),4.46(d,J＝11.1Hz,1H),4.13-4.05(m,4H),4.00-3.86(m,14H),3.85-3.75(m,9H),3.72-3.65(m,4H),3.60-3.56(m,2H),3.55-3.54(m,1H),3.45(d,J＝9.9Hz,1H),3.36-3.29(m,4H),3.25-3.21(m,3H),3.20-3.10(m,3H),2.78-2.66(m,3H),2.61-2.45(m,8H),2.30-2.25(m,1H),2.10(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3),1.07(s,9H,t-Bu),1.03(s,9H,t-Bu),0.97(s,9H,t-Bu)。
甲基O-[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯]-(1→4)-O-[2-叠氮基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[3-O-苄基-α-L-吡喃艾杜糖苷酸甲酯]-(1→4)-2-叠氮基-3-O-(对溴苄)-2-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷(21)
室温下将BAIB(32.0毫克，0.10毫摩尔)加入化合物20(50.0毫克，19.0微摩尔)在混合溶剂(CH2Cl2/H2O＝2/1,0.75毫升)中的溶液。5分钟后，将TEMPO(1.22毫克，7.60微摩尔)置入混合物，然后保持搅拌24小时。为淬灭反应，加入10％Na2S2O3(aq)，并采用CH2Cl2萃取所需材料。采用盐水洗涤合并的有机层，采用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后室温下将水合肼(吡啶/AcOH＝1.4/1中的1M溶液，0.2mL，0.06毫摩尔)加入残留物的CH2Cl2(1.0毫升)溶液中。搅拌2小时后，利用丙酮淬灭反应并减压蒸发溶剂。将重氮甲烷(0.6毫摩尔)的醚溶液加入至CH2Cl2(1.0毫升)中的粗糖醛酸酯溶液，并室温搅拌反应混合物16小时。利用乙酸淬灭反应溶液并真空浓缩得到的混合物，从而得到粗残留物。70％的HF的吡啶(0.25毫升)溶液加入冰冷的粗残留物的吡啶(1.0毫升)溶液。将混合物升温至室温并搅拌3天。真空浓缩混合物溶液并通过快速柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝1/9)纯化残留物从而得到去硅烷基化合物21(28.0毫克，82％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91-7.90(m,2H,Ar-H),7.73-7.67(m,4H,Ar-H),7.58-7.56(m,1H,Ar-H),7.51-7.48(m,1H,Ar-H),7.40-7.34(m,5H,Ar-H),7.32-7.30(m,2H,Ar-H),7.28-7.19(m,12H,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.10-7.04(m,10H,Ar-H),6.92-6.89(m,2H),5.37(d,J＝3.7Hz,1H),5.22(t,J＝6.9Hz,1H),5.11(m,1H),4.81-4.66(m,10H),4.60-4.57(m,6H),4.46-4.39(m,4H),4.28(dd,J＝9.0,8.4Hz,1H),4.15-4.13(m,2H),3.86(t,J＝7.5Hz,1H),3.82-3.68(m,16H),3.66-3.61(m,5H),3.59-3.50(m,7H),3.42(s,2H),3.38-3.34(m,3H),3.31-3.25(m,8H),3.15-3.12,(m,1H),3.00(s,3H,CH3),2.33(brs,2H,OH),1.79-1.73(m,3H,OH)。
甲基O-[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-6-O-磺酸根-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷酸甲酯]-(1→4)-O-[2-叠氮基-2-脱氧-3,6-二-O-磺酸根-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[3-O-苄基-2-O-磺酸根-α-L-吡喃艾杜糖苷酸甲酯]-(1→4)-2-叠氮基-3-O-(对溴苄)-2-脱氧-6-O-磺酸根-α-D-吡喃葡糖苷(22)
在氮气下在60℃搅拌戊醇21(40.0毫克，23.0微摩尔)和三氧化硫-三乙胺复合物(0.21克，1.15毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液3天。反应烧瓶冷却至室温，加入磷酸缓冲溶液(pH＝7，2.0毫升)并再搅拌混合物30分钟。真空浓缩得到的溶液并通过快速柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝1/7)纯化残留物从而得到O-磺化化合物22(36.0毫克，73％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.8Hz,2H,Bz-H),7.80-7.76(m,3H,Ar-H),7.73(s,1H,Ar-H),7.69-7.65(m,1H,Ar-H),7.57-7.54(m,2H,Ar-H),7.45-7.42(m,5H,Ar-H),7.36-7.27(m,8H,Ar-H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.11-7.10(m,3H,Ar-H),7.05-7.04(m,2H,Ar-H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),5.42-5.39(m,2H),5.33(s,1H),5.14(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(d,J＝3.5Hz,1H),4.99(d,J＝11.0Hz,1H),4.91-4.86(m,3H),4.82-4.77(m,4H),4.71(s,1H),4.62-4.52(m,4H),4.40-4.12(m,13H),3.91-3.79(m,7H),3.75-3.60(m,6H),3.48-3.34(m,7H),3.16(d,J＝9.9Hz,1H),2.73(s,2H)。
甲基O-(2-脱氧-2-磺酰胺基-6-O-磺酸根-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡糖基糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-2-磺酰胺基-3,6-二-氧-磺酸根-α-D-吡喃葡糖基)-(1→4)-O-(2-O-磺酸根-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-2-磺酰胺基-6-O-磺酸根-α-D-吡喃葡糖苷十钠盐(25)
温室下将1.0M LiOH在水(1.2毫升，1.2毫摩尔)和37％H2O2(0.21毫升，2.5毫摩尔)中的溶液加入化合物22(10.0毫克，4.5微摩尔)在THF(0.3毫升)和MeOH(0.3毫升)中的溶液。在37℃搅拌混合物5天并通过乙酸中和反应溶液。真空浓缩混合物并通过柱色谱在塞弗代克斯(Sephadex)LH-20上使用MeOH作为洗脱液纯化残留物。合并合适的组分并与MeOH通过伯乐(Bio-rad)50X 8Na+树脂柱从而得到糖醛酸酯化合物23。磷酸缓冲液(pH＝7.0，2毫升)中的糖醛酸酯化合物和20％Pd(OH)2/C(100毫克)的溶液装配氢气球，室温搅拌混合物2天。通过硅藻土过滤全部混合物并真空浓缩滤液。残留物溶于H2O(1毫升)并通过塞弗代克斯(Sephadex)G-25柱用水洗脱纯化。浓缩后，残留物通过伯乐(Bio-rad)50X 8Na+树脂柱，使用水作为洗脱液，从而得到氨基-醇化合物24。氨基-醇残留物溶于水(2毫升)，通过加入1.0N NaOH(aq)调节溶液pH＝9.5。室温下以四等分以半小时间隔将三氧化硫-吡啶复合物(0.1克)加入混合物，经1.0N NaOH(aq)校正将pH保持在9.5。搅拌18小时后，真空浓缩反应混合物并通过快速柱色谱在塞弗代克斯(Sephadex)G-25上使用水作为洗脱液纯化残留物。合并合适的组分并和水通过道威克斯(Dowex)50WX8-Na+柱。冻干产物部分从而得到目标分子25(4.5毫克，60％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.64(d,J＝3.7Hz,1H),5.55(d,J＝3.4Hz,1H),5.19(d,J＝4.0Hz,1H),5.04(d,J＝3.5Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.50-4.49(m,2H),4.43-4.35(m,7H),4.32-4.30(m,2H),4.28-4.26(m,2H),4.18-4.15(m,7H),4.00-3.96(m,4H),3.91-3.89(m,2H),3.86-3.82(m,2H),3.80-3.77(m,4H),3.68-3.57(m,5H),3.47-3.41(m,8H),3.30-3.25(m,3H)。
对甲苯基4-O-[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-6-O-叔丁基-二苯基硅烷基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-2-O-苯甲酰基-3,6-二-O-苄基-1-硫-β-D-吡喃葡糖苷
在氮气下，将干燥CH2Cl2(60毫升)中化合物27(2.20克，2.64毫摩尔)和受体26(1.25克，2.20毫摩尔)的混合物加入包含新干燥的分子筛的反应烧瓶。室温搅拌混合物1小时，溶液冷却到-40℃。将AgOTf(2.80克，11.0毫摩尔)加入反应烧瓶，混合物逐步升温至-20℃。搅拌得到的溶液4小时，加入Et3N淬灭反应。通过硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，随后采用盐水洗涤滤液。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/7)纯化从而得到二糖28(2.01克，72％)。
O-[2-叠氮基-3-O-(对溴苄基)-6-O-叔丁基二苯基-2-脱氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[6-O-乙酰基-2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-[2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基硅烷基-2-脱氧-3-O-乙酰丙基-α-D-吡喃葡糖基]-(1→4)-O-1,6-酐-3-O-苄基-2-O-乙酰丙基--β-L-吡喃艾杜糖基(idopyranosexy)-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡糖基]-2-O-苯甲酰基-3,6-二-O-苄基-1-硫-β-D-吡喃葡糖苷
在氮气下，将干燥CH2Cl2(2毫升)中的硫代糖苷28(80.0毫克，0.06毫摩尔)和受体14(44.0克，0.05毫摩尔)的混合物加入包含新干燥的AW 300分子筛的反应烧瓶。室温搅拌混合物1小时，溶液冷却到-40℃。将N-碘琥珀酰亚胺(17.0毫克，0.08毫摩尔)和三氟甲磺酸(1.00微升，10.0微摩尔)加入反应烧瓶，混合物逐步升温至-20℃。搅拌得到的溶液4小时，加入Et3N淬灭反应。通过硅藻土过滤全部混合物，随后用CH2Cl2洗涤，并依次采用10％Na2S2O3(aq)和盐水洗涤。采用无水MgSO4干燥有机层。过滤残留物并真空浓缩从而得到粗产物，通过快速柱色谱(EtOAc/Hex＝1/3)纯化从而得到四糖29(150毫克，60％)。
其他实施方式
本申请涉及各种公告专利、公开专利申请，期刊文章、书籍、手册和其它出版物，通过引用全部合并如本文。
认为上述说明书足以使本领域技术人员能够实践本发明。本发明不限于提供的实施例的范围内，因实施例意在作为本发明一个方面的简单例证，其它功能相同的实施方式在本发明的范围内。根据上述说明书，除了本文示出和描述的那些，本发明的各种修改对于本发明技术人员来说是明显的，且落入所附权利要求书的范围。本发明的优势和目的不一定被本发明的各实施方式包含。

Claims (183)

1.式(I)化合物：
其中，
X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；
R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；
RN1、RN2和RN3独立地为N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R1、R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；
R7选自下组：-Si(RB)3，任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1在α构型中。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1在β构型中。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，X1为C1-10烷氧基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，X1为甲氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，X1为α-甲氧基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，RN1、RN2和RN3独立地选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，RN1、RN2和RN3相同。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，RN1、RN2和RN3为-N3。
10.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9各为-Si(RB)3。
11.如权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9相同。
12.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基。
13.如权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R11相同。
14.如权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R11各为任选取代的苄基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2和R11为对溴苄基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R2和R11为对溴苄基。
17.如权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R6相同。
18.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R6为乙酰丙基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R3和R6为乙酰丙基。
20.如权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于，R7为-Si(RB)3。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，R7为叔丁基二苯基硅烷基。
22.如权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于，R7为-C(O)RC。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，RC为任选取代的烷基。
24.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，RC为任选取代的芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，R7为苯甲酰。
26.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R7为苯甲酰。
27.如权利要求1-26任一项所述的化合物，其特征在于，RY和RZ相同。
28.如权利要求1-27任一项所述的化合物，其特征在于，RY和RZ各为氢。
29.如权利要求1-27任一项所述的化合物，其特征在于，RY和RZ各为氧保护基。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，RY和RZ各为酰基。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，RY和RZ为乙酰基。
32.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；RY和RZ为乙酰基。
33.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1选自下组：α-硫甲基、β-硫甲基、α-硫甲苯基、β-硫甲苯基、α-叔丁基二苯基硅烷基氧、β-叔丁基二苯基硅烷基氧和α-甲氧基。
34.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I-a)：
35.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，化合物为式(I-b)：
36.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，化合物为下式：
37.一种式(II)化合物：
其中：
X2选自下组：离去基团、-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；
R11为任选取代的芳烷基；
RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；或
RZ和X2与它们之间的原子共同形成五元环；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
或其盐。
38.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，X2选自下组：卤素、任选取代的硫烷基、任选取代的硫芳基、-OC(＝N)CCl3、-OP(O)(ORF)2和正戊烯基，其中RF为氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基。
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，X2为-S-甲苯基。
40.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，X2为-OH。
41.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，X2为-OAc。
42.如权利要求37-41任一项所述的化合物，其特征在于，RN2和RN3独立选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。
43.如权利要求37-42任一项所述的化合物，其特征在于，RN2和RN3相同。
44.如权利要求37-43任一项所述的化合物，其特征在于，R5和R9各为-Si(RB)3。
45.如权利要求37-44任一项所述的化合物，其特征在于，R5和R9相同。
46.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基。
47.如权利要求37-46任一项所述的化合物，其特征在于，R11为任选取代的苄基。
48.如权利要求47所述的化合物，其特征在于，R11为对溴苄基。
49.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R11为对溴苄基。
50.如权利要求37-49任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R6相同。
51.如权利要求37-50任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R6为乙酰丙基。
52.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R3和R6为乙酰丙基。
53.如权利要求37-52任一项所述的化合物，其特征在于，R7为-Si(RB)3。
54.如权利要求53所述的化合物，其特征在于，R7为叔丁基二苯基硅烷基。
55.如权利要求37-54任一项所述的化合物，其特征在于，R7为-C(O)RC。
56.如权利要求55所述的化合物，其特征在于，RC为任选取代的烷基。
57.如权利要求55所述的化合物，其特征在于，RC为任选取代的芳基。
58.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，R7为苯甲酰基。
59.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R7为苯甲酰基。
60.如权利要求37-59任一项所述的化合物，其特征在于，RY和RZ相同。
61.如权利要求37-60任一项所述的化合物，其特征在于，RY和RZ各为氢。
62.如权利要求37-60任一项所述的化合物，其特征在于，RY和RZ各为氧保护基。
63.如权利要求62所述的化合物，其特征在于，RY和RZ为乙酰基。
64.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；RY和RZ为乙酰基。
65.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(II-a)：
66.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(II-b)：
67.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下式：
68.一种式(III)化合物：
其中：
RN2为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
RY为氢或氧保护基；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
或其盐。
69.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，RN2选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。
70.如权利要求68和69任一项所述的化合物，其特征在于，R5为硅烷基保护基。
71.如权利要求70所述的化合物，其特征在于，R5为叔丁基二苯基硅烷基。
72.如权利要求68-71任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R6相同。
73.如权利要求68-72任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R6为乙酰丙基。
74.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，R5为叔丁基二苯基硅烷基；R3和R6为乙酰丙基。
75.如权利要求68-74任一项所述的化合物，其特征在于，R7为-Si(RB)3。
76.如权利要求75所述的化合物，其特征在于，R7为叔丁基二苯基硅烷基。
77.如权利要求68-76任一项所述的化合物，其特征在于，R7为-C(O)RC。
78.如权利要求77所述的化合物，其特征在于，RC为任选取代的烷基。
79.如权利要求77所述的化合物，其特征在于，RC为任选取代的芳基。
80.如权利要求79所述的化合物，其特征在于，R7为苯甲酰基。
81.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，R5为叔丁基二苯基硅烷基；和R7为苯甲酰基。
82.如权利要求68-81任一项所述的化合物，其特征在于，RY为氢。
83.如权利要求68-81任一项所述的化合物，其特征在于，RY为氧保护基。
84.如权利要求83所述的化合物，其特征在于，RY为乙酰基。
85.如权利要求68所述的化合物，其特征在于，R5为叔丁基二苯基硅烷基；和RY为乙酰基。
86.如权利要求68所述的化合物，为：
87.一种合成合成三糖式(III)或其盐的方法：
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY和RN2如权利要求68定义；
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式C和D所示的单糖反应，
其中R12和R13各独立地为氧保护基；和
X3为离去基团；
从而形成式(IV)所示二糖；
(b)在合适的条件下，去保护式(IV)所示二糖从而形成式(V)化合物；
(c)在合适的条件下，保护和去保护式(V)化合物从而形成式(VI)化合物；
(d)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)化合物和式B所示单糖反应，
其中R15和R16独立地为氢、烷基或芳基，其中R15和R16中至少一个不为氢；和X4为离去基团，
从而形成式(VII)所示三糖；
(e)在合适的条件下，保护式(VII)所示三糖从而形成式(III)所示三糖。
88.如权利要求87所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物为化合物16：
89.如权利要求87所述的方法，其特征在于，所述式(IV)化合物为化合物12：
90.如权利要求87所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物为化合物13：
91.如权利要求87所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物为化合物14：
92.如权利要求87所述的方法，其特征在于，所述式(VII)化合物为化合物15：
93.如权利要求87所述的方法，其特征在于，去保护步骤(b)包括采用碱处理(IV)化合物。
94.如权利要求87所述的方法，其特征在于，RY为乙酰基。
95.如权利要求87所述的方法，其特征在于，R3为乙酰丙基。
96.如权利要求95所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括采用EDC、DMAP和4-氧代戊酸包括式(V)化合物。
97.如权利要求87所述的方法，其特征在于，R12为2-萘基甲基。
98.如权利要求97所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括采用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)去保护式(V)化合物。
99.如权利要求87所述的方法，其特征在于，R4和R8为苄基。
100.如权利要求87所述的方法，其特征在于，RN2为-N3。
101.一种合成式(II)所示四糖或其盐的方法，
其中：
X2选自下组：离去基团、-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；
R11为任选取代的芳烷基；
RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；或
RZ和X2与它们之间的原子共同形成五元环；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(III)所示三糖和式A所示单糖反应，
其中X5为离去基团，
从而形成式(VIIIa)化合物；
(b)在合适的条件下，开环和保护式(VIIIa)化合物从而形成式(VIII)化合物，
其中R14为氧保护基；和
(c)在合适的条件下，将所述式(VIII)化合物的-OR14转为离去基团X2从而形成式(II)化合物。
102.如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述式(II)化合物为化合物18：
103.如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物为化合物16：
104.如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述式(III)化合物通过权利要求87所述的方法制备。
105.如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物为化合物17：
106.如权利要求101所述的方法，其特征在于，R14、RY和RZ为乙酰基。
107.如权利要求101-106任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在合适的条件下，所述式(II)所示四糖与单糖E反应，
其中：
X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢，氧或硫保护基，或任选取代的选自C1-10烷基、芳基、酰基或亚胺酰基的基团；
R1选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R2为任选取代的芳烷基；和
RN1为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
从而形成式(I)所示戊多糖。
108.一种合成式(II)所示四糖或其盐的方法，
其中：
X2选自下组：离去基团、-ORA或-SRA，其中RA为氢、氧或硫保护基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的亚酰胺基；
R11为任选取代的芳烷基；
RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；或
RZ和X2与它们之间的原子共同形成五元环；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)所示二糖与式F所示二糖反应，
其中X6为离去基团；
在合适的条件下在活化剂存在下，从而形成式(VIIIa)化合物；
(b)在合适的条件下，开环和保护式(VIIIa)化合物从而形成式(VIII)化合物，
其中R14为氧保护基；和
(c)在合适的条件下，将所述式(VIII)化合物的-OR14转为离去基团X2从而形成式(II)化合物。
109.如权利要求108所述的方法，其特征在于，式(II)化合物为化合物18：
110.如权利要求108所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物为化合物14：
111.如权利要求108所述的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物为化合物17：
112.如权利要求108所述的方法，其特征在于，R14、RY和RZ为乙酰基。
113.如权利要求108-112任一项所述的方法，其特征在于，所述式F化合物为化合物28：
114.如权利要求108-113任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在合适的条件下，式(II)所示四糖与单糖E反应，
其中：
X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢，氧或硫保护基，或任选取代的选自C1-10烷基、芳基、酰基或亚胺酰基的基团；
R1选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R2为任选取代的芳烷基；和
RN1为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
从而形成式(I)所示戊多糖。
115.一种合成式(VIIIa)所示四糖或其盐的方法，
其中：
R11为任选取代的芳烷基；
RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY独立地为氢或氧保护基；或
RZ和X2与它们之间的原子共同形成五元环；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
所述方法包括：
在合适的条件下，在活化剂存在下，式(VI)所示二糖和式F所示二糖，
其中X6为离去基团；
从而形成式(VIIIa)化合物。
116.如权利要求115所述的方法，其特征在于，所述式(VIIIa)化合物为化合物29：
117.如权利要求115所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物为化合物14：
118.如权利要求115-117任一项所述的方法，其特征在于，所述式F化合物为化合物28：
119.一种合成式(I)所示戊多糖或其盐的方法，
其中：
X1为-ORA或-SRA，其中RA为氢，氧或硫保护基，或任选取代的选自C1-10烷基、芳基、酰基或亚胺酰基的基团；
R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；
RN1、RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R1、R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基；
所述方法包括：
在合适的条件下，式(II)所示四糖和单糖E反应，
其中X2为离去基团，
从而形成式(I)所示戊多糖。
120.如权利要求119所述的方法，其特征在于，X1在α构型中。
121.如权利要求119所述的方法，其特征在于，X1在β构型中。
122.如权利要求119-121任一项所述的方法，其特征在于，X1为C1-10烷氧基。
123.如权利要求122所述的方法，其特征在于，X1为甲氧基。
124.如权利要求123所述的方法，其特征在于，X1为α-甲氧基。
125.如权利要求119-121任一项所述的方法，其特征在于，X1为-O(保护基)。
126.如权利要求125所述的方法，其特征在于，所述保护基为甲硅烷基保护基。
127.如权利要求126所述的方法，其特征在于，X1为叔丁基二苯基硅烷基氧。
128.如权利要求119-127任一项所述的方法，其特征在于，RN1、RN2和RN3独立地选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。
129.如权利要求119-128任一项所述的方法，其特征在于，RN1、RN2和RN3相同。
130.如权利要求119-129任一项所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9各为甲硅烷基保护基。
131.如权利要求119-130任一项所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9相同。
132.如权利要求131所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基。
133.如权利要求119-132任一项所述的方法，其特征在于，R2和R11相同。
134.如权利要求119-133任一项所述的方法，其特征在于，R2和R11各为任选取代的苄基。
135.如权利要求134所述的方法，其特征在于，R2和R11为对溴苄基。
136.如权利要求119所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R2和R11为对溴苄基。
137.如权利要求119-136任一项所述的方法，其特征在于，R3和R6相同。
138.如权利要求119-137任一项所述的方法，其特征在于，R3和R6为乙酰丙基。
139.如权利要求119所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；R3和R6为乙酰丙基。
140.如权利要求119-139任一项所述的方法，其特征在于，R7为-Si(RB)3。
141.如权利要求140所述的方法，其特征在于，R7为叔丁基二苯基硅烷基。
142.如权利要求119-141任一项所述的方法，其特征在于，R7为-C(O)RC。
143.如权利要求142所述的方法，其特征在于，RC为任选取代的烷基。
144.如权利要求142所述的方法，其特征在于，RC为任选取代的芳基。
145.如权利要求144所述的方法，其特征在于，R7为苯甲酰基。
146.如权利要求119所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；和R7为苯甲酰基。
147.如权利要求119-146任一项所述的方法，其特征在于，RY和RZ相同。
148.如权利要求119-147任一项所述的方法，其特征在于，RY和RZ各为氢。
149.如权利要求119-148任一项所述的方法，其特征在于，RY和RZ各为氧保护基。
150.如权利要求149所述的方法，其特征在于，RY和RZ为乙酰基。
151.如权利要求119所述的方法，其特征在于，R1、R5和R9为叔丁基二苯基硅烷基；RY和RZ为乙酰基。
152.如权利要求119所述的方法，其特征在于，X1选自下组：α-硫甲基、β-硫甲基、α-硫甲苯基、β-硫甲苯基、α-叔丁基二苯基甲硅烷基氧、β-叔丁基二苯基甲硅烷基氧和α-甲氧基。
153.如权利要求119所述的方法，其特征在于，所述式I化合物为式I-a：
154.如权利要求119所述的方法，其特征在于，所述式I化合物为式：
155.如权利要求119所述的方法，其特征在于，X2选自下组：卤素、任选取代的硫烷基、任选取代的硫芳基、-OC(＝N)CCl3、-OP(O)(ORF)2和正戊烯基，其中RF为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基。
156.如权利要求155所述的方法，其特征在于，X2为-S-甲苯基。
157.如权利要求119所述的方法，其特征在于，X2为-OH。
158.如权利要求119所述的方法，其特征在于，X2为-OAc。
159.如权利要求119所述的方法，其特征在于，所述式II化合物为式(II-a)：
160.如权利要求119所述的方法，其特征在于，所述式II化合物为下式：
161.如权利要求119-160任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去保护步骤。
162.如权利要求119-161任一项所述的方法，其特征在于，式(II)所示四糖和单糖E之间的反应在亲电子试剂存在下发生。
163.如权利要求162所述的方法，其特征在于，所述亲电子试剂为N-碘琥珀酰亚胺。
164.如权利要求119-163任一项所述的方法，其特征在于，式(II)所示四糖和单糖E之间的反应在酸存在下发生。
165.如权利要求164所述的方法，其特征在于，所述酸以催化量存在。
166.如权利要求164或165所述的方法，其特征在于，所述酸为三氟甲磺酸。
167.一种合成磺达肝素25或其盐的方法，
所述方法包括：
(a)在合适的条件下，去保护式(I')所示戊多糖，
其中：
X1为α-甲氧基；
R2和R11独立地为任选取代的芳烷基；
RN1、RN2和RN3独立地为-N3或-N(RW)2，其中各RW为独立地为氢或氮保护基；
R3和R6独立地为-C(O)RD，其中各处RD独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R1、R5和R9独立地选自下组：任选取代的芳烷基和-Si(RB)3，其中各RB独立地为烷基或芳基；
R10为任选取代的芳烷基；
RY和RZ独立地为氢或氧保护基；
R7选自下组：-Si(RB)3、任选取代的芳烷基和-C(O)RC，其中RC为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；和
R4和R8独立地为任选取代的芳烷基，
从而形成式(IX)化合物；
(b)在合适的条件下，氧化、去保护和酯化所述式(IX)化合物从而形成式(X)化合物，
其中R’为C1-6烷基或任选取代的苄基；
(c)在合适的条件下，磺化所述式(X)化合物从而形成式(XI)化合物；
(d)在合适的条件下，将式(XI)化合物转为式(XII)化合物；
(e)在合适的条件下，去保护所述式(XII)化合物从而形成式(XIII)化合物；和
(f)在合适的条件下，磺化式(XIII)化合物从而形成磺达肝素25。
168.如权利要求167所述的方法，其特征在于，RN1、RN2和RN3独立地选自下组：-N3、-NH(Cbz)、-NHC(O)CH3和-N(C(O)CH3)2。
169.如权利要求167所述的方法，其特征在于，所述式(I’)所示戊多糖为化合物19：
170.如权利要求167所述的方法，其特征在于，所述式(IX)化合物为化合物20：
171.如权利要求167所述的方法，其特征在于，所述式(X)化合物为化合物21：
172.如权利要求167所述的方法，其特征在于，所述式(XI)化合物为化合物22：
173.如权利要求167所述的方法，其特征在于，所述式(XII)化合物为化合物23：
174.如权利要求167所述的方法，其特征在于，所述式(I')化合物通过权利要求107、114或119所述的方法制备。
175.如权利要求167-174任一项所述的方法，其特征在于，所述去保护步骤(a)包括使用碱。
176.如权利要求167-175任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)的氧化包括使用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)/二乙酰氧基碘苯(BAIB)。
177.如权利要求167-176任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)的酯化包括使用重氮甲烷。
178.如权利要求167-177任一项所述的方法，其特征在于，磺化步骤(c)和/或(f)包括使用SO3-吡啶复合物。
179.如权利要求167-178任一项所述的方法，其特征在于，步骤(d)包括使用碱。
180.如权利要求167-179任一项所述的方法，其特征在于，去保护步骤(e)包括使用PdOH/碳和氢气。
181.一种方法，包括权利要求87-180描述的一个或多个步骤。
182.一种合成磺达肝素25的方法，包括权利要求87、101、119和167所述的方法。
183.一种合成磺达肝素25的方法，包括权利要求108、119和167所述的方法。
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