CN104144938A - 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 - Google Patents
用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104144938A CN104144938A CN201280071086.6A CN201280071086A CN104144938A CN 104144938 A CN104144938 A CN 104144938A CN 201280071086 A CN201280071086 A CN 201280071086A CN 104144938 A CN104144938 A CN 104144938A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- following structure
- edc
- approximately
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960003661 fondaparinux sodium Drugs 0.000 title claims description 45
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F fondaparinux sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F 0.000 title claims 4
- 238000010963 scalable process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 97
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 34
- -1 heparin pentose Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 25
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 22
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 16
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 16
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 15
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 15
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 14
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 25
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 abstract description 24
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 13
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 298
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 38
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 27
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 16
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 13
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 12
- 0 C[C@@](*CC1*[C@@]2*[C@@](C3*)C([C@]4(*)OC4)OC(*C(C4*)C(COC)O[C@](CC(*)=N)C4N=C)C3OCc3ccccc3)[C@]1C(*)C2N Chemical compound C[C@@](*CC1*[C@@]2*[C@@](C3*)C([C@]4(*)OC4)OC(*C(C4*)C(COC)O[C@](CC(*)=N)C4N=C)C3OCc3ccccc3)[C@]1C(*)C2N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 9
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEJGAYKWRDILTF-JDDHQFAOSA-N (3ar,5s,6s,6ar)-5-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]2O1 KEJGAYKWRDILTF-JDDHQFAOSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 7
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 5
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 4
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 3
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHAQGBSVLXVOL-GGZOMVNGSA-N 1-[(2r,3r,4r)-4,6-diacetyl-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydropyran-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C(C)=O)[C@](O)(C(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OPHAQGBSVLXVOL-GGZOMVNGSA-N 0.000 description 2
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000804865 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical group CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical group CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002453 idose derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 2
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RFGCQLNGVCZEAS-JAJWTYFOSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-ethyl-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound C(C)[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO RFGCQLNGVCZEAS-JAJWTYFOSA-N 0.000 description 1
- ZHXJPQBGJIAQEC-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl azide Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)N=[N+]=[N-] ZHXJPQBGJIAQEC-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICWZZNUEYMBBRB-UHFFFAOYSA-N 2-iodofuran Chemical compound IC1=CC=CO1 ICWZZNUEYMBBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical group OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- IQZBNFFYASSOMO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl[Si](C)(C)C(C)(C)C IQZBNFFYASSOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUOTKAXPYYRRU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)Cl[Si](C(C)(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)Cl[Si](C(C)(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 VPUOTKAXPYYRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPFDRRLYWVPBL-JZHLEVSESA-N CN[O]([C@H](C1O[C@H](C2O)OC1)C2O)C(OC1COC(C2CC2)[O](C2)COC22C1)=C2O Chemical compound CN[O]([C@H](C1O[C@H](C2O)OC1)C2O)C(OC1COC(C2CC2)[O](C2)COC22C1)=C2O SUPFDRRLYWVPBL-JZHLEVSESA-N 0.000 description 1
- QMWAHINHIHIBHH-RGDJUOJXSA-N CO[C@]1([C@H]([C@@H]([C@H](O[C@@]1(CC2=CC=CC=C2)O)CO)O)O)O Chemical compound CO[C@]1([C@H]([C@@H]([C@H](O[C@@]1(CC2=CC=CC=C2)O)CO)O)O)O QMWAHINHIHIBHH-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006236 Dondoni homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 101000896224 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- JMSKUOCZIGQUNZ-IZSVZGFGSA-N O[C@@H](CC1(C2)O)C2(O[C@H](C2OC(C3)([C@H](C4)O)OC2)C34O)OC2[C@H]1OC(c1ccccc1)OC2 Chemical compound O[C@@H](CC1(C2)O)C2(O[C@H](C2OC(C3)([C@H](C4)O)OC2)C34O)OC2[C@H]1OC(c1ccccc1)OC2 JMSKUOCZIGQUNZ-IZSVZGFGSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010039472 Warnerin Proteins 0.000 description 1
- GNYSCNOUXJBUSG-RMPHRYRLSA-N [(2S,3R,4S,5R,6R)-2,3-diacetyloxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@H](O1)CO GNYSCNOUXJBUSG-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical class CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical group CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical group CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- JEIULZGUODBGJK-UHFFFAOYSA-N pentathionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)SSSS(O)(=O)=O JEIULZGUODBGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HRXFDXFBMOICNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(chloromethyl)-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](CCl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 HRXFDXFBMOICNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Chemical group 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于合成因子Xa抗凝剂磺达肝素和相关化合物的方法。另外，本发明涉及用于合成有用于合成磺达肝素和相关化合物的各种中间体的有效和可扩缩方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于合成因子Xa抗凝剂磺达肝素和相关化合物的方法。另外，本发明涉及用于合成有用于合成磺达肝素和相关化合物的各种中间体的有效和可扩缩方法。
发明背景
在美国专利号7,468,358中，磺达肝素钠被描述为“认为完全不含来自HIT-2诱导的危险的仅有抗凝剂”。在Walenga等的Thromb.Res.，86(1)，1-36，1997中的用于开发肝素戊糖的生物化学和药理学基本原理引用了目前批准的合成戊糖因子Xa抑制剂磺达肝素钠。磺达肝素还被描述于Walenga等，Expert Opin.Investig.Drugs，第11卷，397-407，2002和Bauer，Best Practice&Research Clinical Hematology，第17卷，第1期，89-104，2004中。
磺达肝素钠为氧上具有五个硫酸酯(O-硫酸化的部分)和氮上具有三个硫酸酯(N-硫酸化的部分)的直链八硫酸化的戊糖(具有五个单糖单元的低聚糖)分子。另外，磺达肝素在分子中含有未硫酸化的五个羟基和两个羧酸钠。在五个糖中，存在三个葡糖胺衍生物和一个葡糖醛酸以及一个L-艾杜糖醛酸。如下所示，五个糖以交替的α糖基化键和β糖基化键彼此连接。
磺达肝素钠
磺达肝素钠为具有天然戊糖序列的化学合成的甲基糖苷衍生物，其为介导与抗凝血酶相互作用的肝素的活性部位(Casu等，J.Biochem.，197，59，1981)。它具有O-硫酸酯和N-硫酸酯的挑战模式、特异性的糖苷立体化学以及葡糖胺和糖醛酸的重复单元(Petitou等，Progress in the Chemistry ofOrganic Natural Product，60，144-209，1992)。
将包含磺达肝素分子的单糖单元标记为以上所示的每个结构，其中在右边的葡糖胺单元称为单糖A并且接下来为在其左边的糖醛酸单元为B并且随后分别为单元C、单元D和单元E。磺达肝素的化学合成始于具有定义的结构的单糖，其自身出于区别和方便称为结构单元A、结构单元B、DC结构单元和单体E，并且它们在磺达肝素钠中变为相应的单糖。
由于具有自由羟基和硫酸化的羟基的这种复合混合物和存在N-硫酸化的部分，磺达肝素合成路线的设计需要在分子的合成过程中对反应官能团保护和去保护的谨慎策略。先前描述的磺达肝素的合成所有均采用类似的策略来完成这个分子的合成。这个策略可以设想为具有四个阶段。在第一阶段中策略需要选择性去保护十个羟基中的五个。在第二阶段过程中，这五个羟基被选择性磺化。方法的第三阶段涉及去保护剩下的五个羟基。方法的第四阶段为在最终分子中存在未硫酸化的五个羟基的情况下选择性磺化3个氨基。可以从以下完全受保护的戊糖(又称为最后阶段中间体)设想这个策略。
在这个策略中，待硫酸化的所有羟基用酰基保护基保护为例如乙酸酯(R＝CH3)或苯甲酸酯(R＝芳基)(阶段1和阶段2)。保持如此的所有羟基用苄基保护为苄基醚(阶段3)。随后磺化的氨基被掩蔽为叠氮化物(N3)部分(阶段4)。R1和R2在活性药物化合物(例如，磺达肝素钠)中通常为钠。
这个策略允许通过根据如下所述的合成操作制备最终产品：
a)用碱处理最后阶段中间体以水解(去保护)酰基酯基团，显露出五个羟基。同样在这个步骤中水解两个R1和R2酯基。
b)磺化新显露出的羟基。
c)氢化O-硫酸化的戊糖以对五个苄基保护的羟基去苄化，并且同时使三个叠氮化物去掩蔽为相应的氨基。
d)在操作的最后一步上，在存在五个自由羟基的情况下，在高pH下选择性硫酸化氨基以得到磺达肝素。
已开发了许多合成方法以便制备可用于合成磺达肝素钠的完全受保护的戊糖(EDCBA)。然而，EDCBA片段的合成被需要精心保护、去保护策略的在戊糖上的不同位置中存在不同官能团而弄复杂。参见，例如L.Poletti等，Eur.J.Org.Chem.，2999-3024，2003；W.Hague等，第17章，“Modern Method in Carbohydrate Synthesis”，Shaheer Khan和R.A.O’Neill编著；Harwood Academic Publisher GmbH，403-436，1996；M.Petitou等，Progress in the Chemistry of Organic Natural Products，第60卷，143-209，1992，Springer-Verlag，New York，1992。
目前用于合成完全受保护的戊糖(EDCBA)的方法通常需要大约60步，并且因此导致产品的产率低。因此，方法的扩缩性为主要问题，因为这直接影响完成磺达肝素钠制造所需要的成本和时间。
因此，如将了解的是，在本领域中存在对生产磺达肝素钠和有用于其合成的中间体的新合成程序的需要。本发明的方法提供如磺达肝素钠的化合物的独特、可靠和可扩缩的合成。
发明概述
申请人已开发出用于合成磺达肝素钠和有用于制备磺达肝素钠的中间体的新型合成策略。本文所描述的方法允许有效放大，需要更少的合成步骤并且在更高产品产率下进行。本文所描述的方法还由于在最终产品中β-甲基糖苷污染减少而提供更好的纯度特征。
本发明的一个实施方案为一种用于制备具有以下结构的磺达肝素钠的受保护的肝素戊糖前体的方法，
所述方法包括使具有以下结构的EDC三聚体
与具有以下结构的BA二聚体偶联的步骤
在另一个实施方案中，本发明涉及一种进一步包括将受保护的肝素戊糖前体转化为磺达肝素钠的方法。
本发明的另一个实施方案为一种用于制备具有下式的EDC三聚体的方法，
其中EDC三聚体使用包括以下步骤的方法(施密特糖基化)来制备：
(a)将具有以下结构的E单体
偶联至具有以下结构的DC结构单元
以获得具有以下结构的EDC前体
EDC-三聚体-CB；以及
(b)将EDC前体转化为EDC三聚体。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种进一步包括将EDC三聚体转化为磺达肝素钠的方法。
本发明的还又一个实施方案为一种用于制备具有下式的DC结构单元的方法，
其中DC结构单元由具有以下结构的1，6-脱水纤维二糖制备，
所述方法包括以下步骤中的至少四个：
(a)保护1，6-脱水纤维二糖以形成具有以下结构的CB1
(b)使CB1甲苯磺酰化以形成具有以下结构的CB2
(c)使CB2与碱反应以形成具有以下结构的CB3
(d)保护CB3以形成具有以下结构的CB4
(e)使CB4与叠氮化物反应以形成具有以下结构的CB5
(f)使CB5乙酰化以形成具有以下结构的CB6
(g)去保护CB6以形成具有以下结构的CB7
(h)氧化CB7以形成具有以下结构的CB8
以及
(i)使CB8苄化以形成DC二聚体。
在某些实施方案中，方法包括来自步骤(a)-(i)的至少六个步骤。
在另外的实施方案中，方法包括所有步骤(a)-(i)。
本发明的另一个实施方案为其中BA二聚体使用施密特糖基化来制备的方法，所述施密特糖基化包括将具有以下结构的B单体
其中Lev为乙酰丙酰基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基并且TCA为三氯乙酰亚胺酸酯，偶联至具有以下结构的A单体
以形成BA二聚体的步骤。
本发明的另一个实施方案为一种用于制备具有下式的AMod5[在本文又称为结构单元A]的方法：
其中单体A由式IntA1的化合物制备
方法包括以下步骤中的一个或多个：
(a)环化(氧化性-1，6-碘环化)式IntA1的化合物以形成式IntA2的化合物：
(b)环氧化式IntA2的化合物以形成式IntA2a的化合物中的Cerny环氧化物：
(c)将式IntA2a的化合物转化(对甲氧基苄基化)为式IntA3的化合物：
(d)将式IntA3的化合物转化(Cerny环氧化物的叠氮化物辅助的开环)为式IntA4的化合物
(e)将式IntA4的化合物转化(苄化)为式单体A2[又称为IntA5]的化合物
(f)将式单体A2[又称为IntA5]的化合物转化(例如通过去保护PMB、脱水开环和乙酰化)为式AMod1的化合物：
(g)将式AMod1的化合物转化(α-甲基糖基化)为式AMod3的化合物：
(h)将式AMod3的化合物转化(去乙酰化)为式AMod4的化合物：
(i)将式AMod4的化合物转化(苯甲酰化)为AMod5[又称为结构单元A]
以及
(j)使AMod5重结晶。
本发明的一个实施方案为其中形成的AMod5[又称为结构单元A]基本上不含β-甲基糖苷的方法。
本发明的另外实施方案包括其中形成的受保护的肝素戊糖含有小于约1％、小于约0.5％、小于约0.11％、小于约0.05％或小于约0.01％的β-甲基糖苷的方法。
本发明的另一实施方案为一种用于制备式AMod3的单糖的方法，
所述方法包括去保护PMB、脱水开环、乙酰化和α-甲基糖基化式单体A2(又称为IntA5)的化合物
本发明的另一实施方案为一种用于纯化式Amod5的单糖的方法：
所述方法包括从有机溶剂中重结晶单糖。
附图简述
图1A和图1B为磺达肝素钠的高效液相色谱法(HPLC)色谱图。
发明详述
申请人已开发出用于合成磺达肝素钠和有用于制备磺达肝素钠的中间体的新型合成策略。本文所描述的方法允许有效放大，需要更少的合成步骤并且在比当前方法更高的产品产率下进行。本文所描述的方法还由于在最终产品中β-甲基糖苷污染减少而提供更好的纯度特征。
因此，一方面，本发明涉及一种用于以提供良好产率的希望的化合物的新型和有效的方式和以在工业规模上可扩缩和可再生的方式制备磺达肝素钠的方法。本发明的方法包括已开发获得尽可能会聚的合成方法的独特策略。
以下示出的路线1、路线2和路线3代表在文献中报道的用于合成戊糖EDCBA的策略。相比之下，以下还示出用于根据本发明生产磺达肝素钠的新型方法的一个实例。
如在以上的示意图中所述，本发明的方法以更少的合成步骤提供希望的戊糖产品(EDCBA)。更少的合成步骤增加了方法的经济可行性。这对于每年生产几十千克磺达肝素而言特别重要。针对方法放大的综述参见例如van Boeckel等，Angew.Chem.Intl.编著，32 1671-1818，1993。
本发明的方法的一个方面方法1被概述于以下示意图中：
其中Ac为乙酰基，Bn为苄基，Lev为乙酰丙酰基并且TCA为三氯乙酰亚胺酸酯。
合成：
根据以上示意图中针对方法I所述的策略，已制备以下结构单元用于磺达肝素钠的制备。
合成E单糖
其中Ac为乙酰基，Bn为苄基并且TCA为三氯乙酰亚胺酸酯。
在一个实施方案中，可以通过以下示出的方法制备单体E。这个方法已用于多千克规模的本发明的方法中并且已产生＞95％α-糖基化选择性。参见，例如Zhe等，Angew.Chem.Int.编著，48，1900-1934，2009。从商业上可获得的葡萄烯糖三乙酸酯开始用8步制备单体E。如在以下示意图中所述，通过Cerny环氧化物中间体(M.Cerny等，Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.，1977，34，23-127)实现引入叠氮化物。
合成DC结构单元
纤维二糖为糖之间具有β-糖苷键的天然二糖。磺达肝素钠中的二糖DC和BA均通过β-糖苷键连接。另外，使用纤维二糖作为结构单元提供更会聚的合成，并且因此明显减少合成磺达肝素钠中的步骤数。
已报道纤维二糖用于合成DC和BA二糖结构单元。参见，例如H.Kuzuhara等，Carbohydr.Res.，1988，172，73-64，1988；H.Kuzuhara等，Tetrahedron Lett.，1986，27，611-614，1986；H.Kuzuhara，Carbhydr.Res.，1985，141，273-282，1985以及M.Petitou等，Biorg.Med.Chem.Lett.，1991，1(2)，95-98。然而，其用于制备BA二糖的用途不是特别成功，因为C-5中心翻转以使葡萄糖转化为艾杜糖的产率低得令人失望(18％)。因此，这个方法不实际。如在以下示意图中所描绘，在Kuzuhara合成中DC二糖的总产率也很低(经过12步仅有3.5％)。Petitou改性(使用选择性甲苯磺酰化C残基上的2-OH)引起产率稍微有所增加(经过12步为11.58％)。然而，产率仍然非常低。
申请人已出乎意料地发现：新型化学改性允许以涉及更少合成步骤的更高产率合成DC结构单元[DC二糖](例如，9步产率为27.5％)。这个方法概述于以下示意图中。
因此，本发明的另一个实施方案为一种用于制备具有下式的DC结构单元的方法，
其中DC结构单元由具有以下结构的1，6-脱水纤维二糖制备，
所述方法包括以下步骤中的至少四个：
(a)保护1，6-脱水纤维二糖以形成具有以下结构的CB1
(b)使CB1甲苯磺酰化以形成具有以下结构的CB2
(c)使CB2与碱反应以形成具有以下结构的CB3
(d)保护CB3以形成具有以下结构的CB4
(e)使CB4与叠氮化物反应以形成具有以下结构的CB5
(f)使CB5乙酰化以形成具有以下结构的CB6
(g)去保护CB6以形成具有以下结构的CB7
(h)氧化CB7以形成具有以下结构的CB8
以及
(i)使CB8苄化以形成DC二聚体。
在某些实施方案中，方法包括来自步骤(a)-(i)的至少六个步骤。在另外的实施方案中，方法包括所有步骤(a)-(i)。
用于合成DC二聚体的本发明的方法通过使用消除Choay方法的三个步骤：三苯甲基化、乙酰丙酸化(levulynation)和去乙酰丙酸化的需要的TEMPO/NaOCl氧化而采用较温和的氧化程序。本发明的这个改进的方法还提供改进的DC二聚体产率(高达至27.5％)。
合成三糖结构单元EDC
用8步并且以大约40％总产率实现EDC片段[EDC-3-CB]的合成。参见2009年7月31日提交的美国临时申请序号61/230,557和2010年7月30日提交的美国专利申请号12/847,719，所述申请特此以引用的方式整体并入。经由施密特乙酰亚胺酸酯化学性质获得E单体与DC二糖结构单元之间的糖基键的希望的α-偶联立体化学，其提供三糖。在分离的产品上通过1H NMR可以检测没有β-异构体。脱水三糖可以使用本文所描述的方法或经由本领域中已知的标准技术转化为相应的三氯乙酰亚胺酸酯受体(J.Choay等Bioorg.Med.Chem.Lett.，1，95-98，1991)。
因此，本发明的另一个实施方案为一种用于制备具有下式的EDC三聚体的方法，
其中EDC三聚体通过包括以下步骤的方法(例如，施密特糖基化)来制备：
(a)将具有以下结构的E单体
偶联至具有以下结构的DC结构单元
以获得具有以下结构的EDC前体
EDC-三聚体-CB；以及
(b)将EDC前体转化为EDC三聚体。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种进一步包括将EDC三聚体转化为磺达肝素钠的方法。
合成二糖结构单元BA
(j)合成结构单元A(AMod5)
用于使用E+DC+BA连接方法合成EDCBA戊糖的有效通用策略需要用于合成B和A单糖结构单元的有效方法。许多科学出版物描述了用于合成α-甲基葡糖胺糖苷衍生物单糖A的方法。参见，例如S.Y.Luo等Tetrahedron Lett.，43，4889-4892，2002；M.Petitou等Carbohydr.Res.，281，253-276，1996；T.Suami等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，55，1574-1578，1982；以及M.J.Hadd等，Carbohydr.Res.，1999，320，61-69，1999。
然而，所有已知磺达肝素合成方法中的严重缺点为被一定百分数的不希望的β-甲基糖苷异构体[化合物P1]污染。
化合物P1
图1A和图1B描绘磺达肝素钠的HPLC色谱图，并且示出β-端基异构体(化合物P1)的峰与希望的α-端基异构体产品(磺达肝素钠)的峰的接近度。
被甚至少量的化合物P1[β-端基异构体]污染也会成为磺达肝素的总体合成的问题，因为需要将这个不希望的污染物从希望的α-端基异构体中分离出来。努力实现分离不想要的β-端基异构体引起产品大量损失，如通过低产率所证明。申请人已开发出两种克服这个问题的方法。
在第一种方法中，本发明采用高度纯化的甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(Aldrich，最小99％纯度)作为用于合成单体A的起始材料。这个方法消除在最终产品中存在任何β-端基异构体的可能性。因此，根据以下所描绘的示意图将甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷转化为希望的结构单元。在针对由结构单元A制备磺达肝素的另外合成操控过程中，不存在可以使这个单体中的端基异构体中心差向异构的合成操作。这个策略提供不含其β-端基异构体的α-甲基-2-叠氮基-3-苄基-6-苯甲酰基-D-糖苷。
在第二种方法中，本发明涉及一种用于制备结构单元A的方法，所述方法涉及以下示意图中示出的步骤。结构单元A[又称为AMod5]可以由三乙酰基-D-葡萄烯糖[又称为SM-A]制备。水解三乙酰基-D-葡萄烯糖以形成D-葡萄烯糖[又称为IntA1]。氧化性-1，6-碘环化IntA1得到IntA2。环氧化化合物IntA2以形成化合物[Cerny环氧化物]IntA2a[未分离]，使其对甲氧基苄基化以形成化合物IntA3。Cerny环氧化物IntA3的叠氮化物辅助的开环提供叠氮化物衍生物IntA4。对IntA4上的C-3羟基部分苄化得到单体A2[又称为IntA5]。α-甲基糖基化单体A2以形成化合物AMod3，当其去乙酰化时得到化合物AMod4。选择性地使AMod4上的C-5羟基部分苯甲酰化以得到化合物AMod5[结构单元A]，使其重结晶以专门得到AMod5的α-端基异构体。这在以下方案中示出。
以上所描述的方法允许以10步并且大约20％总产率完全合成结构单元A(M.J.Hadd等，Carbohyd.Res.，1999，320，61-69；S.Arndt，等Org.Lett..，2003，5(22)，4179-4182)。这个方法具有最少的步骤数，并且据我们所知为生产多千克量的2-叠氮基-1-α-甲基吡喃葡萄糖苷衍生物的最有效和安全的方法，所述方法避免提供差α/β选择性的葡萄烯糖的Lemiuex叠氮硝化(参见，例如R.U.Lemieux等，Can.J.Chem.，1979，57，1244-1251；C.Tabeur等，Carbohyd.Res.，1996，281，253-276，美国专利号4,818,816；N.M.Spijker等，Tetrahedron，1992，48(30)，6297-6316)和用于在多千克规模制造中提出严重安全问题的叠氮化物并入在2-位置上的危害金属催化的重氮基转移(参见，例如P.B.Alper等Tet.Lett.1996，37(34)，6029-6032；澳大利亚专利号AU 2008 200616)。
本文所公开的方法产生具有迄今为止已报道的最高纯度(≥99％)的结构单元A。在一个实施方案中，方法涉及结晶程序，其产生增加纯度的AMod5[结构单元A]的α-端基异构体。在某些实施方案中，从选自C5至C7烃的溶剂中重结晶AMod5[结构单元A]。在一个实施方案中，溶剂为庚烷。通过在约50℃与约80℃之间的温度下，将AMod5溶解于溶剂(如C5-C7烃溶剂)中来进行AMod5的结晶。在一个实施方案中，通过在约50℃与约60℃之间的温度下，将AMod5溶解于庚烷中来进行AMod5的结晶。在某些实施方案中，然后将AMod5的溶液冷却至室温并且允许在这个温度下静置(例如，持续约16小时)。
在另外的实施方案中，以大于约95％、大于约96％、大于约97.5％、大于约98％、大于约99％、大于约99.5％或大于约99.9％α-端基异构体形式制备结构单元A。
在另外的实施方案中，所制备的结构单元A含有小于约5％、小于约4％、小于约2.5％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％、小于约0.1％或小于约0.05％β-端基异构体形式。
在另一实施方案中，本发明涉及一种通过从选自C5至C7烃的有机溶剂如庚烷中结晶单糖而纯化下式的单糖的方法。
在又另一实施方案中，本发明涉及一种制备单糖AMod3的方法，
所述方法包括α-甲基糖基化化合物单体A2[又称为IntA5]
(ii)合成结构单元B
在合成磺达肝素钠中的另一个挑战问题为艾杜糖可得到的来源。出现这个问题是因为已知这种碳水化合物没有天然来源。此外，商业上可获得的起始材料对用于大规模工业应用而言成本过高。
在本发明的一个实施方案中，结构单元B[又称为BMod6]可以根据如下方案中所示来制备。
还参见例如Bonnaffe等，Tetrahedron Lett.，41，307-311，2000；Bonnaffe等，Carbohydr.Res.，2003，338，681-686，2003；以及Seeberger等，J.Org.Chem.，2003，68，7559-7561，2003。
本发明的方法使用叔丁基二苯基甲硅烷基[TBDPS]氯替代叔丁基二甲基甲硅烷基[TBDMS]氯，因为在硅烷化步骤过程中TBDMS保护基容易迁移至2-位置。使用TBDPS引起BMod6[结构单元B]的产率增加大约5％。来自双丙酮葡萄糖[SM-B]的BMod6[结构单元B]的总产率为例如大约11％。
(iii)合成BA二聚体片段
在本文所描述的方法的另一个实施方案中，如上所述制备的单体A和B可以连接以形成在糖苷键上具有完全β-立体特异性的BA二聚体。例如，BA二聚体可以在多千克规模下以大约72％产率制备，在糖苷键上具有完全的β-立体特异性。通过标准方法去除Lev基团(82％)提供以易于与EDC三聚体结构单元偶联的形式的BA二聚体。
完全受保护的戊糖EDCBA
在本文所描述的方法的另一个实施方案中，使EDC三聚体与BA二糖供体偶联产生希望的α-连接的戊糖(EDCBA，又称为完全受保护的戊糖(FPP))，如在以下示意图中所示。
因此，本发明的另一实施方案为一种用于制备具有以下结构的磺达肝素钠的完全受保护的肝素戊糖前体的方法，
所述方法包括使具有以下结构的EDC三聚体
与具有以下结构的BA二聚体偶联的步骤
在另一个实施方案中，本发明涉及一种进一步包括将完全受保护的肝素戊糖前体转化为磺达肝素钠的方法。
合成概述
通过采用如本文所描述的本发明的方法，可以用44步制备完全受保护的戊糖前体(EDCBA)，然后可以用四步将其转化为磺达肝素钠(总计共48步)。本文所描述的方法允许用比先前所描述的那些方法更少的合成步骤合成磺达肝素钠。本文所描述的方法还由于在最终产品中β-甲基糖苷污染减少而提供更好的纯度特征。
具有减少量的β-端基异构体的化合物
在另一方面中，本发明涉及一种具有以下结构的磺达肝素钠的完全受保护的肝素戊糖前体，
其中相应的β-甲基糖苷的量小于约0.5％，如小于约0.4％，小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％、小于约0.01％、小于约0.005％或小于约0.001％。在一个实施方案中，完全受保护的肝素戊糖前体基本上不含相应的β-甲基糖苷。
如本文所使用的术语“基本上不含”在指杂质(如β-甲基糖苷)时意味希望的化合物含有小于约0.1重量％，如小于约0.05重量％，小于约0.01重量％、小于约0.005重量％、小于约0.001重量％或小于约0.0005重量％的杂质。
在另一方面中，本发明涉及具有以下结构的结构单元A[又称为AMod5、单糖A]，
其中相应的β-甲基端基异构体的量小于约0.5％，如小于约0.4％，小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％、小于约0.01％、小于约0.005％或小于约0.001％。在一个实施方案中，结构单元A[AMod5、单糖A]基本上不含相应的β-甲基端基异构体。
在另一方面中，本发明涉及磺达肝素或其盐(例如，磺达肝素钠)和含有其的组合物，其中化合物P1(磺达肝素钠的β-端基异构体)的量有所减少。
在某些实施方案中，化合物P1以基于磺达肝素或组合物的总重量的小于约0.5％，如小于约0.4％，小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％、小于约0.01％、小于约0.005％或小于约0.001％的量存在。在一个实施方案中，磺达肝素钠或含有磺达肝素钠的组合物基本上不含化合物P1。
任何以上提到的形式的磺达肝素(或其盐)或含有磺达肝素(或其盐)的组合物可以施用(例如，2.5mg、5mg、7.5mg、10mg注射用溶液)用于预防深静脉血栓形成(DVT)，其可以导致经受以下手术的患者肺栓塞(PE)：(i)髋关节骨折手术(包括扩大预防)、(ii)髋关节置换手术、(iii)膝盖置换手术以及(iv)腹部手术(处于血栓栓塞并发症危险的人)。本文所描述的形式和组合物还可以与华法林钠(wafarin sodium)一起施用用于治疗急性DVT和PE。
定义
具有一至六个碳原子的烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基以及其所有异构体形式和直链和支链。
术语“酰基”除非另外定义，否则是指化学基团-C(O)R。R可以例如为芳基(例如，苯基)或烷基(例如，C1-C6烷基)。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳香基，例如像苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基以及联苯基。术语“杂芳基”是指具有5至14个原子的芳香基，其中至少一个碳被N、O或S替代。合适的实例包括例如吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基以及四氢喹唑啉基。
对于本领域普通技术人员将清楚的是，敏感的官能团可能在合成本发明的化合物的过程中需要保护和去保护。这可以通过例如在Greene和Wuts，John Wiley&Sons Inc(1999)的″Protective Groups in OrganicSynthesis″和其中的参考文献中所描述的常规方法来实现，其可以使用其中列举出的程序添加或去除。受保护的羟基(即，羟基保护基)的实例包括：甲硅烷基醚，如通过羟基与试剂反应而获得的那些，所述试剂如但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；取代的甲基醚和乙基醚，如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃醚、1-乙氧基乙基醚、烷基醚、苄基醚；酯，如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯以及三氟乙酸酯。受保护的胺基(即，氨基保护基)的实例包括但不限于酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺以及苯甲酰胺；酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；以及其它物质。受保护的硫氢基的实例包括但不限于：硫醚，如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，如半硫代缩醛、二硫代缩醛和氨基硫代缩醛等。
可以通过氢化去除的保护基例如为苄基或取代的苄基，例如苄基醚、苯亚甲基缩醛。虽然苄基其自身为可以通过氢化去除的常用保护基，但是取代的苄基保护基的一个实例为对甲氧基苄基。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和所述词语的其它形式如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意指包括但不限于并且不旨在排除例如其它添加剂、组分、整数或步骤。
如在说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如提到“组分”包括两种或更多种组分的混合物。
范围可以在本文中表达为从“约”一个具体数值和/或至“约”另一个具体数值。当表达这样一个范围时，另一方面包括从一个具体数值和/或至另一个具体数值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表达为近似值时，将理解的是具体数值形成了另一方面。将进一步理解每个范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点均是有意义的。还理解存在许多本文所公开的数值，并且除了数值本身之外本文还将每个数值公开为“约”所述具体数值。例如，如果公开了数值“10”，则还公开了“约10”。还理解的是还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
贯穿本说明书，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容特此以引用的方式整体并入本申请以便更完全地描述所公开的主题涉及的领域的现状。对所公开的参考文献中包含并且在其引用的句子中讨论的材料还单独并具体地以引用的方式并入本文。
以下实施例仅说明本发明并且不应该解释为以任何方式限制本发明的范围，因为在阅读本发明时，本发明涵盖的许多改变和等效物将对于本领域普通技术人员而言变得清楚。
实施例
使用了以下缩写：Ac为乙酰基；ACN为乙腈；MS为分子筛；DMF为二甲基甲酰胺；PMB为对甲氧基苄基；Bn为苄基；DCM为二氯甲烷；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；CSA为樟脑磺酸；TEA为三乙胺；MeOH为甲醇；DMAP为二甲基氨基吡啶；RT为室温；CAN为硝酸铈铵；Ac2O为乙酸酐；HBr为氢溴酸；TEMPO为四甲基哌啶-N-氧化物；TBACl为四丁基氯化铵；EtOAc为乙酸乙酯；HOBT为羟基苯并三唑；DCC为二环己基碳二亚胺；Lev为乙酰丙酰基；TBDPS为叔丁基二苯基甲硅烷基；TBDMS为叔丁基二甲基甲硅烷基；TCA为三氯乙腈；O-TCA为O-三氯乙酰亚胺酸酯；Lev2O为乙酰丙酸酐；DIPEA为二异丙基乙胺；Bz为苯甲酰基；TBAF为四丁基氟化铵；DBU为二氮杂双环十一烷；BF3·Et2O为三氟化硼醚合物；TMSI为三甲基甲硅烷基碘；TBAI为四丁基碘化铵；TES-Tf为三乙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)；DHP为二氢吡喃；PTS为对甲苯磺酸。
用于本文所描述的方法中的某些单体的制备为本领域已知的或可以使用本文所描述的方法来制备。
单体A-2
单体A-2(CAS登记号134221-42-4)的合成已描述于以下参考文献中：Arndt等，Organic Letters，5(22)，4179-4182，2003；Sakairi等，Bulletin of theChemical Society of Japan，67(6)，1756-8，1994；以及Sakairi等，Journal ofthe Chemical Society，Chemical Communications，(5)，289-90，1991和其中引用的参考文献，所述参考文献特此以引用的方式整体并入。
单体A2还可以用6步合成步骤由三-O-乙酰基D-葡萄烯糖获得。用甲醇中的甲醇钠去乙酰化三乙酸酯SM-A，得到中间体IntA1。用氧化三丁锡将原始的羟基转化为脱水衍生物并且然后在二步一锅法程序中碘化，得到碘衍生物IntA2。将碘衍生物转化为二脱水[又称为环氧化物]衍生物，并且通过用氢化钠和对甲氧基苄基溴处理将C4-羟基保护为其PMB醚IntA3。用叠氮化钠开环IntA3的环氧化物以得到C2-叠氮衍生物IntA4。然后用苄基溴烷基化C3位置上的自由羟基以形成双醚化合物单体A2。
单体E
单体E(CAS登记号55682-48-9)可以使用描述于以下参考文献中的方法来合成：Hawley等，European Journal of Organic Chemistry，(12)，1925-1936，2002；Dondoni等，Journal of Organic Chemistry，67(13)，4475-4486，2002；Van der Klein等，Tetrahedron，48(22)，4649-58，1992；Hori等，Journal of Organic Chemistry，54(6)，1346-53，1989；Sakairi等，Bulletinof the Chemical Society of Japan，67(6)，1756-8，1994；Tailler等，Journal ofthe Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-OrganicChemistry，(23)，3163-4，(1972-1999)(1992)；Paulsen等，Chemische Berichte，111(6)，2334-47，1978；Dasgupta等，Synthesis，(8)，626-8，1988；Paulsen等，Angewandte Chemie，87(15)，547-8，1975；以及其中引用的参考文献，所述参考文献特此以引用的方式整体并入。
单体B-1
单体B-1(CAS登记号444118-44-9)可以使用描述于以下参考文献中的方法来合成：Lohman等，Journal of Organic Chemistry，68(19)，7559-7561，2003；Orgueira等，Chemistry--A European Journal，9(1)，140-169，2003；Manabe等，Journal of the American Chemical Society，128(33)，10666-10667，2006；Orgueira等，Angewandte Chemie，International Edition，41(12)，2128-2131，2002；以及其中引用的参考文献，所述参考文献特此以引用的方式整体并入。
单体B1还可以用7步合成步骤由双丙酮葡萄糖[SM-B]获得。双丙酮葡萄糖(SM-B)中的C3-羟基部分通过与苄基溴反应被保护为苄基醚以得到IntB1。C5-C6异亚丙基部分选择性地用乙酸水溶液去保护，得到二醇中间体IntB2。然后用高碘酸钠氧化性断裂C5-C6二醇，得到醛衍生物IntB3。用三[苯硫基]甲烷和丁基锂将醛IntB3转化为原酸酯衍生物IntB4。然后在氯化铜(II)和氧化铜(II)存在下将IntB4转化为碘代呋喃糖醛酸衍生物IntB5。用三氟乙酸水溶液去保护C1-C2异亚丙基部分，得到吡喃葡萄糖醛酸二醇IntB6。然后将C1-C2二醇IntB6保护为其异亚丙基衍生物，得到单体B1。
合成EDCBA的DC结构单元(DC二聚体)(其等效于DEFGH戊糖的
EF二聚体)
使用以下程序用9步合成步骤由脱水纤维二糖制备DC结构单元[DCBB]：使用乙腈中的苯甲醛二甲缩醛和樟脑磺酸作为催化剂将脱水纤维二糖[ACB]的‘D’环的C4和C6醇部分保护为苯亚甲基衍生物[CB1]。用催化量的DMAP使二糖CB1的‘C’环上的C2-羟基与吡啶中的对甲苯磺酰氯反应，得到甲苯磺酰化的衍生物CB2。使甲苯磺酰基衍生物CB2与在叔丁醇和二氯甲烷中的叔丁醇钾反应，得到环氧化物中间体CB3。通过与DMF中的苄基溴和作为碱的氢化钠反应将‘D’环上的C-2和C-3羟基部分保护为苄基醚，得到二苄基中间体CB4。用水和DMF中的叠氮化钠打开CB4的环氧化物环以得到叠氮衍生物CB5。使二糖CB5的‘C’环上的C3-羟基与二氯甲烷中的乙酸酐和催化量的DMAP反应，得到乙酸酯衍生物CB6。使用四氢呋喃中的8％TFA去保护CB6的苯亚甲基部分，得到二醇中间体CB7。使用TEMPO将CB7中的‘D’环的C6-羟基用乙腈和NaH2PO4缓冲液中的次氯酸钠氧化，得到羧酸中间体CB8。在偶联剂EDC、DMAP和二氯甲烷存在下使用苄醇酯化CB8中的羧酸部分，得到DC结构单元DCBB。
脱水纤维二糖至DC结构单元的转化：
合成BA二聚体
使用以下程序用12步合成步骤由单体B1和单体A2制备BA二聚体：
使用乙酰丙酸酐和二异丙基乙胺(DIPEA)乙酰丙酸化单体B-1的C4-羟基，同时在室温下混合16小时以得到乙酰丙酸酯BMod1，接着用90％三氟乙酸水解丙酮化合物并且在室温下混合4小时以得到二醇BMod2。通过在室温下混合3小时用叔丁基二苯基甲硅烷基氯甲硅烷基化二醇BMod2的C1羟基，得到甲硅烷基衍生物BMod3。然后用吡啶中的苯甲酰氯苯甲酰化C2-羟基，并且在室温下混合3小时以得到化合物BMod4。然后用叔丁基氟化铵去保护BMod4上的甲硅烷基并且在室温下混合3小时，得到C1-羟基BMod5。然后允许C1-羟基在二氮杂双环十一烷(DBU)存在下与三氯乙腈反应并且在室温下混合2小时以得到三氯乙酰胺酸酯(TCA)衍生物BMod6，其适用于例如与单体A-2偶联。
单体A-2被制备用于通过用BF3·Et2O打开脱水部分接着乙酰化所得到的羟基以得到三乙酸酯衍生物AMod1来偶联。
单体A2被制备通过打开脱水部分并且乙酰化所得到的羟基以得到三乙酸酯衍生物AMod1而用于偶联反应。在-20℃与室温之间持续3小时使用三氟化硼醚合物、乙酸酐和二氯甲烷发生这种转变。然后水解AMod1的C1-乙酸酯并且用两步甲基化以得到二乙酸酯AMod3。即，首先使AMod1与三甲基甲硅烷基碘反应并且在室温下混合2小时，然后与四丁基碘化铵反应。使此混合物与二异丙基乙胺和甲醇反应并且在室温下搅拌16小时，从而形成AMod3。用甲醇钠水解AMod3的C4和C6乙酸酯以得到二醇Amod4。还使AMod3混合物受到在室温下与呈酸形式的Dowex 50Wx4X8-100树脂混合3小时用于中和。这形成Amod4。然后通过在-40℃下用吡啶中的苯甲酰氯处理来苯甲酰化AMod4的C6-羟基，并且然后允许其经过2小时加温高达至-10℃以得到AMod5。
在BF3·Et2O和二氯甲烷存在下进行单体AMod5与BMod6的自由C4-羟基偶联，同时在-20℃与室温之间混合3小时以提供二糖BA1。然后用肼水解二糖的C4-乙酰丙酰基部分以得到BA二聚体，其适用于随后的偶联反应。
合成EDC三聚体
使用以下程序用4步合成步骤由单体E和DC结构单元制备EDC三聚体：
制备EDC-三聚体-CB：
单体E被制备用于通过用BF3·Et2O打开脱水部分接着乙酰化所得到的羟基以得到二乙酸酯EMod1来偶联。这通过在-10℃下使单体E与三氟化硼醚合物、乙酸酐和二氯甲烷加成并且允许反应加温至室温同时搅拌3小时而发生。然后水解EMod1的C1-乙酸酯以得到醇EMod2。这通过使乙酸肼和二甲基甲酰胺与Emod1反应并且在室温下混合3小时而发生。然后使Emod2的C1-羟基与三氯乙腈反应，得到适用于偶联的三氯乙酰胺酸酯(TCA)衍生物EMod3，所述反应还采用了二氮杂双环十一烷和二氯甲烷并且在室温下混合2小时。然后在三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯存在下使在‘D’环上具有自由C4-羟基的DC结构单元[DCBB]与TCA衍生物EMod3偶联，得到三糖EDC三聚体-CB。
合成EDCBA五聚体
使用以下程序制备EDCBA五聚体：
制备完全受保护的五聚体：
如下完成EDCBA五聚体-CB的制备。二乙酸酯中间体EDC三聚体-CB被制备通过最初打开脱水部分并且乙酰化所得到的羟基以得到四乙酸酯衍生物EDC1-CB而用于与二聚体BA的偶联反应。这通过使EDC三聚体与三氟化硼醚合物、乙酸酐和二氯甲烷反应并且在-10℃与室温之间搅拌6小时而发生。然后通过使EDC1-CB与苄胺[BnNH2]和四氢呋喃反应并且在-10℃下混合4小时来水解EDC1-CB的C1-乙酸酯以得到醇EDC2-CB。然后使EDC2-CB的C1-羟基与三氯乙腈和二氮杂双环十一烷反应同时在室温下混合2小时，得到适用于偶联的三氯乙酰胺酸酯(TCA)衍生物EDC3-CB。
在三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯存在下使具有自由C4-羟基的二聚体BA与三糖EDC3-CB偶联，在-40℃下混合2小时以得到戊糖EDCBA-五聚体-CB。
合成磺达肝素
使用以下程序制备磺达肝素：
FPP(又称为完全受保护的五聚体)至磺达肝素钠的转化：
在室温下混合24-48小时的二噁烷中的过氧化氢存在下，用氢氧化钠和氢氧化锂水解EDCBA五聚体-CB中的酯部分，得到戊糖中间体API1-CB。使用二甲基甲酰胺中的吡啶-三氧化硫复合物硫酸化API1-CB中的五个羟基部分，在60℃下混合2小时并且然后使用柱色谱法(CG-161)纯化，得到五硫酸化的戊糖API2-CB。然后氢化中间体API2-CB以将糖E、C和A上的三个叠氮化物还原为胺，并且将六个苄基醚还原性去保护为其相应的羟基以形成中间体API3-CB。这个转变通过用10％钯/碳催化剂使API2-CB与氢气反应72小时而发生。然后使用氢氧化钠和乙酸铵中的吡啶-三氧化硫硫酸化API3-CB上的三个胺，允许反应进行12小时。纯化粗磺达肝素并且随后转化为其盐形式。使用离子交换色谱柱(HiQ树脂)接着通过使用大小排阻树脂或凝胶过滤(Biorad Sephadex G25)脱盐来纯化粗混合物，得到最终产品磺达肝素钠。
合成单体A2
步骤1：通过去乙酰化三-O-乙酰基D-葡萄烯糖形成IntA1
将三-O-乙酰基-D-葡萄烯糖[SM-A](100g，367mmol)溶解于干燥MeOH[1.5L]中，并且然后将NaOMe(110mmol，5.95g)添加至反应混合物中。在约20分钟内，TLC(40％EtOAc/60％己烷和100％EtOAc)证实了去乙酰化的葡萄烯糖。用50WX4阳离子交换树脂猝灭反应直到通过pH纸条测定pH接近7.0为止。过滤混合物并且在真空下蒸发至干燥，产生糖浆状葡萄烯糖中间体IntA1(59g)。理论产率＝100g x(146/272)＝53.7gTLC IntA1Rf＝0.1，SiO2，100％乙酸乙酯
步骤2和步骤3：转化为1，6-脱水-2-脱氧-2-碘-β-D-吡喃葡萄糖[IntA2]
用双(三丁基锡)氧化物(175g，150mL，294mmol，0.8当量)和活化的粉末状3A分子筛[150g]在回流干燥乙腈[3.5L]中处理来自步骤1的去乙酰化的糖浆状D-葡萄烯糖IntA1(53.7g，基于定量产率，367mmol)，持续16小时。第二天早上，在N2下将混合物冷却至5℃并且一次性添加I2[140g，551mmol]。在5℃下将暗褐色混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。TLC(1/1：甲苯/丙酮或100％EtOAc)示出D-葡萄烯糖(Rf0.14)完全转化成碘衍生物(Rf0.45)。通过硅藻土过滤混合物并且浓缩。向此残余物中添加饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)和己烷(200mL)。剧烈混合双相混合物16小时。然后继续用DCM(1.5升)萃取水相持续24小时(直到在水层中检测不到产品为止)。经过Na2SO4干燥有机萃取物并且浓缩。向残余物中添加500mL丙酮。过滤并且弃去黄色不可溶材料。将丙酮溶液蒸发至干燥。用EtOAc处理残余物以分离呈白色固体的希望的碘-1，6-脱水衍生物IntA2。产率：76g。TLC IntA2Rf＝0.7，SiO2，100％乙酸乙酯。
步骤4：转化为1，6：2，3-二脱水-4-O-对甲氧基苄基-β-D-吡喃葡萄糖[IntA3]
使用干燥乙腈[体积？]共同蒸发来自先前步骤的碘衍生物IntA2(152g，279mmol)两次，将其溶解于DMF(2L)中并且在干冰浴中冷却至-20℃。添加4-甲氧基苄基氯[94mL，698mmol，2.5当量]和NaH(60％的矿物油溶液)[22.4g，559mmol，2.0当量]并且将反应混合物搅拌2小时(-20℃至室温)。TLC(20％EtOAc/80％己烷)证实起始材料完全转化为环氧化物和一些未苄化的环氧化物(＜10％)。通过将混合物倾倒至2000g的碎冰中来猝灭反应。用2L THF和4L EtOAc稀释混合物。用EtOAc萃取水层四次。用饱和NaCl水溶液(2L)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂。在硅胶上进行快速色谱法(己烷∶EtOAc/6∶4)提供143g希望的环氧化物IntA3。TLC IntA3Rf＝0.8，SiO2，100％乙酸乙酯；IntA2Rf＝0.7，SiO2，100％乙酸乙酯
步骤5：转化为1，6-脱水-2-叠氮基-4-O-对甲氧基苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[IntA4]
将环氧化物衍生物IntA3[142g，537mmol]溶解于DMF[5.68L]和水[625mL]中。然后添加叠氮化钠[210g，3224mmol，6当量]。将混合物加热至120℃持续12小时，冷却至室温并且倾倒至水和EtOAc的混合物中。用乙酸乙酯萃取水层四次并且用盐水洗涤合并的有机层并且经过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶纯化粗产品以得到124g的纯叠氮化物糖衍生物IntA4。TLC IntA4Rf＝0.6，SiO2，50％乙酸乙酯和50％己烷；IntA3Rf＝0.7，SiO2，50％乙酸乙酯和50％己烷。
步骤6：转化为1，6-脱水-2-叠氮基-3-苄基-4-O-对甲氧基苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[单体A2]
将叠氮基-PMB-糖衍生物IntA4[2.865g，9.32mmol]溶解于干燥DMF[30mL]中并且冷却至0℃。一次性添加氢化钠(60％矿物油溶液)[0.45g，11.2mmol，1.2当量]，接着是滴加苄基溴[1.33mL，11.2mmol，1.2当量]。在0℃下搅拌混合物直到所有添加完成为止，然后允许加温至室温。TLC(30％EtOAc/70％己烷)示出S.M在一小时内完全转化为希望的产品。(Rf为0.2至0.7)。一小时之后，将反应混合物倾倒至冰/水中。然后用DCM和饱和NH4Cl水溶液稀释它。用DCM反萃取水层。用饱和NH4Cl水溶液、盐水和水洗涤合并的有机层，经过Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至油状残余物。残余物受到硅胶色谱法以产生产率为90％的纯双醚衍生物单体A2。TLC单体A2Rf＝0.7，SiO2，30％乙酸乙酯和70％己烷；IntA4Rf＝0.2，SiO2，30％乙酸乙酯和70％己烷
在详细描述BA二聚体制备的部分下报道了单体A2至AMod5的转化，步骤7至步骤10。
合成单体B1
步骤1.制备3-O苄基-双丙酮葡萄糖[IntB1]
在冰/甲醇浴中冷却35mL的THF。还将冷凝器、压力加料漏斗和隔膜安装至烧瓶。用干燥氮气吹扫系统同时冷却。缓慢地将氢化钠(60％矿物油溶液)[5.769g，144.23mmol]添加至这个烧瓶中。将双丙酮葡萄糖[SM-B，30g，115.38mmol]溶解于DMF[172.5mL]和THF[172.5mL]的1∶1混合物中。将此装在压力加料漏斗中并且经过20分钟缓慢地滴到氢化钠中。一旦已添加所有的双丙酮葡萄糖，在添加苄基溴[17.27mL，144.23mmol]之前将混合物搅拌20分钟。随着所有苄基溴添加，将溶液从冰浴移除并且缓慢加热至回流(65℃)。通过TLC(20％EtOAc/己烷)检查反应的进展。当完成时，通过将内容物倾倒在冰上并且添加100mL H2O和100mL饱和氯化铵来猝灭反应。添加350mL乙酸乙酯并且分离混合物。用125mL EtOAc再萃取水层并且用100mL的1∶1EtOAc/THF再萃取一次。经过硫酸钠干燥合并的有机层并且旋转蒸发为黄色糖浆。粗材料用于下一个步骤。产率：假定定量的。IntB1的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：20％乙酸乙酯和80％己烷中为0.45
步骤2.选择性水解5，6-异亚丙基[IntB2]
将来自步骤一的粗材料(假定定量产率)溶解于66％乙酸[112.5mL]/水[62.5mL]中并且在40℃下加热过夜。第二天早上使用30％EtOAc/己烷检查TLC，并且通过小心添加饱和碳酸钾[大约250mL]直到溶液的pH达到7来猝灭反应。用水稀释溶液并且转移至分液漏斗。用DCM将此萃取三次。在经过硫酸钠干燥之前用盐水洗涤合并的有机层两次。然后将此过滤并且在重新溶解于最小量DCM用于硅胶色谱法之前旋转蒸发。使用2L的二氧化硅并且用2L 30％、3L 40％、3L 50％、1L 60％和2L 65％EtOAc/己烷洗脱。经过两步的产率为88.5％。1.IntB2的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：30％乙酸乙酯和70％己烷中为0.16
步骤3：通过高碘酸钠对3-O苄基-5，6-二羟基-1，2-异亚丙基呋喃葡萄糖进行的5，6-羟基氧化性断裂。[IntB3]
将5，6-羟基起始糖[IntB2，31.2g，100.61mmol]放入烧瓶中并且溶解于DCM[375mL]中。向此添加375mL水和四丁基溴化铵[3.24g，10.06mmol]。用铝箔覆盖混合物以尽可能多地避开光线以便防止高碘酸盐分解。称取高碘酸钠[25.82g，120.7mmol]并且分三份添加至混合物中。一旦添加完全，允许烧瓶缓慢加温至室温。通过TLC(40％EtOAc/己烷)检查反应的进展。一旦完成，将反应物转移至分液漏斗并且萃取。用3X 200mLDCM再萃取水层。合并有机层并且用150mL H2O洗涤两次并且用200mL盐水洗涤一次。硅胶色谱法产生纯产品。产率：87.7％。IntB3的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：40％乙酸乙酯和60％己烷中为0.55
步骤4：转化为L-艾杜糖构型的硫代原酸酯[IntB4]
将所有玻璃器皿在烘箱中干燥过夜以确保其干燥。向干燥的烧瓶中添加三(苯硫基)甲烷[54.62g，160.4mmol，1.8当量)和干燥THF(125mL)。然后在干冰/丙酮浴中将此冷却至-78℃。一旦在-78℃下，滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，100mL，160.4mmol，1.8当量)。经过一小时允许亮黄色溶液加温至-50℃，并且然后在添加来自步骤三的粗产品之前冷却至-78℃持续30分钟。
将来自步骤3的粗材料IntB3(24.8g，89.11mmol)溶解于125mL干燥THF中并且放入压力加料漏斗中。经过下一个15分钟滴加此，同时维持-78℃。在允许加温至室温之前，在-78℃下将反应搅拌另外的一小时。用饱和氯化铵的溶液(660mL)猝灭这个反应。将溶液转移至分液漏斗并且用乙酸乙酯萃取。用100mL EtOAc再萃取水相三次。经过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。粗材料用于下一个步骤。产率：90％。IntB4的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：40％乙酸乙酯和60％己烷中为0.70
步骤5：3-O-苄基-1，2-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖醛酸甲酯[IntB5]
向烧瓶放入氯化铜(II)(43.51g，323.62mmol)和氧化铜(II)(10.94g，137.54mmol)连同以12∶1比率的甲醇(600mL)和水(50mL)。将来自步骤4的粗IntB4(50g，80.9mmol)溶解于最小量的DCM中并且缓慢添加至混合物中。搅拌反应直到由TCL(40％EtOAc/己烷)指明完成为止。一旦完成，使反应物穿过Supercel[填充剂]床层以去除氧化铜(II)。然后在减压下浓缩反应混合物并且用EtOAc和H2O萃取绿白色产品。用2X 150mLEtOAc再萃取水层。在经过硫酸钠干燥之前用2X 100mL H2O和2X 100盐水洗涤合并的有机层。通过硅胶色谱法纯化产生呈浅黄色油状物的纯产品(2L二氧化硅和用2L各10％、15％、20％、25％、30％EtOAc/己烷洗脱)。产率：80％。IntB5的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：40％乙酸乙酯和60％己烷中为0.3
步骤6：3-O-苄基-1，2-异亚丙基-α-L-呋喃艾杜糖醛酸酯上的1，2-异亚丙基的断裂[IntB6]
将初始材料IntB5(22g，65mmol)溶解于最小量的DCM中。向此添加90％TFA/水(200mL)并且在室温下搅拌。通过TLC(30％EtOAc/己烷用于起始材料并且60％EtOAc/己烷用于产品)来检查反应并且发现在30min之后完成。然后用甲苯将此稀释并且旋转蒸发至接近干燥。用甲苯3X40mL共同蒸发。硅胶色谱法(2L二氧化硅并且用2L的30％、40％、50％、60％EtOAc/己烷洗脱)得到呈白色至灰白色固体的产品。混合物中希望的产品的产率为55％。IntB6的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：60％乙酸乙酯和40％己烷中为0.25
步骤7：3-O-苄基-1，2-异亚丙基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯[单体B1]
将糖衍生物IntB6(230g，0.8mol，1当量)溶解于装有磁力搅拌的三颈圆底烧瓶中的1L DMF中。将中间的颈加盖。向其它颈安装温度探头和控制器以及压力加料漏斗。在冰/水/盐浴中将反应混合物冷却至零度。当混合物为约4-5℃时，添加2-甲氧基丙烯(766.11mL，8mol，10当量)。然后将此搅拌直到达到温度为零为止。将CSA(18.58g，0.08mol，0.1当量)溶解于125ml DMF中并且装入滴液漏斗中。随着温度缓慢在零度下，开始滴加CSA。当看到温度上升并且继续快速增加时，停止添加并且允许系统再次冷却至零度。在初始放热之后，发现额外的CSA不会引起混合物变热。随着添加所有CSA，允许混合物加温至室温。当反应加温时，反应的颜色变得非常暗。通过TLC(40％E-H)跟踪反应的进展，发现产品变得更高。一旦反应完成，添加800ml的甲醇并且在用200ml TEA猝灭反应之前搅拌一小时。当添加TEA时，混合物的颜色变得更浅。蒸发反应混合物以在萃取之前去除过量甲醇。使用EtOAc/H2O完成萃取。用水洗涤有机层2X。用EtOAc洗涤水层一次。用盐水洗涤合并的有机层一次并且经过硫酸钠干燥。在二氧化硅柱的准备中，在减压下浓缩之前过滤硫酸钠。在15L二氧化硅(10％E-H)上进行二氧化硅柱。用20L的各10％、15％、20％和40L的30％接着是20L的40％洗脱产品。使吡喃糖与呋喃糖分离。汇集纯的部分并且浓缩。单体B1的TLC-Rf＝在洗脱缓冲液：60％乙酸乙酯和40％己烷中为0.40
在详细描述BA二聚体制备的部分下报道了单体B1至BMod6的转化，步骤8至步骤13。
脱水纤维二糖[ACB]至DC结构单元[DC BB]的转化-
步骤：1制备苯亚甲基-脱水-纤维二糖(CB1).-苯亚甲基形成
向商业上可获得的800克(2468.30mmol，1当量)1，6-脱水-β-d-纤维二糖(ACB)在12升乙腈中的悬浮液中添加57.33克(246.83mmol，0.1当量)的樟脑磺酸(CSA)。然后滴加481.38mL(3208.79mmol，1.3当量)的苯甲醛二甲缩醛，并且将反应混合物加热至回流持续2小时。在反应30分钟之后，白色悬浮液变为澄清溶液。TLC(20％甲醇/乙酸乙酯)指明反应已进行完全。将反应混合物冷却至室温并且使用旋转蒸发仪在真空下浓缩。将CB1的残余物(大约570g)用于步骤2而无需进一步纯化。
步骤：2制备甲苯磺酰基-脱水-纤维二糖(CB2)：甲苯磺酰化
将来自步骤1的大约570克(1382.15mmol，1当量)粗苯亚甲基-脱水-纤维二糖(CB1)产品溶解于2.5升吡啶中。然后，添加34克(276.44mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和789.70克(4146.46mmol，3当量)的对甲苯磺酰氯。在室温下，在N2的气氛下将反应混合物搅拌6小时。TLC(5％和20％甲醇/乙酸乙酯)指明反应已进行完全。在甲醇(400mL)中猝灭反应混合物并且在真空下浓缩，用乙酸乙酯(4升)稀释残余物并且用H2O(2X1.5升)洗涤。经过硫酸钠干燥有机相，过滤，并且在真空下蒸发。用甲苯(2x 1.5升)共同蒸发残余物至干燥。通过硅胶柱色谱法(80％乙酸乙酯/20％庚烷至100％乙酸乙酯梯度)纯化残余物以得到呈白色泡沫状的甲苯磺酰基-脱水-纤维二糖(CB2)(442.0克，经过2步产率为56.4％)。
步骤：3制备环氧化物-脱水-纤维二糖(CB3)-环氧化物形成
在室温下，将262.82克(2342.14mmol，3当量)叔丁醇钾在1.8升叔丁醇中的溶液缓慢添加至溶解于5升干燥二氯甲烷中的442.0克(780.72mmol，1当量)甲苯磺酰基-脱水-纤维二糖(CB2)的溶液中。加热反应混合物并且在N2的气氛下允许温和回流大约2小时。TLC(100％乙酸乙酯)分析示出起始材料转化成产品。将反应混合物冷却至室温，并且缓慢倾倒至5升饱和氯化铵溶液中并且用二氯甲烷(2X 2.5升)萃取。合并有机层，由硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下蒸发为黄色固体(大约234g，76.06％粗产率)，其用于步骤4而无需进一步纯化。
步骤：4制备苄基-环氧化物-纤维二糖(CB4)-苄化。
在-28℃下，向78.30克(1958.0mmol，3.3当量)氢化钠(60％油溶液)在600mL干燥DMF中的悬浮液中缓慢添加234.0克(593mmol，1当量)环氧化物-脱水-衍生物(CB3)在800mL干燥DMF中的溶液，维持温度在-15℃以下。当完成添加时，缓慢地将混合物加温至室温，并且添加211.71mL(1780.0mmol，3当量)苄基溴在500ml干燥DMF中的溶液。在N2气氛下，在室温下搅拌反应16小时之后，TLC(40％乙酸乙酯/60％庚烷)分析示出起始材料转化成产品。在冰中猝灭反应混合物并且用乙酸乙酯(2X4升)萃取，经过硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下蒸发。通过用5％梯度的硅胶柱色谱法(10％乙酸乙酯/90％庚烷梯度)纯化残余物以得到产品(CB4)(275.0g，80％)。
步骤：5制备叠氮化物-脱水-纤维二糖(CB5)-叠氮化反应。
将275.0克(478.58mmol，1当量)的二苄基-环氧化物-纤维二糖(CB4)溶解于9.56升的DMF中，添加1.06升H2O和217.75克(3350.04mmol，7当量)叠氮化钠。将反应混合物加热至回流。TLC(40％乙酸乙酯/庚烷)示出在16小时之后反应完成。当完成时，用乙酸乙酯(5升)稀释混合物并且用水(1X 1.5升)洗涤并且在真空下蒸发。用甲苯(3x 2升)共同蒸发残余物至干燥。通过硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯/70％庚烷梯度)纯化残余物，得到呈白色固体的产品(CB5)(266.0克，90％)。
步骤：6制备乙酸乙酯-脱水-纤维二糖(CB6)-乙酰化
将266.0克(430.66mmol，1当量)叠氮化物-脱水-纤维二糖(CB5)溶解于2升干燥二氯甲烷中，并且添加78.92克(64.60mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将溶液冷却至0℃并且添加203.57mL(2153.32mmol，5当量)的乙酸酐。将混合物加温至室温并且搅拌2小时或直到由TLC(40％乙酸乙酯/庚烷)指明反应完全为止。用甲醇(1.5升)猝灭反应，在真空中浓缩并且得到284.0克白色泡沫状粗产品。乙酸酯-脱水-纤维二糖(CB6)的粗产品用于步骤7而无需进一步纯化。
步骤：7制备中间体CB7-去保护苯亚甲基部分
将284.0克(430.51mmol，1当量)的乙酸酯-脱水-纤维二糖(CB6)溶解于2.16升四氢呋喃(THF)中。将溶液冷却至0℃并且缓慢添加5.68升的80％三氟乙酸(TFA)水溶液。允许反应混合物加温至室温并且搅拌4小时。TLC(60％乙酸乙酯/庚烷)示出反应完全。将反应混合物冷却至-5.0℃，并且将8.2升三乙胺(TEA，5963.13克，58.93mol，1.0当量/TFA)缓慢添加至溶液中直到pH为7.0。在TFA添加过程中维持温度在-5.0℃至5.0℃之间。然后用CH2Cl2(3升)稀释残余物并且用H2O(1X 1.5升)洗涤。用10％碳酸氢钠溶液萃取有机层(3X 1.0升)，经过无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法(60％梯度的乙酸乙酯庚烷溶液)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的纤维二糖-二醇(CB7)(227.0g，92.2％)。
步骤：8制备羧酸-纤维二糖(CB8)-氧化6-羟基
将227.0克(397.15mmol，1当量)的纤维二糖-二醇(CB7)溶解于12.5升的乙腈(ACN)和8.2升的(1∶1)0.67M Na2HPO4与0.67M NaH2PO4缓冲液pH 6.5中。将反应混合物加热至35℃。然后添加62.05克(397.15mmol，1当量)的2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)试剂和415ml的含有10％至13％有效氯的NaOCl溶液。在35℃下搅拌反应混合物直到由TLC(5％甲醇/乙酸乙酯)指明反应完全为止。在16小时之后，将反应冷却至0℃，用水(2升)稀释，并且使用1N NaOH(2.5升)将pH调节至pH 8.5-9.0。然后将反应混合物倾倒至冰冷500ml的亚硫酸钠溶液(30克的500ml水溶液)中。用甲基叔丁基醚(MTBE)(2升)萃取反应物并且弃去有机层。用1.0NHCl(6升)将水层酸化至pH 2.5。然后用二氯甲烷萃取反应物，用无水硫酸钠干燥，并且蒸发为糖浆(212.0克)。羧酸-纤维二糖(CB8)的粗产品用于步骤7而无需进一步纯化。
步骤：9制备苄酯-脱水-纤维二糖(DCBB)-苄化羧酸
将来自步骤8的212克(362.05mmol，1当量)羧酸-纤维二糖(CB8)溶解于3.5升干燥DCM中，并且添加11.05克(90.52mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。缓慢添加138.80克(724.09mmol，2当量)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和177.90ml(1810.24mmol，5当量)的苄醇，并且在N2气氛下在室温下搅拌反应。TLC(60％乙酸乙酯/庚烷)示出在16小时之后反应完成。用DCM(2.5升)稀释残余物，并且用水(1X 1.5mL)接着是饱和碳酸氢钠溶液(1X 1.5mL)和盐水(1X 1.5mL)萃取。然后经过无水硫酸钠干燥混合物，过滤，并且在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱法(5％梯度的乙酸乙酯庚烷溶液)纯化残余物，并且得到124.0克的苄酯-脱水-纤维二糖DCBB的产品(50％产率)。
..
合成BA二聚体-步骤1.制备BMod1，乙酰丙酸化单体B1
用7.207Kg单体B1(21.3摩尔，1当量)、20L干燥四氢呋喃(THF)装填100L反应器，并且搅拌以溶解。当澄清时，用氮气吹扫并且将260g二甲基氨基吡啶(DMAP，2.13摩尔，0.1当量)和11.05L二异丙基乙胺(DIPEA，8.275kg，63.9摩尔，3当量)装入反应器中。将反应器冷却至10℃至15℃，并且将13.7kg乙酰丙酸酐(63.9mol，3当量)转移至反应器中。当添加完成时，将反应加温至环境温度并且搅拌过夜或搅拌12至16小时。通过TLC(40∶60乙酸乙酯/己烷)和HPLC监测反应的完全度。当反应完全时，将20L 10％柠檬酸、10L水和25L乙酸乙酯转移至反应器中。将混合物搅拌30min并且分层。用20L水、20L 5％碳酸氢钠和20L 25％盐水溶液萃取有机层(EtOAc层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥乙酸乙酯溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)并且干燥过夜。BMod1的分离的糖浆的产率为100％。
合成BA二聚体-步骤2.制备BMod2，TFA水解BMod1
用9.296Kg的4-Lev单体B1(BMod1)(21.3mol，1当量)装填100L反应器。将反应器冷却器调至＜5℃并且开始搅拌，此后将17.6L的90％TFA溶液(TFA，213摩尔，10当量)转移至反应器中。当添加完成时，通过TLC和HPLC监测反应。反应花费大约2-3小时达到完全。当反应完全时，冷却反应器并且将26.72L三乙胺(TEA，19.4Kg，191.7摩尔，0.9当量)转移至反应器中。将额外的20L水和20L乙酸乙酯转移至反应器中。将此搅拌30min并且分层。用20L 5％碳酸氢钠溶液和20L 25％盐水溶液萃取有机层(EtOAc层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥乙酸乙酯溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140-200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品：50∶50、80∶20(EtOAc/庚烷)、100％EtOAc、5∶95、10∶90(MeOH/EtOAc)。汇集纯的部分并且蒸发为糖浆。分离的糖浆状BMod2的产率为90％。
合成BA二聚体-步骤3.制备BMod3，甲硅烷基化BMod2
用6.755Kg 4-Lev-1，2-DiOH单体B1(BMod2)(17.04mol，1当量)、2328g咪唑(34.2mol，2当量)和30L二氯甲烷装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至-20℃，然后将5.22L叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS-C1，5.607Kg，20.4mol，1.2当量)转移至反应器中。当添加完成时，关掉冷却器并且允许反应加温至环境温度。通过TLC(40％乙酸乙酯/己烷)和HPLC监测反应。反应花费大约3小时达到完全。当反应完全时，将20L水和10L DCM转移至反应器中并且搅拌30min，此后分层。用20L水和20L 25％盐水溶液萃取有机层(DCM层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥二氯甲烷溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。BMod3的产率为约80％。
合成BA二聚体-步骤4.制备BMod4，苯甲酰化
用8.113Kg的4-Lev-1-Si-2-OH单体B1(BMod3)(12.78mol，1当量)、9L吡啶和30L二氯甲烷装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至-20℃，此后将1.78L的苯甲酰氯(2155g，15.34mol，1.2当量)转移至反应器中。当添加完成时，允许反应加温至环境温度。通过TLC(40％乙酸乙酯/庚烷)和HPLC监测反应。反应花费大约3小时达到完全。当反应完全时，将20L水和10L DCM转移至反应器中并且搅拌30min，此后分层。用20L水和20L 25％盐水溶液萃取有机层(DCM层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥DCM溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。获得产率为91％的分离的糖浆状BMod4。
合成BA二聚体-步骤5.制备BMod5，去甲硅烷基化
用30L四氢呋喃中的8.601Kg 4-Lev-1-Si-2-Bz单体B1(BMod4)(11.64mol，1当量)装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至0℃，此后将5.49Kg四丁基氟化铵(TBAF，17.4mol，1.5当量)和996mL(1045g，17.4mol，1.5当量)冰乙酸转移至反应器中。当添加完成时，在环境温度下搅拌反应。通过TLC(40∶60乙酸乙酯/己烷)和HPLC监测反应。反应花费大约6小时达到完全。当反应完全时，将20L水和10L DCM转移至反应器中并且搅拌30min，此后分层。用20L水和20L 25％盐水溶液萃取有机层(DCM层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥二氯甲烷溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140L至200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品：10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、70∶30、80∶20(EtOAc/庚烷)和200L 100％EtOAc。汇集纯的部分并且蒸发为糖浆。分离产率为91％的呈糖浆状的中间体BMod5。
合成BA二聚体-步骤6：制备BMod6，TCA形成
用30L DCM中的5.238Kg 4-Lev-1-OH-2-Bz单体B1(BMod5)(10.44mol，1当量)装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至10℃至15℃，此后将780mL二氮杂双环十一烷(DBU，795g，5.22mol，0.5当量)和10.47L三氯乙腈(TCA，15.08Kg，104.4mol，10当量)转移至反应器中。继续搅拌并且将反应保持在氮气气氛下。在试剂添加之后，允许反应加温至环境温度。通过HPLC和TLC(40∶60乙酸乙酯/庚烷)监测反应。反应花费大约2小时达到完全。当反应完全时，将20L水和10L二氯甲烷转移至反应器中。将此搅拌30分钟并且分层。用20L水和20L 25％盐水溶液分离有机层(DCM层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥二氯甲烷溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140L至200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品：10∶90、20∶80、30∶70、40∶60和50∶50(EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发为糖浆。BMod6的分离产率为73％。
合成BA二聚体-步骤7.制备AMod1，乙酰化单体A2
用6.772Kg的单体A2(17.04摩尔，1当量)、32.2L(34.8Kg，340.8摩尔，20当量)的乙酸酐和32L的二氯甲烷装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至-20℃。当温度达到-20℃时，将3.24L(3.63Kg，25.68mol，1.5当量)的三氟化硼醚合物(BF3.Et2O)转移至反应器中。在完全添加三氟化硼醚合物之后，允许反应加温至室温。通过HPLC和TLC(30∶70乙酸乙酯/庚烷)监测反应的完全度。反应花费大约3-5小时来完成。当反应完全时，用3x 15L的10％碳酸氢钠和20L的水进行萃取。将有机相(DCM)蒸发为糖浆(浴温40℃)并且允许干燥过夜。使用140L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化糖浆：5∶95、10∶90、20∶80、30∶70、40∶60和50∶50(EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发为糖浆。AMod1的分离产率为83％。
合成BA二聚体-步骤8.制备AMod3，1-甲基化AMod1
用32L二氯甲烷中的5891g的乙酰基单体A2(AMod1)(13.98摩尔，1当量)装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至0℃，此后将2598mL的三甲基甲硅烷基碘(TMSI，3636g，18mol，1.3当量)转移至反应器中。当添加完成时，允许反应加温至室温。通过HPLC和TLC(30∶70乙酸乙酯/庚烷)监测反应的完全度。反应花费大约2至4小时达到完全。当反应完全时，用20L甲苯稀释混合物。将溶液蒸发为糖浆并且用3x 6L甲苯共同蒸发。用36L二氯甲烷(DCM)、3.2Kg干燥4A分子筛、15505g(42mol，3当量)四丁基碘化铵(TBAI)以及9L干燥甲醇装填反应器。将此搅拌直到TBAI完全溶解为止，此后将3630mL二异丙基-乙胺(DIPEA，2712g，21摩尔，1.5当量)一次性转移至反应器中。通过HPLC和TLC(30∶70乙酸乙酯/庚烷)监测反应完成。反应花费大约16小时来完成。当反应完全时，通过过滤去除分子筛。添加20L EtOAc并且用4x 20L的25％硫代硫酸钠溶液和20L 10％NaCl溶液萃取。分离有机层并且用8-12Kg的无水硫酸钠干燥。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140-200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品∶5∶95、10∶90、20∶80、30∶70和40∶60(EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发以得到呈糖浆状的中间体AMod3。分离产率为75％。
合成BA二聚体-步骤9.制备AMod4，去乙酰化AMod3
用4128g的1-甲基4，6-二乙酰基单体A2(AMod3)(10.5mol，1当量)和18L干燥甲醇装填100L反应器并且溶解，此后将113.4g(2.1mol，0.2当量)的甲醇钠转移至反应器中。在室温下搅拌反应并且通过TLC(40％乙酸乙酯/己烷)和HPLC来监测。反应花费大约2-4小时来完成。当反应完全时，以小份添加Dowex 50W x 8阳离子树脂直到pH达到6-8。过滤Dowex50W x 8树脂并且将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。用10L乙酸乙酯稀释糖浆并且用20L盐水和20L水萃取。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥乙酸乙酯溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)并且在相同温度下干燥过夜。糖浆状AMod4的分离产率为约88％。
合成BA二聚体-步骤10.制备AMod5，6-苯甲酰化
用2858g的甲基4，6-二羟基单体A2(AMod4)(9.24mol，1当量)装填100L反应器并且用3x 10L吡啶共同蒸发。当蒸发完成时，将15L二氯甲烷、6L吡啶转移至反应器中并且溶解。用氮气吹扫反应器并且冷却至-40℃。用1044mL(1299g，9.24mol，1当量)苯甲酰氯装填反应器。当添加完成时，允许反应经过2小时时期加温至-10℃。通过TLC(60％乙酸乙酯/己烷)监测反应。当反应完成时，将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。将此用3x 15L甲苯共同蒸发。用40L乙酸乙酯稀释糖浆。用20L水和20L盐水溶液进行萃取。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥乙酸乙酯溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140L至200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品：5∶95、10∶90、20∶80、25∶70和30∶60(EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发为糖浆。中间体AMod5的分离产率为84％。
步骤11：结晶AMod5。
在50-60℃下，将AMod5的粗固体(10克)溶解于500ml庚烷中。将溶液冷却至室温并且在此温度下静置16小时。通过过滤分离所得到的白色结晶体，得到9.10克(92％)。
合成BA二聚体-步骤11.制备BA1，Amod5与BMod6偶联
用来自步骤10的3054g甲基4-羟基-单体A2(AMod5)(7.38mol，1当量)和来自步骤6的4764g 4-Lev-1-TCA-单体B1(BMod6)(7.38mol，1当量)装填100L反应器。将合并的单体溶解于20L甲苯中并且在40℃下共同蒸发。用额外的2x 20L甲苯重复共同蒸发，此后将30L二氯甲烷(DCM)转移至反应器中并且溶解。用氮气吹扫反应器并且冷却至-20℃以下。当温度为-20℃与-40℃之间时，将1572g(1404mL，11.12摩尔，1.5当量)的三氟化硼醚合物(BF3.Et2O)转移至反应器中。在完全添加三氟化硼醚合物之后，允许反应加温至0℃并且继续搅拌。通过HPLC和TLC(40∶70乙酸乙酯/庚烷)监测反应的完全度。反应花费大约3-4小时达到完全。当反应完全时，将926mL(672g，6.64mol，0.9当量)的三乙胺(TEA)转移至混合物中并且搅拌额外的30分钟，此后将20L水和10L二氯甲烷转移至反应器中。将溶液搅拌30分钟并且分层。用2x 20L水和20L 25％4∶1氯化钠/碳酸氢钠溶液分离有机层(DCM层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥二氯甲烷溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)并且用于下一个步骤。二糖BA1的分离产率为约72％。
合成BA二聚体-步骤12，去除乙酰丙酸酯(甲基[(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸甲酯)-(1→4)-2-叠氮基-6-O-苯甲酰基-3-O-苄基]-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷)
用20L THF中的4.104Kg的4-Lev BA二聚体(BA1)(4.56mol，1当量)装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至-20℃至-25℃，此后将896mL的水合肼(923g，18.24mol，4当量)转移至反应器中。继续搅拌并且通过TLC(40％乙酸乙酯/庚烷)和HPLC监测反应。反应花费大约2-3小时来完成，此后将20L 10％柠檬酸、10L水和25L乙酸乙酯转移至反应器中。将此搅拌30分钟并且分层。用20L 25％盐水溶液萃取有机层(ETOAc层)。在4-6Kg的无水硫酸钠中干燥乙酸乙酯溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140-200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品：10∶90、20∶80、30∶70、40∶60和50∶50(EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发至干燥。BA二聚体的分离产率为82％。式：C42H43N3O13；分子量797.80。
合成EDC三聚体-步骤1.制备EMod1，乙酰化
用16533g的单体E(45摩尔，1当量)、21.25L乙酸酐(225摩尔，5当量)和60L二氯甲烷装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且冷却至-10℃。当温度在-10℃时，将1.14L(1277g)三氟化硼醚合物(BF3.Et2O，9.0摩尔，0.2当量)转移至反应器中。在完全添加三氟化硼醚合物之后，允许反应加温至室温。通过TLC(30∶70乙酸乙酯/庚烷)和HPLC监测反应的完全度。反应花费大约3-6小时达到完全。当反应完成时，用3x 50L的10％碳酸氢钠和50L的水萃取混合物。将有机相(DCM)蒸发为糖浆(浴温40℃)并且允许干燥过夜。EMod1的分离产率为97％。
合成EDC三聚体-步骤2.制备EMod2，去乙酰化叠氮基葡萄糖
用21016g的1，6-二乙酰基单体E(EMod1)(45摩尔，1当量)、5434g的乙酸肼(NH2NH2.HOAc，24.75摩尔，0.55当量)和50L的DMF(二甲基甲酰胺)装填100L反应器。在室温下搅拌溶液并且通过TLC(30％乙酸乙酯/己烷)和HPLC监测反应。反应花费大约2-4小时来完成。当反应完成时，将50L二氯甲烷和40L水转移至反应器中。将此搅拌30分钟并且分层。用额外的40L水萃取此并且在6-8Kg的无水硫酸钠中干燥有机相。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)并且在相同温度下干燥过夜。使用140-200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化糖浆：20∶80、30∶70、40∶60和50∶50(EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发为糖浆。中间体EMod2的分离产率为100％。
合成EDC三聚体-步骤3.制备EMod3，形成1-TCA
用40L二氯甲烷中的12752g 1-羟基单体E(EMod2)(30摩尔，1当量)装填100L反应器。用氮气吹扫反应器并且开始搅拌，此后将2.25LDBU(15摩尔，0.5当量)和15.13L三氯乙腈(150.9摩尔，5.03当量)转移至反应器中。继续搅拌并且将反应保持在氮气下。在试剂添加之后，允许反应加温至环境温度。通过TLC(30∶70乙酸乙酯/庚烷)和HPLC监测反应。反应花费大约2至3小时达到完全。当反应完全时，将40L水和20L DCM装入反应器中。将此搅拌30分钟并且分层。用40L水萃取有机层(DCM层)并且在6-8Kg无水硫酸钠中干燥DCM溶液。将溶液蒸发为糖浆(浴温40℃)。使用140L至200L的各以下梯度特征在200L二氧化硅柱中纯化粗产品：10∶90(DCM/EtOAc/庚烷)、20∶5∶75(DCM/EtOAc/庚烷)和20∶10∶70(DCM/EtOAc/庚烷)。汇集纯的部分并且蒸发以得到呈糖浆状的中间体EMod3。分离产率为53％。
合成EDC三聚体CB-步骤4。
(糖基化)E-TCA与DC结构单元偶联
将118.0克(174.64mmol，1当量)DCBB和299.60克(523.92mmol，3当量)E-Mod 3溶解于250ml甲苯中并且蒸发至干燥。用甲苯(3X 300ml)共同蒸发所得到的糖浆至干燥并且放在真空中2小时。然后将干燥的糖浆溶解于1180ml干燥的二氯甲烷中，并且冷却至-40.0℃。然后添加23.08克(87.32mmol，0.5当量)的三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TES-三氟甲磺酸酯)，同时维持温度在-40.0℃至-25.0℃之间。当添加完成时，立即将反应混合物加温至室温并且在氩气气氛下搅拌2小时。TLC(35％乙酸乙酯/庚烷)指明反应已进行完全。将反应混合物冷却至0℃并且用15.91克(158mmol，0.9当量/TES三氟甲磺酸酯)的三乙胺(TEA)淬灭，搅拌额外的30分钟。添加水(180ml)并且用额外的150ml二氯甲烷萃取反应。用25％(4∶1)氯化钠/碳酸氢钠溶液(2X 180ml)萃取有机层，经过无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法(5％梯度的乙酸乙酯庚烷溶液)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的EDC-三聚体-CB(122g，65％)。
改性EDC-三聚体-CB。
步骤：1形成EDC-1-C.：脱水开环和乙酰化
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-[苄基-2，3-O-二苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯]-(1→4)-O-2-叠氮基-2-脱氧-1，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖
将122.0克(112.43mmol，1当量)的EDC-三聚体-CB溶解于干燥二氯甲烷中，并且添加307.45ml(3372.90mmol，30当量)乙酸酐。将溶液冷却至-45℃至-35℃，并且缓慢添加118.20ml(899.44mmol，8当量)三氟化硼醚合物。当添加完成时，将反应混合物加温至室温，并且搅拌6小时直到通过TLC(35％乙酸乙酯/庚烷)指明反应完成为止。将反应混合物冷却至-10℃并且用碳酸氢钠饱和溶液小心猝灭，并且搅拌额外的1小时。然后用额外的2升二氯甲烷萃取混合物。用盐水(1X 1.5升)萃取有机层，经过无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩为糖浆。通过硅胶柱色谱法(10％梯度的乙酸乙酯庚烷溶液)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的EDC-1-CB(86克，65％)。
步骤：2制备EDC-2-CB：去乙酰化
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-[苄基-2，3-O-二苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯](1→4)-O-2-叠氮基-2-脱氧-3，6-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖
将86克(72.44mmol，1当量)EDC-1-CB溶解于360ml干燥四氢呋喃(THF)中并且冷却至5℃至10℃。然后，缓慢添加77.62克(724.39mmol，10当量)苄胺同时维持反应温度在15℃以下。将反应混合物搅拌4小时。TLC(40％乙酸乙酯/庚烷)指明反应已进行完全。用1升乙酸乙酯稀释反应混合物并且用10％柠檬酸溶液(2X 300ml)萃取。然后用饱和碳酸氢钠溶液(1X 200ml)、盐水(1X 200ml)和水(1X 200ml)萃取有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层并且蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法(60％梯度的乙酸乙酯庚烷溶液)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的EDC-2-CB(52克，62％)。
步骤：3形成EDC-3-CB：形成TCA衍生物
6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-[苄基-2，3-O-二苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯](1→4)-O-2-叠氮基-2-脱氧-3，6-二-O-乙酰基-1-O-三氯亚氨乙基-β-D-吡喃葡萄糖
向300ml干燥二氯甲烷(DCM)中的52.0克(45.40mmol，1当量)EDC-2-CB中添加126.10ml(899.43mmol，20当量)三氯乙腈(TCA)。将溶液冷却至0℃-5℃并且添加3.36ml(22.49mmol，0.5当量)二氮杂双环十一烷(DBU)。允许反应混合物加温至10℃并且搅拌3小时或直到反应完成为止。用150ml水稀释反应混合物并且用额外的250ml二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并且浓缩至干燥并且用甲苯(2X 100ml)共同蒸发为糖浆。使用硅胶和5-50％乙酸乙酯/庚烷的柱色谱分离得到46克(78％)的EDC-3-CB。
合成EDCBA五聚体-CB：EDC-3-CB与BA二聚体偶联
甲基O-6-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-[苄基-2，3-O-二苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯]-(1→4)-O-2-叠氮基-2-脱氧-3，6-二-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-[2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸甲酯]-(1→4)-2-叠氮基-6-O-苯甲酰基-3-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷
将46.0克(35.67mmol，1当量)EDC-3-CB和56.92克(74.34mmol，2当量)BA二聚体在200ml甲苯中的溶液蒸发至干燥。用额外的(2x 300ml)甲苯共同蒸发所得到的糖浆。然后将干燥的糖浆溶解于干燥的185ml二氯甲烷(DCM)中并且冷却至-40℃。向反应混合物缓慢添加9.43克(35.68mmol，0.5当量)三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TES-三氟甲磺酸酯)。当添加完成时，将反应加温至室温并且在氩气气氛下搅拌2小时。通过TLC(45％乙酸乙酯/庚烷)认为反应完成。将反应混合物冷却至0-5℃并且通过缓慢添加4.33克(42.81mmol，5.55ml，1.2当量)三乙胺(TEA)淬灭。用185ml水和100ml二氯甲烷萃取反应混合物。然后用25％(4∶1)饱和碳酸氢钠和盐水溶液(2X 150ml)萃取有机层，经过无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。使用硅胶和5-50％乙酸乙酯/庚烷的柱色谱分离得到49.0克(71％)的呈白色形式的完全受保护的EDCBA五聚体-CB[又称为完全受保护的五聚体FPP]。
经由在环D的C-2上具有Obn的纤维二糖将FPP转化为磺达肝素钠
步骤：1制备API-1-CB：皂化EDCBA五聚体-CB：
甲基O-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-2，3-O-二苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸基]-(1→4)-O-2-叠氮基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-3-O-苄基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸基]-(1→4)-2-叠氮基-3-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷二钠盐
向43.6克(22.65mmol，1当量)EDCBA五聚体-CB在523mL二噁烷和785mL四氢呋喃(THF)中的溶液中添加872mL的0.7M(0.610mmol，27当量)氢氧化锂溶液接着是102mL(1.0mol，44当量)的30％过氧化氢。将反应混合物搅拌16小时。然后添加193mL(0.77mol，34当量)的4N氢氧化钠溶液。允许反应搅拌额外的24-48小时。然后用1.5升乙酸乙酯萃取反应混合物。用900ml盐水溶液萃取有机层并且用无水硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂并且用甲苯(1X 395mL)共同蒸发以得到API-1-CB的糖浆。粗产品用于下一个步骤而无需进一步纯化。
步骤：2制备API-2-CB：O-磺化API-1-CB：
甲基O-2-叠氮基-2-脱氧-3，4-二-O-苄基-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-2，3-O-二苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸基]-(1→4)-O-2-叠氮基2-脱氧-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-3-O-苄基-2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸基-(1→4)-2-叠氮基-2-脱氧-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷七钠盐
将先前步骤1中获得的粗产品39.6克(26.64mmol，1当量)的API-1-CB溶解于1.0升干燥二甲基甲酰胺(DMF)中。向此添加含有205mL吡啶和512mL二甲基甲酰胺(DMF)中的211.68克(1.33mol，50当量)三氧化硫-吡啶复合物的先前制备的溶液。将反应混合物加热至60℃，持续额外的45分钟。在60℃下搅拌2小时之后，将反应冷却至20℃并且猝灭至保持在10℃下的3升8％碳酸氢钠溶液中。通过添加碳酸氢钠溶液将猝灭混合物的pH维持在pH 7-9下。将猝灭的混合物搅拌16小时。当pH稳定在大约7以上时，用水稀释溶液并且使用填充有Amberchrom CG161-M的制备型HPLC柱纯化所得到的混合物并且用90％-10％甲醇/水溶液洗脱。在真空下浓缩纯的部分，得到白色固体的39.0克API-2-CB(经过2步产率为84.4％)。
步骤：3制备API-3-CB：氢化
甲基O-2-氨基-2-脱氧-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-2-O-羟基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸基-(1→4)-O-2-氨基-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸基-(1→4)-2-氨基-2-脱氧-6-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖苷七钠盐
在100psi的氢气压力下，在室温下用30重量％活性碳上的钯处理39.0克(19.13mmol)O-硫酸化的戊糖API-2-CB在甲醇和水中的溶液24小时或直到反应完成为止。浓缩混合物以得到26g(95.67％)的API-3-CB。
在100psi的氢气压力下，在60-65℃下用30重量％活性碳上的钯处理1581g(0.78mol)O硫酸化的戊糖API2在38L甲醇和32L水中的溶液60小时或直到反应完成为止。然后通过1.0μ和0.2μ过滤器滤筒过滤混合物并且在真空下蒸发溶剂，得到942g(80％产率)的API3[又称为EDCBA(OSO3)5(NH2)3]。
制备磺达肝素钠-步骤4：N-硫酸化API-3-CB：
甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸基-(1→4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-2-O-磺基-α-L-吡喃艾杜糖基糖醛酸基-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺氨基)-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐
向25.4克(16.80mmol，1当量)API-3-CB在847mL水中的溶液中缓慢添加66.85克(446.88mmol，25当量)三氧化硫-吡啶复合物，在添加过程中使用2N氢氧化钠溶液使反应混合物的pH维持在pH 9-9.5下。允许反应在pH 9.0-9.5下搅拌4小时。当反应完成时，通过使用70mL的50mmol乙酸铵溶液pH大约3.5将pH调节为7.0。使用离子交换色谱柱纯化所得到的N-硫酸化纤维二糖混合物，接着通过使用大小排阻树脂脱盐以得到克(％)的纯化的磺达肝素钠形式。
向942g(0.63mol)API3在46L水中的溶液中缓慢添加3.25Kg(20.4mol，32当量)三氧化硫-吡啶复合物，在添加过程中使用2N氢氧化钠溶液使反应混合物的pH维持在pH 9-9.5下。允许反应在pH 9.0-9.5下搅拌4-6小时。当反应完全时，使用pH 3.5下的50mM乙酸铵溶液将pH调节至pH 7.0。使用离子交换色谱柱(Varian制备型15cm HiQ柱)纯化所得到的N-硫酸化EDCBA(OSO3)5(NHSO3)3混合物，接着通过使用大小排阻树脂或凝胶过滤(Biorad G25)脱盐。然后用活性炭处理所得到的混合物，并且重复离子交换的纯化和脱氧以得到516g(47.6％产率)的纯化的磺达肝素钠形式。
Claims (18)
1.一种用于制备具有以下结构的磺达肝素钠的受保护的肝素戊糖前体的方法，
所述方法包括将具有以下结构的EDC三聚体
与具有以下结构的BA二聚体偶联的步骤
2.一种用于制备具有下式的EDC三聚体的方法，
其中所述EDC三聚体使用包括以下步骤的施密特糖基化来制备：
(a)将具有以下结构的E单体
偶联至具有以下结构的DC结构单元
以获得具有以下结构的EDC前体
EDC-三聚体-CB；以及
(b)将所述EDC前体转化为所述EDC三聚体。
3.一种用于制备具有下式的DC结构单元的方法，
其中所述DC结构单元由具有以下结构的1，6-脱水纤维二糖制备，
所述方法包括以下步骤中的至少四个：
(a)保护1，6-脱水纤维二糖以形成具有以下结构的CB1
(b)使CB1甲苯磺酰化以形成具有以下结构的CB2
(c)使CB2与碱反应以形成具有以下结构的CB3
(d)保护CB3以形成具有以下结构的CB4
(e)使CB4与叠氮化物反应以形成具有以下结构的CB5
(f)使CB5乙酰化以形成具有以下结构的CB6
(g)去保护CB6以形成具有以下结构的CB7
(h)氧化CB7以形成具有以下结构的CB8
以及
(i)使CB8苄化以形成所述DC二聚体。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述方法包括来自步骤(a)-(i)的至少六个步骤。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述方法包括所有步骤(a)-(i)。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述BA二聚体使用施密特糖基化来制备，所述施密特糖基化包括将具有以下结构的B单体，
其中Lev为乙酰丙酰基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基并且TCA为三氯乙酰亚胺酸酯，偶联至具有以下结构的A单体
以形成所述BA二聚体的步骤。
7.一种用于制备具有下式的结构单元A(AMod5)的方法：
其中结构单元A由式IntA1的化合物制备
所述方法包括以下步骤：
(a)环化式IntA1的化合物以形成式IntA2的化合物：
(b)环氧化式IntA2的化合物以形成式IntA2a的化合物：
(c)将式IntA2a的化合物转化为式IntA3的化合物：
(d)将式IntA3的化合物转化为式IntA4的化合物：
(e)将式IntA4的化合物转化为式单体A2的化合物：
(f)将式单体A2的化合物转化为式AMod1的化合物：
(g)将式AMod1的化合物转化为式AMod3的化合物：
(h)将式AMod3的化合物转化为式AMod4的化合物：
(i)将式AMod4的化合物转化为式AMod5的化合物：
以及
(j)使AMod5重结晶。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述AMod5基本上不含所述β-甲基糖苷。
9.如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约1％的所述β-甲基糖苷。
10.如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0.5％的所述β-甲基糖苷。
11.如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0.1％的所述β-甲基糖苷。
12.如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0.05％的所述β-甲基糖苷。
13.如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0.01％的所述β-甲基糖苷。
14.一种制备式AMod3的单糖的方法，
所述方法包括去保护PMB、脱水开环、乙酰化和α-甲基糖基化式单体A2的化合物
15.一种纯化下式的单糖的方法，
所述方法包括使所述单糖从选自C5-C7烃的有机溶剂中结晶。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂为庚烷。
17.如权利要求1所述的方法，其进一步包括将下式的化合物
转化为磺达肝素钠。
18.如权利要求2所述的方法，其进一步包括将下式的化合物
转化为磺达肝素钠。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2012/023610 WO2013115817A1 (en) | 2012-02-02 | 2012-02-02 | An efficient and scalable process for the manufacture of fondaparinux sodium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104144938A true CN104144938A (zh) | 2014-11-12 |
| CN104144938B CN104144938B (zh) | 2017-03-01 |
Family
ID=45774313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280071086.6A Active CN104144938B (zh) | 2012-02-02 | 2012-02-02 | 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2809678B1 (zh) |
| CN (1) | CN104144938B (zh) |
| CA (2) | CA3083488A1 (zh) |
| ES (1) | ES2635413T3 (zh) |
| IN (1) | IN2014MN01750A (zh) |
| WO (1) | WO2013115817A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570774A (zh) * | 2012-08-07 | 2014-02-12 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种戊糖化合物的纯化方法 |
| CN107501353A (zh) * | 2017-09-19 | 2017-12-22 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠中间体的制备方法 |
| CN107686495B (zh) * | 2017-09-19 | 2018-08-31 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠中间体的合成方法 |
| CN109096348A (zh) * | 2018-09-12 | 2018-12-28 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2919203C (en) * | 2013-07-25 | 2018-11-27 | Lung-Huang Kuo | Process for the production of fondaparinux sodium |
| US10072039B2 (en) | 2013-07-25 | 2018-09-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of Fondaparinux sodium |
| KR20160036606A (ko) * | 2013-07-25 | 2016-04-04 | 시노팜 타이완 리미티드 | 폰다파리눅스 소듐의 제조 방법 |
| CN104418924B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-06-08 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种戊糖化合物的中间体及其制备方法 |
| CN103601766B (zh) * | 2013-09-30 | 2016-04-20 | 上海艾康睿医药科技有限公司 | 磺达肝癸钠五糖中间体及其制备方法 |
| CN105622678A (zh) * | 2014-11-05 | 2016-06-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 新工艺制备磺达肝癸钠中间体的双糖片段 |
| WO2021142312A1 (en) * | 2020-01-10 | 2021-07-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas | Methods and compositions related to heparinoids |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011014793A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4818816A (en) | 1981-04-28 | 1989-04-04 | Choay, S.A. | Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof |
| JPS63218691A (ja) * | 1987-03-09 | 1988-09-12 | Rikagaku Kenkyusho | 新規な５糖類化合物及びその製造法並びに抗凝血及び抗血栓剤 |
| AU2008200567B2 (en) | 2001-09-07 | 2008-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Sa | Synthetic Heparin Pentasaccharides |
| US7468358B2 (en) | 2004-06-16 | 2008-12-23 | Paringenix, Inc. | Method and medicament for sulfated polysaccharide treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) syndrome |
-
2012
- 2012-02-02 ES ES12706726.2T patent/ES2635413T3/es active Active
- 2012-02-02 CA CA3083488A patent/CA3083488A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-02 CN CN201280071086.6A patent/CN104144938B/zh active Active
- 2012-02-02 EP EP12706726.2A patent/EP2809678B1/en active Active
- 2012-02-02 IN IN1750MUN2014 patent/IN2014MN01750A/en unknown
- 2012-02-02 WO PCT/US2012/023610 patent/WO2013115817A1/en active Application Filing
- 2012-02-02 CA CA2862606A patent/CA2862606C/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011014793A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ALFONSO FERNANDEZ-MAYORALAS, ET AL.,: "PREPARATION OF PYRANOID GLYCAL DERIVATIVES FROM PHENYL THIOGLYCOSIDES AND GLYCOSYL PHENYL SULPHONES.", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》, vol. 188, 31 December 1989 (1989-12-31), pages 81 - 95 * |
| CHRISTINE TABEUR, ET AL.,: "L-Iduronic acid derivatives as glycosyl donors.", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》, vol. 281, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 253 - 276 * |
| M.PETITOU, ET AL.,: "A new, highly potent, heparin-like pentasaccharide fragment containing a glucose residue instead of a glucosamine.", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 1, no. 2, 31 December 1991 (1991-12-31), pages 95 - 98, XP002539722 * |
| TENNEN YUKI, ET AL.,: "Synthesis of heparin fragment with high affinity for antithrombin III, utilizing a disaccharide synthon.", 《SYMPOSIUM ON THE CHEMISTRY OF NATURAL PRODUCTS》, 31 December 1985 (1985-12-31), pages 9 - 16 * |
| YOSHITAKA, ET AL.,: "SYNTHESIS, FROM CELLOBIOSE, OF A TRISACCHARIDE CLOSELY RELATED TO THE GlcNAc+GlcA+GlcN SEGMENT OF THE ANTITHROMBIN-BINDING SEQUENCE OF HEPARIN.", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》, vol. 141, 31 December 1985 (1985-12-31), pages 273 - 282 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570774A (zh) * | 2012-08-07 | 2014-02-12 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种戊糖化合物的纯化方法 |
| CN103570774B (zh) * | 2012-08-07 | 2017-08-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种戊糖化合物的纯化方法 |
| CN107501353A (zh) * | 2017-09-19 | 2017-12-22 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠中间体的制备方法 |
| CN107501353B (zh) * | 2017-09-19 | 2018-08-03 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠中间体的制备方法 |
| CN107686495B (zh) * | 2017-09-19 | 2018-08-31 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠中间体的合成方法 |
| CN109096348A (zh) * | 2018-09-12 | 2018-12-28 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 |
| CN109096348B (zh) * | 2018-09-12 | 2020-06-16 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2862606C (en) | 2020-08-25 |
| WO2013115817A1 (en) | 2013-08-08 |
| CA2862606A1 (en) | 2013-08-08 |
| CA3083488A1 (en) | 2013-08-08 |
| ES2635413T3 (es) | 2017-10-03 |
| CN104144938B (zh) | 2017-03-01 |
| EP2809678B1 (en) | 2017-03-22 |
| EP2809678A1 (en) | 2014-12-10 |
| IN2014MN01750A (zh) | 2015-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104144938A (zh) | 用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 | |
| CN104245718B (zh) | 制备磺达肝素钠的方法及其合成中使用的中间体 | |
| US8420790B2 (en) | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium | |
| AU726679B2 (en) | Synthetic polysaccharides, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR100513196B1 (ko) | 합성 폴리사카라이드, 그의 제조 방법 및 그를 함유한제약 조성물 | |
| CN104592319B (zh) | 一种糖胺聚糖类化合物n,o‑同时硫酸化的方法及其反应中间体 | |
| CN105017341A (zh) | 硫酸化岩藻-半乳四糖及其制备方法和应用 | |
| JP6138241B2 (ja) | 完全に保護されたヘパリン五糖類およびその中間体を調製するための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230403 Address after: Pennsylvania, America Patentee after: Reliable Biopharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Missouri, USA Patentee before: RELIABLE BIOPHARMACEUTICAL Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |