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CN108430507B - 含有抗人tslp受体抗体的药物组合物 - Google Patents

含有抗人tslp受体抗体的药物组合物 Download PDF

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CN108430507B CN201680074501.1A CN201680074501A CN108430507B CN 108430507 B CN108430507 B CN 108430507B CN 201680074501 A CN201680074501 A CN 201680074501A CN 108430507 B CN108430507 B CN 108430507B
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Abstract

本发明提供抑制脱酰胺体、氧化体等化学修饰体或分解物、多聚体的生成的、含有稳定的抗人TSLP受体抗体的药物组合物。所述药物组合物含有抗人TSLP受体抗体、制药学上可接受的缓冲剂、精氨酸或其制药学上可接受的盐以及表面活性剂。

Description

含有抗人TSLP受体抗体的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有抗人TSLP受体抗体的稳定的药物组合物。另外，本发明涉及含有抗人TSLP受体抗体的稳定的高浓度药物组合物。
背景技术
已知与人TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素，thymic stromal lymphopoietin)受体特异性地结合、抑制人TSLP受体介导的人TSLP的作用的单克隆抗体对于人TSLP和人TSLP受体参与发病的各种疾病的预防和/或治疗(例如哮喘的预防和/或治疗)有用(专利文献1)。
作为抗人TSLP受体抗体，在专利文献1中公开了全人型T7-27，并公开了：其抑制由TSLP诱发的TARC(胸腺活化调节趋化因子，thymus and activation-regulatedchemokine)mRNA的表达和MDC(巨噬细胞来源趋化因子，macrophage-derived chemokine)蛋白的产生；并且，在猴蛔虫抗原致敏模型中抑制过敏反应；等等。
另一方面，近年来开发了各种抗体药物，并实际提供给医疗现场。多数抗体药物是经静脉内施用或皮下施用等进行给药的，因此，以液剂或冷冻干燥制剂等非口服药物组合物的形态提供给医疗现场。非口服药物组合物以直接施用于体内为前提，因此需要稳定的药品制剂。
另外，从制剂的观点出发，假设施用途径为静脉内施用或皮下施用，因此在同一药品制剂的情况下，若考虑用于皮下施用的用量，则药品制剂优选为高浓度制剂。
但是，在含有高浓度抗体的溶液中有可能产生包括不溶性凝聚物和/或可溶性凝聚物的形成在内的不期望的现象。该不溶性凝聚物和可溶性凝聚物通过抗体分子的缔合而在溶液状态下形成。另外，在液剂被长期保存的情况下，有时因天冬酰胺残基的脱酰胺而导致抗体分子的生理活性降低。
作为与高浓度抗体和蛋白质制剂相关的技术，已知有下述发明：其涉及含有100～260mg/mL量的蛋白质或抗体、50～200mmol/L量的精氨酸盐酸盐、10～100mmol/L量的组氨酸、0.01～0.1％量的聚山梨酯、pH为5.5～7.0的范围内、具有约50cs或小于50cs的运动粘度、渗透压为200mOsm/kg～450mOsm/kg范围的稳定的低浊度的液体制剂(专利文献2)。但是，专利文献2中，关于抗人TSLP受体抗体没有记载或启示。
另外，在专利文献3中公开了涉及含有抗TSLP抗体的稳定的药物组合物的发明(专利文献3)，但其并未涉及抗TSLP受体抗体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/020193号
专利文献2：国际公开第2004/091658号
专利文献3：国际公开第2014/031718号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供含有作为抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27的稳定的药物组合物。
详细而言，本发明的目的在于提供含有作为抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27、例如(i)抑制因热而增加的脱酰胺体、氧化体等化学修饰体或分解物、多聚体的生成的药物组合物；(ii)抑制因精氨酸添加而得到促进的氧化体的生成的药物组合物；(iii)抑制在物理应激后增加的微粒的生成的药物组合物；或者(iv)抑制表面活性剂的浓度较高时增加的氧化体的生成的药物组合物。
用于解决问题的方法
本发明人发现：通过在精氨酸溶液中将作为抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27进行制剂化，能够制备稳定的药物组合物(后述实施例2)；另外，通过将溶液的pH调整至适当的范围、或者使用各种缓冲剂成分，能够制备稳定的药物组合物(后述实施例1、3和4)；另外，通过使用表面活性剂、或者对抗体浓度进行调整等，能够提供更稳定的药物组合物(后述实施例5)；等等，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
[1]一种稳定的药物组合物，其含有抗人TSLP受体抗体、制药学上可接受的缓冲剂、精氨酸或其制药学上可接受的盐以及表面活性剂，作为该抗人TSLP受体抗体，含有以下的(1)和/或(2)：
(1)包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体、
(2)由通过(1)的抗人TSLP受体抗体的翻译后修饰生成的抗体的氨基酸序列构成的抗人TSLP受体抗体。
[2]如[1]所述的药物组合物，其中，制药学上可接受的缓冲剂为选自由磷酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、组氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、氨丁三醇和葡糖酸组成的组中的一种或两种以上。
[3]如[1]或[2]所述的药物组合物，其中，制药学上可接受的缓冲剂为磷酸。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的药物组合物，其中，制药学上可接受的缓冲剂的浓度为5～100mmol/L。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的药物组合物，其中，药物组合物为液剂或者冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂。
[6]如[5]所述的药物组合物，其中，药物组合物为液剂。
[7]如[5]所述的药物组合物，其中，在药物组合物为液剂的情况下，该液剂的pH为5～6，或者，在药物组合物为冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂的情况下，将该制剂利用水再溶解时，该溶解液的pH为5～6。
[8]如[7]所述的药物组合物，其中，药物组合物为液剂，该液剂的pH为5～6。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的药物组合物，其中，精氨酸或其制药学上可接受的盐的浓度为700mmol/L以下。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的药物组合物，其中，表面活性剂为选自由聚山梨酯和泊洛沙姆188组成的组中的一种或两种以上。
[11]如[1]～[10]中任一项所述的药物组合物，其中，表面活性剂为聚山梨酯80。
[12]如[1]～[11]中任一项所述的药物组合物，其中，表面活性剂的量为0.001～1％(w/v)。
[13]如[1]～[12]中任一项所述的药物组合物，其中，表面活性剂的量为0.01～0.2％(w/v)。
[14]如[5]～[13]中任一项所述的药物组合物，其中，在药物组合物为液剂的情况下，抗人TSLP受体抗体的量为0.007～2mmol/L，或者，在药物组合物为冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂的情况下，将该制剂利用水再溶解时，该溶解液的抗人TSLP受体抗体的量为0.007～2mmol/L。
[15]如[1]～[14]中任一项所述的药物组合物，其中，将药物组合物进行保存时，分解物和多聚体各为10％以下或者化学修饰体为50％以下。
[16]如[1]所述的药物组合物，其中，含有包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
[17]如[1]所述的药物组合物，其中，含有由通过包含序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体的翻译后修饰生成的抗体的氨基酸序列构成的抗人TSLP受体抗体。
[18]如[1]所述的药物组合物，其中，含有包含由序列号1的氨基酸序号1至447的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
[19]如[1]所述的药物组合物，其中，含有包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体、以及包含由序列号1的氨基酸序号1至447的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
发明效果
根据本发明，能够提供含有作为抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27的稳定的药物组合物，详细而言，能够提供抑制脱酰胺体、氧化体等化学修饰体或分解物、多聚体的生成或者微粒的生成的、含有抗人TSLP受体抗体的稳定的药物组合物。
附图说明
图1-1示出实施例1中得到的SEC、IEC的评价结果(SEC多聚体)。
图1-2示出实施例1中得到的SEC、IEC的评价结果(SEC分解物)。
图1-3示出实施例1中得到的SEC、IEC的评价结果(IEC主峰)。
图2示出实施例2中得到的SEC的评价结果。
图3-1示出实施例3中得到的磷酸添加配方组中的精氨酸和pH的效果。
图3-2示出实施例3中得到的组氨酸添加配方组中的精氨酸和pH的效果。
图4-1示出实施例5中得到的HIC的评价结果。
图4-2示出实施例5中得到的HIC的评价结果。
图5示出实施例6中得到的粘度的评价结果。
具体实施方式
在本说明书中，“稳定”是指例如对热、光、温度和/或湿度稳定。例如是指，将药物组合物在规定条件下保存后，上述药物组合物中含有的杂质例如脱酰胺体、氧化体等化学修饰体或分解物、多聚体为某一特定量以下。关于量，通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体峰、分解物峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和；另外，通过自动分析法测定利用IEC检测出的主峰的面积，将其除以包括主峰以外的全部峰面积的总和；另外，通过自动积分法测定利用HIC检测出的亲水性峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
上述化学修饰体是抗体分子的序列中的一部分受到化学修饰而生成的结构体。作为化学修饰体的量，作为某一方式，规定为0～70％，作为另一方式，规定为0～50％。
上述脱酰胺体是抗体分子的氨基残基的一部分受到脱酰胺反应而得到的化学修饰体。作为脱酰胺体的测定方法，只要是能够进行测定的方法则没有特别限制。上述测定方法包括例如离子交换色谱法等。作为脱酰胺体的量，作为某一方式，规定为0～70％，作为另一方式，规定为0～50％，作为又一方式，规定为0～30％。
上述氧化体是抗体分子的序列中的一部分被氧化而得到的化学修饰体。作为氧化体的测定方法，只要是能够进行测定的方法则没有特别限制。上述测定方法包括例如疏水性相互作用色谱法、离子交换色谱法等。作为氧化体的量，作为某一方式，规定为0～70％，作为另一方式，规定为0～50％。
上述分解物是抗体分子的一部分脱离而生成的片段体。分解物的测定方法只要是能够进行测定的方法则没有特别限制。上述测定方法包括例如尺寸排阻色谱法、凝胶电泳法、毛细管电泳法、动态光散射法、遮光粒子计数法、微流成像法等。作为分解物的量，作为某一方式，规定为0～10％，作为另一方式，规定为0～5％。
上述多聚体是抗体分子多个聚集而生成的复合体。多聚体的测定方法只要是能够进行测定的方法则没有特别限制。上述测定方法包括例如尺寸排阻色谱法、凝胶电泳法、毛细管电泳法、动态光散射法、遮光粒子计数法、微流成像法等。作为多聚体的量，作为某一方式，规定为0～10％，作为另一方式，规定为0～5％。
另外，“稳定”是指在冷藏温度(2～8℃)下至少6个月、优选1年、进一步优选2年；或者在室温(22～28℃)下至少3个月、优选6个月、进一步优选1年；或者在40℃保存下至少1周、优选2周抑制了上述杂质的量。例如，在5℃下保存2年后的多聚体量和分解物量各为10％以下、优选为5％以下、进一步优选为3％以下；或者在25℃下保存3个月后的多聚体量和分解物量各为10％以下、优选为5％以下、进一步优选为3％以下；或者在40℃下保存1周后的多聚体量和分解物量各为5％以下、优选为3％以下。
在本说明书中，“约”是指在与数字的变量关联地使用时，通常在实验误差内(例如相对于平均的95％可信区间内)或表示值的±10％内之中任意一个较大的变量的值和全部变量的值。但是，即使在不伴有“约”的数值的情况下，也进行该解释。
抗体中存在IgG、IgM、IgA、IgD和IgE这5类。抗体分子的基本结构在各类中是共同的，由分子量5万～7万的重链和2万～3万的轻链构成。重链通常由包含约440个氨基酸的多肽链构成，在每类中具有特征性的结构，与IgG、IgM、IgA、IgD、IgE对应被称为Igγ、Igμ、Igα、Igδ、Igε。IgG中进一步存在IgGl、IgG2、IgG3、IgG4的亚类，分别与其对应的重链被称为Igγ1、Igγ2、Igγ3、Igγ4。轻链通常由包含约220个氨基酸的多肽链构成，已知有L型和K型两种，分别被称为Igλ、Igκ。抗体分子的基本结构的多肽构成是分别相同的2条重链和2条轻链由二硫键(S-S键)和非共价键进行键合，分子量为15万～19万。两种轻链与哪一种重链均能成对。各个抗体分子总是由2条相同的轻链和2条相同的重链形成。
链内S-S键在重链中有四个(在μ、ε链中有五个)、在轻链中有两个，每100～110个氨基酸残基形成一个环，该立体结构在各环间是类似的，被称为结构单元或结构域。对于重链、轻链中均位于氨基末端(N末端)的结构域，即使是来自于同种动物的同一类(亚类)的标品，其氨基酸序列也不恒定，被称为可变区，各结构域分别被称为重链可变区和轻链可变区。比可变区更靠羧基末端(C末端)侧的氨基酸序列在各类或亚类中是基本恒定的，被称为恒定区。
在使抗体在细胞中表达的情况下，已知抗体在翻译后受到修饰。作为氨基酸残基发生变更的翻译后修饰的例子，可以列举重链C末端的赖氨酸的基于羧肽酶的切断、重链和轻链N末端的谷氨酰胺或谷氨酸的基于焦谷氨酸化的向焦谷氨酸的修饰等，在各种抗体中，已知重链C末端的赖氨酸缺失、重链N末端的谷氨酰胺的大部分发生向焦谷氨酸的修饰(Journal ofPharmaceutical Sciences、2008、Vo1.97、p.2426)。另外，基于这样的N末端的焦谷氨酸化或C末端赖氨酸缺失的翻译后修饰对抗体的活性没有影响也是本领域中公知的(Analytical Biochemistry、2006、Vo1.348、p.24-39)。
本发明的药物组合物含有以下的(1)和/或(2)的抗人TSLP受体抗体作为抗人TSLP受体抗体。
(1)包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体、
(2)由通过包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体的翻译后修饰生成的抗体的氨基酸序列构成的抗人TSLP受体抗体(国际公开第2015/020193号)。
在一个实施方式中，上述(2)的抗人TSLP受体抗体中的翻译后修饰为重链可变区N末端的焦谷氨酸化和/或重链C末端的赖氨酸缺失。例如，作为上述(2)的抗人TSLP受体抗体，可以列举包含由序列号1的氨基酸序号1至447的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物含有包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体、以及包含由序列号1的氨基酸序号1至447的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
本发明中使用的抗人TSLP受体抗体可以基于本说明书中公开的抗人TSLP受体抗体的重链和轻链的序列信息，使用在本领域中公知的方法，由本领域技术人员容易地制作。作为本发明中使用的抗人TSLP受体抗体的制作方法，可以列举国际公开第2015/020193号中公开的方法。
作为一单位药物组合物(制剂)中的抗体的量，例如，作为某一方式，包含0.001mg～1000mg，作为另一方式，包含0.01mg～100mg。需要说明的是，上述的各下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
在药物组合物为固体状态(例如冷冻干燥制剂、喷雾干燥制剂等)的情况下，作为抗体的量，例如，作为某一方式，包含0.001mg～1000mg，作为另一方式，包含0.01mg～100mg。需要说明的是，上述的各下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
关于用时溶解时的液量，例如，作为某一方式，为0.1mL～100mL，作为另一方式，为1mL～10mL。需要说明的是，上述的各下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
在药物组合物为液体状态(液剂)的情况下，作为抗体的浓度，例如，作为某一方式，包含1mg/mL～300mg/mL(约0.007mmol/L～约2mmol/L)，作为另一方式，包含1mg/mL～200mg/mL(约0.007mmol/L～约1mmol/L)，作为又一方式，包含1mg/mL～100mg/mL(约0.007mmol/L～约0.7mmol/L)，作为另一方式，包含10mg/mL～50mg/mL(约0.07mmol/L～约0.3mmol/L)。需要说明的是，上述的各下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
作为用量，例如，作为某一方式，包含0.001mg～1000mg，作为另一方式，包含0.01mg～100mg。需要说明的是，上述的各下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
作为适应症，包括人TSLP和人TSLP受体参与发病的各种疾病的预防和/或治疗、例如哮喘的预防和/或治疗。
作为本发明中使用的“制药学上可接受的缓冲剂”，只要在制药学上可接受、在溶液状态下能够将该溶液的pH调整至期望的pH范围内，则没有特别限制。
具体而言，例如作为某一方式，pH为5～6，作为另一方式，pH为5.0～6.0。在缓冲剂为磷酸或其盐时，优选为5.5～5.7，在缓冲剂为组氨酸或其盐时，优选为5.3～6.0。
关于pH，在药物组合物为液剂的情况下设定为该液剂的pH，在药物组合物为冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂的情况下设定为该制剂再溶解于水时的该溶解液的pH。
作为缓冲剂成分，例如，作为某一方式，包含磷酸(钠或钾)、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、组氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、氨丁三醇、葡糖酸或它们的制药学上可接受的盐等。作为另一方式，包含磷酸或其制药学上可接受的盐(钠盐或钾盐)。作为又一方式，包含磷酸二氢钠。
缓冲剂成分可以适当适量地使用一种或两种以上。
缓冲剂的浓度只要是能够将pH调整至期望的pH范围内的量，则没有特别限制。具体而言，例如，作为某一方式，为5～100mmol/L，作为另一方式，为5～70mmol/L，作为又一方式，为5～50mmol/L。
关于缓冲剂的量，在利用注射用水溶解而得到的溶液状态(液剂)的情况下，例如，作为某一方式，每1mL为0.1～100mg，作为另一方式，每1mL为0.1～50mg；或者，在通过冷冻干燥等而形成固体状态(冷冻干燥制剂、喷雾干燥制剂)的情况下，例如，利用1mL注射用水再溶解后的量，作为某一方式为5～100mmol/L，作为另一方式为5～70mmol/L，作为又一方式为5～50mmol/L。
作为本发明中使用的“精氨酸或其制药学上可接受的盐”，只要是制药学上可接受的精氨酸或其盐，则没有特别限制。精氨酸或其盐具有使抗人TSLP受体抗体稳定化的功能。例如，包含L-精氨酸、L-精氨酸盐酸盐。
关于精氨酸或其制药学上可接受的盐的量，作为某一方式，为150mg/mL(约700mmol/L)以下(其中不包括无添加)，作为另一方式，为100mg/mL(约500mmol/L)以下(其中不包括无添加)，作为又一方式，为45mg/mL(约210mmol/L)以下(其中不包括无添加)。抗人TSLP受体抗体为30mg/mL(约0.2mmol/L)时，从渗透压的方面出发，在确保等渗性上优选为30mg/mL(约140mmol/L)。作为不包括无添加的下限值，可以列举例如10mg/mL(约50mmol/L)以上。需要说明的是，上述的下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
在利用注射用水溶解而得到的溶液状态(液剂)的情况下，例如，在每1mL中，作为某一方式，为150mg以下(其中不包括无添加)，作为另一方式，为100mg以下(其中不包括无添加)，作为又一方式，为45mg以下(其中不包括无添加)；或者，在通过冷冻干燥等而形成固体状态(冷冻干燥制剂)的情况下，例如，利用注射用水再溶解后，精氨酸浓度作为某一方式为150mg/mL(约700mmol/L)以下(其中不包括无添加)，作为另一方式为100mg/mL(约500mmol/L)以下(其中不包括无添加)，作为又一方式为45mg/mL(约210mmol/L)以下(其中不包括无添加)。抗人TSLP受体抗体为30mg/mL时，从渗透压的方面出发，在确保等渗性上优选为约140mmol/L。
作为本发明中使用的表面活性剂，只要是制药学上可接受、具有表面活性作用的表面活性剂，则没有特别限制。
具体而言，包括例如：非离子性表面活性剂，例如单辛酸失水山梨醇酯、单月桂酸失水山梨醇酯和单棕榈酸失水山梨醇酯等失水山梨醇脂肪酸酯；单辛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯等甘油脂肪酸酯；单硬脂酸十聚甘油酯、二硬脂酸十聚甘油酯和单亚油酸十聚甘油酯等聚甘油脂肪酸酯；单月桂酸聚氧乙烯失水山梨醇酯、单油酸聚氧乙烯失水山梨醇酯、单硬脂酸聚氧乙烯失水山梨醇酯、单棕榈酸聚氧乙烯失水山梨醇酯、三油酸聚氧乙烯失水山梨醇酯和三硬脂酸聚氧乙烯失水山梨醇酯等聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；四硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酯和四油酸聚氧乙烯山梨糖醇酯等聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；单硬脂酸聚氧乙烯甘油酯等聚氧乙烯甘油脂肪酸酯；二硬脂酸聚乙二醇酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯硬化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油)等聚氧乙烯硬化蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡等聚氧乙烯蜂蜡衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯脂肪酸酰胺，例如聚氧乙烯十八烷酰胺等具有6～18的HLB的表面活性剂；阴离子性表面活性剂，例如鲸蜡基硫酸钠、月桂基硫酸钠和油基硫酸钠等具有C10～C18烷基的烷基硫酸盐；聚氧乙烯月桂基硫酸钠等所添加的环氧乙烷单元的平均摩尔数为2～4、烷基的碳原子数为10～18的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐；磺基琥珀酸月桂基钠等具有C8～C18烷基的磺基琥珀酸烷基盐；卵磷脂和甘油磷脂等天然的表面活性剂；鞘磷脂等鞘磷脂；以及C12～C18脂肪酸的蔗糖酯。
表面活性剂可适当选择一种或两种以上来使用。
关于表面活性剂，作为某一方式，为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯或聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，作为另一方式，为聚山梨酯(例如20、21、40、60、65、80、81或85)或普兰尼克(Pluronic)型表面活性剂，作为又一方式，包含聚山梨酯(例如20或80)或泊洛沙姆188(普兰尼克F68)，作为再一方式，包含聚山梨酯20或80。
关于表面活性剂的量，作为某一方式，为0.001～1％(w/v)，作为另一方式，为0.005～0.5％(w/v)，作为又一方式，为0.01～0.2％(w/v)。需要说明的是，上述的各下限和各上限可以根据期望任意进行组合。
本发明的药物组合物可以将溶液填充至容器中，以液剂的形式提供，另外，可以通过冷冻干燥法、喷雾干燥法将溶液以冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂等非口服药物组合物的形式提供。优选为液剂。
本发明的药物组合物中，可以根据期望适当添加助悬剂、助溶剂、等渗剂、防腐剂、防吸附剂、赋形剂、舒缓剂、含硫还原剂、抗氧化剂等药品添加物。
作为助悬剂，可以列举例如甲基纤维素、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶粉末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯等。
作为助溶剂，可以列举例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、烟酸酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(Macrogol)、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
作为等渗剂，可以列举例如氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
作为防腐剂，可以列举例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇等。
作为防吸附剂，可以列举例如人血清白蛋白、卵磷脂、右旋糖酐、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇等。
作为赋形剂，可以列举例如柠檬酸钠水合物、木糖醇等。
作为舒缓剂，可以列举例如肌醇、利多卡因等。
作为含硫还原剂，可以列举例如N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰同型半胱氨酸、硫辛酸、硫二甘醇、巯基乙胺、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸及其盐、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、碳原子数1～7的硫烷酸等具有硫氢基的含硫还原剂等。
作为抗氧化剂，可以列举例如异抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、α-生育酚、乙酸生育酚、L-抗坏血酸及其盐、L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、没食子酸三戊酯、没食子酸丙酯、或乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、焦磷酸钠、偏磷酸钠等螯合剂。
各种药品添加物可以在能够实现本发明的期望效果的量的范围内适当适量地使用。
本发明的药物组合物的制造方法包括下述方法：对于以包含抗人TSLP受体抗体和精氨酸或其制药学上可接受的盐为特征并进一步包含其他成分的组合物，利用本身公知的制造方法，制造包含作为抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27的稳定的药物组合物。
填充本发明的药物组合物的容器可以根据使用目的进行选择。例如包括小瓶、安瓿瓶、注射器之类的规定容量的形状的容器、瓶之类的大容量的形状的容器。作为某一方式，包括注射器(包括一次性注射器)。通过预先将溶液填充至该注射器中，以预充式注射器溶液制剂的形式提供，在医疗现场不需要溶解操作等操作，可期待迅速的应对。
关于容器的材质，可以列举玻璃、塑料等。另外，作为容器内的表面处理，可以实施有机硅涂布处理、硫处理、各种低碱处理等。通过实施这些处理，可期待提供进一步稳定的药物组合物。
实施例
以下，列举比较例、实施例和试验例，进一步详细地对本发明进行说明，但本发明并不由这些示例进行限定解释。
实施例、比较例和试验例中使用的抗人TSLP受体抗体为通过国际公开第2015/020193号记载的制法或以其为基准的方法制造的抗体，将其具体的制作步骤示于参考例中。
需要说明的是，表中的“-”表示未添加。
《参考例：作为全人型抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27的制作》
将编码本实施例中使用的作为全人型抗人TSLP受体抗体的全人型T7-27(以下有时简记为抗体A)的重链的碱基序列示于序列号2，将由其编码的氨基酸序列示于序列号1，将编码该抗体的轻链的碱基序列示于序列号4，将由其编码的氨基酸序列示于序列号3。
根据国际公开第2015/020193号，构建插入有抗体A的重链和轻链的两基因的GS载体(Lonza公司)。进一步转染至CHOK1SV细胞(Lonza公司)中，由此获得抗体的稳定表达株，使抗体进行表达。利用蛋白A柱(GE Healthcare日本公司)和离子交换色谱对培养上清进行纯化，得到全人型抗体的纯化抗体。对纯化的抗体A的氨基酸修饰进行分析，结果推定，在大部分纯化抗体中产生了重链C末端的赖氨酸的缺失。
《实施例1：由最佳pH的选择带来的稳定化效果》
对于包含抗体A的液剂，评价pH对制剂的稳定化的影响。
在本研究中，为了评价pH的效果，制备试样No.A1～No.A5的评价试样。各评价试样的配方如以下的表1-1所示。
[表1-1]
Figure BDA0001699534510000161
为了评价液剂的稳定性，进行各试样的热加速试验(40℃2周和25℃4周保存)。然后，通过尺寸排阻色谱法(SEC)、离子交换色谱法(IEC)对热加速前后的抗体的品质进行评价。分析条件如下所述。
[尺寸排阻色谱法(SEC)]
在HPLC系统上连接G3000SWXL SEC用柱(东曹)，使10mmol/L磷酸、500mmol/L NaClpH6.8组成的流动相以0.5mL/分钟的流速流动。样品以蛋白质量换算计设定为50μg的注入量(例如10mg/mL的情况下为5.0μL)，分析时间为30分钟，在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为5℃。
[离子交换色谱法(IEC)]
在HPLC系统上连接Propac WCX10IEC用柱(Dionex)，在流动相A管线上连接20mmol/L MES pH6.0，在流动相B管线上连接20mmol/L MES、500mmol/L NaCl pH6.0组成的流动相，以1mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入10μL。应用表1-2的IEC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为40℃，样品温度设定为5℃。
[表1-2]
时间(分钟) 流动相B％
0 15
5 15
55 30
55.1 100
65 100
65.1 15
80 15
通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体、分解物、和利用IEC检测出的主峰的面积，求出其量(％)。关于量，通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体峰、分解物峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和；另外，通过自动分析法测定利用IEC检测出的主峰的面积，将其除以包括主峰以外的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
将本实施例中得到的SEC、IEC的评价结果示于图1-1、图1-2、图1-3。对于SEC多聚体，除40℃2周保存品以外，特别是在pH越高越具有增加倾向(图1-1)。另一方面，对于SEC分解物，特别是在pH越低侧越具有增加倾向(图1-2)。对于IEC主峰，在pH5～6附近减少最小，最为稳定(图1-3)。综合地判断以上的结果，可以确认pH5～6附近为最佳pH。
《实施例2：基于精氨酸产生的多聚体的增加抑制效果》
对于包含抗体A的液剂，对基于精氨酸产生的多聚体的增加抑制效果进行评价。
在本研究中，制备精氨酸的添加量不同的试样No.B1～No.B4。各评价试样的配方如以下的表2-1所示。
[表2-1]
Figure BDA0001699534510000181
对于所制备的表2-1的各试样，使用离心柱进行浓缩，制备B1-2～B1-4、B2-2～B2-4、B3-2～B3-4、B4-2～B4-4的各试样。各试样的配方如表2-2所示。
[表2-2]
Figure BDA0001699534510000191
《比较例1》
制备包含烟酰胺、甘露醇、海藻糖、甘氨酸的试样No.B5～No.B8。各评价试样的配方如以下的表2-3所示。
[表2-3]
Figure BDA0001699534510000201
对于所制备的表2-3的各试样，使用离心柱进行浓缩，制备B5-2～B5-4、B6-2～B6-4、B7-2～7-4、B8-2～B8-4的各试样。各试样的配方如表2-4所示。
[表2-4]
Figure BDA0001699534510000211
通过尺寸排阻色谱法(SEC)对这些各试样进行评价。分析条件如下所述。
[尺寸排阻色谱法]
在HPLC系统上连接G3000SWXL SEC用柱(东曹)，使10mmol/L磷酸、500mmol/L NaClpH6.8组成的流动相以0.5mL/分钟的流速流动。样品在浓缩性研究中以蛋白质量换算计设定为100μg的注入量。分析时间为30分钟，在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为20℃。
通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体峰的面积，求出其量(％)。关于量，通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
将本实施例和比较例中得到的SEC的评价结果(多聚体峰％的增加部分)示于图2。在包含精氨酸的配方(B2、B2-2～B2-4、B3、B3-2～B3-4、B4、B4-2～B4-4)中，与主药浓度的增加相伴随的多聚体增加显著得到抑制。另一方面，在不含精氨酸的配方(B1、B1-2～B1-4)或包含烟酰胺、甘露醇、海藻糖、甘氨酸的配方(B5、B5-2～B5-4、B6、B6-2～B6-4、B7、B7-2～B7-4、B8、B8-2～B8-4)中，与主药浓度增加相伴随的多聚体增加未得到抑制。由本结果可以确认到由精氨酸产生的主药浓度增加时的多聚体增加抑制效果。
未观察到精氨酸浓度的差异对多聚体增加抑制效果的影响(B2、B2-2～B2-4、B3、B3-2～B3-4、B4、B4-2～B4-4)。
《实施例3：由精氨酸、组氨酸、pH产生的HIC亲水性峰的增加促进效果》
对于包含抗体A的液剂，评价精氨酸、组氨酸、pH对HIC亲水性峰的增加的影响。
在本研究中，为了评价精氨酸、组氨酸、pH的影响，制备试样No.C1～No.C9的评价试样。各评价试样的配方如以下的表3-1所示。
[表3-1]
Figure BDA0001699534510000231
为了评价液剂的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(5℃保存5个月)。然后，通过疏水性相互作用色谱法(HIC)对保存后的抗体的品质进行评价。分析条件如下所述。
[疏水性相互作用色谱法(HIC)]
在HPLC系统上连接2根ProPac HIC-10HIC用柱(Dionex)，在流动相A管线上连接800mmol/L硫酸铵、20mmol/L磷酸钠pH7.0，在流动相B管线上连接20mmol/L磷酸钠pH7.0组成的流动相，以0.8mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入50μL。应用表3-2的HIC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为25℃。
[表3-2]
时间(分钟) 流动相B％
0 0
2 0
47 20
49 20
54 100
56 0
66 0
通过自动分析法测定利用HIC检测出的作为氧化体的指标的亲水性峰的面积，求出其量(％)。关于量，通过自动积分法测定利用HIC检测出的亲水性峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
将本实施例中得到的HIC的评价结果示于表3-3。
[表3-3]
试样No. H I C亲水性峰(％)
C1 23.30
C2 26.40
C3 19.18
C4 23.84
C5 19.70
C6 40.72
C7 23.34
C8 21.07
C9 20.70
在精氨酸添加配方(C2、C4、C6、C7)中，与未添加(C3、C5)和山梨糖醇添加配方(C8、C9)相比，观察到HIC亲水性峰的增加促进倾向。
另外，在pH7.0的精氨酸添加配方(C6)中，与pH6.0的精氨酸添加配方(C4)相比，观察到HIC亲水性峰的增加促进倾向。
另外，在组氨酸添加配方(C1)中，与磷酸添加配方(C3)相比，观察到HIC亲水性峰的增加促进倾向。
《实施例4：基于实验计划法的配方的研究》
对于包含抗体A的液剂，在pH和精氨酸浓度方面对配方进行了研究。
在本研究中，为了评价精氨酸和pH的效果，基于实验计划法，制备试样No.D1～No.D18的评价试样。各评价试样的配方如以下的表4-1、表4-2所示。
[表4-1]
Figure BDA0001699534510000261
[表4-2]
Figure BDA0001699534510000271
为了评价溶液制剂的稳定性，进行各试样的热加速试验(40℃保存1周)。然后，通过尺寸排阻色谱法(SEC)、离子交换色谱法(IEC)、疏水性相互作用色谱法(HIC)对热加速前后的抗体的纯度进行评价。分析条件如下所述。
[尺寸排阻色谱法(SEC)]
在HPLC系统上连接G3000SWXL SEC用柱(东曹)，使20mmol/L磷酸、1mol/L NaClpH6.5组成的流动相以0.5mL/分钟的流速流动。样品以蛋白质量换算计设定为50μg的注入量。分析时间为40分钟，在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为5℃。
[离子交换色谱法(IEC)]
在HPLC系统上连接Propac WCX10IEC用柱(Dionex)，在流动相A管线上连接25mmol/L磷酸pH6.0，在流动相B管线上连接25mmol/L磷酸、500mmol/L NaCl pH6.0组成的流动相，以1mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入10μL。分析时间为80分钟，应用表4-3的IEC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为35℃，样品温度设定为5℃。
[表4-3]
时间(分钟) 流动相B％
0 10
5 10
55 35
55.1 100
65 100
65.1 10
80 10
[疏水性相互作用色谱法(HIC)]
在HPLC系统上连接2根ProPac HIC-10HIC用柱(Dionex)，在流动相A管线上连接800mmol/L硫酸铵、20mmol/L磷酸钠pH7.0，在流动相B管线上连接20mmol/L磷酸钠pH7.0组成的流动相，以0.8mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入50μL。应用表4-4的HIC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为25℃。
[表4-4]
时间(分钟) 流动相B％
0 0
2 0
47 20
49 20
54 100
56 0
66 0
通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体、分解物、利用IEC检测出的主峰和利用HIC检测出的亲水性峰的面积，求出其量(％)。关于量，通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体峰、分解物峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和；另外，通过自动分析法测定利用IEC检测出的主峰的面积，将其除以包括主峰以外的全部峰面积的总和；另外，通过自动积分法测定利用HIC检测出的亲水性峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
将本实施例中得到的SEC、IEC、HIC的评价结果示于表4-5。
[表4-5]
Figure BDA0001699534510000301
另外，基于本结果进行因子筛选的统计分析，使用实验计划法软件Design-Expert(Stat-Ease，Inc.产品)，算出表示各指标的贡献度的p值，将结果示于表4-6。
[表4-6]
磷酸缓冲剂配方：
Figure BDA0001699534510000311
组氨酸缓冲剂配方：
Figure BDA0001699534510000312
*NA：未评价
根据本结果，对于作为稳定性指标的SEC、IEC、HIC的全部评价项目，使用实验计划法软件Design-Expert(Stat-Ease，Inc.产品)对稳定化效果贡献大的精氨酸浓度、pH分析使满意度最大化的范围，将结果示于图3-1(磷酸添加配方组)、图3-2(组氨酸添加配方组)。
由本结果暗示，在磷酸添加配方中，在pH5.5～5.7、精氨酸浓度0(其中不包括无添加)～210mmol/L的范围中稳定，在组氨酸添加配方中，在pH5.3～6.0、精氨酸浓度0(其中不包括无添加)～210mmol/L的范围中稳定。
《实施例5：由表面活性剂产生的不溶性微粒的生成抑制》
对于包含抗体A的液剂，评价由表面活性剂产生的应激负荷后的不溶性微粒的生成抑制效果。
在本研究中，为了评价作为表面活性剂的聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188(普兰尼克F68)的效果，制备试样No.E1～No.E18的评价试样。各评价试样的配方如以下的表5-1、表5-2所示。
[表5-1]
Figure BDA0001699534510000321
[表5-2]
Figure BDA0001699534510000331
为了评价液剂的稳定性，实施各试样的应激负荷试验。对于各试样，实施3次
Figure BDA0001699534510000332
循环的冷冻熔化后，施加150rpm、24小时的振荡，在1000勒克斯、24小时的条件下实施保存。然后，通过遮光粒子计数法对应激负荷后的试样中的不溶性微粒数进行评价。
[遮光粒子计数法]
在1.5mL塑料管中加入0.7mL的样品，利用真空干燥机在25℃75托的条件下脱气2小时。脱气后，使用HIAC实验室型液中颗粒计数仪，将去皮体积(Tare volume)设定为0.2mL、将采样体积(Sampling volume)设定为0.2mL、将运行次数设定为2次(但是，舍弃最初的测定)，实施测定。
另外，为了评价表面活性剂浓度和主药浓度对蛋白质的影响，对于试样E1～E10，将试样在25℃下保存4周，使用保存后的样品进行利用疏水性相互作用色谱法(HIC)的评价。
[疏水性相互作用色谱法(HIC)]
在HPLC系统上连接2根ProPac HIC-10HIC用柱(Dionex)，在流动相A管线上连接800mmol/L硫酸铵20mmol/L磷酸钠pH7.0，在流动相B管线上连接20mmol/L磷酸钠pH7.0组成的流动相，以0.8mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入50μL。应用表5-3的HIC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为25℃。
[表5-3]
时间(分钟) 流动相B％
0 0
2 0
47 20
49 20
54 100
56 0
66 0
通过自动分析法测定利用HIC检测出的亲水性峰的面积，求出其量(％)。关于量，通过自动积分法测定利用HIC检测出的亲水性峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
将本实施例中得到的不溶性微粒数的评价结果示于表5-4。无论有无表面活性剂的添加，均观察到应激负荷后的不溶性微粒数的增加，但在添加有表面活性剂的全部试样中，不溶性微粒数的增加得到抑制。
[表5-4]
Figure BDA0001699534510000351
将本实施例中得到的HIC的评价结果示于图4-1和图4-2。对于包含聚山梨酯80的试样，伴随着聚山梨酯80浓度的增加，观察到HIC亲水性峰的增加倾向。另一方面，对于主药浓度30mg/mL的试样(图4-2)，与主药浓度10mg/mL的试样(图4-1)相比，HIC亲水性峰的增加得到抑制。
《实施例6：由精氨酸引起的粘度的降低》
对于包含抗体A的液剂，评价由精氨酸产生的粘度降低效果。
在本研究中，为了评价精氨酸在液剂粘度中的效果，制备试样No.F1～No.F12的评价试样。各评价试样的配方如以下的表6-1所示。
[表6-1]
Figure BDA0001699534510000361
《比较例2》
为了评价精氨酸和pH的效果，制备未添加精氨酸(试样No.F13～No.F27)和低pH(试样No.F19～No.F21)的评价试样。各评价试样的配方如以下的表6-2所示。
[表6-2]
Figure BDA0001699534510000371
对于所制备的表6-1和表6-2的各试样，通过动态光散射法(DLS)对粘度进行评价。
[动态光散射法(DLS)]
使用动态激光粒度仪DynaPro Platereader(Wyatt)，由在50％、60％、65％、70％、75％甘油溶液中添加聚苯乙烯粒子而得到的表观粒子半径制作粘度-表观粒子半径的标准曲线。然后，在高浓度样品中添加聚苯乙烯粒子而测定表观半径，由甘油溶液的标准曲线算出粘度。
作为粘度的范围，期望控制为1000mPa·s以下、优选控制为100mPa·s以下、进一步优选控制为20mPa·s以下。
将本实施例和比较例中得到的粘度的评价结果示于表6-3和图5。对于添加有精氨酸的试样而言，主药浓度的增加所伴随的粘度的增加得到抑制。
另一方面，未观察到pH对粘度的影响。
[表6-3]
Figure BDA0001699534510000391
《实施例7：稳定性评价》
对于包含抗体A的液剂，评价稳定性。评价试样的配方如以下的表7-1所示。评价试样如下制备：在培养和纯化后将缓冲液更换为该配方，将所得到的蛋白质药液利用包含从表7-1记载的配方中除去抗体A后的成分的溶液进行稀释、制备，然后，用0.22μm过滤器过滤，填充到玻璃小瓶中后，进行加塞和折边。
[表7-1]
Figure BDA0001699534510000401
为了评价液剂的稳定性，进行各试样的保存稳定性试验(-20℃12个月和5℃12个月)。然后，通过尺寸排阻色谱法(SEC)、离子交换色谱法(IEC)、疏水性相互作用色谱法(HIC)对保存前后的抗体的品质进行评价。分析条件如下所述。
[尺寸排阻色谱法(SEC)]
将1根TSK保护柱SWXL(东曹)和2根G3000SWXL SEC用柱(东曹)2本连结并连接于HPLC系统上，使20mmol/L磷酸、1mol/L NaCl pH6.5组成的流动相以0.5mL/分钟的流速流动。样品以蛋白质量换算计设定为50μg的注入量。分析时间为60分钟，在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为5℃。
[离子交换色谱法(IEC)]
在HPLC系统上连接MabPac SCX10IEC用柱(Thermo)，在流动相A管线上连接25mmol/L MES pH6.0，在流动相B管线上连接25mmol/L MES、500mmol/L NaCl pH6.0组成的流动相，以1mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入10μL。分析时间为70分钟，应用表7-2的IEC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为35℃，样品温度设定为5℃。
[表7-2]
时间(分钟) 流动相B％
0 15
5 15
50 30
50.1 100
60 100
60.1 15
70 15
[疏水性相互作用色谱法(HIC)]
在HPLC系统上连接2根ProPac HIC-10HIC用柱(Dionex)，在流动相A管线上连接800mmol/L硫酸铵、20mmol/L磷酸钠pH7.0，在流动相B管线上连接20mmol/L磷酸钠pH7.0组成的流动相，以0.8mL/分钟的流速流动。样品用流动相A稀释为1mg/mL，注入50μL。应用表7-3的HIC梯度程序。在UV280nm下实施检测。柱温设定为30℃，样品温度设定为25℃。
[表7-3]
时间(分钟) 流动相B％
0 0
2 0
47 20
49 20
54 100
56 0
66 0
通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体、分解物、和利用IEC检测出的主峰、利用HIC检测出的亲水性峰的面积，求出其量(％)。关于量，通过自动分析法测定利用SEC检测出的多聚体峰、分解物峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和；另外，通过自动分析法测定利用IEC检测出的主峰的面积，将其除以包括主峰以外的全部峰面积的总和；另外，通过自动积分法测定利用HIC检测出的亲水性峰的面积，将其除以包括主峰在内的全部峰面积的总和，由此以百分率(％)的形式来规定。在此，主峰是指活性主体的峰。
将本实施例中得到的SEC、IEC、HIC的评价结果示于表7-4。在本配方中，-20℃12个月和5℃12个月的保存品在各指标中的品质均为优选范围内，可以确认本配方是稳定的。
[表7-4]
Figure BDA0001699534510000421
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供含有抗人TSLP受体抗体的稳定的药物组合物，详细而言，能够提供抑制脱酰胺体、氧化体等化学修饰体或分解物、多聚体的生成的、含有抗人TSLP受体抗体的稳定的药物组合物。
以上，依照特定的方式对本发明进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的变形方法和改良包含在本发明的范围内。
序列表自由文本
以下序列表的数字标题<223>中记载了“人工序列(Artificial Sequence)”的说明。序列表的序列号2和4所示的碱基序列分别为抗人TSLP受体抗体的重链和轻链的碱基序列，序列号1和3所示的氨基酸序列分别为由序列号2和4编码的重链和轻链的氨基酸序列。
序列表
<110> 安斯泰来制药株式会社（Astellas Pharma Inc.）
<120> 含有抗人TSLP受体抗体的药物组合物（Pharmaceutical composition comprisinganti-human TSLP Receptor antibody）
<130> A16025-999
<150> JP 2015-246826
<151> 2015-12-18
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H-chain of anti-human TSLP Receptor antibody
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Ser
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val
35 40 45
Ser Ser Val Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Glu Gly Gly Ser Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H-chain gene of anti-human TSLP Receptor antibody
<400> 2
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttcgc agctctgcca tgcattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactgaaatg ggtctcaagt gttagtggca gtggtgctgg aacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca atcccaagaa tacactgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtat attattgtgt gaaagaaggg 300
ggcagccggg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 360
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 420
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 480
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 540
tactccctta gtagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 600
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 660
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 720
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 780
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 840
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 900
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 960
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1020
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1080
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1140
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1200
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1260
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1320
agcctctccc tgtctccggg taaatga 1347
<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L-chain of anti-human TSLP Receptor antibody
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Leu Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 4
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L-chain gene of anti-human TSLP Receptor antibody
<400> 4
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatcttt atcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acggactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645

Claims (13)

1.一种稳定的药物组合物，其含有抗人TSLP受体抗体、制药学上可接受的缓冲剂、精氨酸或其制药学上可接受的盐以及表面活性剂，作为该抗人TSLP受体抗体，含有以下的(1)和/或(2)：
(1)包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体、
(2)由通过(1)的抗人TSLP受体抗体的翻译后修饰生成的抗体的氨基酸序列构成的抗人TSLP受体抗体，其中所述制药学上可接受的缓冲剂为磷酸，
其中所述翻译后修饰为重链可变区N末端的焦谷氨酸化和/或重链C末端的赖氨酸缺失，
其中精氨酸或其制药学上可接受的盐的浓度为700mmol/L以下，
其中药物组合物为液剂或者冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂，
其中在药物组合物为液剂的情况下，抗人TSLP受体抗体的量为0.007～2mmol/L，或者在药物组合物为冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂的情况下，将该制剂利用水再溶解时，所得溶解液的抗人TSLP受体抗体的量为0.007～2mmol/L，
其中在药物组合物为液剂的情况下，该液剂的pH为5～6，或者在药物组合物为冷冻干燥制剂或喷雾干燥制剂的情况下，将该制剂利用水再溶解时，所得溶解液的pH为5～6。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中制药学上可接受的缓冲剂的浓度为5～100mmol/L。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物为液剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中药物组合物为液剂，该液剂的pH为5～6。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂为选自由聚山梨酯和泊洛沙姆188组成的组中的一种或两种以上。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨酯80。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂的量为0.001～1％(w/v)。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂的量为0.01～0.2％(w/v)。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中将药物组合物进行保存时，分解物和多聚体各为10％以下或者化学修饰体为50％以下。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中含有包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中含有由通过包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体的翻译后修饰生成的抗体的氨基酸序列构成的抗人TSLP受体抗体，其中所述翻译后修饰为重链可变区N末端的焦谷氨酸化和/或重链C末端的赖氨酸缺失。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中含有包含由序列号1的氨基酸序号1至447的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中含有包含由序列号1所示的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体、以及包含由序列号1的氨基酸序号1至447的氨基酸序列构成的重链和由序列号3所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人TSLP受体抗体。
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