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CN107949559A - 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物 - Google Patents

作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物 Download PDF

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CN107949559A CN201680049712.XA CN201680049712A CN107949559A CN 107949559 A CN107949559 A CN 107949559A CN 201680049712 A CN201680049712 A CN 201680049712A CN 107949559 A CN107949559 A CN 107949559A
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Abstract

Description

作为IRAK4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗与白介素(IL)-1受体相关性激酶(IRAK)有关的自身免疫和炎性疾病的化合物，更特别地涉及调节IRAK4的功能的化合物类。
发明背景
蛋白激酶为催化蛋白的特殊残基的磷酸化的酶家族且广泛地归类于酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。据信，某些激酶通过多种不同的机制失调而引起的不适当活性为许多疾病的病因，所述疾病包括但不限于癌、心血管疾病、过敏、哮喘、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病及神经性和神经退化性疾病。因此，寻找激酶的有效选择性抑制剂以作为多种人体疾病的潜在性治疗剂。
对标向先天免疫系统以治疗自身免疫疾病和无菌性炎症存有相当兴趣。先天免疫系统的受体提供对抗细菌和病毒侵犯的第一线防御。这些受体辨识细菌和病毒的产物及促炎细胞因子，并因而启动信号转导级联，所述信号转导级联最终导致上调炎性细胞因子，诸如TNFα、IL6及干扰素。近来已为明显的是：自体产生的配体(诸如核酸和炎症产物，诸如高速泳动族蛋白B1(HMGB1)和过度糖化终产物(AGE))为Toll样受体(TLR)的配体，所述Toll样受体为先天免疫系统的主要受体(O’Neill 2003,Kanzler et al.,2007,Wagner 2006)。这证实TLR在自身免疫引起的炎症的启动和延续中的作用。
白介素-1受体相关性激酶4(IRAK4)为一种普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，其涉及先天免疫的调节(Suzuki&Saito 2006)。IRAK4负责启始自TLR和IL-1/18受体家族成员的信号转导。经报导，小鼠IRAK4的激酶失活性敲入(knock-in)和目标性删除会导致减少由TLR和IL-1引起的促炎细胞因子(Kawagoe et al.,2007；Fraczek et al.,2008；Kim etal.,2007)。于抗原诱发关节炎(AIA)模型和血清转移诱发(K/BxN)关节炎模型中，也已显示IRAK4激酶失活性敲入小鼠对诱发的关节炎症显现抗性(Koziczak-Holbro2009)。同样地，缺乏IRAK4的人体亦似乎显现不能对由Toll配体和IL-1的攻击有所反应(Hernandez&Bastian 2006)。然而，IRAK4无效个体的免疫缺陷表型被严密地受限于革兰氏(Gram)阳性细菌(而非革兰氏阴性细菌、病毒或霉菌)攻击。此革兰氏阳性细菌敏感性亦随年龄减缓，表明缺乏IRAK4的先天免疫的冗余或补偿机制(Lavine et al.,2007)。
这些数据显示IRAK4激酶活性抑制剂在治疗细胞因子驱动的自身免疫疾病上应具有治疗价值，同时具有最少免疫抑制副作用。其他近期研究显示标向IRAK4可用于其他炎性病变，诸如动脉粥样硬化和弥漫性大B细胞淋巴瘤(Rekhter et al.,2008；Ngo et al.,2011)。因此，IRAK4激酶活性抑制剂为多种不同疾病的潜在性治疗剂，所述疾病包括但不限于自身免疫、炎症、心血管疾病、癌及代谢疾病。对于额外数据，参阅下述文献：N.Suzukiand T.Saito,Trends in Immunology,2006,27,566；T.Kawagoe,S.Sato,
A.Jung,M.Yamamoto,K.Matsui,H.Kato,S.Uematsu,O.Takeuchi and S.Akira,Journal of Experimental Medicine,2007,204,1013；J.Fraczek,T.W.Kim,H.Xiao,J.Yao,Q.Wen,Y.Li,J.-L.Casanova,J.Pryjma and X.Li,Journal of BiologicalChemistry,2008,283,31697；T.W.Kim,K.Staschke,K.Bulek,J.Yao,K.Peters,K.-H.Oh,Y.Vandenburg,H.Xiao,W.Qian,T.Hamilton,B.Min,G.Sen,R.Gilmour and X.Li,Journalof Experimental Medicine,2007,204,1025；M.Koziczak-Holbro,A.Littlewood-Evans,B.Pollinger,J.Kovarik,J.Dawson,G.Zenke,C.Burkhart,M.Muller and H.Gram,Arthritis&Rheumatism,2009,60,1661；M.Hernandez and J.F.Bastian,Current Allergyand Asthma Reports,2006,6,468；E.Lavine,R.Somech,J.Y.Zhang,A.Puel,X.Bossuyt,C.Picard,J.L.Casanova and C.M.Roifman,Journal of Allergy and ClinicalImmunology,2007,120,948；M.Rekhter,K.Staschke,T.Estridge,P.Rutherford,N.Jackson,D.Gifford-Moore,P.Foxworthy,C.Reidy,X.-d.Huang,M.Kalbfleisch,K.Hui,M.-S.Kuo,R.Gilmour and C.J.Vlahos,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,2008,367,642；O'Neill,L.A.,(2003),"Therapeutic targeting ofToll-like receptors for inflammatory and infectious diseases",Curr OpinPharmacol 3(4):396；Kanzler,H et al.,(2007),“Therapeutic targeting of innateimmunity with toll-like receptor agonists and antagonists”,Nature Medicine13:552；Wagner,H.(2006),“Endogenous TLR ligands and autoimmunity”,Advances inImmunol 91:159；Ngo,V.N.et al.,(2011),“Oncogenically active MyD88mutations inhuman lymphoma”,Nature 470:115。
同时在审理的美国专利申请14/678,114(由辉瑞公司(Pfizer Inc.)于2015年4月3日提出申请)和同时在审的美国临时专利申请62/204,521(于2015年8月13日提出申请)描述IRAK4抑制剂，且出于所有目的，将其全部内容通过援引并入本文。
发明简述
本发明提供式I的化合物：
其中
X、X’、Y及Y’各自独立地为CH或N；Z为C或N；条件为：X、X’、Z、Y及Y’中不超过3者为N；
R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R2为氢或甲基；
R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基任选地被羟基、卤素、CN或C1-C3烷氧基取代；
R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；
n为0或1；
t为0、1、2或3；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
本发明亦提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法、使用所述化合物和其他治疗剂的组合治疗及制备所述化合物的方法。本发明亦提供用于制备本发明的化合物的中间体。
特别地，本发明的式I的新颖双环激酶抑制剂化合物具有抑制IRAK4的治疗作用，可用于疾病和/或病症领域，所述疾病和/或病症包括但不限于：癌、过敏性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和/或病症和/或与炎症和疼痛有关的病症、增生性疾病、造血系统病症、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢病症、肌肉疾病和/或病症、呼吸系统疾病、肺病症、遗传性发育疾病、神经性和神经退化性疾病和/或病症、慢性炎性脱髓鞘性神经病变、心血管、血管或心脏疾病、眼科/眼睛疾病、创伤修复、感染及病毒疾病。因此，对于广泛未获满足的需求，抑制IRAK4会对多个治疗适应症具有功效。
发明详细说明
藉由参照下述本发明的例示性实施方案和其所包括的实施例的详细说明，可较容易地了解本发明。应当了解的是：本发明不受限于特定的合成方法，合成方法当然可变化。亦应当了解的是：本文所使用的术语仅为描述特定的实施方案且非作为限制。
本文记载的所有专利、专利申请及参考文献全部通过援引并入本文。
由本说明书和描述本发明的附随权利要求可清楚了解本发明的其他特征和优点。本发明的许多特征并非必须完整地记载于权利要求。然而，应当了解的是：所有此类新颖主题为本发明的一部分。
定义
除非本文另有特别说明，本发明使用的科学和技术用语具有本领域技术人员所普遍了解的意义。除非本文另有明确说明，本说明书和附随的权利要求所使用的英文单数词“a”、“an”和“the”包括复数意义。
“约”为相对用语，其表示名义值的±10％近似，其在一实施方案中指±5％，在另一实施方案中指±2％。对本公开而言，除非特别记载值需要较严格范围，则该近似水平是合适的。
“烷基”指直链或支链饱和烃部分，其完全由碳原子和氢原子构成，在一实施方案中包含1至6个碳原子，在另一实施方案中包含1至4个碳原子，且在另一实施方案中包含1至3个碳原子。此类取代基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基(其包括正丙基和异丙基)、丁基(其包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。如适当，烷基可任选地如权利要求所定义地于每一碳原子处被取代。典型取代包括但不限于氟、氯、OH、氰基、烷基(任选取代的)、环烷基等。
在某些实例中，烃取代基(即烷基、环烷基等)的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”或“Cx-y”表示，其中x为所述取代基中碳原子数的最小值且y为所述取代基中碳原子数的最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6环烷基或C3-6环烷基指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
除非另有指明，单独的或作为另一术语的一部分的“亚烷基”指具有所述碳原子数(典型地1至6个碳原子)的饱和的支链、直链或环状烃基团，其具有通过自母烷烃的同一碳原子或2个不同的碳原子除去2个氢原子而衍生的2个单价基团中心。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亚甲基、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等；如适当，所述亚烷基任选地被1至5个如上述定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。当本发明的化合物含有C2-6烯基时，所述化合物可以纯E(entgegen)型、纯Z(zusammen)型或其任意混合物存在。
“亚烷基(alkylidene)”或“烯基(alkenyl)”指通过从同一碳原子上除去2个氢原子而由烷烃形成的二价基，其自由价为双键的一部分，所述亚烷基或烯基任选地如本文所述地被取代。术语亚烷基(alkylidene)亦包括“丙二烯类”，其中1个碳原子与其2个相邻碳中心的每一者具有双键，诸如，例如丙二烯。如适当，烯基可以任选地如权利要求所定义地于每个碳原子被取代，如适当，任选地被1至5个如上文以及于此定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
“炔基”指具有至少1个碳碳三键的脂族烃，其包括具有至少1个碳碳三键的直链、支链或环状基，任选地如本文所述地被取代。优选地，其为具有2至6个碳原子的低级炔基。例如，如本文所使用的，术语“C2-6炔基”在本文中用来表示如上文定义的具有2至6个碳原子和1个三键的直链或支链烃链炔基。如适当，炔基可以任选地如权利要求所定义地于每个碳原子被取代。典型取代包括但不限于，如适当，任选地被1至5个如上文以及于此定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
术语“环烷基”指含有3至10个碳原子的由单、双或三环构成的完全氢化的非芳香族环。因此，环烷基可为典型地含有3至7个环原子的单环。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。可替代地，2或3个环可一起稠合，诸如双环癸烷基和十氢萘基。术语“环烷基”亦包括桥联双环烷基系统，诸如但不限于双环[2.2.1]庚烷和双环[1.1.1]戊烷。所述环烷基可任选地被1至5个如上文定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
术语“杂环烷基”表示含有1、2、3或4个杂原子(选自N、O或S)和3至10个碳原子的由1至3个环构成的单价饱和基团。所述杂环烷基可以任选地如本文所定义的被取代。杂环烷基的实例包括但不限于：任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吖庚因、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。如适当，杂环烷基可任选地被1至5个如本文定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
除非另有指明，单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”指，除非另有说明，饱和的直链或支链烃基团，其由所述的数量的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成，其中所述N和S原子可任选地被氧化且所述N杂原子可任选地被季铵化。所述杂原子O、N及S可置于所述杂烷基的任何内部位置。所述杂原子S可置于所述杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。至多2个杂原子可以是相连的。
除非另有指明，单独的或作为另一取代基的一部分的术语“杂亚烷基”指衍生自杂烷基(如上文定义的)的二价基团。对于杂亚烷基，杂原子亦可占据任一链端或2个链端。
可交互使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”指式-OR的基团，其中R为通过氧键结的如上文定义的直链饱和烷基或支链饱和烷基。所述烷氧基可任选地如本文定义地被取代。此类烷氧基的非限制性实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
术语“芳基”表示含有1或2个环的芳香族碳环系统，其中此类环可以是稠合的。若所述环是稠合的，则所述环中的一者必须为完全不饱和的，且稠合环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“稠合”表示第二环藉由与第一环共同具有(即共有)2个相邻原子而存在(即连接或形成)。术语“稠合(fused)”等同于术语“稠合(condensed)”。所述芳基可任选地如文本所定义地被取代。术语“芳基”包括芳香族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H-茚基及1,2,3,4-四氢萘基。如适当，芳基可任选地被1至5个如上文定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
“杂芳基”指含有5至6个环原子的芳香族环结构，其中所述环原子中的至少一者为杂原子(即氧、氮或硫)且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及哒嗪基)；和5元环取代基，诸如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基及异噻唑基)。在具有杂芳基取代基的基团中，所述杂芳基取代基与所述基团键结的环原子可为所述杂原子中的一者，或其可为环碳原子。类似地，若所述杂芳基取代基转而被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可与所述杂原子中的一者键结，或其可与环碳原子键结。术语“杂芳基”亦包括吡啶基N-氧化物和含有吡啶N-氧化物环的基团。
其他实例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、哒嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基及4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。如适当，所述杂芳基可任选地被1至5个如本文定义的适当取代基(诸如氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基)取代。
单环杂芳基和杂环烷基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二噻茂烷基(dithiolyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻噁二唑基、噁噻唑基(oxathiazolyl)、噁二唑基(其包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、吡喃基(其包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(其包括哒嗪基)、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基(其包括s-三嗪基、as-三嗪基及v-三嗪基)、噁嗪基(其包括2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基或2H-1,4-噁嗪基)、异噁嗪基(其包括o-异噁嗪基或p-异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(其包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(其包括2H-1,2,4-噁二嗪基或2H-1,2,5-噁二嗪基)及吗啉基。
术语“杂芳基”亦包括具有1或2个环的稠合环系统，其中此类环可以是稠合的，其中稠合如上文所定义。应了解的是，若碳环基或杂环基可经由不同环原子与指定受质(substrate)键结或连接但未表明特定连接位点，则考虑所有可能的连接位点，无论是经由碳原子或例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基，等等。
在某些实例中，含有一或多个杂原子的环取代基(即杂芳基或杂环烷基)的原子数以前缀“x至y元”表示，其中x表示形成所述取代基的环部分的原子的最小数，y表示形成所述取代基的环部分的原子的最大数。因此，例如，“5至6元杂芳基”指这样的杂芳基：在所述杂芳基的环部分含有5至6个原子，包括一或多个杂原子。用于本发明的杂原子选自N、O和S。
本发明的化合物可含有碱性氮原子(例如烷基胺或杂环，诸如吡啶等)，其可经氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理被转化成N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，可被转化成N-氧化物(N→O或-N+-O-)衍生物的所有含氮的化合物为本发明的一部分。
本领域技术人员会理解：可以生成作为降解和消除所述化合物的天然生化过程的一部分的代谢物。例如，本发明的某些化合物可自然地形成N-氧化物，如以下式IIIa和IIIb的化合物所示的，或在式Ia的化合物的其他方面。代谢物，诸如作为天然生化过程的一部分而生成者的这些或其他代谢物，在本发明的范围内。
若取代基被描述为“独立地”具有超过1个变量，则取代基的每一实例从可用的变量清单的选择与其他实例无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
“患者”或“个体”指温血动物，诸如例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、牛、山羊、绵羊、马、猴、黑猩猩及人。
术语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或以其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
术语“治疗有效量”表示本发明的化合物的量，所述量(1)治疗或预防本文所述的特定疾病、病症或障碍；(2)减轻、缓和或消除所述特定疾病、病症或障碍的一或多个症状；或(3)预防或迟延所述特定疾病、病症或障碍的一或多个症状的发作。
除非另有指明，本文使用的术语“治疗(treating)”表示逆转、缓和、预防此类术语所适用的障碍或病症或者此类障碍或病症的一或多个症状、抑制其进展、迟延其进展、或迟延其发作。除非另有指明，本文使用的术语“治疗(treatment)”指治疗(treating)的行为，“治疗(treating)”系如紧接上文所定义。术语“治疗(treating)”亦包括个体的辅助治疗及新辅助治疗。为避免疑义，本文对“治疗”的提及包括提及治疗性、缓解性及预防性处置及用于此类处置的药物给药。
本文使用的术语“式I”、“式Ia”、“式IIa至IIy”、“式IIIa”及“式IIIb”可在下文中被称为“本发明的化合物”、“本发明”及统称为“式I的化合物”。因此，术语“式I的化合物”包括式Ia、IIa至IIy、IIIa及IIIb的化合物。亦定义此类术语包括该式I的化合物的所有形式，其包括其水合物、溶剂化物、异构体、结晶和非结晶形式、同形体、多晶型物、互变异构体及代谢物。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。当溶剂或水被紧密键结时，复合物会具有与湿度无关的充分界定的化学计算量。然而，当弱键结溶剂或水时，如通道溶剂化物(channel solvate)和吸湿性化合物，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。于此等情况下，非化学计算量将成为常规。
本发明的化合物具有不对称碳原子。本发明的化合物的碳碳键可使用实线实心楔或点楔表示。使用实线表示与不对称碳原子键结意在表示包括在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心楔或点楔表示与不对称碳原子键结意在表示仅包括所显示的立体异构体。可能的是，式I的化合物可含有超过1个不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线表示与不对称碳原子键结意在表示包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有指明，式I的化合物可作为对映异构体和非对映异构体、或作为外消旋物及其混合物存在。在式I的化合物中使用实线表示与一或多个不对称碳原子键结以及在同一化合物中使用实心楔或点楔表示与其他不对称碳原子键结意在表示存在非对映异构体的混合物。
式I的立体异构体包括本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体(诸如R和S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体及互变异构体，包括显示超过1种异构现象的化合物；及其混合物(诸如外消旋物和非对应异构体对)。亦包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸；或是外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
本发明的某些化合物，诸如23、27及66，可显示互变异构现象。例如，由23例示的化合物可存有几种互变异构形式，包括吡咯烷-2-酮形式(实施例23)和5-羟基-3,4-二氢-2H-吡咯形式(实施例23a)。所有此类互变异构形式都包括在式I的化合物的范围内和本发明的范围内。本领域技术人员会理解且确认本文描述的许多实施例可显示互变异构现象且在式I、Ia、IIa至IIy、IIIa及IIIb的化合物的范围内。互变异构体以溶液中的互变异构形式的混合物存在。在固体形式中，通常1种互变异构体占多数。即使可以描述1种互变异构体，但是本发明包括本发明的化合物及其盐的所有互变异构体。互变异构体的实例描述于实施例32和32a。
当任何外消旋物结晶时，2种不同类型的结晶是可能的。第1种类型为上述的外消旋化合物(真实外消旋物)，其中产生含有等摩尔量的2种对映异构体的均质形式的结晶。第2种类型为外消旋混合物或晶团(conglomerate)，其中产生等摩尔量的2种形式的结晶，所述2种形式的结晶各自包含单一对映异构体。
本发明的化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。取决于特定化合物，因为一或多种盐的物理性质，诸如于不同温度和湿度下增强的药学稳定性或者于水或油中令人满意的溶解度，化合物的盐可能是有利的。于某些实例中，化合物的盐亦可用作分离、纯化和/或拆分所述化合物的辅助。
当考虑将盐给药于患者(相对于例如用于活体外)时，所述盐优选地为药学上可接受的。“药学上可接受的盐”指式I的化合物与酸或碱结合而制备的盐，所述酸的阴离子或所述碱的阳离子通常被认为适于人体使用。药学上可接受的盐特别适合用作本发明的方法的产物，因为相对于母化合物，其水溶解性更好。对于在药物中的使用，本发明的化合物的盐为非毒性“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”所涵盖的盐指本发明的化合物的非毒性盐，所述盐通常通过使游离碱与适当的有机酸或无机酸反应而制备。
可能的是，本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸(诸如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸)和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、2-羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸)的盐。适当的有机酸通常包括例如脂族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸及磺酸类有机酸。
适当的有机酸盐的特定实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、海藻酸盐、β-羟基丁酸盐、粘酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴酸盐(palmoate)、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐及十一酸盐。
再者，当本发明的化合物带有酸性基团时，其适当的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)及与适当的有机配体形成的盐(例如季铵盐)。在另一实施方案中，碱盐由形成的非毒性盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、胆胺盐、氨丁三醇盐及锌盐。
有机盐可由仲胺、叔胺或季胺(诸如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普罗卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普罗卡因)制备。碱性含氮的基团可经由诸如下列的试剂季铵化：低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基、丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
在一实施方案中，亦可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
亦在本发明的范围内的是本发明化合物的所谓的“前药”。因此，本身具有极小或无药理活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被施用至人体内或人体上时，可藉由例如水解分裂而被转化为具有期望的活性的本发明化合物。此类衍生物被称为“前药”。使用前药的进一步信息可见于文献“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACSSymposium Series(T.Higuchi and V.Stella)”和“Bioreversible Carriers in DrugDesign,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American PharmaceuticalAssociation)”。根据本发明的前药可例如通过使用本领域技术人员已知的某些基团作为“前基团”以替代任一式Ia化合物中存在的适当官能基来制备，所述“前基团”描述于例如文献“Design of Prodrugs,H.Bundgaard(Elsevier,1985)”。
本发明亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式Ia中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘(即2H))替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘(deutero)或氘(deuterium)替代。取代中不存在术语氘(deutero)、氘(deuteron)或氘(deuterium)并不表示排除氘。
通常藉由实施以下反应路线和/或实施例和制备例所公开的方法，通过使用易于获得的经同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂，可制备本发明的经同位素标记的式Ia化合物及其前药。
出于所有目的，本文记载的所有专利和公开文献以其整体通过援引加入本文。
本发明的化合物
在一实施方案中，如上文所述且在此更完全地描述的，本发明涉及式I的化合物：
其中
X、X’、Y及Y’各自独立地为CH或N；Z为C或N；条件为：X、X’、Z、Y及Y’中不超过3者为N；
R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R2为氢或甲基；
R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基任选地被羟基、卤素、CN或C1-C3烷氧基取代；
R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；
n为0或1；
t为0、1、2或3；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一实施方案中，本发明涉及这样的化合物，其中X为N，Z为C，X’、Y及Y’为CH；可替代地，X’为N，Z为C，X、Y及Y’为CH；可替代地，X、X’、Z、Y及Y’为CH；可替代地，Y为N，Z为C，X、X’及Y’为CH；可替代地，Z为C，X和Y’为N，X’和Y为CH；可替代地，Z为C，Y’为N，Y、X及X’为CH；可替代地，X和Z为N、C，X’、Y及Y’为CH；可替代地，X’和Z为N，Z为C，X、Y及Y’为CH；可替代地，Z和Y’为N，Y、X及X’为CH；可替代地，Y和Z为N，X、X’及Y’为CH；可替代地，Z为N，X、X’、Y及Y’为CH；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一方面，本发明涉及由下列所示的式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt、IIu、IIv、IIw、IIx或IIy的化合物：
其中
R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R2为氢；
R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
R5a和R5b独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；
n为0或1；
t为0、1、2或3。
在另一实施方案中，R1为C1-C6烷基；R2为氢；R3为氢、氘、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R6为氢；R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；且t为0或1。
在另一实施方案中，R3的芳基和杂芳基选自任选地被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代的苯基、吡唑基、咪唑基及噁唑基；R3为氢、氘或-(CH2)tNR8aR8b；R8a和R8b各自独立地为氢或-S(O)2R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；且t为0或1。
在另一方面，本发明涉及选自下列的化合物：
其中R1为任选地被氘或卤素取代的C1-C3烷基；R2为氢；R3为氢、氘、-NH2或具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b各自独立地为氢、氟或OH；R5a和R5b独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一实施方案中，R3为氢、-NH2、吡唑基、咪唑基或噁唑基，其中所述杂芳基任选地被1或2个C1-C3烷基取代；R4a为氢或氟；R5a和R5b独立地为氢、甲基或乙基；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成环丙基；且R6为氢。
在另一实施方案中，R4a和R4b各自独立地为氢或氟；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。在另一方面，R4a为氟，R4b为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及表I的化合物和本文例示的化合物；或其药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。
在另一实施方案中，本发明涉及合成路线和/或制备例中描述的中间体化合物；或所述化合物的药学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一实施方案中，本发明涉及本文描述的中间体化合物的合成方法和制备，如本文所述的路线和制备部分所详述的。在另一方面，本发明涉及表1或3的化合物的合成方法和制备，如本文所述的路线图和制备部分所详述的。
IRAK4适应症
本发明的化合物亦可用于治疗和/或预防由IRAK酶介导的或与IRAK酶有关的疾病或病症；所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物。
所述疾病可为、但不限于下列类型之一：自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、基于创伤或组织损伤的疾病、纤维化疾病、遗传性疾病、由IL1途径的过度活性驱动的疾病、心血管疾病、血管疾病、心脏疾病、神经疾病、神经退化性疾病、呼吸系统疾病、肺疾病、气道疾病、肾病、皮肤和/或皮科疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病、疼痛和感官疾病、造血系统疾病、关节疾病、肌肉疾病、骨疾病及眼科和/或眼睛疾病。
特定的自身免疫疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、系统性红斑狼疮(和所产生的并发症)、干燥综合征、多发性硬化症、哮喘、肾小球肾炎、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、僵直性脊柱炎、白塞病、狼疮性肾炎、硬皮病、系统性硬皮病、第1型或幼年型糖尿病、全身毛发脱失、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、抗磷脂抗体综合征、恶性贫血的萎缩性胃炎、自身免疫性脱发、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性血小板减少、大疱性类天疱疮、美洲锥虫病、乳糜泻、慢性肝炎、耳蜗前庭综合征、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病(或桥本甲状腺炎)、溶血性贫血、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、膜性肾小球病、硬斑病、重肌无力症、发作性睡病、天疱疮、恶性贫血、结节性多发动脉炎、多肌炎、原发性胆汁肝硬变、莱特尔综合征、精神分裂症、交感性眼炎、系统性硬化病、颞动脉炎、甲状腺炎、血管炎、白癜风、外阴痛、韦格纳氏肉芽肿、掌跖角化病、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)或在本文描述的单独类型中列出的适应症。
特定的炎性疾病包括但不限于：慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合征、鼻窦炎、鼻炎、牙龈炎、动脉粥样硬化、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、牙周疾病或在本文描述的单独类型中列出的适应症。
特定的疼痛病症包括但不限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙齿疼痛、经前疼痛、中枢性疼痛、因烧伤产生的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤、与肠易激综合征有关的疼痛、痛风、与本说明书列出的其他任何适应症有关的疼痛或在本文描述的单独类型中列出的适应症。
特定的呼吸系统、气道及肺病症包括但不限于：哮喘(其可包括慢性、迟发性、支气管性、过敏性、内源性、外源性或尘埃性哮喘)、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肺动脉高压、囊性纤维化、间质性肺病、急性肺损伤、结节病、鼻炎、慢性咳嗽、支气管炎、复发性气道阻塞、肺气肿、支气管痉挛或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的胃肠(GI)疾病包括但不限于：肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其他胆道疾病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀有关的疼痛、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的过敏性疾病包括但不限于：过敏反应、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性荨麻疹、血管性水肿、过敏性哮喘、对食物、药物、昆虫咬伤、花粉的过敏性反应或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的基于感染的疾病包括但不限于：败血症、感染性休克、病毒性疾病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、惠普尔病(Whipple Disease)或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的基于创伤和组织损伤的病症包括但不限于：肾脏肾小球损害、再灌注损伤(例如对心、肾或肺的再灌注损伤)、脊髓损伤、组织瘢痕形成、组织粘连、组织修复、移植排斥(例如对心、肺、骨髓、软骨、角膜、肾、四肢、肝、肌肉、成肌细胞、胰、胰岛、皮肤、神经、小肠、气管的移植排斥)、超敏反应或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的纤维化疾病包括但不限于：特发性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的被认为是由IL1途径的过度活性驱动的疾病包括但不限于：与隐热蛋白(cryopyrin)有关的周期性综合征；肌炎；以及包括在以下综述文献中的适应症：C.A.Dinarello,A.Simon and J.W.M.van der Meer,Treating Inflammation byblocking Interleukin-1in a broad spectrum of diseases,Nat.Rev.Drug Discov.,2012,11(8),633-652,http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800和其中所含的补充信息；或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的眼科/眼睛疾病包括但不限于：葡萄膜炎、老年性黄斑退化症、糖尿病性黄斑水肿、角膜结膜炎、与白塞病有关的葡萄膜炎、春季结膜炎、角膜炎、晶状体诱发性葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥性角膜炎、角膜上皮营养不良、眼天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、Graves眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角结膜炎、小水疱(phlyctenule)、虹膜睫状体炎、交感性眼炎、过敏性结膜炎、眼部新生血管形成、干眼综合征或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的关节、肌肉及骨病症包括但不限于：骨关节炎、骨质疏松、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、手部侵蚀性骨关节炎、关节纤维化/创伤性膝关节损伤、膝关节前交叉韧带撕裂、复发性多软骨炎、复发性多灶性骨髓炎、马基德综合征、僵直性脊柱炎、腰椎痛风、抗合成酶综合征、特发性炎性肌病、关节软骨钙质沉淀、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、痛风、焦磷酸盐结晶关节炎或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的皮肤/皮科疾病包括但不限于：银屑病、特应性皮炎、皮肤狼疮、痤疮、皮肌炎、湿疹、瘙痒症、硬皮病、斯威特综合征/嗜中性粒细胞性皮肤病、嗜中性粒细胞性脂膜炎、肢皮炎(脓疱性银屑病的形式)或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的肾脏疾病包括但不限于：急性肾损伤(AKI)(其包括败血症-AKI、冠状动脉旁路搭桥术-AKI、心脏手术-AKI、非心脏手术-AKI、移植手术-AKI、顺铂-AKI、造影剂/显像剂引起的AKI)、肾小球肾炎(GN)、IgA肾病、新月体GN、狼疮性肾炎、与HIV有关的肾病、膜性肾病、C3肾小球病、致密沉积物病、ANCA血管炎、糖尿病性肾病、溶血性尿毒症综合征、非典型溶血性尿毒症综合征、肾病综合征、肾炎综合征、高血压性肾硬化、ApoL1肾病、局灶性节段性肾小球硬化、奥尔波特综合征、范科尼综合征、结晶性肾病、肾结石、肾病综合征、肾移植排斥、淀粉样变性病、SJIA性肾小球肾炎或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的遗传性疾病包括但不限于：家族性地中海热(FMF)、CAPS(FCAS；穆-韦二氏综合征；NOMID/CINCA)、CAPS男性不育症、NLRP12自身炎症性综合征或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的造血系统疾病包括但不限于：溶血性贫血或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的肝病包括但不限于：肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的口腔疾病包括但不限于：牙龈炎、牙周疾病或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
特定的代谢疾病包括但不限于：第2型糖尿病(和所产生的并发症)、痛风、高尿酸血症、代谢综合征、胰岛素抗性、肥胖或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
本发明的化合物亦可用于治疗增生性疾病，所述增生性疾病选自：良性或恶性肿瘤，实体瘤，脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃的癌，胃肿瘤，卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤，胃肠癌(特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤)，头颈肿瘤，表皮过度增生，银屑病，前列腺增生，瘤，上皮特征性瘤，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，何杰金和非何杰金淋巴瘤，乳腺癌，滤泡癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑色素瘤，冒烟型惰性多发性骨髓瘤(smoldering of indolent multiplemyeloma)或骨髓恶性肿瘤(其包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
心血管病症包括但不限于：冠心病、急性冠状动脉综合征、缺血性心脏病、初次或复发性心肌梗塞、继发性心肌梗塞、非ST段升高型心肌梗塞、ST段升高型心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、外周动脉闭塞性疾病、心绞痛、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭(诸如充血性心力衰竭)、舒张期功能障碍(诸如左心室舒张期功能障碍、舒张性心力衰竭及受损的舒张期充盈)、收缩期功能障碍(诸如具有将低的射血分数的收缩期心力衰竭)、血管炎、ANCA血管炎、心肌梗塞后心脏重塑性心房颤动、心律失常(心室)、缺血、肥厚性心肌病、心脏性猝死、心肌和血管纤维化、动脉顺应性损害、心肌坏死性病变、血管损伤、左心室肥大、射血分数降低、心脏损伤、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉纤维蛋白样坏死、逆向重塑(adverse remodeling)、中风等、或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。亦包括静脉血栓形成、深静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓生成、脑动脉血栓生成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及因下列造成的血栓生成：(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置导尿管、(c)支架、(d)心肺体外循环、(e)血液透析或(f)使血液暴露于促进血栓生成的人造表面的其他过程。须注意的是，血栓生成包括闭塞(例如经旁路术后)和再闭塞(例如经皮冠状动脉血管造型术期间或之后)。
第2型糖尿病的心血管并发症与炎症有关；因此，本发明的化合物可用于治疗糖尿病和糖尿病并发症，诸如大血管疾病、高血糖症、代谢综合征、葡萄糖耐受不良、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、肥胖、血脂异常、高血压、高胰岛素血症及胰岛素抗性综合征或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
业已在神经炎症性病症和神经变性病症中证实了先天免疫和炎症与疾病的关联。因此，本发明的化合物特别适用于治疗哺乳动物(包括人)的神经炎症性病症和神经变性病症(即障碍或疾病)，诸如多发性硬化症、偏头痛、癫痫、阿兹海默氏病、帕金森病、脑损伤、中风、脑血管疾病(其包括脑动脉硬化、脑淀粉样血管病变、遗传性脑出血及脑缺氧-缺血)、认知障碍(其包括健忘、老年性痴呆、与HIV有关的痴呆、与阿兹海默氏病有关的痴呆、与亨丁顿舞蹈症有关的痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、与药物有关的痴呆、谵妄及轻度认知障碍)、智力缺陷(其包括唐氏综合征和脆X综合征)、睡眠障碍(其包括嗜睡、昼夜节律性睡眠障碍、失眠、深眠状态及睡眠剥夺)、精神疾病(诸如焦虑(其包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交恐惧症、惊恐障碍、创伤后应激障碍及强迫症)、造作性障碍(其包括急性幻觉性躁狂)、冲动控制障碍(其包括强迫性赌博和间歇性爆躁障碍)、情绪障碍(其包括第一型躁郁症、第二型躁郁症、躁狂症、混合情感状态、重性抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神性抑郁及产后抑郁症)、精神运动障碍、精神障碍(其包括精神分裂症、情感性精神分裂症、精神分裂症样精神障碍及妄想症)、药物依赖(其包括麻醉药依赖、酗酒、安非他命依赖、古柯碱成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合征)、饮食障碍(其包括厌食症、贪食症、暴食症(bingeeating disorder)、饮食过量及食冰癖)及小儿精神疾病(其包括注意力缺乏症、注意力缺乏/多动症、行为障碍及自闭症))、肌萎缩侧索硬化症、慢性疲劳综合征或在本文描述的单独疾病类型中列出的适应症。
典型地，以有效治疗本文描述的病症的量给药本发明的化合物。藉由任何适当途径，以适合所述途径的药物组合物的形式，且以对于预期的治疗的有效的剂量给药本发明的化合物。本领域技术人员使用类似于医药技术领域的临床前和临床方法，可容易地确认治疗医学病症的进展所需的化合物治疗有效剂量。
本发明的化合物可口服给药。口服给药可包括吞咽，由此化合物进入胃肠道；或可使用含服或舌下给药，由此化合物直接经口进入血流。
在另一实施方案中，本发明的化合物亦可直接给药至血流、肌肉或内脏器官。胃肠外给药的适当方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、脑池内、颅内、肌肉内及皮下。用于胃肠外给药的适当装置包括针(其包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
在另一实施方案中，本发明的化合物亦可局部给药至皮肤或粘膜(即经皮或透皮给药)。在另一实施方案中，本发明的化合物亦可鼻内或吸入给药。在另一实施方案中，本发明的化合物亦可经直肠或阴道给药。在另一实施方案中，本发明的化合物亦可直接给药至眼或耳。
化合物和/或含有化合物的组合物的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别及治疗条件；病症的严重程度；给药途径；及所使用的特定化合物的活性。因此，剂量可能会广泛地变化。约0.01mg至约100mg/kg体重/天的剂量可用于治疗上述病症。在一实施方案中，本发明的化合物的每天总剂量(单一剂量或分开剂量)典型地为约0.01至约100mg/kg。在另一实施方案中，本发明的化合物的每天总剂量为约0.1至约50mg/kg，且在另一实施方案中为约0.5至约30mg/kg(即mg本发明的化合物/kg体重)。在一实施方案中，剂量为0.01至10mg/kg/天。在另一实施方案中，剂量为0.1至1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可含有此类剂量或次多个剂量以达到每日剂量。在许多实例中，化合物的给药会于一天内重复多次(典型地不超过4次)。如有需要，典型地可使用每天多次剂量以增加每天总剂量。
对口服给药，组合物可以片剂形式给药且所述片剂含有约0.01mg至约500mg的活性成分或在另一实施方案中约1mg至约100mg的活性成分。在固定速率输注期间，静脉内剂量可为约0.1至约10mg/kg/分钟。
根据本发明的适当个体包括哺乳动物个体。根据本发明的哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，且包含子宫内的哺乳动物。在一实施方案中，人是适当的个体。人个体可以是任一性别且可处于任何发育阶段。
在另一实施方案中，本发明包括本发明的一或多种化合物在制备用于治疗本文所描述的病症的药物中的用途。
对治疗上述病症，本发明的化合物可以化合物本身给药。可替代地，因为相对于母化合物具有更大的水溶性，药学上可接受的盐适于医疗使用。
在另一实施方案中，本发明包括药物组合物。此类药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。所述载体可为固体、液体或该两者，且可与所述化合物一起配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性化合物。本发明的化合物可与作为可导向药物载体的适当聚合物偶联。其他药学活性物质亦可存在。
本发明的化合物可经任何适当途径(优选地以适合所述途径的药物组合物的形式)且以对于预期的治疗有效的剂量给药。活性化合物和组合物可例如口服、经直肠、胃肠外或局部给药。
固体剂型的口服给药可例如以各自含有预定量的至少一种本发明的化合物的分开的单位提供，诸如硬胶囊或软胶囊、丸、药包、锭剂或片剂。在另一实施方案中，所述口服给药可以粉末或颗粒的形式。在另一实施方案中，所述口服剂型为舌下型，诸如例如锭剂。在此类固体剂型中，式I的化合物通常与一或多种辅剂组合。此类胶囊或片剂可含有控释制剂。对于胶囊、片剂或丸，所述剂型亦可包含缓冲剂或可以用肠溶衣制备。
在另一实施方案中，口服给药可呈液体剂型。用于口服给药的液体剂型包括例如药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆及酏剂，其含有本领域惯用的惰性稀释剂(例如水)。此类组合物亦可包含辅剂，诸如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方案中，本发明包含胃肠外剂型。“胃肠外给药”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌肉内注射、脑池内注射及输注。根据已知技术，使用适当的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂，可配制可注射制剂(例如无菌可注射的水或油性混悬剂)。
在另一实施方案中，本发明包含局部剂型。“局部给药”包括例如透皮给药(诸如经由透皮贴片或离子渗透装置)、眼内给药、鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物亦包括例如局部凝胶、喷雾、软膏及乳膏。局部用调制剂可包括能增加活性成分吸收或活性成分穿透皮肤或其他受影响区域的化合物。当本发明的化合物藉由透皮装置给药时，使用贮库和多孔膜类型贴片或固体基质类贴片可完成给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴片、圆片、植入体、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白软石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入穿透增强剂；参阅例如文献Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(October 1999)。
适合局部给药于眼的制剂包括例如眼滴液，其中本发明的化合物溶解或悬浮于适当的载体中。适合用于眼或耳给药的局部用制剂可呈溶于经pH调节的等渗无菌盐水的微粉化悬浮液或溶液的滴液形式。其他适合用于眼或耳给药的制剂包括软膏、可生物降解植入物(例如可吸收的凝胶海绵或胶原)和不可生物降解植入物(例如聚硅氧基)、圆片、透镜及微粒或囊泡系统(诸如类脂质体或脂质体)。可以加入聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)，与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起使用。此类制剂亦可藉由离子导入给药。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物可方便地以溶液或悬浮液的形式从由患者挤压或泵动的泵式喷雾容器给药，或作为气溶胶喷雾从使用适当抛射剂的加压容器或喷雾器给药。典型地，适合鼻内给药的制剂以干粉末(单独地，或例如作为与乳糖的干燥掺合物形式的混合物，或例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合的混合成分粒子)的形式从干粉吸入器给药，或作为气溶胶喷雾，在使用或不使用适当抛射剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情况下从加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选使用电流体动力学以产生微细雾的雾化器)或喷雾器给药。对于鼻内给药，所述粉末可包含生物粘着剂，例如壳聚醣或环糊精。
在另一实施方案中，本发明包含直肠剂型。直肠剂型可呈例如栓剂的形式。可可脂为惯用的栓剂基质，但是可使用不同的适当替代物。
亦可使用医药领域习知的其他载体材料和给药模式。藉由任何习知的药学技术(诸如有效的制剂和给药方法)可制备本发明的药物组合物。有关有效的制剂和给药方法的上述考虑为本领域所习知且记载于标准教科书。药物配制讨论于例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
本发明的化合物可单独使用或与其他治疗剂组合使用以治疗各种不同的病症或疾病。本发明的化合物和其他治疗剂可同时(在同一剂型或分开的剂型中)或依序给药。
二或多种化合物可同时、并行或依序给药。此外，可以通过在给药前混合化合物，或者通过在相同时间点但在不同解剖部位给药化合物或使用不同给药途径给药化合物，来进行同时给药。
短语“并行给药”、“联合给药”、“同时给药”及“同时地给药”表示化合物组合给药。
本发明包括式I的化合物所提供的IRAK抑制剂化合物与一或多种额外的药学活性剂的组合的用途。若给药活性剂的组合，则所述活性剂可于分开的剂型或组合在单一剂型中依序或同时给药。因此，本发明亦包括药物组合物，其包含一定量的(a)包含式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的第一药剂；(b)第二药学活性剂；及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
本发明的化合物可单独给药或与一或多种额外治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合治疗”表示本发明的化合物与一或多种额外治疗剂并行给药于被治疗的哺乳动物。当组合给药时，每一成分可同时给药或可于不同时间点以任何顺序依序给药。因此，每一成分可分开但在时间上足够相近地给药以提供期望的治疗效果。因此，本发明描述的预防和治疗方法包括使用组合药剂。
所述组合药剂以治疗有效量给药于哺乳动物(其包括人)。“治疗有效量”表示一定量的本发明的化合物，当单独给药或与额外治疗剂组合给药于哺乳动物时，其能有效治疗期望的疾病/病症，例如炎性病症，诸如系统性红斑狼疮。亦参阅文献T.Koutsokeras andT.Healy,Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis,Nat Rev Drug Discov,2014,13(3),173-174，其描述用于治疗狼疮的治疗剂。
特别地，本发明的化合物可与下述治疗剂一起给药：
非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于非选择性COX1/2抑制剂，诸如吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、依托度酸(Lodine)、甲芬那酸(mefanamic acid)、舒林酸(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)、吡唑酮类(诸如保泰松)、水杨酸类(诸如阿司匹林)；选择性COX2抑制剂，诸如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、美洛西卡(meloxicam)；
免疫调节剂和/或抗炎剂，其包括但不限于甲胺蝶呤、来氟米特(leflunomide)、环索奈德(ciclesonide)、氯喹、羟基氯喹、d-青霉胺、金诺芬(auranofin)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、金硫丁钠(sodium aurothiomalate)、环胞菌素、硫唑嘌呤、色甘酸钠(cromolyn)、羟基脲、类视色素、反丁烯二酸酯(诸如反丁烯二酸单甲酯和反丁烯二酸二甲酯)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、双羟蒽醌、特立氟胺(teriflunomide)、甲磺司特(suplatast tosilate)、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、拉喹莫德(laquinimod)、乌克菌素(voclosporin)、PUR-118、AMG 357、AMG 811及BCT197；
抗疟疾药，包括但不限于羟基氯喹(Plaquenil)和氯喹(Aralen)、环磷酰胺(Cytoxan)、甲胺蝶呤(Rheumatrex)、硫唑嘌呤(Imuran)、美沙拉秦(Asacol)及柳氮磺吡啶(Azulfidine)；
抗生素，包括但不限于甲硝唑或环丙沙星(ciprofloxacin)；
抗TNFα药剂包括但不限于英利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、戈利木单抗及依那西普(etanercept)；
抗CD20药剂，包括但不限于利妥昔单抗、帕考珠单抗、奥法木单抗及PF-05280586；
止泻药，诸如地芬诺酯(Lomotil)和洛哌丁胺(Imodium)；
胆汁酸结合剂，诸如消胆胺、阿洛司琼(Lotronex)及鲁比前列酮(Amitiza)；
轻泻药，诸如镁乳、聚乙二醇(MiraLax)、双醋苯啶(Dulcolax)、可丽妥(Correctol)及散肚秘(Senokot)以及抗胆碱能药或解痉药，诸如双环维林(Bentyl)；
T淋巴细胞活化抑制剂，包括但不限于阿巴他塞(abatacept)；
抗IL1治疗剂，包括但不限于阿那白滞素(anakinra)、列洛西普(rilonacept)、卡那单抗(canakinumab)、吉伏珠单抗(gevokizumab)、MABp1及MEDI-8968；
可口服、吸入、注射、局部、直肠或眼部递送给药的糖皮质激素受体调节剂，包括但不限于倍他米松、强的松、氢化可的松、强的松龙、氟尼缩松、丙酮去炎松、二丙酸倍氯米松、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松、环索奈德、糠酸莫米松、醋酸氟轻松、去羟米松、甲基强的松或PF-04171327；
氨基水杨酸衍生物，包括但不限于柳氮磺吡啶和美沙拉嗪(mesalazine)；
抗α4整合素剂，包括但不限于那他珠单抗(natalizumab)；
α1或α2肾上腺素能激动剂，包括但不限于环己丙甲胺、脱氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄素、萘唑啉氢氯化物、羟甲唑啉氢氯化物、四氢唑啉氢氯化物、赛洛唑啉氢氯化物或乙基去甲肾上腺素氢氯化物；
β肾上腺素能激动剂，包括但不限于间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、异丙基肾上腺素、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、间羟叔丁肾上腺素、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗及吡布特罗(pirbuterol)；
抗胆碱能药剂，包括但不限于异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵(glycopyrrolate)、哌仑西平(pirenzipine)或替仑西平(telenzepine)；
吸入型长效型β激动剂、长效蕈毒碱拮抗剂及长效糖皮质激素，包括但不限于下述文献所包括的那些：Y.Mushtaq,The COPD pipeline,Nat Rev Drug Discov,2014,13(4),253-254.http://dx.doi.org/10.1038/nrd425；
白三烯途径调节剂，包括但不限于5-LO抑制剂(诸如齐留通(zileuton))、FLAP拮抗剂(诸如维夫拉朋(veliflapon)和夫博拉朋(fiboflapon))及LTD4拮抗剂(诸如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)或普鲁司特(pranlukast))；
H1受体拮抗剂，包括但不限于西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)或氯苯吡胺；
PDE4抑制剂，包括但不限于阿普斯特(apremilast)、罗氟司特(roflumilast)或AN2728；
维生素D受体调节剂，包括但不限于帕立骨化醇；
Nrf2途径活化剂，包括但不限于反丁烯二酸酯、萝卜硫素及齐墩果酸；
RAR相关孤儿受体(ROR)家族(特别是RORg)调节剂；
趋化因子受体调节剂和/或拮抗剂，包括但不限于CCR2拮抗剂(诸如CCX140、BMS-741672、PF-4634817、CCX-872及NOX-E36)、CCR2/5拮抗剂(诸如PF-4634817)、CCR9(诸如维赛诺(vercirnon)、CCX507)、CCR1调节剂、CCR4调节剂、CCR5调节剂、CCR6调节剂、CXCR6调节剂、CXCR7调节剂及CXCR2调节剂(诸如danirixin、AZD5069)；
前列腺素，包括但不限于前列环素；
PDE5抑制剂，包括但不限于西地那非(sildenafil)、PF-489791、伐地那非(vardenafil)及他达拉非(tadalafil)；
内皮素受体拮抗剂，包括但不限于波生坦(bosentan)、安倍生坦(ambrisentan)、思巴生坦(sparsentan)、阿曲生坦(atrasentan)、西波田坦(zibotentan)及马西替坦(macitentan)；
可溶性鸟苷酸环化酶活化剂，包括但不限于利奥西呱(riociguat)；
干扰素，包括但不限于干扰素β-1a和干扰素β-1b；
鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，包括但不限于芬戈莫德(fingolimod)和波西莫德(ponesimod)；
补体途径抑制剂，包括但不限于C5aR拮抗剂(诸如CCX168、PMX-53、NN8210)、C5抑制剂(诸如依库丽单抗(eculizumab))、补体因子B和D的抑制剂、MASP2抑制剂(诸如OMS-721)及ARC-1905；
Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2中的一或多者)抑制剂，包括但不限于替索洛替尼(decernotinib)、赛度替尼(cerdulatinib)、JTE-052、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitnib)、巴瑞替尼(baricitinib)、波非替尼(peficitinib)、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543及PF-06263276；
其他抗炎或免疫调节激酶的抑制剂，包括但不限于脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、p38MAP激酶抑制剂(诸如PF-3715455、PH-797804、AZD-7624、AKP-001、UR-13870、FX-005、塞马莫德(semapimod)、波美替尼(pexmetinib)、ARRY-797、RV-568、度马莫德(dilmapimod)、瑞尼美替尼(ralimetinib))、PI3K抑制剂(诸如GSK-2126458、皮拉瑞西(pilaralisib)、GSK-2269557)、PI3Kg和/或PI3Kd抑制剂(诸如CAL-101/GS-1101、度菲瑞西(duvelisib))、JNK抑制剂、ERK1和/或ERK2抑制剂、IKKb抑制剂、BTK抑制剂、ITK抑制剂、ASK1抑制剂(诸如GS-4997)、PKC抑制剂(诸如索托赛宁(sotrastaurin))、TrkA拮抗剂(诸如CT-327)、MEK1抑制剂(诸如E6201)；
抗氧化剂，包括但不限于髓过氧化酶抑制剂(诸如AZD-3241)、NOX4和其他NOX酶(诸如GKT-137831)及N-乙酰基半胱氨酸；
IL5抑制剂，包括但不限于美泊利单抗(mepolizumab)、瑞尼兹单抗(reslizumab)及苯瑞尼兹单抗(benralizumab)；
IL4抑制剂，包括但不限于帕克尼兹单抗(pascolizumab)、阿托克西(altrakincept)及普托替拉(pitrakinra)；
IL13抑制剂，包括但不限于托罗尼单抗(tralokinumab)、奥洛尼兹单抗(anrukinzumab)及来比尼兹单抗(lebrikizumab)；
抗IL6药剂，包括但不限于托珠单抗(tocilizumab)、欧玛珠单抗(olokizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、PF-4236921及丝露库单抗(sirukumab)；
IL17/IL17R抑制剂/拮抗剂，包括但不限于西库克单抗(secukinumab)、RG-7624、柏窦单抗(brodalumab)及艾克珠单抗(ixekizumab)；
IL12和/或IL23拮抗剂，包括但不限于替达克珠单抗(tildrakizumab)、给西珠单抗(guselkumab)、MEDI2070及AMG 139；
IL33抑制剂，包括但不限于AMG 282；
IL9抑制剂，包括但不限于MEDI-528；
GM-CSF抑制剂，包括但不限于MT203；
抗CD4药剂，包括但不限于tregalizumab和瑞葛莫德(rigerimod)；
CRTH2拮抗剂包括但不限于AZD-1981；
B淋巴细胞刺激剂(BLYS；亦称为BAFF；通常增加于罹患SLE的患者的蛋白)抑制剂包括但不限于贝利单抗(belimumab)、他布鲁单抗(tabalumab)、布利比莫德(blisibimod)及阿塞西普(atacicept)；
CD22特异性单克隆抗体，包括但不限于依帕珠单抗(epratuzumab)；
干扰素α抑制剂，包括但不限于斯法利木单抗(sifalimumab)和雷珠单抗(rontalizumab)；
I型干扰素受体抑制剂，包括但不限于MEDI-546；
FcγRIIB激动剂，包括但不限于SM-101；
改进和/或重组型热休克蛋白10(Hsp10；亦称为伴侣素10或EPF)，包括但不限于INV-103；
TNF受体超家族12A(TWEAK受体)的抑制剂，包括但不限于BIIB-023、伊那凡珠单抗(enavatuzumab)及RG-7212；
黄嘌呤氧化酶抑制剂，包括但不限于异嘌呤醇、苯溴香豆素、非布索坦(febuxostat)、拖匹司他(topiroxostat)、硫异嘌呤及肌醇；
URAT1(亦称为SLC22A12)抑制剂，包括但不限于雷西纳德(lesinurad)、RDEA3170、UR1102及雷弗托西平(levotofispam)；
治疗痛风和/或降低尿酸水平的额外治疗剂，包括但不限于秋水仙素、聚乙二醇化重组尿酸酶、苯碘达隆(benziodarone)、异溴莫尼定(isobrominidione)、BCX4208及阿卤芬酯(arhalofenate)；
Toll样受体(TLR)(包括但不限于TLR7、TLR8、TLR9(诸如IMO-8400、IMO-3100、DV-1179)、TLR2和/或TLR4(诸如VB-201、OPN-305)中的一或多者)的抑制剂；
TLR(包括但不限于TLR7(诸如GSK2245035、AZD8848)、TLR9(诸如AZD1419))的激动剂；
SIRT1活化剂，包括但不限于SRT2104；
A3受体激动剂，包括但不限于CF101；
治疗银屑病的其他药剂，包括但不限于IDP-118、LAS41004、LEO 80185、LEO90100、PH-10、WBI-1001、CNT01959、BT-061、赛妥珠单抗(cimzia)、优特克单抗(ustekinumab)、MK-3222/SCH 900222、ACT-128800、AEB071、阿利维A酸(alitretinoin)、ASP015K、Apo805K1、BMS-582949、FP187、hectoral(度骨化醇)、LEO 22811、Ly3009104(INCB28050)、卡泊三烯泡沫(STF 115469)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690550)、M518101及CycloPsorbTM；
抗纤维化药剂，包括但不限于吡非尼酮、LOXL2抑制剂(诸如西木珠单抗(simtuzumab))、FT-011、表皮调节素和/或TGFα调节剂(诸如LY-3016859)、TGFβ调节剂(诸如LY-2382770、菲索尼单抗(fresolimumab))；
脯胺酰羟化酶抑制剂，包括但不限于GSK1278863、FG-2216、ASP-1517/FG-4592、AKB-6548、JTZ-951、BAY-85-3934及DS-1093；
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抑制剂，包括但不限于GSK3196165(MOR103)、PD-0360324及马里尼单抗(mavrilimumab)；
MAdCAM和/或α4β7整合素抑制剂，包括但不限于PF-00547659和MEDI7183(阿步鲁单抗(abrilumab))；
结缔组织生长因子(CTGF)抑制剂，包括但不限于PF-06473871；
组织蛋白酶C抑制剂，包括但不限于GSK2793660；
可溶性环氧化物水解酶抑制剂，包括但不限于GSK2269557；
TNFR1相关性死亡结构域蛋白抑制剂，包括但不限于GSK2862277；
抗CD19药剂，包括但不限于MEDI-551和AMG 729；
抗B7RP1药剂/ICOS配体抑制剂，包括但不限于MEDI5872和AMG-557；
胸腺间质淋巴蛋白抑制剂，包括但不限于AMG157；
IL2抑制剂，包括但不限于达克珠单抗(daclizumab)；
富亮氨酸重复神经元蛋白6A抑制剂，包括但不限于抗Lingo(Biogen)；
整合素抑制剂，包括但不限于α-V/β-6(STX-100)和α-V/β-3(VPI-2690B)；
抗CD40L药剂，包括但不限于CDP-7657；
多巴胺D3受体调节剂，包括但不限于ABT-614；
半乳凝集素3抑制剂和/或调节剂，包括但不限于GCS-100和GR-MD-02；
治疗糖尿病性肾病的药剂，包括但不限于DA-9801和ASP-8232；
治疗急性肾损伤的药剂，包括但不限于THR-184、TRC-160334、NX-001、EA-230、ABT-719、CMX-2043、BB-3及MTP-131；
炎性体(inflammasome)调节剂，包括但不限于NLRP3抑制剂；
布罗莫结构域调节剂，包括但不限于BRD4；
GPR43调节剂；及
TRP通道抑制剂，包括但不限于TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6及TRPC6。
额外治疗剂包括抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、溶栓剂或纤溶剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、钙通道阻滞剂(L型和T型)、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、NO供给剂(诸如有机硝酸盐)、NO促进剂(诸如磷酸二酯酶抑制剂)、胆固醇/脂质降低剂和脂质谱治疗剂、抗糖尿病剂、抗抑郁剂、(甾体和非甾体)抗炎剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、口服避孕药、抗肥胖剂、抗焦虑剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病药剂、生长激素和/或生长激素促分泌素、甲状腺素类似物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂及抗真菌剂。
包括用于加护病房(ICU)的药剂，例如多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、硝化甘油、亚硝基铁氰化钠等。
包括用于治疗血管炎的组合药剂，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸酯、酚酸酯、利妥昔单抗等。
在另一实施方案中，本发明提供组合，其中第二剂为至少一种选自因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶栓剂或纤溶剂的药剂。因子Xa抑制剂的实例包括阿派沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。用于与本发明的化合物组合的适当抗凝血剂的实例包括肝素(例如未分级肝素和低分子量肝素，诸如依诺肝素(enoxaparin)和达肝素钠(dalteparin))。
在另一实施方案中，所述第二剂为至少一种选自下列的药剂：华法林(warfarin)、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫水蛭素、组织型纤溶酶原激活物、改进的组织型纤溶酶原激活物、阿尼普酶、尿激酶或链激酶。
在另一实施方案中，所述药剂为至少一种抗血小板剂。特别优选的抗血小板剂为阿司匹林和氯吡格雷。本文所使用的抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示藉由例如抑制血小板的聚积、粘着或颗粒性分泌来抑制血小板功能的药剂。所述药剂包括但不限于各种不同的已知非甾体抗炎药(NSAID)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，优选的是阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和COX-2抑制剂(诸如塞来昔布或吡罗昔康)。其他适当的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽及阿昔单抗)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓素A2合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如普达(Pletal)和双嘧达莫)及其药学上可接受的盐或前药。
本文所使用的抗血小板剂(或血小板抑制剂)亦欲包括ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选包括嘌呤受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，更优选嘌呤受体P2Y12的拮抗剂。优选的嘌呤受体P2Y12拮抗剂包括替格瑞洛(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定、氯吡格雷及其药学上可接受的盐或前药。氯吡格雷为更优选的药剂。噻氯匹定和氯吡格雷亦为优选的化合物，因为已知它们在使用上对胃肠道温和。
本文所使用的凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶抑制剂。藉由抑制凝血酶，可破坏多种不同的由凝血酶介导的过程，诸如由凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板聚集和/或纤溶酶原激活物抑制剂-1和/或血清素的颗粒性分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂为本领域技术人员所已知且包括将这些抑制剂与本发明的化合物组合使用。此类抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、美拉加群及其药学上可接受的盐或前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其对应的异硫脲类似物的C端α-氨基硼酸衍生物。本文所使用的水蛭素包括水蛭素的适当衍生物或类似物(于本文称为水蛭肽类(hirulogs)，诸如二硫酸水蛭素(disulfatohirudin))。本文所使用的术语溶栓药剂或纤溶药剂(或者溶栓剂或纤溶剂)表示裂解血块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原激活物(天然或重组)及其改进形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、因子VIIa抑制剂、PAI-1抑制剂(即组织纤溶酶原激活物抑制剂的去活化剂)、α2抗纤溶酶抑制剂、茴酰化纤溶酶原链激酶活化物复合物(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)及其药学上可接受的盐或前药。本文所使用的阿尼普酶指例如文献EP 028,489描述的茴酰化纤溶酶原链激酶活化物复合物，该文献EP 028,489揭露的内容在此通过援引加入本文。本文所使用的尿激酶旨在表示双链和单链尿激酶，后者亦被称为尿激酶原。适当的抗心律失常剂的实例包括第I类药剂(诸如丙胺苯丙酮)、第II类药剂(诸如美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、卡维地洛(carvadiol)及普萘洛尔(propranolol))、第III类药剂(诸如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮、阿齐利特(azimilide)及伊布利特(ibutilide))、第IV类药剂(诸如硫氮卓酮和维拉帕米(verapamil))、K+通道开放剂(诸如IAch抑制剂)及IKur抑制剂(例如诸如WO 01/40231揭露的化合物)。
本发明的化合物可与抗高血压剂组合使用，且此类抗高血压活性可藉由本领域技术人员依据标准分析方法(例如血压测量)轻易地测定。适当的抗高血压剂的实例包括：α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞剂(例如硫氮卓酮、维拉帕米、硝苯地平(nifedipine)及氨氯地平(amlodipine))、血管扩张剂(例如肼苯酞嗪)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、氢氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、莫唑胺(musolimine)、丁苯氧酸、氨苯蝶啶、氨氯吡脒及螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西纳普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及赖诺普利(lisinopril))、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及维沙坦(valsartan))、ET受体拮抗剂(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美国专利号5612359和6043265揭露的化合物)、ET/AII双重拮抗剂(例如WO 00/01389揭露的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如格莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸盐)。抗心绞痛剂的实例为伊伐布雷定(ivabradine)。
适当的钙通道阻滞剂(L型或T型)的实例包括硫氮卓酮、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平及米贝地尔(mybefradil)。适当的强心苷的实例包括洋地黄和哇巴因。
在一实施方案中，本发明的化合物可与一或多种利尿剂经联合给药。适当的利尿剂的实例包括：(a)髓袢利尿剂，诸如呋塞米(诸如LASIXTM)、托拉塞米(诸如DEMADEXTM)、丁苯氧酸(诸如BUMEXTM)及利尿酸(诸如EDECRINTM)；(b)噻嗪化物型利尿剂，诸如氯噻嗪(诸如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯噻嗪(诸如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氢氟甲噻嗪(诸如SALURONTM)、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪及吲达帕胺(诸如LOZOLTM)；(c)酞酰亚胺(phthalimidine)型利尿剂，诸如氯噻酮(诸如HYGROTONTM)和甲苯喹唑磺胺(诸如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿剂，诸如喹噻酮；及(e)保钾型利尿剂，诸如氨苯蝶啶(诸如DYRENIUMTM)和氨氯吡脒(诸如MIDAMORTM或MODURETICTM)。在另一实施方案中，本发明的化合物可与髓袢利尿剂联合给药。在又一实施方案中，所述髓袢利尿剂选自呋塞米和托拉塞米。在又一实施方案中，本发明的一或多种化合物可与呋塞米经联合给药。在又一实施方案中，本发明的一或多种化合物可与托拉塞米经联合给药，所述托拉塞米可任选地为托拉塞米的控释或改释形式。
在另一实施方案中，本发明的化合物可与噻嗪化物型利尿剂联合给药。在又一实施方案中，所述噻嗪化物型利尿剂选自氯噻嗪或氢氯噻嗪。在又一实施方案中，本发明的一或多种化合物可与氯噻嗪联合给药。在又一实施方案中，本发明的一或多种化合物可与氢氯噻嗪联合给药。在另一实施方案中，本发明的一或多种化合物可与酞酰亚胺型利尿剂联合给药。在又一实施方案中，所述酞酰亚胺型利尿剂为氯噻酮。
适当的联合盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮(eplerenone)。适当的联合磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE III抑制剂(诸如西洛他唑(cilostazol))和PDE V抑制剂(诸如西地那非)。
本发明的化合物可与胆固醇调节剂组合使用，所述胆固醇调节剂(其包括降胆固醇剂)为诸如脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合成酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯环氧化酶抑制剂、鲨烯环化酶抑制剂、鲨烯环氧化酶/鲨烯环化酶抑制剂的组合、贝特类化合物(fibrate)、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂、胆汁酸结合剂或诸如米泊美生(mipomersen)的药剂。
适当的降胆固醇/脂质剂和脂质谱治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如帕伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104(另称匹伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼斯巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522(另称瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atavastatin)或非斯特他汀(visastatin)))、鲨烯合成酶抑制剂、贝特类化合物、胆汁酸结合剂(诸如消胆胺(questran))、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂及胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
抗炎剂亦包括sPLA2和lpPLA2抑制剂(诸如达普拉帝(darapladib))、5LO抑制剂(诸如艾托鲁顿(atrelueton))及IL-1和IL-1r拮抗剂(诸如卡那单抗)。
其他动脉粥样硬化药剂包括调节PCSK9作用的药剂(例如巴可西珠单抗(bococizumab))。
第2型糖尿病的心血管并发症为炎症有关；因此，本发明的化合物可与抗糖尿病剂(特别是抗第2型糖尿病剂)组合使用。适当的抗糖尿病剂的实例包括例如胰岛素、二甲双胍、DPPIV抑制剂、GLP-1激动剂、GLP-1类似物和GLP-1模拟物、SGLT1和SGLT2抑制剂。适当的抗糖尿病剂的实例包括乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(诸如WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508所描述的)、二酰甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂(诸如WO09016462或WO2010086820所描述的)、AZD7687或LCQ908、二酰甘油O-酰基转移酶2(DGAT-2)抑制剂、单酰甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、乙磺己脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、甲磺吡脲、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲及甲苯磺丁脲)、美格列奈(meglitinide)、α淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖)、α葡萄糖苷酶抑制剂(例如脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、帕地霉素Q及沙波霉素)、PPARγ激动剂(例如巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、艾沙格列酮、匹格列酮及罗格列酮)、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、双胍(例如二甲双胍)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂(诸如激动剂(例如艾塞那肽(exendin)3和艾塞那肽4))、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)阿必鲁肽、利西拉来(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂(例如突珠奎素(trodusquemine)、毛菊苣萃取物及文献Zhang,S.,et al.,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)所揭露的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如WO2005116014所揭露的、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜拓格列汀(dutogliptin)、利拉格列汀及沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素分泌刺激剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、葡萄糖激酶活化剂(GKa)(诸如WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161及WO2007122482所描述的、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001)、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸酶抑制剂(例如GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂(诸如文献E.C.Chao et al.Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(July 2010)所描述的，其包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及WO2010023594所描述的)、胰高血糖素受体调节剂(诸如文献Demong,D.E.et al.,AnnualReports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137所描述的)、GPR119调节剂(特别是激动剂，诸如WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457及文献Jones,R.M.et al.,Medicinal Chemistry,2009,44,149-170所描述的，例如MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或类似物(诸如文献Kharitonenkov,A.etal.,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4):359-364所描述的)、TGR5(亦称为GPBAR1)受体调节剂(特别是激动剂，诸如文献Zhong,M.,Current Topics inMedicinal Chemistry,2010,10(4),386-396所描述的和INT777)、GPR40激动剂(诸如文献Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85所描述的，其包括但不限于TAK-875)、GPR120调节剂(特别是激动剂)、高亲和性烟酸受体(HM74A)活化剂及SGLT1抑制剂(诸如GSK1614235)。可与本发明的化合物组合的其他代表性抗糖尿病剂的实例可见于例如WO2011005611说明书第28页第35行至第30页第19行。优选的抗糖尿病剂为二甲双胍和DPP-IV抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、阿格列汀、杜拓格列汀、利拉格列汀及沙格列汀)。其他抗糖尿病剂可包括肉碱棕榈酰转移酶抑制剂或调节剂，果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，盐皮质激素受体抑制剂，TORC2抑制剂，CCR2和/或CCR5抑制剂，PKC同功型(例如PKCα、PKCβ及PKCγ)抑制剂，脂肪酸合成酶抑制剂，丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂，GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、糖皮质激素受体及生长抑素受体(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5)的调节剂，PDHK2或PDHK4抑制剂或调节剂，MAP4K4抑制剂，IL1家族(其包括IL1β)调节剂及RXRα调节剂。此外，适当的抗糖尿病剂包括文献Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所示的机制。
本领域技术人员当能明了：本发明的化合物亦可与其他心血管或脑血管治疗(包括PCI、支架置入、药物洗脱支架、干细胞治疗及医疗装置，诸如植入式心律调节器、除颤器或心脏再同步化治疗)组合使用。
本发明的化合物可与神经炎症性和神经变性药剂组合使用于哺乳动物。额外的神经炎症性和神经变性药剂的实例包括抗抑郁剂、抗精神病剂、镇痛剂、抗阿兹海默氏病药剂及抗焦虑剂。可与本发明的化合物组合使用的特别的抗抑郁剂类型的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶(RIMA)的可逆抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂及非典型抗抑郁剂。适当的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。适当的叔胺三环类和仲胺三环类的实例包括阿米替林(amitriptyline)、氯丙咪嗪、多塞平(doxepin)、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、度硫平(dothiepin)、丁替林(butriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平、去甲丙咪嗪及马普替林。适当的SSRI的实例包括氟西汀(fluoxetine)、氟戊肟胺、氟苯哌苯醚及氯苯萘胺。适当的单胺氧化酶抑制剂的实例包括异唑肼、苯乙肼及反环杷明。适当的单胺氧化酶可逆抑制剂的实例包括吗啉氯酰胺。用于本发明的适当SNRI的实例包括文拉法辛(venlafaxine)。适当的非典型抗抑郁剂的实例包括丁胺苯丙酮、锂、苯哌丙吡唑酮及苯氧吗啉。抗阿兹海默氏病药剂的实例包括NMDA受体拮抗剂(诸如美金胺(memantine))和胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐(donepezil)和加兰他敏(galantamine))。可与本发明的化合物组合使用的适当类型的抗焦虑剂的实例包括苯二氮类、血清素1A受体(5-HT1A)激动剂及CRF拮抗剂。适当的苯二氮类包括阿普唑仑、氯氮氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮。适当的5-HT1A受体激动剂包括丁螺环酮和伊沙匹隆(ipsapirone)。适当的CRF拮抗剂包括维由福(verucerfont)。适当的非典型抗精神病剂包括帕利哌酮(paliperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、利哌利酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)及喹硫平。适当的烟碱乙酰胆碱激动剂包括CP-601927和伐尼克林(varenicline)。镇痛剂包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、可乐定、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮及齐考诺肽(ziconotide)。
本发明另包括适用于实施上述治疗方法的药盒。在一实施方案中，所述药盒含有包含本发明的一或多种化合物的第一剂型和足以实施本发明的方法的量的所述剂型的容器。
在另一实施方案中，本发明的药盒包含一或多种本发明的化合物。
本发明另包括用于合成本发明的化合物(包括其盐和/或互变异构体)的中间体化合物。
一般合成路线
藉由下述方法与有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员熟悉的修改或转变，可制备式Ia的化合物。本发明所使用的原料是可商购的或可藉由本领域已知的惯用方法[诸如标准参考书(诸如Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII(Wiley-Interscience出版))所描述的方法]加以制备。优选的方法包括但不限于下文所述的。
在任一下述的合成顺序期间，保护任一受关注的分子的敏感或反应基团可能是必要和/或期望的。这可以藉由常规保护基实现，诸如T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Chemistry,John Wiley&Sons,1981、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991及T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999(通过援引加入本文)所描述的保护基。
依据下述反应路线，可制备式I的a化合物或其药学上可接受的盐。除非另有指明，所述反应路线中的取代基的定义如上文所述。藉由化学领域的普通技术人员已知的标准方法，可完成产物的分离和纯化。
为本领域技术人员所了解的是：反应路线、方法及实施例所使用的各种不同的符号、上标及下标是用来方便说明和/或反应它们并入反应路线的顺序，而不是一定要对应附随的权利要求中的符号、上标及下标。此外，本领域技术人员会认识到：在许多情况下，这些化合物会是立体异构体的混合物，所述立体异构体可在该合成反应路线的各种不同阶段使用常规的技术加以分离，以生成单一对映异构体，所述常规技术诸如但不限于结晶、正相色谱、逆相色谱及手性色谱。反应路线是用于合成本发明的化合物的代表方法。在任何情况下，反应路线不限制本发明的范围。
制备本发明的化合物的方法类似于PCT/IB2015/052251(2015年3月26日提出申请)及其对应美国专利申请14/678114(2015年4月3日提出申请)所描述的方法。这些方法全部通过援引加入本文以作为制备本发明的化合物的方法。
反应路线1
反应路线1说明制备式Ia化合物的方法。使式A化合物(其中Lv为可替代的离去基(诸如例如氯或溴))与式B化合物(如文献PCT/IB2015/052251所描述的)反应以生成式Ia产物。该反应典型地在适当碱(诸如碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠或六甲基二硅氨基钾(potassium hexamethyldisilazide))的存在下且于适当溶剂或溶剂混合物(诸如THF或二甲基甲酰胺)中进行。按照随后的反应路线所述，可制备式A化合物。式B化合物(R2-OH)可自供货商取得或藉由化学文献所报告的方法进行制备，或可按照随后的反应路线所述进行制备。
如果需要，可对式Ia化合物进行进一步转化。例如，可使式Ia化合物(其中R6＝CN)经腈水解反应以生成式Ia化合物(其中R6＝CONH2)。该反应可藉由本领域技术人员所习知的多种不同的方式进行，例如藉由使用酸或碱且可任选地于氧化剂(诸如过氧化氢)的存在下进行，或藉由使用化学或酶催化剂进行。在其他情况下，式Ia化合物可进一步与试剂(诸如酸)反应以除脱保护基(诸如叔丁氧羰基)和/或与其他试剂反应以使官能团(诸如羧基、氨基或羟基)衍生化。
反应路线2
反应路线2说明另一种制备式Ia化合物的方法，该方法特别适合式A化合物中X和Y皆为碳的情况。藉由使用本领域技术人员所习知的方法，该方法以式B化合物(其中R12O-基团为羟基或磺酸酯，诸如对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；例如文献PCT/IB2015/052251所描述的或可购得的)使式A化合物烷基化，以生成式Ia产物。例如，可使式A化合物与式B化合物(R12＝H)于三苯基膦和偶氮二羧酸酯(“Mitsunobu反应”)的存在下且于适当溶剂(诸如THF)中进行该反应。可替代地，于碱(诸如碳酸铯)的存在下且于适当溶剂(诸如THF或二甲基甲酰胺)中，可使用式B化合物(其中R12O＝TsO或其他磺酸酯)以完成式A化合物烷基化。
如果需要，可对式Ia化合物进行进一步转形。例如，可使式Ia化合物(其中R6＝CN)经腈水解反应以生成式Ia化合物(其中R6＝CONH2)。该反应可藉由本领域技术人员所习知的多种不同的方式进行，例如藉由使用酸或碱且任选地于氧化剂(诸如过氧化氢)的存在下进行，或藉由使用化学或酶催化剂进行。在其他情况下，式Ia化合物可进一步与试剂(诸如酸)反应以除脱保护基(诸如叔丁氧羰基)和/或与其他试剂反应以使官能团(诸如羧基、氨基或羟基)衍生化。
反应路线3
合成式Ia化合物(其中Q＝N且W、X、Z及Y为CH)的途径示于反应路线3。例如，醛3i可于酸的存在下，以硝酸酯(诸如硝酸异丙酯)硝化，以生成硝基化合物(诸如化合物3ii)。使化合物3ii与丙二酸酯缩合，可生成中间体(诸如化合物3iii)，且例如藉由使用次硫酸钠可将该中间体还原并环化成吡啶(诸如化合物3iv)。可使用诸如苄基的适当保护基(如文献[参阅例如文献Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,Wiley(2007)]所描述的)保护酚部分以生成化合物(诸如化合物3v(其中Pg为适当保护基))。化合物3v可例如用磷酰氯活化以生成二氯胺(iminochloride)，其可随后用醇盐(诸如甲醇钠)处理以生成产物(诸如化合物3vi)，其中保护基已被同时除去)。例如藉由用氨的甲醇溶液处理，可将化合物(诸如酯3vi)转化为酰胺3vii。使用试剂(诸如吡啶TFAA)可使该酰胺3vii脱水以生成腈(诸如3viii)。使用烷化剂(诸如甲磺酸酯或卤化物衍生物)且于碱的存在下将酚3viii烷基化以生成3x表示的化合物。示例性的碱包括但不限于碳酸铯。例如藉由使用过氧化氢和碳酸钾的DMSO溶液，可使腈3x水解以生成酰胺(诸如化合物3xi)。
反应路线4
于反应路线4中，藉由化合物(诸如卤化物4vi)的金属催化交叉偶联反应，可制备本发明的化合物。如下可完成化合物(诸如4vi)的制备。可用酸水溶液处理化合物(诸如化合物4i)以生成化合物(诸如4ii)，其随后例如通过使用NBS进行溴化反应而被转化为卤化物(诸如4iii)。使用试剂(诸如磷酰氯)可使化合物(诸如4iii)活化以生成化合物(诸如氯化物4iv)。将化合物4iv用醇和适当碱(诸如NaHMDS)处理，可转化为化合物(诸如4vi)。将化合物(诸如4vi)用例如杂环锡烷或硼酸酯或类金属和适当催化剂(例如钯催化剂)处理，可生成交叉偶联产物(诸如化合物4vii)。例如使用过氧化氢和碳酸钾将腈4vii水合可以生成羧酰胺(诸如化合物4viii)。
反应路线5
可替代地，藉由如反应路线5所示的铃木(Suzuki)偶联反应，可制备此类化合物。例如，可用硼试剂(诸如双(频哪醇合)二硼)、碱及适当钯催化剂处理化合物(诸如5i，其中X为卤素)以生成硼酸酯中间体(诸如5ii)。用杂环卤化物、碱及适当钯催化剂处理5ii以生成化合物(诸如5iii，其中R为杂环)。使用例如过氧化氢和碳酸钾可使化合物(诸如5iii)水合以生成化合物(诸如5iv)。在某些情况下，该杂环会带有保护基，且可使用本领域技术人员所习知的标准方法以除去该保护基。
反应路线6
于一氧化碳、碱及适当醇的存在下，使用适当钯催化剂将化合物(诸如6i，其中X＝卤素，诸如Br)羰基化可生成化合物(诸如羧酸酯6ii)，其随后可例如于氢氧化锂的存在下且于THF/醇水溶液的混合物中水解以生成羧酸(诸如6iii)。例如藉由用胺、碱及偶联剂(诸如HATU)处理，可将羧酸(诸如6iii)转化为酰胺(诸如6iv)。于适当反应条件(诸如TFAA和胺碱)下，藉由该酰胺6iv的闭环，可生成噁唑化合物(诸如6v)。使用例如过氧化氢和碳酸钾的DMSO溶液进行腈水解以生成羧酰胺(诸如6vi)。
反应路线7
藉由惯用的方法可制备本发明的磺酰胺化合物。例如，使用例如硝酸的乙酸溶液，可将化合物(诸如7i)硝化以生成产物(诸如7ii)，该产物可用氯化试剂(诸如磷酰氯)处理以生成氯化物(诸如7iii)。氯化物(诸如7iii)可于碱(诸如碳酸铯)的存在下用醇处理以生成化合物(诸如7v)。使用例如锌和氯化铵将化合物(诸如7v)的硝基还原以生成胺(诸如7vi)。藉由使用例如过氧化氢和碳酸钾，可将氰基部分转化为羧酰胺(如7vii)。藉由与磺酰氯和适当碱(诸如吡啶)反应，可将化合物(诸如7vii)转化为磺酰胺(诸如7viii)。于磺酰化之前或之后，可完成腈水合步骤以生成化合物(诸如7viii)。
反应路线8
反应路线8说明制备化合物(其中Z＝N)的顺序。醛(诸如8i)与甘氨酸酯的还原胺化反应生成胺衍生物8ii，可于碱(诸如吡啶)的存在下用例如芳基磺酰氯(诸如对甲苯磺酰氯)将该胺衍生物8ii磺酰化以生成化合物(诸如8iii)。使用例如在THF/醇水溶液的混合物中的氢氧化锂进行酯水解以生成羧酸(诸如8iv)，且使用试剂(诸如亚硫酰氯)可将其转化为酰基氯(诸如8v)。可使用路易斯酸(诸如三氯化铝)进行化合物(诸如8v)的Friedel-Crafts酰化反应以生成产物(诸如8vi)。于回流温度下用碱(诸如碳酸盐或碳酸氢盐)的醇(诸如乙醇)溶液处理化合物(诸如8vi)，转化为酚化合物(诸如8vii)，于溶剂(诸如DMF)中藉由例如氰化铜或氰化锌和钯催化剂的作用，可将该酚化合物(诸如8vii)转化为氰基衍生物(诸如8viii)。可如反应路线2所示的使用Mitsunobu反应或O-烷基化反应以生成醚化合物(诸如8ix)，且如反应路线1所示将该腈用碱性过氧化氢处理可生成化合物(诸如8x)。
反应路线9
反应路线9说明将化合物9i(例如萘酚，其中Y＝Y’＝CH)转化为醚(诸如9ii)。例如，于碱(诸如碳酸铯)的存在下且于适当溶剂(诸如THF或二甲基甲酰胺)中，使用化合物(诸如R2-Lg(例如其中离去基Lg＝MsO或其他磺酸酯))，可将化合物9i烷基化。可替代地，该反应可通过于三苯基膦和偶氮二羧酸酯的存在下且于适当溶剂(诸如THF)中用醇R2-OH处理化合物(诸如9i)(“Mitsunobu反应”)来实施。随后，如上所述，用碱和过氧化氢的DMSO溶液可将腈9ii转化为酰胺化合物9iii。
反应路线10
通过反应路线10所示的反应顺序可得到醇化合物，该醇化合物可作为例如R2OH(如示于反应路线1)或转化为R2OR12(如示于反应路线2)。于适当碱(诸如DBU)和硝基甲烷的存在下，可将酯(诸如10i(R＝Et)(Organic Letters,2014,16,4352))转化为硝基甲烷衍生物10ii。可使用多聚甲醛和碱(诸如氟化钾)将硝基烷衍生物烷基化成产物10iii。于醇溶剂(诸如乙醇)中，使用适当还原剂(诸如拉尼镍和氢气)，可将10iii的硝基还原为对应的胺。该粗溶液可经温热并环化成所示的内酰胺化合物10iv。于酸催化剂(诸如使用对甲苯磺酸)下，用缩酮(诸如丙酮二甲基缩酮(R1＝R2＝R3＝Me))进行缩醛胺生成反应以提供化合物10v。藉由例如于溶剂(诸如THF)中使用强碱(诸如二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氨基锂)进行去质子反应，可将化合物10v脱保护或任选地进一步官能化，随后用标准氟化剂(诸如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI))处理以生成非对映异构体(诸如10vi)的化合物混合物。可使用酸水溶液(例如TFA水溶液和MeCN的混合物)将该缩醛胺脱保护并生成非对映异构醇化合物10vii的混合物，其可如此用于多种制备。
反应路线11
反应路线11说明制备本发明的大环化合物的方法。使由适当碱(诸如LDA)与经保护的内酰胺(诸如11i(例如其中R＝Me))的作用而产生的烯醇化物与所示的二氯化物反应，以生成顺式和反式的氯乙基甲基醚取代的内酰胺的混合物，该混合物在非对映异构体分离后可生成11ii，其中新建立的部分与该内酰胺的5位上的取代基为顺式。于水性酸性条件下，例如用在适当介质(诸如乙腈水溶液)中的三氟乙酸，除去缩酮以生成化合物11iii。藉由相似方法可并入其他连接基以生成与化合物11iii相关的大环前体。藉由例如三氯化铝可使化合物(其中R1＝iPr)去烷基化以制备化合物11iv，且于适当碱(诸如DIEA)的存在下藉由使用保护基试剂(诸如SEMCl)进行O-烷基化反应而将化合物11iv用适当保护基烷基化以生成化合物11iv(其中R1为SEM)。化合物(诸如11iv)可与醇(诸如11iii)进行SNAr反应以生成化合物(诸如11v)。可于酸性条件(例如对于SEM基，使用HCl的MeOH溶液)下除去化合物11v的保护基。于稀溶液中且于NaI的存在下使用碱催化(例如使用叔丁醇钾)，可引起分子内环化反应以生成化合物11vii。使用例如过氧化氢的DMSO溶液和碳酸钾可使氰化物11vii转化为酰胺11viii。
反应路线12
如反应路线12所示，可制备具有稠合环丙烷的内酰胺，例如，诸如12x的化合物。藉由还原胺化反应，于还原剂(典型地如氰基氢硼化钠)的存在下且于质子溶剂(典型地如乙醇)中，经例如与4-甲氧基苯甲醛反应，可将高烯丙胺12i用适当保护基(诸如PMB)保护，以生成仲胺(诸如12ii)。藉由例如用碱和通式ClC(O)CO2R的酰基氯(其中R为烷基，诸如甲基)处理，可将化合物(诸如12ii)N-酰化以生成酰胺化合物12iii。示例性的碱包括但不限于碳酸氢钠。于质子溶剂(诸如甲醇)中用还原剂(诸如氢硼化钠)处理后，可将化合物(诸如12iii)还原为伯醇12iv。通过用碱和氯化三烷基硅烷(诸如TBSCl)处理，可将化合物(诸如12iv)保护成对应的三烷基硅醚(例如TBS醚)。示例性的碱包括但不限于咪唑。通过用钛醇盐和格氏试剂处理，可使所生成的化合物12v进行Kulinkovich-de Meijere环化反应以生成双环化合物12vi。示例性的钛醇盐包括但不限于异丙醇钛，且示例性的格氏试剂包括但不限于环戊基溴化镁。藉由于氯化溶剂(典型地如1,2-二氯乙烷)中用ACE-Cl处理12vi且随后于甲醇中温热中间体可实现全部脱保护，以生成化合物12vii的HCl盐。该转化反应的温度可为室温至甲醇回流的温度。通过用二碳酸二叔丁酯、碱及4-二甲基氨基吡啶处理，可对化合物12vii进行N保护以生成例如氨基甲酸叔丁酯。碱的实例包括但不限于叔胺，诸如三乙胺。原位(in situ)加入TBSCl和碱(典型地如咪唑)可生成完全保护的氨基醇化合物12viii。于二相环境(诸如乙酸乙酯和水的等体积混合物)中，藉由用金属氧化物(典型地如二氧化钌水合物)和高碘酸钠处理以进行氧化反应，可将化合物12viii氧化为内酰胺12ix。已存在产生内酰胺(诸如化合物12ix)的可替代方法(例如DOI:10.1002/anie.201505916)且可应用于此类合成。于醚溶剂(典型地如THF)中用氟阴离子源处理内酰胺12ix可生成化合物12x。氟阴离子源的实例包括但不限于氟化四丁基铵(于相关实例中已发现保护基移动：参阅文献Org.Lett.,2001,3(3),pp 433-435)。低温下，于极性溶剂中且于过量碱的存在下，藉由与经活化的杂环部分(诸如12xi表示的氯化物(例如其中X和/或Z为N且其中R1可为任何烷基取代基；R1取代基的实例包括但不限于甲基和异丙基))的SNAr反应，可使化合物12x转化为12xii。碱和溶剂的实例包括但不限于分别为KHMDS和DMF。温度可为–78℃至室温且典型地于–10℃下实施该反应。通过用碱和过氧化物在极性溶剂处理，可使化合物12xii转化为化合物12xiii。碱、过氧化物及溶剂的实例包括但不限于分别为碳酸钾、过氧化氢及DMSO。化合物12xiii的对映异构体可经手性色谱分离。
反应路线13
反应路线13说明制备本发明的1,6-萘啶衍生物的方法。本领域技术人员可将烟酸衍生物(诸如13i)转化为对应的酰基氯。例示性的条件包括但不限于在DMF的存在下使用草酰氯。该酰基氯中间体可随后于碱的存在下与1-(氨基氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮三氟甲磺酸酯反应以生成化合物(诸如13ii)。碱的实例包括但不限于吡啶。可将吡啶化合物(诸如13ii)氧化成对应的N-氧化物衍生物13iii。例示性的氧化条件包括但不限于在异质溶剂系统中且于过氧化氢水溶液的存在下使用催化量的甲基(三氧代)铼。于碱和烯存在下于质子溶剂中Rh催化的C-H活化反应可生成化合物(诸如13v)(J.Am.Chem.Soc.2013,135,14492)。碱和烯的实例包括但不限于分别为乙酸钠和降冰片二烯13iv。加热，可发生逆Diels-Alder反应以生成化合物(诸如13vi)。后者可于氰化物源(典型地如三甲基硅烷腈)的存在下用例如二甲基氨基甲酰氯处理而被氰化，以生成化合物(诸如13vii)。通过于高温(典型地为70℃至110℃)下用例如磷酰氯处理进行氯化可生成13viii表示的精制1,6-萘啶。如本文中针对其他化合物所描述的，藉由用碳酸钾、过氧化氢及DMSO处理，可将化合物13viii的氰基转化为例如13ix中的羧酰胺。于过量的碱的存在下，于极性溶剂中且于加热下，可以完成醇R2-OH与经活化的杂环(诸如13ix)的SNAr反应，以生成化合物(诸如13x)。碱和溶剂的实例包括但不限于分别为KHMDS和DMF。
实验方法和实施例
以下说明本发明的各种不同化合物的合成。单独或与本领域习知的技术组合，使用这些实施例描述的方法可制备本发明的范围内的其他化合物。
应当能了解的是，上述的本发明中间体化合物不限于所示的特定对映异构体且亦包括所有立体异构体和其混合物。亦应当能了解的是，式Ia化合物可包括式Ia化合物的中间体。
实验方法
通常于惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验(特别是在使用氧敏感或湿气敏感的试剂或中间体的情况)。通常使用购得的溶剂和试剂且未进行进一步纯化，在适当情况下包括无水溶剂(一般为购自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM产品)。产品/产物通常于进行进一步反应或生物学测试之前真空干燥。由液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器测量报告质谱数据。核磁共振(NMR)化学位移数据以每百万的份数(ppm,δ)表示(参照所使用的氘化溶剂的残余峰)。
对于合成，参照其他实施例或方法的步骤，可改变反应条件(反应时间长度和温度)。一般而言，反应随后进行薄层色谱和/或液相色谱-质谱且视情况进行后处理。本领域技术人员当能理解，实验之间的纯化可加以变化：通常，选择吸附剂、溶剂及用于洗脱剂/梯度的溶剂比例以提供适当Rf或保留时间。本领域技术人员亦当能理解，藉由多种方式(包括使用正固定相、逆固定相、手性固定相及超临界洗脱剂)可进行HPLC纯化。本领域技术人员当能辨别色谱和HPLC纯化的条件的适当选择。
下述制备例描述用于随后的方法和实施例的某些中间体的制备。下述制备例、方法及实施例欲说明本发明的特定实施方案及其制备，且不欲以任何方式限制本申请(包括权利要求)。除非另有说明，所有反应物为购得的。
随后于说明中以及在上述反应路线中阐述的非限制性实施例和制备例中，可参照下述的简称、定义及分析方法：
简称
ACE-Cl：氯甲酸1-氯乙酯
Boc：叔丁氧羰基
CO：一氧化碳
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h：小时
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
HCl：氢氯酸
HNO3：硝酸
H2O：水
H2O2：过氧化氢
HOAc：乙酸
HOBT：羟基苯并三唑
H2SO4：硫酸
K2CO3：碳酸钾
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LiOH.H2O：氢氧化锂单水合物
PMB：对甲氧基苄基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
min：分钟
MS：质谱
Na：钠
Na2S2O3：次硫酸钠
Na2SO4：硫酸钠
NH4Cl：氯化铵
NaHCO3：碳酸氢钠
NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
N-BuLi：正丁基锂
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
PdCl2(dppf)：[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
POCl3：磷酰氯
SNAr：芳香族亲核取代
TBAF：氟化四丁基铵
TBA-HSO4：四丁基硫酸氢铵
TBS：叔丁基甲硅烷基
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
Zn：锌
在所有情况下，1H核磁共振(NMR)波谱与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)由四甲基硅烷(针对1H-NMR)下方以ppm表示，其中对主要指定峰使用惯用的简称：例如s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：宽峰。对一般溶剂使用下述简称：CDCl3：氘代氯仿；d6-DMSO：氘代二甲亚砜；CD3OD：氘代甲醇。
使用电喷雾离子化(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。相关时且除非另有指明，所提供的m/z数据为针对同位素19F、35Cl、79Br及127I。
对映异构体立体化学的指定是基于对此系列IRAK4抑制剂所观察的一致性SAR图谱和依据如同时在审的美国专利申请14/678,114(于2015年4月3日由辉瑞(Pfizer)股份有限公司提出申请)和同时在审的美国临时申请62/204,521(于2015年8月13日提出申请)所描述的先前系列所确认的立体化学的假设。
实施例
实施例1
8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺
步骤1：制备3-羟基-2-硝基苯甲醛
室温下向3-羟基苯甲醛(5.00g,40.9毫摩尔)的无水DCM(100ml)溶液先后加入硝酸异丙酯(10.8g,102毫摩尔)和TBA-HSO4(139mg,0.409毫摩尔)。逐滴加入硫酸(5ml)。将混合物于15℃下搅拌30分钟。将混合物用盐水冲洗并收集有机层且置于无水硫酸镁上干燥并过滤和浓缩。将残余物用快速色谱(使用0至99％EtOAc的石油醚溶液)纯化以生成呈固体的目标化合物(3.1g,45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),10.32(s,1H),7.64-7.81(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.30-7.35(m,1H)。HPLC:Ultimate XB-C18,3um,3.0x50mm,SN:111201514流动相:1％MeCN水溶液(0.1％TFA)至5％MeCN水溶液(0.1％TFA)1分钟，随后5％MeCN水溶液(0.1％TFA)至100％MeCN(0.1％TFA)5分钟，维持于100％MeCN(0.1％TFA)2分钟，随后于8.01分钟返回至1％MeCN水溶液(0.1％TFA)且维持2分钟。流速：1.2ml/分钟。保留时间3.19分钟。
步骤2：制备2-(3-羟基-2-硝基苄烯)丙二酸二甲酯(dimethyl 2-(3-hydroxy-2-nitrobenzylidene)malonate)
向3-羟基-2-硝基苯甲醛(200mg,1.20毫摩尔)的MeOH(5ml)溶液先后加入哌啶(118ul,1.20毫摩尔)及丙二酸二甲酯(190mg,1.20毫摩尔)和HOAc(87.9ul,1.20毫摩尔)。将所生成的褐色混合物于80℃下搅拌20小时。将混合物浓缩至干燥状态。将残余物用EtOAc(100ml)稀释，先后用0.1N HCl和盐水冲洗，并将有机层置于无水硫酸镁上干燥且过滤和浓缩。将粗产物用硅胶快速色谱(使用0至40％EtOAc的石油醚溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(150mg,45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),8.16(s,1H),7.52(t,1H),7.22(d,1H),6.86(d,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H)。HPLC:Ultimate XB-C18,3um,3.0x50mm,SN:111201514流动相:1.0％MeCN水溶液(0.1％TFA)至5％MeCN水溶液(0.1％TFA)1分钟，随后5％MeCN水溶液(0.1％TFA)至100％MeCN(0.1％TFA)5分钟，维持于100％MeCN(0.1％TFA)2分钟，随后于8.01分钟返回至1％MeCN水溶液(0.1％TFA)且维持2分钟。流速：1.2ml/分钟。保留时间3.92分钟。
步骤3：制备8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
向2-(3-羟基-2-硝基苄烯)丙二酸二甲酯(5.0g,18毫摩尔)的MeOH(240ml)溶液，加入Na2S2O4(12.4g,71.1毫摩尔)。将澄清溶液于80℃下搅拌5小时。将混合物过滤并将滤液于减压下浓缩。将残余物与使用[(E)-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙烯基]丙二酸二甲酯(3.0g,11毫摩尔)的MeOH(240ml)溶液和Na2S2O4(7.43g,42.7毫摩尔)制备的另一批次结合。将结合的批次经快速色谱(使用0至10％MeOH的DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(2.5g,40％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),7.26(d,1H),7.06-7.16(m,2H),3.90(s,3H)。MS m/z 220[M+H]+。
步骤4：制备8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
向8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(2000mg,9.12毫摩尔)在DMF(3.0ml)中的混合物，加入DBU(1390mg,9.12毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟且期间加入N-苄基溴(1560mg,9.12毫摩尔)并将混合物加热至70℃达16小时。加入N-苄基溴(700mg,4毫摩尔)并将混合物加热4小时。将混合物冷却至环境温度。将混合物分配于盐水和EtOAc。藉由真空过滤收集固体。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水冲洗，用无水硫酸钠干燥且于减压下浓缩。将所生成的残余物与上述的固体过滤物合并，并用75％EtOAc的己烷溶液碾制，过滤和干燥以生成呈灰白色固体的目标化合物(1.15g,41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),8.50(s,1H),7.60(d,2H),7.36-7.44(m,3H),7.27-7.36(m,2H),7.14(t,1H),5.32(s,2H),3.82(s,3H)。MS m/z310[M+H]+。
步骤5：制备8-羟基-2-甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯
向含有8-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(1000mg,3.23毫摩尔)的圆底烧瓶，加入POCl3(8.0ml)和DMF(3滴)。将混合物加热至95℃达2小时并随后于减压下浓缩。加入甲苯(3ml)并于减压下除去该甲苯。加入先前制备且维持于氮气下的钠(于煤油中的850mg钠，37毫摩尔，用己烷冲洗以除去煤油)的MeOH(20ml)溶液。将混合物加热至65℃过夜。将该混合物冷却至环境温度并分配于EtOAc和1N HCl。分离各层并将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物用硅胶快速色谱(使用超过5倍柱体积的0至20％EtOAc的己烷溶液、维持于4倍柱体积的20％EtOAc溶液及随后的超过2倍柱体积的20至60％EtOAc的己烷溶液)纯化以生成目标化合物与8-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯的混合物(0.512g)。将该混合物未经进一步纯化进行随后步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.63(s,1H),7.58(d,2H),7.37-7.46(m,3H),7.29-7.36(m,3H),7.21(d,1H),5.38(s,2H),4.23(s,3H),4.19(s,2H),3.98(s,4H)。Waters Acquity HSST3,2.1x 50mm,C18,1.7μm；柱温60℃,0.1％甲酸水溶液(v/v)；流动相B：0.1％甲酸的MeCN溶液(v/v)；流速：1.25ml/分钟；起始条件：A-95％:B-5％；于0.0至0.1分钟维持于起始条件；线性转变A-5％:B-95％于0.1至1.0分钟；于1.0至1.1分钟维持于A-5％:B-95％；于1.1至1.5分钟返回起始条件。保留时间0.81分钟。MS m/z 234[M+H]+。
步骤6：制备8-羟基-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺
向高压容器内的8-羟基-2-甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯(463.2mg,1.433毫摩尔)，加入7N氨的MeOH溶液(2000mg,100毫摩尔,20ml)。密封该容器并将混合物加热至70℃过夜。藉由真空过滤收集固体并干燥。将滤液减压下浓缩并用快速色谱(使用0至100％EtOAc的己烷溶液为洗脱液)纯化以生成目标化合物与8-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺的混合物(164mg,22％产率)。将该混合物未经进一步纯化进行随后步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.94(s,1H),7.85(br s,1H),7.72(br s,1H),7.50(d,1H),7.43(d,1H),7.22-7.38(m,6H),7.10-7.17(m,1H),5.81(br s,2H),5.30(s,1H),4.21(s,2H),4.18(s,3H)。Waters Acquity HSS T3,2.1×50mm,C18,1.7μm；柱温60℃，0.1％甲酸水溶液(v/v)；流动相B：0.1％甲酸的MeCN溶液(v/v)；流速：1.25ml/分钟；起始条件：A-95％:B-5％；于0.0至0.1分钟维持于起始条件；线性转变A-5％:B-95％于0.1至1.0分钟；于1.0至1.1分钟维持于A-5％:B-95％；于1.1至1.5分钟返回起始条件。保留时间0.74分钟。MS m/z 219[M+H]+。
步骤7：制备8-羟基-2-甲氧基喹啉-3-腈
使用橡皮塞密封含有8-羟基-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺(164mg,0.752毫摩尔)的烧瓶，短暂地置于真空下且随后用氮气清洗。加入1,4-二噁烷(2ml)和吡啶(0.49ml,6.01毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌10分钟且随后逐滴加入TFAA(631mg,3.01毫摩尔)，该混合物产生些微放热反应。将该混合物于环境温度下搅拌3小时。将该混合物分配于盐水和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水冲洗，用硫酸钠干燥且减压下浓缩以生成粗目标化合物和8-(苄氧基)-2-甲氧基喹啉-3-腈(169.7mg,>100％产率)中的混合物。将该混合物未经进一步纯化进行随后步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.43(s,1H),7.58(d,2H),7.38-7.49(m,4H),7.31-7.38(m,3H),5.39(s,1H),4.25(s,2H),4.23(s,3H)。Waters Acquity HSS T3,2.1×50mm,C18,1.7μm；柱温60℃,0.1％甲酸水溶液(v/v)；流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液(v/v)；流速：1.25ml/分钟；起始条件：A-95％:B-5％；于0.0至0.1分钟维持于起始条件；线性转变A-5％:B-95％于0.1至1.0分钟；于1.0至1.1分钟维持于A-5％:B-95％；于1.1至1.5分钟返回起始条件。保留时间0.89分钟。MSm/z 201[M+H]+。
步骤8：制备8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-腈
向(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(167mg,0.834毫摩尔)在DCM(2.0ml)中的混合物，加入DIEA和甲磺酰氯(197mg,1.71毫摩尔)。将混合物置于氮气下且于环境温度下搅拌2小时。藉由氮气流蒸发该混合物以蒸发DCM。向残余物先后加入8-羟基-2-甲氧基喹啉-3-腈(269mg,1.67毫摩尔)的DMF(3.0ml)溶液和K2CO3(346mg,2.50毫摩尔)。将混合物加热至50℃过夜。加入K2CO3(200mg,1.45毫摩尔)并将混合物加热至50℃过夜。该反应未完全并因此产生额外的甲磺酸酯以使该反应完全。向圆底烧瓶加入(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(269mg,1.67毫摩尔)的DCM溶液并将混合物冷却至0℃。加入DIEA和甲磺酰氯(191mg,1.67毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌2小时并随后注入氮气流至该烧瓶内以蒸发DCM。将残余物溶解于DMF并与额外的K2CO3(346mg,2.50毫摩尔)一起加入至上述加热的反应混合物。将混合物于50℃下加热过夜，直至经LCMS分析显示反应完全。将该混合物分配于盐水和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水冲洗4次，用无水硫酸钠干燥且减压下浓缩。将残余物用硅胶快速色谱(使用0至100％EtOAc的己烷溶液为洗脱液)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(36mg,12％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.39-7.51(m,2H),7.28(dd,1H),6.86(brs,1H),4.95(d,0.5H),4.82(d,0.5H),4.40(d,1H),4.17-4.27(m,5H),2.46-2.67(m,1H),1.57-1.87(m,2H),1.15(t,3H)。MS m/z 344[M+H]+。
步骤9：制备8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺
向8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-腈(36mg,0.10毫摩尔)于DMSO中的混合物，加入K2CO3(72mg,0.52毫摩尔)。加入30％过氧化氢(83mg,0.73毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌4.5小时。将该混合物分配于盐水和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水冲洗5次，用无水硫酸钠干燥且减压下浓缩。将残余物用快速色谱(使用0至5％MeOH的DCM溶液为洗脱液)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(11mg,30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.88(br s,1H),7.54(d,1H),7.36(t,1H),7.22(d,1H),7.08(br s,1H),6.06(br s,1H),4.92(d,0.5H),4.81(d,0.5H),4.37(dd,1H),4.26(s,3H),4.15-4.24(m,2H),2.42-2.62(m,1H),1.54-1.81(m,2H),1.12(t,3H)。MS m/z 362[M+H]+。
实施例2
4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备1-羟基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
向可密封管内的1-氯-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(500mg,2.03毫摩尔)，先后加入1,4-二噁烷(6.7ml)及浓HCl(3.3ml)和H2O(10ml)。混合物由澄清黄色溶液转变为浓稠浆，且该加入是放热的。密封该管并加热至120℃达3小时。将该浆用水稀释并藉由过滤收集固体且用水冲洗以生成黄色固体的目标化合物(410mg,88.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(br s,1H),8.22(s,1H),7.78(s,1H),7.16(dd,1H),6.56(d,1H),4.90(spt,1H),1.37(d,6H)。MS m/z 229[M+H]+。
步骤2：制备4-溴-1-羟基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
经5分钟用NBS分批处理1-羟基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(7.69g,34毫摩尔)于MeCN(673ml)中的悬浮液(7.26g,41毫摩尔)并将反应混合物于15℃下搅拌16小时。将该反应混合物过滤并将固体用MeCN冲洗且真空干燥以生成呈淡绿色固体的目标化合物(2.7g,26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(d,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.52(d,1H),4.94(td,1H),1.37(d,6H)。MS m/z 307[M+H]+。
步骤3：制备4-溴-1-氯-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
将4-溴-1-羟基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(5800mg,18.9毫摩尔)于POCl3(180ml)中的悬浮液加热至回流状态达1.5小时。将混合物随后冷却至室温并于减压下除去过量的POCl3。将残余物倒至冰上并藉由加入K2CO3淬灭。将水溶液随后用DCM稀释并分离各层。将水相用DCM萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥且过滤和浓缩以生成呈灰白色固体的目标化合物(5.8g,94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.66(s,1H),4.91(td,1H),1.54(d,6H)。MS m/z 326[M+H]+。
步骤4：制备4-溴-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
向于-15℃下的4-溴-1-氯-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(2.5g,7.68毫摩尔)和(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(1.06g,9.21毫摩尔)的THF(80ml)溶液加入1N NaHMDS(19.2ml,19.2毫摩尔)。将反应混合物于-15℃下搅拌3小时并随后回温至25℃且搅拌16小时。将混合物用饱和NH4Cl淬灭并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水冲洗，干燥(Na2SO4)且过滤和浓缩。将残余物用快速色谱(使用0/100至7/93MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(1.24g,40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.45(m,1H),8.07(s,1H),7.56(s,1H),6.47(br s,1H),4.76-4.94(m,1H),4.63(dd,1H),4.29-4.43(m,1H),4.22(br s,1H),2.29-2.56(m,3H),1.87-2.13(m,1H),1.34-1.56(m,6H)。MSm/z 404[M+H]+。
步骤5：制备2-(三丁基锡烷)-1,3-噁唑
将噁唑(1.00g,14.5毫摩尔)的THF(25ml)溶液于-78℃下用n-B uLi(5.79ml,14.5毫摩尔,2.5M丁基锂的己烷溶液)处理。搅拌30分钟后，加入氯化三丁基锡(3.93ml,14.5毫摩尔)并将溶液回温至室温。经1小时后，将混合物于减压下浓缩。将所生成的残余物用己烷(50ml)处理并通过助滤土(Filtercel)过滤将所生成的沉淀物分离。将滤液减压下浓缩以生成呈油的目标化合物(4g,80％,50％纯度(用NMR测定))。未经进一步纯化使用该产物。
步骤6：制备4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
将4-溴-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(404mg,1.0毫摩尔)、2-(三丁基锡烷)-1,3-噁唑(1.43g,2.0毫摩尔)及Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05毫摩尔)的MeCN(50ml)溶液于80℃下搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物用快速色谱(使用1/100至3.8/96.2MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(0.12g,31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),8.63(s,1H),7.81(s,1H),7.60(s,1H),7.37(s,1H),6.46(br s,1H),4.78-4.97(m,1H),4.72(dd,1H),4.47(dd,1H),4.25(br s,1H),2.37-2.55(m,3H),2.03(t,1H),1.50(d,6H)。MS m/z 393[M+H]+。
步骤7：制备4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(60mg,0.15毫摩尔)和K2CO3(106mg,0.76毫摩尔)于DMSO(4ml)中的混合物于25℃下搅拌5分钟。加入H2O2(121mg,1.07毫摩尔)并将混合物于25℃下搅拌2小时。将该混合物用二甲硫(95mg,1.53毫摩尔)淬灭且于25℃下搅拌30分钟。将混合物过滤并用DCM和EtOAc冲洗。将滤液浓缩并将残余物用制备型HPLC(柱：ultimate XB-C18,3um,3.0×50mm；保留时间：3.46分钟；流动相：自1％MeCN水溶液(0.05％TFA)至100％MeCN水溶液(0.05％TFA)；流速：1.2ml/分钟；波长：220nm)纯化以生成粗产物(30mg,90％纯度)。将该粗产物于MeOH(1.5ml)中搅拌2分钟并过滤以生成呈白色固体的目标化合物(20mg,32％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.57(s,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.78(br s,2H),7.75(s,1H),7.53(s,1H),4.96(td,1H),4.56(dd,1H),4.40(dd,1H),4.06(br s,1H),2.17-2.38(m,3H),1.94(d,1H),1.41(dd,6H)。MS m/z 433[M+Na]+。
实施例3
4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯
向2-溴-4-甲基-1H-咪唑(300mg,1.86毫摩尔)和DMAP(341mg,2.79毫摩尔)于干THF(12ml)中的搅拌溶液加入BOC2O(0.43ml,1.86毫摩尔)并于室温下搅拌16小时。将混合物蒸发至干燥状态并用EtOAc稀释。将有机相先后用NaHCO3饱和溶液和盐水冲洗，用硫酸钠干燥且于减压下浓缩。将粗产物用快速色谱(使用8至15％EtOAc的己烷溶液)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(190mg,59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),2.33(s,3H),1.63(s,9H)。MS m/z 261[M+H]+。
步骤2：制备1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-6-腈
向4-溴-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺(4g,9.9毫摩尔)于1,4-二噁烷(100ml)中的搅拌溶液加入刚经干燥的乙酸钾(2.91g,29.7毫摩尔)和双(频哪醇合二硼)(3.52g,13.9毫摩尔)。将混合物用氩气脱气20分钟且期间加入四(三苯基膦)钯(0)(572mg,0.49毫摩尔)并将混合物加热至100℃达16小时。将该混合物冷却至室温并通过硅藻土(Celite)过滤。将滤液蒸发至干燥状态并用快速色谱(使用10至20％丙酮的DCM溶液)纯化以生成硼酸酯(3g)，其亦含有氧化三苯基膦。该产物进一步经20％EtOAc的己烷溶液碾制(3次)纯化以生成呈淡褐色固体的目标化合物(2.3g,52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.89(m,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),5.00(td,1H),4.54(dd,1H),4.32(dd,1H),4.03(br s,1H),2.10-2.37(m,3H),1.81-1.95(m,1H),1.25-1.47(m,18H)。MS m/z 452[M+H]+。
步骤3：制备4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
将1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-6-腈(150mg,0.33毫摩尔)、2-溴-4-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(104.17mg,0.39毫摩尔)及K2CO3(114.74mg,0.83毫摩尔)溶解于二噁烷/H2O(3ml,4:1混合物)并用氩气脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(13.57mg,0.017毫摩尔)并将混合物再次脱气5分钟。将该混合物加热至100℃达16小时。将该混合物用EtOAc稀释并用水和盐水冲洗，用硫酸钠干燥且浓缩。将粗产物用制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化以生成呈固体的目标化合物(42mg,31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.7(d,1H),9.78(d,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.05(s,0.5H),6.88(s,0.5H),5.02(td,1H),4.53(dd,1H),4.32(dd,1H),4.05(br s,1H),2.20-2.32(m,6H),1.91(m,1H),1.40-1.44(m,6H)。MS m/z 406[M+H]+。
步骤4：制备4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
用K2CO3微细粉末(81.8mg,0.59毫摩尔)处理4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(60mg,0.15毫摩尔)于DMSO(1.0ml)中的搅拌溶液并将所生成的混合物加热至45℃。向该溶液缓慢逐滴地加入30％H2O2(0.19ml,1.93毫摩尔)。经45分钟后，将反应混合物用MeOH稀释并过滤且用MeOH冲洗。将滤液于减压下蒸发。将粗产物用制备型HPLC纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(8mg,13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br s,1H),9.19-9.42(m,2H),8.15(d,2H),7.72(br s,2H),7.68(s,1H),6.81-7.03(m,1H),4.93(td,1H),4.51(dd,1H),4.36(dd,1H),4.05(br s,1H),2.18-2.31(m,5H),1.89-1.99(m,1H),1.40(dd,6H)。MS m/z 424[M+H]+。
实施例4
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
将1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-6-腈(100mg,0.22毫摩尔)、3-碘-1-甲基-1H-吡唑(55.34mg,0.26毫摩尔)及K2CO3(76.5mg,0.54毫摩尔)溶解于二噁烷/H2O(2ml,4:1)并用氩气脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(9.04mg,0.012毫摩尔)并将反应混合物再次脱气5分钟。将该混合物加热至100℃达16小时。将该混合物用EtOAc稀释并用水和盐水冲洗，用硫酸钠干燥且浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱(使用4％MeOH/DCM)纯化以生成呈褐色固体的目标化合物(90mg,约100％产率)，其被杂质污染。将该产物未经进一步纯化而用于下一个步骤。MS m/z 406[M+H]+。
步骤2：制备4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(90.0mg,0.22毫摩尔)于DMSO(1.0ml)中的搅拌溶液用K2CO3微细粉末(122.66mg,0.88毫摩尔)处理并将混合物加热至45℃。向该反应混合物缓慢逐滴地加入30％H2O2溶液(0.29ml,2.88毫摩尔)。经45分钟后，将该反应混合物用MeOH稀释并过滤且用MeOH冲洗。将滤液于减压下蒸发。将粗产物用制备型HPLC纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(12mg,13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.64-7.76(m,3H),6.61(s,1H),4.94(td,1H),4.50(dd,1H),4.36(dd,1H),4.05(br s,1H),3.96(s,3H),2.14-2.36(m,3H),1.88-1.97(m,1H),1.41(t,6H)。MS m/z 424[M+H]+。
实施例5
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
将1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-6-腈(100mg,0.22毫摩尔)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(42.57mg,0.26毫摩尔)及K2CO3(76.49mg,0.55毫摩尔)溶解于二噁烷/H2O(2ml,4:1)并将混合物用氩气脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(9.05mg,0.01毫摩尔)并将混合物脱气5分钟。将反应混合物加热至100℃达16小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水和盐水冲洗并用硫酸钠干燥且浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱(使用0至4％MeOH/DCM)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(75mg,约84％产率)，其含有杂质且未经进一步纯化而用于下一个步骤。MS m/z 406[M+H]+。
步骤2：制备4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(75.0mg,0.18毫摩尔)于DMSO(1.0ml)中的搅拌溶液用K2CO3微细粉末(102mg,0.74毫摩尔)处理并加热至45℃。将溶液缓慢地用逐滴加入的30％H2O2溶液(0.24ml,2.41毫摩尔)处理。经45分钟后，将反应混合物用甲醇稀释并过滤且用甲醇冲洗。将滤液于减压下蒸发。将粗产物用制备型HPLC纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(14mg,18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.74(br s,2H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),4.95(td,1H),4.49(dd,1H),4.34(dd,1H),3.95(s,3H),2.18-2.36(m,3H),1.93(d,1H),1.38-1.44(m,6H)。MS m/z 424[M+H]+。
实施例6
4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备4-甲基-2-(三丁基锡烷)-1,3-噁唑
将4-甲基噁唑(1.00g,12毫摩尔)的THF(30ml)溶液于-78℃下用n-B uLi(4.81ml,12毫摩尔,2.5M己烷溶液)处理。经30分钟后，加入氯化三丁基锡(3.92g,12毫摩尔)并将溶液回温至室温。持续搅拌1小时且随后真空蒸发大部分溶剂。将所生成的残余物置入己烷(50ml)并藉由过滤收集所生成的沉淀物。蒸发滤液以生成呈油的目标化合物(4g,89％,60％纯度(用NMR测定))。未经进一步纯化使用该产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),2.21(s,3H),1.68-1.58(m,10H),1.36-1.32(m,9H).1.21-1.71(m,8H),0.92-0.88(m,14H)。NMR显示存在氯化三丁基锡。
步骤2：制备4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
将4-溴-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(300mg,0.742毫摩尔)、4-甲基-2-(三丁基锡烷)-1,3-噁唑(1.7g,2.7毫摩尔)及反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(52mg,0.10毫摩尔)于MeCN(50ml)中的溶液于80℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至4/96MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(140mg,46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.57(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),6.77(br s,1H),4.88(td,1H),4.69(dd,1H),4.44(dd,1H),4.24(brs,1H),2.37-2.55(m,3H),2.32(s,3H),1.92-2.13(m,1H),1.44-1.57(m,6H)。MS m/z 429[M+Na]+。
步骤3：制备4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(80mg,0.20毫摩尔)和K2CO3(136mg,0.98毫摩尔)于DMSO(4ml)中的混合物于25℃下搅拌5分钟。加入H2O2(156mg,1.38毫摩尔)。将反应混合物于25℃下搅拌2小时。将该混合物用二甲硫(122mg,1.97毫摩尔)淬灭并于25℃下搅拌30分钟。将该混合物过滤并用DCM和EtOAc冲洗。将滤饼悬浮于MeOH(2ml)并搅拌2小时。将混合物过滤并将滤饼悬浮于MeOH/DCM(1/10,5ml)且搅拌5分钟。将混合物过滤并将滤液浓缩以生成呈灰白色固体的目标化合物(23mg,28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.79(br s,1H),7.74(s,2H),4.86-5.02(m,1H),4.55(d,1H),4.39(dd,1H),4.06(br s,1H),2.13-2.40(m,6H),1.93(br s,1H),1.40(dd,6H)。MS m/z 425[M+H]+。
实施例7
4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备6-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酸甲酯
将4-溴-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(6.5g,16.08毫摩尔)、TEA(4.88g,48.2毫摩尔)及Pd(dppf)2Cl2(1.18g,1.61毫摩尔)于MeOH(500ml)中的混合物于CO(50psi)和80℃下搅拌16小时。将混合物过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至5/95MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(5.3g,86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.70(s,1H),7.58(s,1H),6.29(brs,1H),4.85(td,1H),4.72(dd,1H),4.48(dd,1H),4.23(br s,1H),4.00(s,3H),2.31-2.53(m,3H),1.93-2.15(m,1H),1.49(d,6H)。MS m/z 406[M+Na]+。
步骤2：制备6-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酸
将6-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酸甲酯(5.2g,13.56毫摩尔)和LiOH.H2O(1.71g,40.7毫摩尔)于H2O(20ml)、EtOH(20ml)及THF(80ml)中的混合物于20℃下搅拌3小时。将该混合物用1N HCl酸化至pH 7并蒸发溶剂。向残余物加入NaHCO3(2g)的H2O(100ml)溶液并将混合物搅拌15分钟。将该混合物用DCM冲洗并将水相用1N HCl酸化至pH 6。将混合物过滤以生成呈灰白色固体的目标化合物(3.4g,68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),4.91-5.14(m,1H),4.52-4.74(m,1H),4.37(dd,1H),3.89-4.18(m,1H),2.12-2.36(m,3H),1.91(br s,1H),1.41(dd,6H)。MS m/z 370[M+H]+。
步骤3：制备6-氰基-N-(3-氧代丁-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酰胺
向6-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酸(300mg,0.81毫摩尔)和DIEA(315mg,2.4毫摩尔)在DMF(0.5ml)和DCM(30ml)中的溶液加入3-氨基丁-2-酮(100mg,0.81毫摩尔)和HATU(463mg,1.2毫摩尔)。将反应混合物于20℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至4/96MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(200mg,56％产率)。MS m/z370[M+H]+。
步骤4：制备4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
向6-氰基-N-(3-氧代丁-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酰胺(130mg,0.30毫摩尔)于1,2-二氯乙烷(30ml)中的混合物于0℃下加入DIEA(1ml)和TFAA(1ml)。将反应混合物回温至20℃并搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至4/96MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(110mg,88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.54(s,1H),7.59(s,1H),7.04(brs,1H),4.87(td,1H),4.75(dd,1H),4.45(dd,1H),4.21-4.35(m,1H),2.40-2.58(m,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),1.97-2.09(m,1H),1.50(dd,6H)。MS m/z 443[M+Na]+。
步骤5：制备4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(100mg,0.238毫摩尔)和K2CO3(164mg,1.19毫摩尔)于DMSO(4ml)中的混合物于25℃下搅拌5分钟。加入H2O2(189mg,1.66毫摩尔)并将反应混合物于25℃下搅拌2小时。将该混合物用二甲硫(148mg,2.38毫摩尔)淬灭并于25℃下搅拌30分钟。将该混合物过滤并用DCM和EtOAc冲洗。将滤液浓缩并将残余物用制备型HPLC(柱：DIKMADiamonsil(2)C18 200,20mm×5um；流动相：24％MeCN水溶液(0.225％FA)至44％MeCN水溶液(0.225％FA)；流速：30ml/分钟；波长：220nm)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(23mg,22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),7.77(br s,1H),7.72(s,1H),4.90-4.97(m,1H),4.54(d,1H),4.38(dd,1H),4.05(br s,1H),2.36(s,3H),2.19-2.34(m,3H),2.17(s,3H),1.94(d,1H),1.40(dd,6H)。1个NH不可见(obscured)。MS m/z 439[M+H]+。
实施例8
4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备2-碘-4-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑
向(2-碘-1H-咪唑-4-基)甲醇(250mg,1.14毫摩尔)和咪唑(155mg,2.28毫摩尔)于DMF(5ml)中的搅拌溶液加入三异丙基氯硅烷(0.29ml,1.37毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌16小时。将该混合物用EtOAc稀释并用水和盐水冲洗，用硫酸钠干燥且于减压下浓缩。将粗产物用柱色谱(使用10至30％EtOAc的己烷溶液)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(400mg,92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62-12.45(m,1H),7.02-6.75(m,1H),4.64-4.53(m,2H),1.17-1.07(m,3H),1.06-0.95(m,18H)。MS m/z382[M+H]+。
步骤2：制备2-碘-4-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯
向2-碘-4-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑(400mg,1.05毫摩尔)和DMAP(193mg,1.58毫摩尔)于干THF(20ml)中的搅拌溶液加入BOC2O(0.242ml,1.05毫摩尔)并将混合物于室温下搅拌16小时。将该混合物蒸发至干燥状态并用EtOAc稀释。将有机相经0.5N HCl溶液、NaHCO3饱和水溶液、水及盐水冲洗，用硫酸钠干燥且浓缩以生成呈淡黄色半固体的目标化合物(500mg,99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),4.55(s,2H),1.58(s,9H),1.02-0.94(m,18H)。
步骤3：制备1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-[4-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]异喹啉-6-腈
将1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-6-腈(200mg,0.44毫摩尔)、2-碘-4-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(255mg,0.53毫摩尔)及K2CO3(153mg,1.11毫摩尔)溶解于二噁烷/H2O(3.0ml,4:1)并用氩气脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(18mg,0.02毫摩尔)并将反应混合物脱气5分钟。将该反应混合物加热至100℃达16小时。将该混合物冷却至室温并用EtOAc稀释，用水和盐水冲洗，用硫酸钠干燥且浓缩。将粗产物用柱色谱(使用2％MeOH/DCM)纯化以生成目标化合物(150mg,约59％产率)。该产物除了含有期望的化合物外亦含有某些杂质且未经进一步纯化而用于下一个步骤。MS m/z 578[M+H]+。
步骤4：制备4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
于0℃下向1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-[4-({[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]异喹啉-6-腈(147mg,0.25毫摩尔)于THF(2ml)中的搅拌溶液加入TBAF[1M THF溶液](0.38ml,0.38毫摩尔)并将混合物于室温下搅拌1小时。将该混合物用EtOAc稀释并用水和盐水冲洗，用硫酸钠干燥且于减压下浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱(使用5-10％MeOH/DCM)纯化以生成呈褐色固体的目标化合物(95mg,88％产率)。MS m/z 422[M+H]+。
步骤5：制备4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(95mg,0.23毫摩尔)于DMSO(2ml)中的搅拌溶液用K2CO3微细粉末(125mg,0.90毫摩尔)处理并加热至45℃。缓慢逐滴地加入30％H2O2溶液(0.30ml,2.93毫摩尔)。经45分钟后，将混合物用MeOH稀释并过滤且用MeOH冲洗。将滤液于减压下蒸发。将粗产物用制备型HPLC纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(7mg,7％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(s,1H),8.09(s,1H),7.79(s,1H),7.20(br s,1H),4.99(td,1H),4.67(s,1H),4.52-4.66(m,2H),4.24(br s,1H),2.37-2.60(m,3H),2.06-2.18(m,1H),1.50(t,6H)。受溶剂波峰1个质子不可见。MS m/z 440[M+H]+。
实施例9
4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备6-氰基-N-(2-氧代丙基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酰胺
向6-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酸(200mg,0.541毫摩尔)和DIEA(210mg,1.62毫摩尔)在DMF(2ml)和DCM(20ml)中的溶液加入1-氨基丙-2-酮(59.3mg,0.541毫摩尔)和HATU(309mg,0.812毫摩尔)。将反应混合物于20℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至4/96MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(150mg,65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.20(s,1H),7.55(s,1H),6.85(br s,1H),6.34(br s,1H),4.84(td,1H),4.68(dd,1H),4.38-4.49(m,3H),4.23(br s,1H),2.37-2.54(m,3H),2.33(s,3H),1.95-2.12(m,1H),1.48(d,6H)。MS m/z 447[M+Na]+。
步骤2：制备4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
于0℃下向6-氰基-N-(2-氧代丙基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-4-羧酰胺(130mg,0.31毫摩尔)于1,2-二氯乙烷(20ml)中的混合物加入TFAA(1ml)和DIEA(1ml)。将反应混合物于0℃下搅拌2小时。将该反应混合物回温至20℃并搅拌18小时。加入TFAA(1ml)和DIEA(3ml)并将混合物于20℃下搅拌3小时。将该混合物用DCM(30ml)稀释并用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(20ml)冲洗且干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩。将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至4/96MeOH/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(60mg,48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),8.56(s,1H),7.58(s,1H),6.97(s,1H),6.40(br s,1H),4.86(td,1H),4.70(dd,1H),4.46(dd,1H),4.25(br s,1H),2.05(d,1H),1.62(s,3H),1.43-1.54(m,6H)。受溶剂某些波峰不可见。MS m/z 429[M+Na]+。
步骤3：制备4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
将4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(60mg,0.15毫摩尔)和K2CO3(102mg,0.74毫摩尔)于DMSO(4ml)中的混合物于25℃下搅拌5分钟。加入H2O2(117mg,1.03毫摩尔)并将反应混合物于25℃下搅拌2小时。将该混合物用二甲硫(91.7mg,1.48毫摩尔)淬灭并于25℃下搅拌30分钟。将该混合物过滤并用DCM和EtOAc冲洗。将滤液浓缩并将残余物用制备型HPLC(柱：DIKMA Diamonsil(2)C18 200,20mm×5um；流动相：20％MeCN水溶液(0.225％FA)至40％MeCN水溶液(0.225％FA)；流速：30ml/分钟；波长：220nm)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(13mg,21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.77(br s,1H),7.73(s,1H),7.13(s,1H),4.86-5.04(m,1H),4.50-4.62(m,1H),4.33-4.45(m,1H),4.06(brs,1H),2.43(s,3H),2.19-2.36(m,3H),1.94(br s,1H),1.40(dd,6H)。NH质子不可见。MS m/z 425[M+H]+。
实施例10
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备4-硝基-1-氧代-7-(丙-2-基氧基)-1,2-二氢异喹啉-6-腈
向1-氧代-7-(丙-2-基氧基)-1,2-二氢异喹啉-6-腈(8.3g,36.4毫摩尔)于AcOH(160ml)和EtOAc(30ml)中的混合物于0℃下加入HNO3(9.17g,145毫摩尔)。将反应混合物回温至室温并随后于50℃下加热达12小时。将反应混合物倒入至冰水。将该混合物过滤以生成呈黄色固体的目标化合物(5.1g,51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(br s,1H),8.22(s,1H),7.77(s,1H),7.16(t,1H),6.56(d,1H),4.82-5.01(m,1H),1.37(d,6H)。MSm/z 274[M+H]+。
步骤2：制备1-氯-4-硝基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
向4-硝基-1-氧代-7-(丙-2-基氧基)-1,2-二氢异喹啉-6-腈(6.2g,22.7毫摩尔)于POCl3(50ml)中的搅拌溶液加入TEA(2.3mg,22.7毫摩尔)并将反应混合物加热至回流状态达2小时。将该混合物冷却至室温并于减压下蒸发过量的POCl3。将残余物用NaHCO3水溶液淬灭。将水相用DCM萃取。将合并的有机相先后经饱和碳酸氢钠溶液、水及盐水冲洗，用硫酸钠干燥且浓缩。将残余物用硅胶快速色谱(使用0/100至43/57石油醚/DCM溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(4.8g,73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(br s,1H),8.84(s,1H),8.60(s,1H),7.85(s,1H),4.97(td,1H),1.38(d,6H)。MS m/z 292[M+H]+。
步骤3：制备1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-硝基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
向1-氯-4-硝基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(3g,10.3毫摩尔)和Cs2CO3(6.7g,20.6毫摩尔)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液加入(4R,5S)-4-乙基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(1.77g,12.3毫摩尔)。将混合物于20℃下搅拌16小时。将反应混合物用通过硅藻土垫过滤并将滤液于真空下蒸发。将残余物用硅胶色谱(使用0％至30％MeOH/DCM)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(2.4g,59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.91(s,1H),7.61(s,1H),6.51(s,1H),4.91(td,1H),4.56-4.78(m,2H),4.01-4.21(m,1H),2.60-2.78(m,1H),2.51(dd,1H),2.17(dd,1H),1.62-1.75(m,2H),1.50(dd,6H),1.03(t,3H)。
步骤4：制备4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈
向1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-硝基-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(4.1g,10.3毫摩尔)在THF(51ml)、H2O(51ml)及EtOH(25ml)中的溶液加入Zn(6.73g,103毫摩尔)和NH4Cl(5.5g,103毫摩尔)。将所生成的混合物于25℃下搅拌16小时。将反应混合物用通过硅藻土垫过滤并将滤液于真空下蒸发。将残余物用硅胶色谱(使用0％至12％MeOH的EtOAc溶液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(3.4g,90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.38(s,1H),7.30(s,1H),6.93(s,1H),4.71(td,1H),4.35-4.51(m,2H),4.01-4.08(m,1H),2.56-2.69(m,1H),2.42-2.52(m,1H),2.20(dd,1H),2.05(s,1H),1.44(dd,6H),0.98(t,3H)。MS m/z 369[M+H]+。
步骤5：制备4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
向4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-腈(1.4g,3.8毫摩尔)和K2CO3(2.63g,19毫摩尔)的DMSO(5ml)溶液加入H2O2(1.29g,38毫摩尔)。将所生成的橙色混合物于25℃下搅拌16小时。加入H2O2(517mg,15.2毫摩尔)并将所生成的混合物于25℃下搅拌10小时。将反应混合物倒入至水中并藉由过滤收集所生成的固体且用水冲洗。将该固体干燥以生成呈黄色固体的目标化合物(1.1g,75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.90(s,1H),7.69(br s,2H),7.45(s,1H),7.25(s,1H),5.23(s,2H),4.83(td,1H),4.17-4.36(m,2H),3.83-3.93(m,1H),3.32(s,1H),2.20-2.31(m,1H),2.06-2.17(m,1H),1.58(td,1H),1.39(t,6H),0.90(t,3H)。MS m/z 387[M+H]+。
步骤6：制备1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
向4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺(100mg,0.26毫摩尔)的吡啶(2ml)溶液加入苯磺酰氯(55mg,0.31毫摩尔)。将混合物于25℃下搅拌5小时。加入水(5ml)并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将残余物用制备型HPLC(柱：ultimate XB-C18,3um,3.0×50mm；梯度时间：11分钟；流动相：自1％MeCN水溶液(0.05％TFA)至100％MeCN水溶液(0.05％TFA)；流速：35ml/分钟；波长：220nm)纯化以生成呈白色固体的目标化合物(78mg,57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(br s,1H),8.95(br s,1H),8.17(br s,1H),8.00(s,1H),7.69(d,3H),7.28-7.35(m,1H),7.28-7.39(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.09(br s,1H),4.65-4.78(m,1H),4.56(d,1H),4.33(d,1H),4.05(d,1H),2.60(d,1H),2.46(dd,1H),2.19(dd,1H),1.57(d,3H),1.44(d,3H),1.38(d,1H),0.96(t,3H)。MS m/z 527[M+H]+。
实施例11
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]异喹啉-6-羧酰胺
向4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺(80mg,0.21毫摩尔)的吡啶(2ml)溶液加入吡啶-3-磺酰氯(53mg,0.25毫摩尔)。将混合物于25℃下搅拌5小时。加入水(5ml)并将该混合物用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将残余物用制备型HPLC(柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm,梯度时间：11分钟,流动相：自30％MeOH水溶液(0.225％FA)至50％MeOH水溶液(0.225％FA),流速：35ml/分钟,波长：220nm)纯化以生成呈白色固体的目标化合物(67mg,61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(br s,1H),8.64(br s,1H),8.51(d,1H),8.26(br s,1H),7.93-8.13(m,3H),7.19(br s,1H),7.06(br s,1H),4.71(br s,1H),4.591H),4.33(br s,1H),4.06(d,1H),2.62(br s,1H),2.47(dd,1H),2.19(dd,1H),1.61(d,3H),1.56(br s,2H),1.45(d,3H),1.40(br s,1H),0.97(t,3H)。MS m/z 528[M+H]+。
实施例12
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(1H-咪唑-4-基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
向4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺(80mg,0.21毫摩尔)的吡啶(2ml)溶液加入1H-咪唑-4-磺酰氯(138mg,0.828毫摩尔)。将混合物于25℃下搅拌5小时。加入水(5ml)并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将残余物用制备型HPLC(柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm,梯度时间：11分钟,流动相：自20％MeOH水溶液(0.225％FA)至40％MeOH水溶液(0.225％FA),流速：35ml/分钟,波长：220nm)纯化以生成呈白色固体的目标化合物(46mg,43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(br s,1H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.84(s,1H),7.73(br s,1H),7.66(br s,1H),7.52(s,1H),7.47(s,2H),4.79-4.88(m,1H),4.38(d,2H),3.90(br s,1H),2.21-2.35(m,2H),2.04-2.15(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.38(dd,6H),0.90(t,3H)。受溶剂波峰不可见。MS m/z 539[M+Na]+。
实施例13
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
向4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺(80mg,0.21毫摩尔)的吡啶(2ml)溶液加入1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(45mg,0.25毫摩尔)。将混合物于25℃下搅拌5小时。加入水(5ml)并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将残余物用制备型HPLC(柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm,梯度时间：11分钟,流动相：自25％MeOH水溶液(0.225％FA)至45％MeOH水溶液(0.225％FA),流速：35ml/分钟,波长：220nm)纯化以生成呈白色固体的目标化合物(81mg,74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(br s,1H),8.78(s,1H),7.99(br s,1H),7.89(s,1H),7.46(br s,1H),7.34(br s,1H),7.25(br s,1H),7.20(br s,1H),7.12(br s,1H),4.76(br s,1H),4.52-4.62(m,1H),4.41(d,1H),4.08(br s,1H),3.57(s,3H),2.61(br s,1H),2.47(dd,1H),2.20(dd,1H),1.59(d,2H),1.51(d,3H),1.44(d,3H),0.98(t,3H)。MS m/z 531[M+H]+。
实施例14
4-{[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺
向4-氨基-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺(80mg,0.21毫摩尔)的吡啶(2ml)溶液加入1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(60mg,0.31毫摩尔)。将混合物于25℃下搅拌5小时。加入水(5ml)并将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将残余物用制备型HPLC(柱：Agela durashell C18,21.2mm×5μm,梯度时间：11分钟,流动相：自20％MeOH水溶液(0.225％FA)至40％MeOH水溶液(0.225％FA),流速：35ml/分钟,波长：220nm)纯化以生成呈白色固体的目标化合物(57mg,51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.71(br s,1H),7.62(br s,1H),7.60(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),4.83(td,1H),4.39(d,2H),3.89-3.95(m,1H),3.48(s,3H),2.23-2.34(m,5H),2.03-2.16(m,2H),1.51-1.63(m,1H),1.37(dd,6H),0.91(t,3H)。MS m/z 545[M+H]+。
实施例15
4-氨基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基异喹啉-6-腈
向小瓶加入1-氯-7-甲氧基-4-硝基异喹啉-6-腈(0.2g,0.76毫摩尔)、(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(0.12g,0.76毫摩尔)、碳酸铯(1.24g,3.8毫摩尔)及1,4-二噁烷(7.6ml)。将混合物激烈搅拌过夜。将该混合物用通过硅胶短柱过滤并用EtOAc轻洗。将滤液经硅胶色谱(使用0至20％MeOH/DCM)纯化。将残余物进一步经硅胶(使用0至100％EtOAc的庚烷溶液)纯化以生成呈固体的目标化合物(135mg,46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03-9.20(m,1H),8.92(s,1H),7.84(s,1H),7.41(br s,1H),4.80-5.01(m,2H),4.51(dd,1H),4.16-4.29(m,1H),4.04-4.14(m,3H),2.51-2.75(m,1H),1.74-1.92(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.15(t,3H)。MS m/z 389[M+H]+。
步骤2：制备1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基异喹啉-6-羧酰胺
向圆底烧瓶加入1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基异喹啉-6-腈(90mg,0.23毫摩尔)和甲磺酸(1.75ml,26.8毫摩尔)。将混合物加热至70℃达18小时。将该混合物于冰中淬灭。向该混合物加入EtOAc并藉由加入氢氧化铵使该混合物呈碱性至pH 10。分离各层并将水相用EtOAc萃取5次。将合并的EtOAc萃取物用无水硫酸钠干燥。将残余物用硅胶色谱(使用0至20％MeOH/DCM)纯化以生成呈固体的目标化合物(63mg,67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.79(s,1H),7.82(br s,1H),7.63(s,1H),7.56(br s,1H),6.62(br s,1H),5.01(d,1H),4.84-4.95(m,1H),4.58(d,1H),4.30(br s,1H),4.03(s,2H),2.56-2.75(m,1H),2.18(s,1H),1.99-2.10(m,1H),1.64-1.90(m,1H),1.16(t,3H)。MS m/z 407[M+H]+。
步骤3：制备4-氨基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
向锌(91mg,1.39毫摩尔)、氯化铵(75mg,1.39毫摩尔)及1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-4-硝基异喹啉-6-羧酰胺(57mg,0.14毫摩尔)中的混合物加入水(0.7ml)、四氢呋喃(0.7ml)及乙醇(0.35ml)。将混合物于环境温度下搅拌20分钟。将该混合物通过硅藻土过滤并将滤液经硅胶色谱(使用0至20％MeOH/DCM)纯化以生成呈固体的目标化合物(37mg,71％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.81(s,1H),7.40(s,1H),4.96(dd,1H),4.51(dd,1H),4.32(dd,1H),4.17(sext,1H).4.06(s,3H),2.78-2.61(m,1H),1.84-1.65(m,2H),1.11(t,3H)。MS m/z377[M+H]+。
实施例16
1-(((4R,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备2-环丙基亚甲基乙酸乙酯(ethyl 2-cyclopropylideneacetate)
将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(68g,390毫摩尔)、2-(三苯基膦烯基)乙酸乙酯(ethyl 2-(triphenylphosphanylidene)acetate)(178g,507毫摩尔)及苯甲酸(6.19g,50.7毫摩尔)于甲苯(1020ml)中的悬浮液于90℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物浓缩以除去甲苯。向残余物加入乙醚(500ml)和石油醚(250ml)并将混合物于室温下搅拌2小时。将所生成的混合物过滤并将滤液浓缩以生成粗产物，将该粗产物用快速柱色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化以生成呈黄色油的2-环丙基亚甲基乙酸乙酯(50g,其未经进一步纯化而使用)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.40(s,1H),4.38(m,2H),1.40-0.69(m,7H)。
步骤2：制备2-(1-(硝基甲基)环丙基)乙酸乙酯
将2-环丙基亚甲基乙酸乙酯(40g,317毫摩尔)、硝基甲烷(96.8g,1590毫摩尔)及DBU(483g,317毫摩尔)于CH3CN(160ml)中的混合物于60℃和氮氛围下搅拌过夜。将反应混合物倒入至1N HC1(400ml)并用EtOAc(600ml x 2)萃取。将合并的有机层用水和盐水冲洗并随后置于无水Na2SO4上干燥。将粗产物用快速柱色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化以生成呈无色油的2-(1-(硝基甲基)环丙基)乙酸乙酯(32.5g,55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.43(s,2H),4.17(m,2H),2.50(s,2H),1.28(m,3H),0.88-0.69(m,4H)。
步骤3：制备2-(1-(2-羟基-1-硝基乙基)环丙基)乙酸乙酯
将化合物2-(1-(硝基甲基)环丙基)乙酸乙酯(15g,80毫摩尔)的iPrOH(15ml)溶液于22℃下与多聚甲醛(4.65g,160毫摩尔)和KF(466mg,8.01毫摩尔)一起搅拌7小时。将所生成的混合物用EtOAc(500ml×3)和H2O(200ml)处理。将合并的有机层用盐水冲洗并干燥和浓缩以生成粗产物，且将该粗产物用柱色谱(使用石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化以生成呈无色油的2-(1-(2-羟基-1-硝基乙基)环丙基)乙酸乙酯(9g,52％产率)。回收呈黄色油的原料(4g,27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16-3.95(m,3H),3.93-3.85(m,1H),3.16(br s,OH),2.81(d,1H),2.33(m,1H),2.18(d,1H),1.25-1.16(m,3H),0.97-0.83(m,2H),0.81-0.69(m,1H),0.67-0.53(m,1H)。
步骤4：制备4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮
将2-(1-(2-羟基-1-硝基乙基)环丙基)乙酸乙酯(5.50g,25.3毫摩尔)和拉尼镍(2.0g)于EtOH(100ml)中的混合物于30至40℃和氢氛围下搅拌6小时。将所生成的混合物过滤并将滤液于80℃下搅拌36小时。将反应混合物浓缩以生成粗产物，将其经快速柱色谱纯化以生成呈灰白色固体的4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(1.9g,53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(br.s.,1H),4.67(t,1H),3.31(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.39(d,1H),1.88(d,1H),0.86-0.73(m,1H),0.61-0.41(m,3H)。MS m/z 142.1[M+H]+。
步骤5：制备3',3'-二甲基二氢-3'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮
向4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(4.50g,31.9毫摩尔)于甲苯(100ml)中的搅拌溶液先后加入TsOH.H2O(60.6mg,0.319毫摩尔)和2,2-二甲氧基丙烷(13.3g,128毫摩尔)。将反应混合物加热至回流状态达2小时。将该反应混合物冷却至室温并蒸发至干燥状态。将残余物溶解于MTBE(500ml)并用1N NaOH水溶液(50ml)和水(50ml)冲洗且随后用硫酸钠干燥以生成呈无色油的3',3'-二甲基二氢-3'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(5.4g,93％产率)，其未经进一步纯化而用于下一个步骤。
步骤6：制备6'-氟-3',3'-二甲基二氢-3'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮
将3',3'-二甲基二氢-3'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(5.4g,29.8毫摩尔)的干THF(130ml)溶液短暂地置于真空下并随后用氮气清洗。将混合物于干冰-丙酮浴中冷冻15分钟且期间藉由注射器缓慢加入LiHMDS(27ml,67.5毫摩尔)。将所生成的混合物搅拌冷冻45分钟且期间经由导管将该混合物加入至N-氟二苯磺酰亚胺(NFSI)(12.2g,38.7毫摩尔)于干THF(130ml)中的预先冷却至-78℃的混合物中。将该混合物于-78℃下搅拌15分钟。除去冷却浴并将反应混合物缓慢地用水(100ml)淬灭。加入EtOAc(200ml)。将有机相与5％NaI水溶液(13.4g NaI溶于250ml H2O)一起搅拌15分钟。将有机相先后用0.1M硫代硫酸钠(100ml)、1N NaOH(100ml)及盐水冲洗。将有机相用无水硫酸钠干燥并将残余物用快速色谱(使用40％EtOAc/庚烷溶液)纯化以生成呈白色固体的作为非对映异构体混合物的6'-氟-3',3'-二甲基二氢-3'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(3g,50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.19-5.00(m,0.5H),4.58-4.41(m,0.5H),4.38(m,0.5H),4.04(m,0.5H),3.86(m,1H),3.50-3.36(m,1H),1.73(m,3H),1.52(m,3H),1.29-1.10(m,1H),0.99-0.58(m,3H)。MS m/z 200.1[M+H]+。
步骤7：制备7-氟-4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮
向6'-氟-3',3'-二甲基二氢-3'H-螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[1,2-c]噁唑]-5'(6'H)-酮(1g,5.02毫摩尔)于乙腈-水(10ml:0.5ml)中的搅拌溶液加入TFA(57.2mg,0.50毫摩尔)并将混合物加热至90℃达1小时。将该混合物浓缩至干燥状态并用MeCN(3×10ml)共沸3次、用MeCN-水(10ml+0.5ml)共沸1次及用甲苯(10ml×3)共沸3次以生成呈白色固体的7-氟-4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(0.8g,约100％)，其为非对映异构体的约1:1混合物且未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(br.s.,0.5H),8.34(br.s.,0.5),4.98-4.69(m,0.5H),4.57-4.33(m,0.5H),3.55-3.17(m,4H),1.07-0.55(m,4H)。
步骤8：制备1-((7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-腈
于0℃和氮氛围下向1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-腈(600mg,2.43毫摩尔)和7-氟-4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(426mg,2.68毫摩尔)于DMF(20ml)中的搅拌溶液逐滴加入KHMDS(6.1ml,6.1毫摩尔,1M THF溶液)。将混合物于0℃下搅拌1小时。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液处理并用EtOAc(100ml×3)萃取，先后用水和盐水(50ml)冲洗，用硫酸钠干燥且过滤和减压下浓缩。
将残余物用硅胶快速色谱(使用50％EtOAc/己烷溶液)纯化以生成呈黄色固体的第一洗脱异构体：消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-腈(300mg,33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.52(s,1H),7.97(d,1H),7.61(s,1H),7.42(d,1H),5.14-4.96(d,1H),4.96-4.87(m,1H),4.45-4.31(m,2H),3.83(t,1H),1.40(dd,6H),1.11-1.00(m,2H),0.89-0.76(m,2H)。实验显示含氟的碳C-H(5.14-4.96(d,1H))与异丙基之间的空间相互作用，需要该氟与该CH2O-基团之间的反式关系。MS m/z 388.0[M+H]+和MS m/z 409.9[M+Na]+。
收集呈白色固体的第二洗脱异构体：消旋1-(((顺式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-腈(500mg,56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.81(s,1H),7.40(d,1H),4.90(td,1H),4.72-4.52(m,1H),4.48(dd,1H),4.27-4.17(m,1H),3.73(d,1H),1.38(t,6H),1.09-0.96(m,4H)。
步骤9：分离消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺
于15℃下向消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-腈(300mg,0.812毫摩尔)于DMSO(12ml)的搅拌混合物加入K2CO3(561mg,4.06毫摩尔)。将反应混合物于15℃下搅拌5分钟。于15℃下向该反应混合物加入H2O2(0.36ml)。将反应混合物于15℃下搅拌2小时。于0至5℃下向所生成的混合物加入H2O(15ml)并将混合物于15℃下搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤饼用水(40ml)冲洗且真空干燥以生成呈白色固体的消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺(220mg,70％产率)。
藉由制备型手性SFC色谱分离对映异构体。仪器：SFC-200柱：Chiralpak AS300×50mm I.D.,10um；流动相：超临界CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝55/45,200ml/分钟；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃：微调机温度：25℃。
1-(((4R,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺。分析性SFC色谱柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流动相：甲醇(0.05％DEA),CO2：5％至40％；流速：3ml/分钟；波长：220nm。分析性SFC色谱保留时间：4.265分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,1H),7.72(br.s.,2H),7.52(s,1H),7.43(d,1H),5.15-4.94(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.39(d,2H),3.81(br.s.,1H),1.40(dd,6H),1.06(br.s.,2H),0.83(d,2H)。MS m/z 388.0[M+H]+和MS m/z409.9[M+Na]+。
实施例17
1-(((4S,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺
分析性SFC色谱柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流动相：甲醇(0.05％DEA),CO2：5％至40％；流速：3ml/分钟；波长：220nm。分析性SFC色谱保留时间：4.678分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,1H),7.72(br.s.,2H),7.52(s,1H),7.43(d,1H),5.15-4.94(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.39(d,2H),3.81(br.s.,1H),1.40(dd,6H),1.06(br.s.,2H),0.83(d,2H)。MS m/z 388.1[M+H]+和MS m/z 410.0[M+Na]+。
实施例18
消旋1-(((顺式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺
于15℃下向消旋1-(((顺式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-腈(400mg,1.08毫摩尔)于DMSO(16ml)的搅拌混合物加入K2CO3(748mg,5.41毫摩尔)。将反应混合物于15℃下搅拌5分钟。于15℃下加入H2O2(0.5ml)。将反应混合物于15℃下搅拌2小时。于0至5℃下加入H2O(20ml)并将混合物于15℃下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼用水(50ml)冲洗且真空干燥以生成呈白色固体的消旋1-(((顺式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺(300mg,71％产率)。
藉由制备型手性SFC色谱分离对映异构体。仪器：SFC-200柱：Chiralpak AS300×50mm I.D.,10um；流动相：超临界CO2/MeOH(0.1％NH3H2O)＝55/45,200ml/分钟；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃：微调机温度：25℃。
1-(((4R,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺。分析性SFC色谱柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流动相：甲醇(0.05％DEA),CO2：5％至40％；流速：3ml/分钟；波长：220nm。分析性SFC色谱保留时间：4.161分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,3H),7.41(d,1H),4.86(td,1H),4.72-4.52(m,1H),4.46(dd,1H),4.22(dd,1H),3.73(d,1H),1.37(t,6H),1.08-0.93(m,4H)。MS m/z 388.1[M+H]+和MS m/z 410.0[M+Na]+。
实施例19
1-(((4S,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺
分析性SFC色谱柱：Chiralpak AS-H 150×4.6mm I.D.,5μm；流动相：甲醇(0.05％DEA),CO2：5％至40％；流速：3ml/分钟；波长：220nm。分析性SFC色谱保留时间：6.239分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,3H),7.41(d,1H),4.86(td,1H),4.72-4.52(m,1H),4.46(dd,1H),4.22(dd,1H),3.73(d,1H),1.37(t,6H),1.08-0.93(m,4H)。MS m/z[M+H]+387.9和MS m/z[M+Na]+409.9。
实施例21
1-(((4S,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备1-((7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-腈
于0℃下向1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-腈(650mg,2.97毫摩尔)和7-氟-4-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(530mg,3.33毫摩尔)于DMF(15.0ml)中的混合物逐滴加入KHMDS(6.54ml,1M THF溶液)。将所生成的溶液于0℃下搅拌1小时。将反应混合物回温至30℃并搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液(10ml)淬灭并分配于H2O/EtOAc(100ml/100ml)。将水层用EtOAc(100ml×2)萃取。向有机层加入MeOH(100ml)。将有机层用硫酸镁干燥并随后过滤且于减压下除去溶剂。将滤饼用EtOAc(150ml)形成浆并于35℃下搅拌18小时且随后过滤且蒸发溶剂。合并滤液并浓缩且经快速柱色谱(EtOAc:石油醚为50％至70％)纯化以生成呈黄色固体的2个部分(140mg和657mg)。
第一部分(140mg)和以相同方式制备的另一批混合且经快速柱色谱(EtOAc:石油醚为40％至55％)纯化以生成呈黄色固体的早期部分产物(335mg,23％产率)。将该物质转化为羧酰胺且于该阶段分离其对映异构体。
消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-腈
早期部分：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.54(s,1H),7.99(d,1H),7.63(s,1H),7.43(d,1H),5.18-4.96(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.05(s,3H),3.84(dd,1H),1.11-1.01(m,2H),0.89-0.76(m,2H)。MS m/z 342.0[M+H]+。
消旋1-(((顺式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-腈
将第二部分(657mg)和以相同方式制备的另一批混合且纯化以生成呈黄色固体的晚期部分(500mg,34％产率)。将该物质单独转化为羧酰胺且于该阶段分离其对映异构体。晚期部分：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.51(s,1H),7.98(d,1H),7.81(s,1H),7.41(d,1H),4.70-4.52(m,1H),4.49(dd,1H),4.21(dd,1H),4.01(s,3H),3.74(br.s.,1H),1.10-0.97(m,4H)。MS m/z 342.0[M+H]+。
步骤2：制备消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
将步骤1的消旋1-(((反式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-腈(230mg,0.67毫摩尔)和K2CO3(466mg,1.46毫摩尔)于DMSO(8.0ml)中的黄色混合物于30℃下搅拌5分钟且随后缓慢加入H2O2(0.46ml,15毫摩尔)。将所生成的混合物于30℃下搅拌2小时。于0至5℃下向该反应混合物加入H2O(18ml)并将该混合物搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤饼用水(4×20ml)冲洗。将残余物减压干燥以生成呈灰白色固体的粗产物(202mg,84％产率)。藉由SFC分离对映异构体。MS m/z 382.1[M+Na]+。对映异构体分离：手性SFC色谱柱AD(250mm x 30mm,5μm)；流动相：EtOH:CO2＝40:60(0.1％NH4OH)；流速：50ml/分钟；波长：220nm。
1-(((4S,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
分析性手性色谱柱AD(250mm×30mm,5μm)；流动相：EtOH:CO2＝40:60(0.1％NH4OH)；流速：50ml/分钟；波长：220nm；保留时间6.437分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,1H),7.85(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.44(d,1H),5.18-4.97(m,1H),4.44-4.31(m,2H),3.98(s,3H),3.82(t,1H),1.11-1.01(m,2H),0.90-0.75(m,2H)。MS m/z 382.1[M+Na]+。
实施例22
1-(((4R,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
分析性手性色谱柱AD(250mm×30mm,5μm)；流动相：EtOH:CO2＝40:60(0.1％NH4OH)；流速：50ml/分钟；波长：220nm；保留时间7.090分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.70(br.s.,1H),7.53(s,1H),7.44(d,1H),5.17-4.96(m,1H),4.44-4.33(m,2H),3.98(s,3H),3.85-3.79(m,1H),1.07(d,2H),0.89-0.73(m,2H)。MS m/z 382.1[M+Na]+。
实施例23
1-(((4R,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
将实施例21的步骤1的消旋1-(((顺式)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-腈(350mg,1.02毫摩尔)和K2CO3(709mg,2.20毫摩尔)于DMSO(10.4ml)中的混合物于30℃下搅拌5分钟并随后缓慢加入H2O2(0.90ml,29毫摩尔)。将所生成的白色浆于30℃下搅拌2小时。于0至5℃下向反应混合物加入H2O(30ml)并将该混合物搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤饼用水(3×30ml)冲洗。将残余物减压干燥以生成呈灰白色固体的粗产物(350mg,95％产率)。藉由SFC色谱分离对映异构体。MS m/z 360.0(M+H)+。对映异构体分离：手性SFC色谱柱AD(250mm×30mm,5μm)；流动相：EtOH:CO2＝40:60(0.1％NH4OH)；流速：50ml/分钟；波长：220nm。
1-(((4R,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺。分析性手性SFC色谱柱AD(250mm×30mm,5μm)；流动相：EtOH:CO2＝30:70(0.1％NH4OH)；流速：60ml/分钟；波长：220nm；保留时间6.687分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.15(s,1H),7.89(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.42(d,1H),4.70-4.52(m,1H),4.48(dd,1H),4.23(dd,1H),3.95(s,3H),3.74(br.s.,1H),1.02(br.s.,4H)。MS m/z 359.9[M+H]+。
实施例24
1-(((4S,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺
分析性手性SFC色谱柱AD(250mm×30mm,5μm)；流动相：EtOH:CO2＝30:70(0.1％NH4OH)；流速：60ml/分钟；保留时间6.829分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.15(s,1H),7.89(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.74(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.42(d,1H),4.70-4.52(m,3H),4.48(d,2H),4.22(br.s.,2H),3.95(s,3H),3.74(br.s.,1H),1.02(br.s.,4H)。MS m/z 360.0[M+H]+。
实施例25
4-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-羧酰胺
步骤1：制备N-(3-溴-4-甲氧基苄基)甘氨酸乙酯
利用5个平行批次进行N-(3-溴-4-甲氧基苄基)甘氨酸乙酯的制备。向3-溴-4-甲氧基苯甲醛(5.0g,20毫摩尔)和甘氨酸乙酯(8.12g,58.1毫摩尔,HCl盐)的DCM(120ml)溶液加入TEA(5.12g,50.7毫摩尔)，然后加入AcOH(3.07g,51.2毫摩尔)和NaBH(OAc)3(11.8g,55.8毫摩尔)。将混合物于15℃和氮氛围下搅拌过夜。依此方式制备总计5个批次并合并以进行处理和纯化。将所生成的混合物倒入至饱和NaHCO3水溶液(500ml)并用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤且除去溶剂以生成粗油，并随后将该粗油经硅胶色谱(使用EtOAc/石油醚(20％至100％))纯化以生成呈油的目标化合物(26g,74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.59(m,1H),7.26(dd,1H),7.03(d,1H),4.08(q,2H),3.82(s,3H),3.63(s,2H),3.26(s,2H),1.18(t,3H)。MS m/z 304[M+H]+。
步骤2：制备N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸乙酯
利用5个平行批次进行N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸乙酯的制备。于0℃下向N-(3-溴-4-甲氧基苄基)甘氨酸乙酯(5000mg,16.5毫摩尔)和吡啶(6540mg,82.7毫摩尔)的THF(60ml)溶液加入对甲苯磺酰氯(3150mg,16.5毫摩尔)。将混合物于15℃下搅拌过夜。向该混合物加入DMAP(202mg,1.65毫摩尔)并将该混合物于15℃下搅拌过夜。依此方式制备总计5个批次并合并以进行处理和纯化。将混合物用浓HCl酸化至pH3并用DCM萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4冲洗，经真空浓缩且经硅胶色谱(使用EtOAc/石油醚(80％至20％))纯化以生成呈白色固体的目标化合物(21g,56％产率)(84％纯度(用LCMS测定))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H),7.30-7.36(m,3H),7.19(dd,1H),6.83(d,1H),4.40(s,2H),4.02(q,2H),3.90(s,2H),3.88(s,3H),2.45(s,3H),1.16(t,3H)。MS m/z477.8[M+Na]+。
步骤3：制备N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸
于15℃下向N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸乙酯(10.0g,21.9毫摩尔)于THF/MeOH(70ml/70ml)的混合物中的溶液加入LiOH.H2O(1840mg,43.8毫摩尔)的H2O(50ml)溶液。将混合物于该温度下搅拌4小时。将该混合物真空浓缩并用H2O(100ml)稀释且随后用浓HCl酸化至pH 3。将所生成的混合物用DCM萃取，用无水硫酸钠干燥且过滤和真空浓缩以生成呈白色固体的目标化合物(9g,96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H),7.34(d,2H),7.28(d,1H),7.17(dd,1H),6.84(d,1H),4.39(s,2H),3.94(s,2H),3.89(s,3H),2.44-2.50(m,3H)。MS m/z 449.7[M+Na]+。
步骤4：制备N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酰氯
将N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸(3000mg,7.00毫摩尔)溶液与干甲苯(30ml×3)共蒸发以除去水并溶解于干DCM(75ml)。于15℃和氮气下向混合物加入草酰氯(4450mg,35.0毫摩尔)和DMF(3滴)。将混合物搅拌2小时。蒸发溶液以生成呈黄色固体的粗目标化合物(3130mg,约100％)，其为直接用于下一个步骤。MS m/z 465[M+Na]+。
步骤5：制备7-溴-6-甲氧基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮
于-65℃下向N-(3-溴-4-甲氧基苄基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酰氯(3130mg,7.01毫摩尔)的DCM(15ml)溶液一次加入AlCl3(2340mg,17.5毫摩尔)。将反应混合物于-65℃下搅拌1小时并随后缓慢回温至0℃且搅拌1小时。将反应混合物用水(15ml)淬灭。将该混合物用DCM萃取且用无水硫酸钠干燥。将粗产物用硅胶色谱(使用石油醚/EtOAc(20:1至3:1)为洗脱液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(1.2g,41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,2H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),7.27(t,2H),4.44(s,2H),4.00(s,2H),3.90(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤6：制备7-溴-6-甲氧基异喹啉-4-醇
向7-溴-6-甲氧基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(2700mg,6.58毫摩尔)的EtOH(68ml)溶液加入NaHCO3(2210mg,26.3毫摩尔)。将混合物加热至回流状态达3小时。将该混合物过滤并将滤饼用丙酮冲洗。将滤液浓缩以生成粗产物，将其用硅胶色谱(使用DCM/MeOH(100:1至8:1)为洗脱液)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(1400mg,83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(br s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.02(s,1H),7.46(s,1H),4.00(s,3H)。
步骤7：制备4-羟基-6-甲氧基异喹啉-7-腈
于15℃下向7-溴-6-甲氧基异喹啉-4-醇(1400mg,5.51毫摩尔,1当量)的DMF(65ml)溶液加入Zn(CN)2(3240mg,27.6毫摩尔)和Pd(PPh3)4(637mg,0.551毫摩尔)。将悬浮液于真空下经脱气并用氮气清洗2次。将反应物于15℃下搅拌10分钟且随后于140℃下搅拌6小时。蒸发DMF。将残余物用硅胶色谱(使用DCM/MeOH(50:1至10:1)为洗脱液)纯化以生成粗产物并将该粗产物用DCM碾制且过滤以生成受残余DCM污染的目标化合物(750mg,约68％产率)。将母液浓缩以生成粗目标化合物(785mg,约71％产率)，其被残余DCM污染。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),4.04(s,3H)。MS m/z 201[M+H]+。
步骤8：制备4-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-腈
将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(253mg,1.25毫摩尔)和三苯基膦(328mg,1.25毫摩尔)于THF(8ml)中的混合物于氮氛围下搅拌10分钟。加入4-羟基-6-甲氧基异喹啉-7-腈(100mg,0.50毫摩尔)并将混合物搅拌约10分钟。向该混合物加入(4R,5S)-4-乙基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(93mg,0.61毫摩尔)。将混合物于氮气下搅拌且加热至65℃达16小时。将反应混合物于减压下浓缩并用硅胶快速色谱(使用0％至15％MeOH的EtOAc溶液)纯化以生成呈淡黄色固体的所欲产物(106mg,57％纯度(H NMR测定),约37％产率)。MS m/e 325.9[M+H]+。
步骤9：制备4-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-羧酰胺
于20℃下向4-(((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-腈(106mg,0.19毫摩尔)的DMSO(4ml)溶液加入K2CO3(128mg,0.93毫摩尔)和H2O2(147mg,30％w/w水溶液,1.30毫摩尔)。将反应混合物于20℃下搅拌2小时并随后经水(20ml)稀释且用10:1DCM/MeOH(4×25ml)萃取。将合并的有机相用盐水冲洗，用硫酸钠干燥且过滤和浓缩以生成粗产物，其为经HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18,250×21.2mm×8um；梯度时间：10分钟；流动相：自19％MeCN水溶液(氨)至39％MeCN水溶液(氨)；流速：30ml/分钟；波长：220nm)纯化。将期望的部分于减压下浓缩以生成白色固体的期望产物(20mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.54(s,1H),4.46(dd,1H),4.25(dd,1H),4.14-4.07(m,2H),4.11(s,3H),2.78-2.63(m,1H),2.58-2.46(m,1H),2.45-2.33(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.03(t,3H)。MS m/e 344.1[M+H]+。
实施例26
4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-羧酰胺
步骤1：制备4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-腈
将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(253mg,1.25毫摩尔)和三苯基膦(328mg,1.25毫摩尔)中的混合物的THF(8ml)溶液于氮氛围下搅拌10分钟。加入4-羟基-6-甲氧基异喹啉-7-腈(100mg,0.50毫摩尔)并将混合物搅拌约10分钟。加入(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(161mg,0.99毫摩尔)并将混合物于65℃和氮氛围下搅拌16小时。将反应混合物于减压下浓缩以生成残余物并将该残余物用硅胶快速色谱(使用100％EtOAc至15％MeOH的EtOAc溶液)纯化以生成呈淡黄色油的期望产物(25mg,4％产率)。MS m/e 343.9[M+H]+。
步骤2：制备4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-羧酰胺
向4-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-7-腈(25mg,0.051毫摩尔)的DMSO(1ml)溶液加入K2CO3(35.2mg,0.255毫摩尔)和H2O2(40.5mg,30％w/w水溶液,0.357毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物用水(15ml)稀释并用10:1DCM/MeOH(4×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水冲洗，用硫酸钠干燥且过滤和浓缩以生成粗产物，将其用HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18,250×21.2mm×8um；梯度时间：11分钟；流动相：自19％MeCN水溶液(氨)至39％MeCN水溶液(氨)；流速：35ml/分钟；波长：220nm)纯化。将期望的部分于减压下浓缩以生成呈白色固体的期望产物(15mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.59(s,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),5.07(d,0.5H),4.94(d,0.5H),4.31(d,2H),4.21(dd,1H),2.85-2.67(m,1H),1.88-1.64(m,2H),1.12(t,3H)。MS m/e 383.9[M+Na]+。
实施例27
5-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-2-萘甲酰胺
步骤1：制备5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲腈
向5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(233mg,1.07毫摩尔)于1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌悬浮液逐滴加入吡啶(679mg,8.58毫摩尔)。于氮气下经10分钟逐滴加入TFAA(901mg,4.29毫摩尔)。将反应混合物于氮氛围下搅拌2小时。将该反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，经水(2x 50ml)和盐水(50ml)冲洗，用硫酸钠干燥且过滤和浓缩以生成呈橙色固体的5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲腈(210mg,98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.43(s,1H),7.57(s,1H),7.40(d,1H),7.33-7.23(m,1H),7.01(d,1H),3.99(s,3H)。
步骤2：制备[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基甲磺酸酯
于0℃和氮氛围下向(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(400mg,2.48毫摩尔)的DCM(25ml)溶液加入甲磺酰氯(398mg,3.47毫摩尔)和TEA(502mg,4.96毫摩尔)。将反应混合物于20℃和氮气下搅拌1小时。将该混合物用DCM(80ml)稀释并用饱和NaHCO3溶液(40ml)和盐水(40ml)冲洗，用硫酸钠干燥且过滤和浓缩以生成呈淡黄色油的期望产物(580mg,约98％产率)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(br.s.,1H),4.87(d,0.5H),4.74(d,Hz,0.5H),4.40(dd,Hz,1H),4.11(t,1H),4.04-3.94(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.48-2.37(m,1H),1.76-1.48(m,1H),1.63(s,3H),1.09(t,3H)。
步骤3：制备5-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基-2-萘甲腈
向5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲腈(350mg,1.76毫摩尔)的干DMF(20ml)溶液加入[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基甲磺酸酯(580mg,2.42毫摩尔)和K2CO3(486mg,3.51毫摩尔)。将混合物于60℃下搅拌6小时并随后经EtOAc(160ml)稀释，用盐水(3×60ml)、水(60ml)及盐水(60ml)冲洗且用硫酸镁干燥。将粗产物用硅胶色谱(使用石油醚/EtOAc(2:1至1:4))纯化以生成呈淡黄色固体的所欲产物(370mg,61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.57(s,1H),7.49(br.s.,1H),7.40-7.34(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.84(d,1H),5.00-4.80(m,1H),4.20(d,2H),4.17-4.08(m,1H),3.98(s,3H),2.71-2.47(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.11(t,3H)。MS m/e 342.9[M+H]+。
步骤4：制备5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-羧酰胺
向5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-羧酰胺(430mg,1.26毫摩尔)的DMSO(5ml)溶液加入K2CO3(868mg,6.28毫摩尔)和H2O2(997mg,30％w/w水溶液,8.79毫摩尔)。经2小时后，将反应混合物用DCM(120ml)稀释，用盐水(2×40ml)、水(30ml)及盐水(30ml)冲洗并用硫酸钠干燥且过滤和浓缩以生成粗产物，将其用DCM(10ml)碾制。将混合物过滤并将滤饼用水(2×8ml)和DCM(6ml)冲洗。收集滤饼并真空干燥以生成呈灰白色固体的期望产物(330mg,73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.26(s,1H),7.78(br.s.,1H),7.73(s,1H),7.63(br.s.,1H),7.52(d,1H),7.29(t,1H),7.02(d,1H),5.03-4.80(m,1H),4.20-4.00(m,3H),3.96(s,3H),2.72-2.53(m,1H),1.71-1.53(m,2),1.01(t,3H)。MS m/e 360.9[M+H]+。MS m/e 382.8[M+Na]+。
实施例28
(3S,6R)-5-氧代-2,3,4,5,6,7,9,10-八氢-12,14-(乙二亚基)-3,6-桥亚甲基吡啶并[2,3-l][1,4,11,8]三氧杂氮杂环十五碳烯-19-羧酰胺
步骤1：制备(6R,7aS)-6-((2-氯乙氧基)甲基)-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮
于-78℃和氮氛围下向(S)-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(5g,32.2毫摩尔)于干THF(100ml)中的搅拌溶液加入LDA(在THF/庚烷/乙苯中的2M溶液,20ml,40.3毫摩尔)。经30分钟后，逐滴加入1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(3.58ml,35.5毫摩尔)并于-78℃下搅拌10分钟。将混合物回温至室温并搅拌11小时且随后用EtOAc:水(1:1)淬灭。将水层用EtOAc萃取。将有机相用盐水冲洗并用硫酸钠干燥。将残余物用硅胶柱色谱(使用0至20％EtOAc的己烷溶液)纯化以生成(6R,7aS)-6-((2-氯乙氧基)甲基)-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(1.25g,16％)及异构体(1.1g,14％)和黄色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.15-4.05(m,2H),3.76-3.65(m,4H),3.60-3.57(m,2H),3.45(t,1H),3.04-2.98(m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.62(s,3H),1.45(s,3H)。MS m/z248.2[M+H]+。
步骤2：制备(3R,5S)-3-((2-氯乙氧基)甲基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
将(6R,7aS)-6-((2-氯乙氧基)甲基)-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(734mg,2.96毫摩尔)溶解于CH3CN/H2O(9ml/1ml)。加入p-TsOH(28mg,0.15毫摩尔)并将反应混合物加热至约90℃。经1小时后，将该反应混合物冷却至环境温度，浓缩且与CH3CN共沸。将残余物用硅胶色谱(使用5至20％MeOH/DCM)纯化以生成目标化合物(581mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.22(br.s.,1H),3.87-3.67(m,5H),3.65-3.59(m,2H),3.59-3.49(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.24(t,1H),1.91-1.77(m,1H)。MS m/z207.9[M+H]+。
步骤3：制备1-氯-7-羟基异喹啉-6-腈
向1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-腈(2g,8.13毫摩尔)于DCM(25ml)中的搅拌溶液加入AlCl3(3.44g,25.8毫摩尔)并将混合物于50℃浴中加热16小时。将反应混合物于减压下蒸发并用冰水处理以生成固体，将其过滤，用水冲洗且干燥以生成呈淡黄色固体的1-氯-7-羟基异喹啉-6-腈(1.4g,84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSOd-6)δ11.95(s,1H),8.65(s,1H),8.22(d,1H),7.85(d,1H),7,68(s,1H)。MS m/z 205.2[M+H]+。
步骤4：制备1-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)异喹啉-6-腈
将1-氯-7-羟基异喹啉-6-腈(1g,4.9毫摩尔)的DCM(12ml)溶液用DIEA(1.3ml,5.86毫摩尔)处理。经10分钟后，逐滴加入SEM氯化物(0.99ml,5.38毫摩尔)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并随后倒入至NaHCO3且用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。硅胶色谱(使用10至30％EtOAc/庚烷梯度)生成目标化合物(1.20g,％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.58(d,1H),5.52(s,2H),3.92-3.85(m,2H),1.05-0.96(m,2H),0.02(s,9H)。MS m/z 334.1[M+H]+。
步骤5：制备1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)异喹啉-6-腈
将1-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)异喹啉-6-腈(1.04g,3.09毫摩尔)和(3R,5S)-3-((2-氯乙氧基)甲基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(710mg,3.42毫摩尔)溶解于DMF(10ml)并冷却至0℃。逐滴加入KHMDS(6.81ml,1M甲苯溶液)。经15分钟后，将反应混合物先后用水(约7ml)和10％NaH2PO4水溶液(约4ml)淬灭并用EtOAc萃取2次。将有机相浓缩并将残余物用硅胶色谱(使用50至100％EtOAc/庚烷梯度)纯化以生成呈黄色固体(689mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,1H),7.34(d,1H),5.60-5.49(m,2H),4.63(dd,1H),4.46(dd,1H),4.23-4.14(m,1H),3.91(t,2H),3.82-3.76(m,1H),3.76-3.67(m,3H),3.66-3.61(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.09-1.98(m,1H),0.99(t,2H),0.01(s,9H)。MS m/z 528.2[M+Na]+。
步骤6：制备1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-羟基异喹啉-6-腈
将1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)异喹啉-6-腈(480mg,0.95毫摩尔)悬浮于MeOH(7ml)并冷却至0℃。加入浓HCl(1.5ml)的MeOH(3ml)溶液。将反应物回温至环境温度并搅拌过夜。小心地将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物部分浓缩并随后倒入至水(20ml)中且用1N HCl调整pH至6-7。将溶液用EtOAc萃取2次并用硫酸镁干燥。将残余物用硅胶色谱(用0至5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)纯化以生成呈油的目标化合物(323mg,91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.03(br.s.,1H),8.03(s,1H),7.88(d,1H),7.82(s,1H),7.35(s,1H),7.18(d,1H),4.81(dd,1H),4.27-4.19(m,1H),4.14(q,1H),3.86(dd,1H),3.75-3.65(m,3H),3.61-3.48(m,2H),2.86(tt,1H),2.56-2.44(m,1H),2.01(td,1H)。MS m/z 373.9[M-H]+和375.9[M+H]+。
步骤7：制备(3S,6R)-5-氧代-2,3,4,5,6,7,9,10-八氢-12,14-(乙二亚基)-3,6-桥亚甲基吡啶并[2,3-l][1,4,11,8]三氧杂氮杂环十五碳烯-19-腈
将1-(((2S,4R)-4-((2-氯乙氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-羟基异喹啉-6-腈(100mg,0.266毫摩尔)溶解于THF(90ml)。加入NaI(40.2mg,0.266毫摩尔)。加入KOtBu(0.56ml,0.56毫摩尔)且在数分钟后加入DMF(10ml)，并将混合物加热至50至55℃达24小时。将反应混合物用10％NaH2PO4水溶液(约4ml)淬灭，随后加入水且于真空下除去THF。将残余物分配于水和EtOAc中并用EtOAc萃取且将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。硅胶色谱(用10至60％丙酮/CH2Cl2梯度洗脱)生成灰白色固体(14.7mg)，将其经硅胶(以0至10％EtOAc/MeOH梯度洗脱)纯化以生成目标化合物(5.9mg,6.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(br.s.,1H),8.71(s,1H),8.43(s,1H),7.97(d,1H),7.65(s,1H),7.39(d,1H),4.84(d,1H),4.71-4.62(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.23(d,1H),3.91(t,1H),3.81(d,2H),3.77(d,1H),3.49(d,1H),2.69-2.57(m,1H),2.19-2.08(m,1H)。MS m/z340.2[M+H]+。
步骤8：制备(3S,6R)-5-氧代-2,3,4,5,6,7,9,10-八氢-12,14-(乙二亚基)-3,6-桥亚甲基吡啶并[2,3-l][1,4,11,8]三氧杂氮杂环十五碳烯-19-羧酰胺
向(3S,6R)-5-氧代-2,3,4,5,6,7,9,10-八氢-12,14-(乙二亚基)-3,6-桥亚甲基吡啶并[2,3-l][1,4,11,8]三氧杂氮杂环十五碳烯-19-腈(5.9mg,0.017毫摩尔)的DMSO-d6(1.0ml)溶液加入K2CO3(9.6mg,0.068毫摩尔)。将悬浮液搅拌约5分钟并随后加入过氧化氢(0.01ml)。加入额外2滴的H2O2溶液(约0.03ml)和K2CO3(约15mg)。1.5小时后加入额外1滴的H2O2溶液(0.015ml)。1小时后，将反应混合物用Me2S淬灭并搅拌约15分钟。将该反应混合物过滤并用HPLC纯化以生成目标化合物(1.8mg,30％产率)。HPLC条件：将残余物溶解于DMSO(1ml)并用逆相HPLC(柱：Waters XBridge C18,19×100,5μ；流动相A：0.03％NH4OH水溶液(v/v)；流动相B：0.03％NH4OH的乙腈溶液(v/v)；梯度：线性95.0％H20/5.0％乙腈至60.0％H20/40.0％乙腈经10.5分钟、线性60.0％H20/40.0％乙腈至0％H20/100％乙腈经0.5分钟、自11.0至12.0分钟维持于0％H20/100％乙腈；流速：25ml/分钟)纯化。分析性QC柱：WatersAtlantis dC18,4.6×50,5μ；流动相A：0.05％TFA水溶液(v/v)；流动相B：0.05％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：线性95.0％H2O/5.0％乙腈至5％H2O/95％乙腈经4.0分钟、维持于5％H2O/95％乙腈至5.0分钟；流速：2ml/分钟；保留时间：1.75分钟。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.13(s,1H),7.86(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.66(s,1H),7.61(br.s.,1H),7.38(d,1H),7.10-7.04(m,1H),4.78(d,1H),4.59(dd,1H),4.43(dd,1H),4.20(d,1H),3.92(t,1H),3.85-3.75(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.49(dd,1H),3.43(1H受水不可见),2.66-2.60(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。MS m/z 358.1[M+H]+。
实施例29
7-甲氧基-1-[(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲氧基]异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备N-(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-胺
向丁-3-烯-1-胺(1.89ml,20毫摩尔)的EtOH(40ml)溶液加入4-甲氧基苯甲醛(2.48ml,20毫摩尔)。15分钟后，一次加入NaBH3CN(1.55g,24毫摩尔)。2小时后，加入另一份NaBH3CN(1.55g,24毫摩尔)并持续搅拌4小时。随后加入经烘箱干燥的分子筛粉末(3g)并将混合物搅拌过夜。将该混合物用通过过滤并将滤饼用MeOH轻洗。减压下蒸发溶剂并将所生成的粗黄色油经硅胶柱色谱(用10％MeOH的DCM溶液洗脱)纯化以生成呈淡黄色油的目标化合物(2.69g,70％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(d,2H),6.93(d,2H),5.71(ddt,1H),5.21(dd,1H),5.18-5.16(m,1H),4.05(s,2H),3.79(s,3H),2.92(t,2H),2.51-2.46(m,2H)。MS m/z 192[M+H]+。
步骤2：制备[丁-3-烯-1-基(4-甲氧基苄基)氨基](氧代)乙酸甲酯
将N-(4-甲氧基苄基)丁-3-烯-1-胺(6.87g,35.92毫摩尔)溶解于DCM(40ml)并加入饱和NaHCO3水溶液(120ml)。于激烈搅拌下，经5分钟逐滴加入氯(氧代)乙酸甲酯(13.20g,108毫摩尔)。将混合物搅拌2小时。将水层用DCM萃取并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。得到呈淡黄色油的化合物(7.18g,72％产率)，其为2个旋转异构体(1:1比例)的混合物且未经纯化而使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.23(d,1H),7.21(d,1H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),5.79-5.71(m,0.5H),5.71-5.62(m,0.5H),5.10-5.06(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.58(s,1H),4.39(s,1H),3.89(s,1.5H),3.87(s,1.5H),3.82(s,1.5H),3.81(s,1.5H),3.35(dd,1H),3.25-3.21(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.30-2.25(m,1H)。MS m/z 278[M+H]+。
步骤3：制备N-(丁-3-烯-1-基)-2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺
向[丁-3-烯-1-基(4-甲氧基苄基)氨基](氧代)乙酸甲酯(4.25g,15.3毫摩尔)的MeOH(61.3ml)溶液分批加入氢硼化钠(3.00g,79.2毫摩尔)。该反应放热。加入完成后，将反应混合物搅拌直至返回至室温。减压下除去MeOH并将所生成的浆分配于DCM/饱和NH4Cl水溶液(40ml,1:1v/v)。随后加入水。将水层用DCM萃取并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干燥状态以生成呈无色油的目标化合物(3.70g,约97％产率)，其为2个旋转异构体(1:1比例)的混合物。未经进一步纯化使用该产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.20(d,1H),7.08(d,1H),6.90(d,1H),6.87(d,1H),5.82-5.73(m,0.5H),5.72-5.63(m,0.5H),5.10(d,1H),5.07-5.02(m,1H),4.62(s,1H),4.29(s,1H),4.22(d,1H),4.21(d,1H),3.82(s,1.5H),3.81(s,1.5H),3.68(t,0.5H),3.65(t,0.5H),3.51-3.45(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.29-2.24(m,1H)。MS m/z 250[M+H]+。
步骤4：制备N-(丁-3-烯-1-基)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺
向N-(丁-3-烯-1-基)-2-羟基-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺(6.00g,24.1毫摩尔)的DCM(96.3ml)溶液先后加入咪唑(2.47g,36.10毫摩尔)和TBDMSCl(4.49g,28.9毫摩尔)并将反应混合物搅拌过夜。加入水并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用水冲洗，用硫酸钠干燥且于减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH且浓缩。将粗油经硅胶柱色谱(用庚烷/EtOAc洗脱)纯化以生成呈无色油的目标化合物(7.72g,88％产率)，其为2个旋转异构体(1:1比例)的混合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.19(d,1H),7.12(d,1H),6.88(d,1H),6.85(d,1H),5.80-5.74(m,0.5H),5.74-5.67(m,0.5H),5.06(d,1H),5.04-4.98(m,1H),4.56(s,1H),4.52(s,1H),4.37(s,1H),4.34(s,1H),3.82(s,1.5H),3.81(s,1.5H),3.38(t,1H),3.29(t,1H),2.33-2.29(m,1H),2.29-2.26(m,1H),0.93(s,4.5H),0.89(s,4.5H),0.14(s,3H),0.09(s,3H)。
步骤5：制备1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷
向干燥烧瓶载入N-(丁-3-烯-1-基)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺(4.00g,11.0毫摩尔)并置于惰性气体氛围下。加入干THF(110ml)并向已经充分搅拌的该溶液加入异丙醇钛(4.69g,16.5毫摩尔)且随后藉由注射器泵经60分钟逐滴加入环戊基溴化镁(22.0ml,2.0M二乙醚溶液,44.0毫摩尔)。2小时后，将反应物用冷Rochelle氏盐溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水冲洗并用硫酸钠干燥。过滤后，减压下除去挥发物以生成粗产物。将该粗油经硅胶柱色谱(用庚烷/EtOAc洗脱)纯化以生成呈无色油的目标化合物(2.00g,52％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.27(d,2H),6.84(d,2H),4.18(d,1H),4.05(d,1H),3.80(s,3H),3.69(d,1H),3.18(d,1H),2.89-2.81(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.29(td,1H),0.89(s,9H),0.85(t,1H),0.49(dd,1H),0.06(s,6H)。MS m/z 348[M+H]+。
步骤6：制备2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲醇氢氯化物
于0℃和惰性气体氛围下，向1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷(2.00g,5.75毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(19.2ml)溶液加入ACE-Cl(1.08g,7.48毫摩尔)并将混合物于0℃下搅拌30分钟。减压下除去挥发物并将所生成的粗产物溶解于MeOH(29ml)。将混合物于50℃下加热达2小时并于减压下蒸发挥发物。将所生成的褐色胶经DCM/庚烷(3:1)碾制并丢弃上清液。重复该操作5次并得到呈淡褐色固体的目标产物(860mg,99％产率)且未经进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.45(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),5.33(br.s.,1H),3.83-3.76(m,1H),3.65(d,1H),3.30-3.24(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.65(td,1H),1.10-1.05(m,1H),0.87-0.80(m,1H)。
步骤7：制备1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
向粗2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲醇氢氯化物(860mg,5.75毫摩尔)的DCM(28.7ml)溶液先后加入TEA(640mg,6.32毫摩尔)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(353mg,2.87毫摩尔)和BOC2O(1.42g,6.32毫摩尔)。将混合物搅拌24小时并随后先后加入咪唑(472mg,6.90毫摩尔)和TBDMSCl(983mg,6.32毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤后，减压下除去挥发物以生成粗产物。将残余物用硅胶柱色谱(用庚烷/EtOAc洗脱)纯化以生成呈淡黄色油的目标化合物(1.52g,81％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.32(br.s.,1H),3.71-3.60(m,2H),3.45(br.s.,1H),2.16-2.05(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.47(s,9H),1.05(dd,1H),0.88(s,9H),0.64(t,1H),0.04(s,6H)。
步骤8：制备1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯
于氮气下将偏高碘酸钠(989mg,4.58毫摩尔)溶解于水(25ml)并加入二氧化钌水合物(70mg,0.46毫摩尔)。5分钟后，加入1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(500mg,1.53毫摩尔)的EtOAc(25ml)溶液并将所生成的二相溶液激烈搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHSO3溶液冲洗数次直至得到澄清无色的有机层。将该有机层进一步用盐水冲洗并用硫酸钠干燥。将残余物用硅胶柱色谱(用庚烷/EtOAc洗脱)纯化以生成呈无色油的目标化合物(260mg,50％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.40(d,1H),3.58(d,1H),2.89(dd,1H),2.49(d,1H),1.55(s,9H),1.53-1.45(m,1H),1.10(dd,1H),0.88(s,9H),0.66(t,1H),0.05(s,6H)。MS m/z 242[M-Boc+H]+(于LCMS条件下进行Boc脱保护)。
步骤9：制备(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲基碳酸叔丁酯
室温下向1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(155mg,0.45毫摩尔)的THF(0.76ml)溶液加入TBAF(0.73ml,1.0M THF溶液,0.73毫摩尔)并将混合物搅拌30分钟且随后用EtOAc和水稀释。将水层用经EtOAc萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥且浓缩以生成呈淡黄色油的目标化合物(103mg,99％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.03(br.s.,1H),4.34(d,1H),4.14(d,1H),2.77(dd,1H),2.35(d,1H),1.67-1.57(m,1H),1.51(s,9H),1.14(dd,1H),0.72(t,1H)。MS m/z 228[M+H]+。
步骤10：制备7-甲氧基-1-[(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲氧基]异喹啉-6-腈
向(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲基碳酸叔丁酯(103mg,0.453毫摩尔)的DMF(3.5ml)溶液加入KHMDS(1.36ml,1.0M THF溶液,1.36毫摩尔)并将混合物于-10℃下搅拌15分钟。随后加入1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-腈(104mg,0.48毫摩尔)的DMF(1.0ml)溶液并将混合物于-10℃下搅拌2小时。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM稀释。将水层用DCM萃取并将合并的有机层用盐水冲洗且用硫酸钠干燥。将粗产物用硅胶柱色谱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(50mg,36％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(s,1H),7.95(d,1H),7.58(s,1H),7.23(d,1H),6.60(br.s.,1H),4.93(d,1H),4.58(d,1H),4.08(s,3H),2.82(dd,1H),2.41(d,1H),1.79-1.72(m,1H),0.89(t,1H),0.74(t,1H)。MS m/z 310[M+H]+。
步骤11：制备7-甲氧基-1-[(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲氧基]异喹啉-6-羧酰胺
将7-甲氧基-1-[(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲氧基]异喹啉-6-腈(50mg,0.16毫摩尔)的DMSO(1.6ml)溶液与K2CO3(112mg,0.81毫摩尔)反应。将所生成的混合物搅拌5分钟并随后向反应混合物加入过氧化氢(0.064ml,50％w/w水溶液,1.13毫摩尔)。持续搅拌5小时。将反应混合物用Me2S(80.3mg,1.29毫摩尔)淬灭并于室温下搅拌30分钟且随后将反应物用通过过滤。将滤饼用DCM和EtOAc冲洗并将滤液于减压下浓缩以生成DMSO溶液，将其于45℃下藉由氮气流干燥过夜。将粗产物用硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以生成呈淡黄色固体的目标化合物(33mg,62％产率)。1H NMR(CDCl3,含有1滴CD3OD,400MHz)δ8.42(s,1H),7.76(d,1H),7.56(br.s.,1H),7.18(d,1H),4.70(d,1H),4.55-4.46(m,1H),4.03-3.98(m,3H),2.68(dd,1H),2.27(d,1H),1.65(br.s.,1H),1.22-1.10(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。MS m/z 328[M+H]+。
藉由手性色谱分离该消旋产物(29mg)以生成2个对映异构体。
对映异构体1：淡黄色固体；12mg(100％ee)；MS m/z 350.1[M+Na]+。对映异构体2：淡黄色固体；13mg(99.5％ee)；MS m/z,328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d＝8.58(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,1H),7.84(br.s.,1H),7.69(br.s,2H),7.42(d,1H),4.70(d,1H),4.58(d,1H),4.00(s,3H),2.70-2.62(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.17(dd1H),0.61(t,1H)。1个质子不可见，推测与水重迭。
实施例30(对映异构体1)
7-甲氧基-1-{[(1S,5S)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}异喹啉-6-羧酰胺
呈淡黄色固体(12mg)。1H NMR(CDCl3,含有1滴CD3OD,400MHz)δ8.41(s,1H),7.77(d,1H),7.56(br.s.,1H),7.18(d,1H),4.71(d,1H),4.57-4.47(m,1H),4.05-3.99(m,3H),2.68(dd,1H),2.26(d,1H),1.63(br.s.,1H),1.22-1.11(m,1H),0.66-0.58(m,1H)。MS m/z350[M+Na]+。
实施例31(对映异构体2)
7-甲氧基-1-{[(1R,5R)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}异喹啉-6-羧酰胺
呈淡黄色固体(13mg)。1H NMR(CDCl3,含有1滴CD3OD,400MHz)δ8.39(s,1H),7.76(d,1H),7.54(br.s.,1H),7.17(d,1H),4.73(d,1H),4.56-4.47(m,1H),4.03-3.97(m,3H),2.69(dd,1H),2.26(d,1H),1.64(br.s.,1H),1.23-1.11(m,1H),0.66-0.59(m,1H)。MS m/z328[M+H]+。
实施例32
5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧酰胺
步骤1：制备1-(氨基氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮三氟甲磺酸酯
于空气中且于配备搅拌棒的反应烧瓶中，称重羟基氨基甲酸叔丁酯(10.68g,80.21毫摩尔)。连续加入CHCl3(201ml)和2,2-二甲基丙酸酐(17.9g,96.3毫摩尔)并随后密封该烧瓶。将反应物于80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入至饱和NaHCO3水溶液并将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液冲洗，用硫酸镁干燥且蒸发以生成白色固体。将该固体载入配备搅拌棒的圆底烧瓶。加入二乙醚(201ml)并使用隔板关闭该烧瓶且冷却至0℃。一次加入三氟甲磺酸(12.00g,80.2毫摩尔)并将反应物于室温下搅拌1小时。将反应混合物用庚烷(400ml)稀释。生成沉淀物并于多孔漏斗上藉由过滤进行收集以生成呈白色固体的目标化合物(11.9g,55％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.44-8.84(m,3H),1.21(s,9H)。19F NMR(DMSO-d6,376MHz)δ–77.0。
步骤2：制备N-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺
于室温和惰性气体氛围下向5-甲氧基吡啶-3-羧酸(5.00g,32.6毫摩尔)于DCM(54.4ml)和DMF(1.1ml)中的溶液加入草酰氯(4.35g,34.3毫摩尔)。经3小时后，藉由注射器加入1-(氨基氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮三氟甲磺酸酯(8.90g,33.3毫摩尔)的DCM(27.2ml)溶液和吡啶(5.68g,71.8毫摩尔)(于氮气下经超声波制备)并将所生成的混合物于室温下搅拌3小时。随后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。将残余物用硅胶柱色谱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化以生成呈白色固体的目标化合物(5.3g,64％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.49(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.70(br.s.,1H),3.89(s,3H),1.29(s,9H)。MS m/z 253[M+H]+。
步骤3：制备N-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺1-氧化物
向含有N-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺(3.30g,13.1毫摩尔)的烧瓶先后装入甲基(三氧代)铼(32.6mg,0.131毫摩尔)和DCM(17.4ml)。将30％H2O2水溶液(2.94ml,28.8毫摩尔)加入至反应混合物并将该反应混合物于室温下搅拌5小时。加入硫代硫酸钠水溶液(4ml)并将混合物于室温下搅拌15分钟。将反应混合物用DCM(30ml)稀释。将有机层用硫酸镁干燥并过滤和减压下浓缩以生成浓稠油。将该油溶解于iPrOH(20ml)并于减压下浓缩以生成呈白色固体的目标化合物(3.33g,95％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.63(s,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.33(s,1H),3.88(s,3H),1.28(s,9H)。MSm/z 269.0[M+H]+。
步骤4：制备3-甲氧基-6a,7,10,10a-四氢-7,10-桥亚甲基苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮1-氧化物
向小瓶装入N-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-5-甲氧基吡啶-3-羧酰胺1-氧化物(530mg,1.98毫摩尔)、NaOAc(81.0mg,0.99毫摩尔)及双(五甲基环戊二烯基)二氯化铑(30.5mg,0.049毫摩尔)。先后加入MeOH(10ml)和双环[2.2.1]庚-2,5-二烯(273mg,3.0毫摩尔)。密封该小瓶并于50℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并过滤。将白色固体用冰冷MeOH冲洗并充分地减压干燥。干燥后，得到呈白色固体的目标化合物(435mg,85％产率)且未经进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.52(br.s.,1H),8.32(s,1H),7.41(s,1H),6.45-6.41(m,1H),6.19-6.16(m,1H),3.86(s,3H),3.61(d,1H),3.22(br.s.,1H),3.07(d,1H),2.92(br.s.,1H),1.38-1.33(m,1H),1.29-1.24(m,1H)。MS m/z 259[M+H]+。
步骤5：制备3-甲氧基-1,6-萘啶-5(6H)-酮1-氧化物
将3-甲氧基-6a,7,10,10a-四氢-7,10-桥亚甲基苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)-酮1-氧化物(44.0mg,0.17毫摩尔)于甲苯(0.6ml)和MeOH(0.6ml)中的悬浮液于密封烧瓶内、于微波照射下且于130℃下加热达1小时。除去盖子并藉由LCMS监测反应。重复该操作5次且期间LCMS显示原料完全消耗。将所生成的溶液于减压下浓缩以生成呈淡黄色固体的目标化合物(33mg,99％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.78(br.s.,1H),8.51(s,1H),7.52(s,1H),7.34(t,1H),6.99(d,1H),3.91(s,3H)。MS m/z 193[M+H]+。
步骤6：制备3-甲氧基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-2-腈
向3-甲氧基-1,6-萘啶-5(6H)-酮1-氧化物(150mg,0.776毫摩尔)的DCM(2.59ml)溶液先后加入二甲基氨基甲酰氯(125mg,1.16毫摩尔)和TMSCN(154mg,1.55毫摩尔)。加入DMF(0.2ml)并将混合物于50℃下搅拌5小时。减压下除去挥发物并将残余物用硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以生成呈黄色固体的目标化合物(118mg,76％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.73(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.41(t,1H),6.63(d,1H),4.08(s,3H)。MS m/z202[M+H]+。
步骤7：制备5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈
向干燥小瓶装入3-甲氧基-5-氧代-5,6-二氢-1,6-萘啶-2-腈(150mg,0.746毫摩尔)、吡啶鎓氢氯化物(86mg,0.746毫摩尔)及磷酰氯(2.76ml)。将反应物于90℃下加热达1小时并随后冷却至室温。小心地将溶液倒入至含有Na2HPO4水溶液和冰的搅拌混合物的烧杯。将沉淀物过滤，用水冲洗且真空干燥。生成呈米黄色固体的目标化合物(111mg,68％产率)且未经进一步纯化而使用。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.53(d,1H),8.15(s,1H),8.01(d,1H),4.18(s,3H)。MS m/z 220[M+H]+。
步骤8：制备5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧酰胺
将5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈(149mg,0.678毫摩尔)的DMSO(6.78ml)溶液用K2CO3(469mg,3.39毫摩尔)处理。将所生成的混合物搅拌5分钟并随后加入50％过氧化氢水溶液(269ul,4.75毫摩尔)。5分钟后，将反应混合物用二甲硫(337mg,5.43毫摩尔)淬灭并于室温下搅拌30分钟且随后将反应物用通过硅藻土过滤。将滤饼先后经DCM和EtOAc冲洗并将滤液于减压下浓缩以生成DMSO溶液，其为于45℃下藉由氮气流经隔夜干燥。将粗产物用硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以生成呈淡黄色固体的目标化合物(62mg,38％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.45(d,1H),8.10(br.s.,1H),7.93(d,1H),7.90(s,1H),7.84(br.s.,1H),4.04(s,3H)。MS m/z 238[M+H]+。
步骤9：制备5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧酰胺
室温下向(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(38mg,0.236毫摩尔)和5-氯-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧酰胺(59mg,0.25毫摩尔)的DMF(1.24ml)溶液加入KHMDS(0.95ml,1.0M THF溶液,0.95毫摩尔)。将混合物于50℃下加热和搅拌达2小时。将反应物随后冷却并用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用DCM稀释。将水层用DCM萃取并将合并的有机层用盐水冲洗且用硫酸钠干燥。将粗产物用硅胶柱色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化以生成呈灰白色固体的目标化合物(24mg,27％产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.93(s,1H),8.11(d,1H),8.06(s,1H),8.02(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.44(dd,1H),4.97-4.83(m,1H),4.61(dd,1H),4.23(dd,1H),4.14-4.07(m,1H),3.95(s,3H),2.68-2.56(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.02(t,3H)。MS m/z 364[M+H]+。
实施例33
1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-N-甲基异喹啉-6-羧酰胺
步骤1：制备1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酸
室温下将1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺(250mg,0.72毫摩尔)溶解于TFA(5ml)并随后冷却至0℃。经5分钟后，将混合物与NaNO2(497mg,7.20毫摩尔)反应并搅拌15分钟。于搅拌下将反应混合物倒入至含有冰水(60g)的烧杯。将水层用EtOAc(60ml×3)萃取并将有机层用硫酸钠干燥以生成粗1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酸。100％ee。柱：Chiralpak AD-H,250×4.6mm I.D.,5μm；流动相：异丙醇，CO2 5％至40％；流速：2.5ml/分钟；保留时间：7.8分钟；波长：220nm。MS m/e 348.8[M+H]+。该产物未经进一步纯化而用于下一个反应。
步骤2：制备1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-N-甲基异喹啉-6-羧酰胺
向1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酸(70mg,0.20毫摩尔)的DCM(4ml)溶液加入EDCI(62mg,0.32毫摩尔)和HOBT(46mg,0.34毫摩尔)且随后加入甲胺氢氯化物(41mg,0.60毫摩尔)和DIPEA(130mg,1.00毫摩尔)。将淡黄色反应混合物于室温下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(30ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20ml)冲洗。将二相混合物过滤并用水(3×8ml)和MTBE(3×6ml)冲洗。收集滤饼并真空干燥以生成呈白色固体的1-(((2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基-N-甲基异喹啉-6-羧酰胺(49mg,67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.91(d,1H),7.71(s,1H),7.43(d,1H),5.03-4.82(m,1H),4.57(d,1H),4.33-4.22(m,1H),4.04(br.s.,1H),3.96(s,3H),2.91(m,1H),2.82(d,3H),1.09(d,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6,)-200.80(br.s.,1F)。MS m/e362.0[M+H]+。
生物学活性
IRAK4酶催化DELFIA检测：方案A
该方法为测量IRAK4酶催化活性的活体外检测，其使用DELFIA(解离增强镧系荧光免疫检测(Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay),Perkin-Elmer)平台，该平台具有人IRAK4全长(FL)构建体用以在600μM ATP(KM)下表征IRAK4抑制剂和对照化合物。该检测中，酶的最终量为0.1nM IRAK4FL，底物最终浓度为50nM且DMSO最终浓度为2.5％。
将测试化合物溶解于DMSO以形成储备浓度30mM。使用4mM初始化合物浓度(最终检测浓度的40倍)以制备剂量反应板，并对11个数据点，以DMSO进行4倍系列稀释。将化合物稀释板(1μl)置入超澄清U形底聚丙烯384孔板(Corning Life Sciences)。
为开始检测，将含有20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025％Brij-35、600μMATP及0.21nM全长磷酸化重组人IRAK4(GenBank ID AF445802)的反应混合物(19μl)等分置入含有测试化合物(1μl)的U形底聚丙烯384孔板，简单混合并于室温下培育20分钟。随后加入20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025％Brij-35、600μM ATP及100nM ERM-生物素化肽(AGAGRDKYKTLRQIR)(20μl)以开始反应。室温下培育该反应60分钟并藉由加入0.3M EDTA(20μl)以中止该反应。
将该反应混合物(50μl)转移至链霉亲合素涂覆的检测板(DELFIA链霉亲合素涂覆盘,384孔,白色板,Perkin-Elmer Life Sciences)并于室温下培育30分钟。将该板用含有0.05％Tween-20的PBS溶液冲洗(75μl/孔槽)4次。随后将该板用抗pERM抗体的抗体鸡尾酒(50μl/孔，0.125μg/ml)(Cell Signaling Technology)和抗兔IgG EuN1(0.25μg/ml)(Perkin-Elmer Life Sciences)在10mM MOPS pH 7.5溶液(150mM NaCl、0.05％Tween-20、0.02％NaN3、1％BSA及0.1％明胶)中培育45分钟。随后如上所述冲洗该板。将DELFIA增强溶液(50μl/孔)(Perkin-Elmer Life Sciences)加入至该板并于室温下培育15分钟，随后于Envision Model 2104多重标记读数计上使用340nm激发波长和665nm放射波长读取数据。
IRAK4酶催化DELFIA检测：方案B
该方法为测量IRAK4酶催化活性的活体外检测，其使用DELFIA(解离增强镧为荧光免疫检测,Perkin-Elmer)平台，该平台具有未活化且未磷酸化(0-phos)的人IRAK4全长(FL)构建体以在600μM ATP(KM)下表征IRAK4抑制剂和对照化合物。该检测中，酶的最终量为0.1nM未活化且0-phos的IRAK4FL，底物最终浓度为50nM且DMSO最终浓度为2.5％。
将测试化合物溶解于DMSO以形成储备浓度30mM。使用4mM初始化合物浓度以制备剂量反应板并如上文所述以DMSO进行系列稀释且置入(1μl)聚丙烯384孔盘。
为开始检测，如上所述地将含有20mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、0.0025％Brij-35、600μM ATP及0.21nM未活化且0-phos的全长重组人IRAK4(GenBank ID AF445802)的反应混合物(19μl)等分置入含有测试化合物(1μl)的聚丙烯板。加入20mM HEPES pH 7.5、5mMMgCl2、0.0025％Brij-35、600μM ATP及100nM ERM-生物素化肽(AGAGRDKYKTLRQIR)(20μl)以开始反应并于室温下培育该反应90分钟，藉由加入0.3M EDTA(20μl)以中止该反应。
将该反应混合物(50μl)转移至经链霉亲合素涂覆的侦测板(DELFIA链霉亲合素涂覆板,384孔,白色板,Perkin-Elmer Life Sciences)并于室温下培育30分钟。将该板用含有0.05％Tween-20的PBS溶液冲洗(75μl/孔)4次。随后将该板用抗pERM抗体的抗体鸡尾酒(50μl/孔，0.125μg/ml)(Cell Signaling Technology)和抗兔IgG EuN1(0.25μg/ml)(Perkin-Elmer Life Sciences)在10mM MOPS pH 7.5溶液(150mM NaCl、0.05％Tween-20、0.02％NaN3、1％BSA及0.1％明胶)中培育45分钟。随后如上所述冲洗该板。将DELFIA增强溶液(50μl/孔)(Perkin-Elmer Life Sciences)加入至该板并于室温下培育15分钟，随后于Envision Model 2104多重标记读数计上使用340nm激发波长和665nm放射波长读取数据。
表1

Claims (20)

1.一种式I的化合物
其中
X、X’、Y及Y’各自独立地为CH或N；Z为C或N；条件为：X、X’、Z、Y及Y’中不超过3者为N；
R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R2为氢或甲基；
R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基任选地被羟基、卤素、CN或C1-C3烷氧基取代；
R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；
n为0或1；
t为0、1、2或3；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
2.权利要求1的化合物，其中X为N，Z为C，X’、Y及Y’为CH；X’为N，Z为C，X、Y及Y’为CH；X、X’、Z、Y及Y’为CH；Y为N，Z为C，X、X’及Y’为CH；Z为C，X和Y’为N，X’和Y为CH；Z为C，Y’为N，Y、X及X’为CH；X和Z为N、C，X’、Y及Y’为CH；X’和Z为N，Z为C，X、Y及Y’为CH；Z和Y’为N，Y、X及X’为CH；Y和Z为N，X、X’及Y’为CH；Z为N，X、X’、Y及Y’为CH；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
3.一种式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt、IIu、IIv、IIw、IIx或IIy的化合物：
其中
R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R2为氢；
R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
R5a和R5b独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；
n为0或1；
t为0、1、2或3；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
4.权利要求3的化合物，其中
R1为C1-C6烷基；
R2为氢；
R3为氢、氘、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R6为氢；
R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；且
t为0或1；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
5.权利要求3或4的化合物，其中R3的芳基和杂芳基选自任选地被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代的苯基、吡唑基、咪唑基及噁唑基；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
6.权利要求3或4的化合物，其中R3为氢、氘或-(CH2)tNR8aR8b；
R8a和R8b各自独立地为氢或-S(O)2R9；
R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；且
t为0或1；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
7.一种化合物，其选自：
其中
R1为任选地被氘或卤素取代的C1-C3烷基；
R2为氢；
R3为氢、氘、-NH2或具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R4a和R4b各自独立地为氢、氟或OH；
R5a和R5b独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。
8.权利要求7的化合物，其中R3为氢、-NH2、吡唑基、咪唑基或噁唑基，其中所述杂芳基任选地被1或2个C1-C3烷基取代；R4a为氢或氟；R5a和R5b独立地为氢、甲基或乙基；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成环丙基；且
R6为氢；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。
9.权利要求7或8的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢或氟；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。
10.权利要求9的化合物，其中R4a为氟；R4b为氢；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。
11.一种化合物，其选自：
8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺；
4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(苯基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)-4-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-[(1H-咪唑-4-基磺酰基)氨基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-{[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}-1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
4-氨基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4R,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4R,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；
1-(((4S,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4S,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4R,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4R,7R)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺；
1-{[(4S,7S)-7-氟-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺；
4-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基异喹啉-7-羧酰胺；
4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基异喹啉-7-羧酰胺；
5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-羧酰胺；
(3S,6R)-5-氧代-2,3,4,5,6,7,9,10-八氢-12,14-(乙二亚基)-3,6-桥亚甲基吡啶并[2,3-l][1,4,11,8]三氧杂氮杂环十五碳烯-19-羧酰胺；
7-甲氧基-1-[(3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲氧基]异喹啉-6-羧酰胺；
7-甲氧基-1-{[(1S,5S)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}异喹啉-6-羧酰胺；
7-甲氧基-1-{[(1R,5R)-3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}异喹啉-6-羧酰胺；
5-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基-1,6-萘啶-2-羧酰胺；及
1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-N-甲基异喹啉-6-羧酰胺；
或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。
12.一种治疗罹患疾病或病症的哺乳动物的方法，所述哺乳动物包括人，所述疾病或病症选自：自身免疫疾病；炎性疾病；自身炎性病症；疼痛病症；呼吸系统病症；气道及肺病症；胃肠(GI)病症；过敏性疾病；基于感染的疾病；基于创伤和组织损伤的病症；纤维化疾病；由IL1途径的过度活性驱动的疾病；眼科/眼睛疾病；关节、肌肉及骨病症；皮肤/皮科疾病；肾病；遗传性疾病；造血系统疾病；肝脏疾病；口腔疾病；代谢疾病，其包括糖尿病(例如II型)及其并发症；增生性疾病；心血管病症；血管病症；神经炎性病症；神经变性病症；癌；败血症；肺的炎症和损伤；或肺动脉高压，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的前述权利要求中任一项的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症为系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、痛风、与隐热蛋白(cryopyrin)有关的周期性综合征(CAPS)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性肾病或急性肾损伤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或支气管痉挛。
14.一种用于治疗由IRAK受体介导的或与IRAK受体有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的前述权利要求中任一项的化合物。
15.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体，以及药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体。
16.一种药物组合，其包含治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一化合物，所述第一化合物为前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体；
第二化合物，所述第二化合物选自用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、痛风、与隐热蛋白有关的周期性综合征(CAPS)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性肾病或急性肾损伤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘及支气管痉挛的获准药物或临床候选药物；及
任选存在的药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
17.一种药物组合，其包含治疗有效量的组合物，所述组合物包含：
第一化合物，所述第一化合物为前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；
第二化合物，所述第二化合物选自：非甾体消炎药；免疫调节和/或抗炎剂；抗疟疾药；抗生素；抗TNFα药剂；抗CD20药剂；止泻药；胆汁酸结合剂；轻泻药；T淋巴细胞活化剂；抗IL1治疗剂；糖皮质激素受体调节剂；氨基水杨酸衍生物，其包括但不限于柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；抗α4整合素剂；α1或α2肾上腺素能激动剂；β肾上腺素能激动剂；抗胆碱能药剂；吸入型长效β激动剂；长效蕈毒碱拮抗剂；长效糖皮质激素；白三烯途径调节剂；H1受体拮抗剂；PDE4抑制剂；维生素D受体调节剂；Nrf2途径活化剂；RAR相关孤儿受体(ROR)家族调节剂；趋化因子受体调节剂和/或拮抗剂；前列腺素；PDE5抑制剂；内皮素受体拮抗剂；可溶性鸟苷酸环化酶活化剂；干扰素；鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂；补体途径抑制剂；Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2中的一或多者)抑制剂；其他抗炎或免疫调节激酶的抑制剂；抗氧化剂；IL5抑制剂；IL4抑制剂；IL3抑制剂；抗IL6药剂；IL17/IL17R抑制剂/拮抗剂；IL12和/或IL23拮抗剂；IL33抑制剂；IL9抑制剂；GM-CSF抑制剂；抗CD4药剂；CRTH2拮抗剂；B淋巴细胞刺激剂的抑制剂；CD22特异性单克隆抗体；干扰素α抑制剂；I型干扰素受体抑制剂；FcγRIIB激动剂；改进和/或重组型热休克蛋白10；TNF受体超家族12A的抑制剂；黄嘌呤抑制剂；URAT1抑制剂；治疗痛风和/或降低尿酸水平的药剂；Toll样受体抑制剂；TLR激动剂；SIRT1活化剂；A3受体激动剂；治疗银屑病的药剂；抗纤维化药剂；脯胺酰羟化酶抑制剂；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抑制剂；MAdCAM抑制剂；结缔组织生长因子(CTGF)抑制剂；组织蛋白酶C抑制剂；可溶性环氧化物水解酶抑制剂；TNFR1相关性死亡结构域蛋白抑制剂；抗CD19药剂；抗B7RP1药剂；ICOS配体抑制剂；胸腺间质淋巴蛋白抑制剂；IL2抑制剂；富亮氨酸重复神经元蛋白6A抑制剂；整合素抑制剂；抗CD40L药剂；多巴胺D3受体调节剂；半乳凝集素3抑制剂/调节剂；治疗糖尿病性肾病的药剂；治疗急性肾损伤的药剂；炎性体调节剂；布罗莫结构域调节剂；GPR43调节剂或TRP通道抑制剂；及
任选存在的药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
18.权利要求16的药物组合，其中所述第二化合物选自：糖皮质激素、羟基氯喹、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲胺蝶呤、Janus激酶抑制剂、他汀、卡泊三烯、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体阻断剂；及
任选存在的药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
19.权利要求17的组合物，其中所述第二化合物为Janus激酶抑制剂。
20.权利要求18的组合物，其中所述Janus激酶抑制剂选自：鲁索替尼、巴瑞替尼、托法替尼、替索洛替尼、赛度替尼、JTE-052、波非替尼、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543及PF-06263276。
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