CN112694426B - 一种阿普斯特中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿普斯特中间体的合成方法。该方法以乙酸‑2‑甲氧基苯酯和2‑(甲基磺酰基)乙酰氯为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应并水解得到1‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮，再与溴乙烷烷基化反应，然后与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺。该方法操作简单，避免了正丁基锂、钯碳及甲磺酸盐的使用，避免高风险、成本高等问题，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿普斯特中间体的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿普斯特(apremilast)，是由美国Celgene公司研发的一种口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，商品名称Otezla，该药是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病(PlaquePsoriasis)成人患者的治疗。阿普斯特的结构式如下。
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺是合成阿普斯特的重要中间体，该中间体的合成路线主要有以下两种。
专利WO2016189486报道的合成方法为：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈起始原料，在正丁基锂强碱环境和二甲基砜作用形成亚胺，再经硼氢化钠还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺化合物，合成路线如下所示。此专利代表了众多的文献、专利采用正丁基锂碱性环境合成中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺合成方法，但是正丁基锂的使用不适宜大生产环境，存在较大的安全隐患，不方便存放和使用，给生产安全带来很多不便。
CN105622380A报道了另外一条合成路线，该路线是以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为起始原料采用乙基化试剂进行烷基化，再经溴取代后和甲磺酸盐反应，最后经钯碳加氢还原得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺化合物，合成路线如下所示。该合成方法避免了正丁基锂的使用，操作简单，收率较高，但是反应中用到钯碳，此反应大生产有一定的危险性，且由于钯碳在还原过程中易失活，钯碳现在价格昂贵，从而造成原料成本偏高。同时用到甲磺酸盐会引进基因毒性杂质，给成品的质量研究带来很大困难。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种阿普斯特中间体的合成方法。该方法以乙酸-2-甲氧基苯酯和2-(甲基磺酰基)乙酰氯为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应并水解得到1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，再与溴乙烷烷基化反应，然后与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。该方法操作简单，避免了正丁基锂、钯碳及甲磺酸盐的使用，避免高风险、成本高等问题，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)以乙酸-2-甲氧基苯酯(化合物D)和2-(甲基磺酰基)乙酰氯(化合物E)为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应，然后水解得到化合物C(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮)；
2)碱性条件下，化合物C再与溴乙烷烷基化反应得到化合物B(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮)；
3)化合物B与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(化合物A)。
所述步骤1)的反应温度为-10～5℃，优选-5～5℃。
所述步骤2)的反应温度为40～70℃，优选50～55℃。
所述步骤3)的还原采用三乙酰氧基硼氢化钠，还原反应温度为-5～20℃，优选0～10℃。化合物B与醋酸铵形成亚胺的反应温度为回流。
其合成路线如下所示。
具体包括以下步骤：
1)反应容器中加入有机溶剂1，无水三氯化铝，降温至-5～5℃，分批加入化合物D，加完后，控制温度-5～5℃滴加化合物E溶液，滴加完毕后继续保温反应1～3小时，转移至酸水溶液中，搅拌，静置，使产物进入有机层；有机层加入甲醇和氢氧化钠溶液，加热至40～45℃保温反应3～8小时，经后处理得到化合物C；
2)反应容器中加入有机溶剂2、碱、化合物C和溴乙烷，加热至50～55℃保温反应3～8小时，经后处理得化合物B；
3)反应容器中加入有机溶剂3、水、化合物B和醋酸铵，搅拌加热回流0.5～2小时，降温，控制温度0～10℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠，加完后继续搅拌反应3～8小时，经后处理化合物A。
其中，所述有机溶剂1为：氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷等，优选二氯甲烷。所述有机溶剂2为：DMF、四氢呋喃、二氧六环等，优选DMF。所述有机溶剂3为：甲醇、乙醇、异丙醇等，优选甲醇。
优选的，所述步骤1)的无水三氯化铝、化合物D和化合物E的摩尔比为2～3:1:1.0～1.1，优选2:1:1.05。化合物D与氢氧化钠的摩尔比为1:2～3。有机溶剂1与甲醇的体积比为3～5:1。
优选的，所述步骤2)的碱为碳酸钾、三乙胺等，优选碳酸钾。化合物C、溴乙烷和碱的摩尔比1:1.2～1.5:1.5～2.5，优选1:1.3:2。
优选的，所述步骤3)中化合物B、三乙酰氧基硼氢化钠和醋酸铵的摩尔比1:1.5～2.5：3～4，优选1:2:3.5。其中所述有机溶剂3和水的体积比1:0.01～0.03，优选1:0.02。
所述步骤1)的后处理为：减压蒸馏至无有机溶剂1，用酸调pH＝1～2，萃取、干燥、浓缩至干，加入有机溶剂4打浆，过滤，烘干得化合物C。所述有机溶剂4为甲醇、乙醇、异丙醇等，优选乙醇。
所述步骤2)的后处理为：降至室温，转移至水中，搅拌，过滤，水洗至中性，烘干得化合物B。
所述步骤3)的后处理为：加入饱和碱溶液，搅拌，过滤，水洗，烘干得化合物A。所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等，优选碳酸钠。
本发明的有益效果是：操作简单，避免了正丁基锂、钯碳及甲磺酸盐的使用，避免高风险、成本高等问题，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：中间体C的合成
准备500ml三口玻璃反应瓶，加装搅拌温度计后，氮气保护下，加入二氯甲烷200ml，48.1g无水三氯化铝，降温至0℃，分批加入30g化合物D，加完后，控制温度-5～5℃，滴加29.7g化合物E和100ml二氯甲烷混合液，滴加完毕后继续保温反应2小时，转移至500ml盐酸(浓度36.5％)和水1：1的溶液中，搅拌30min，静止，分出有机层再用水洗一遍。再将有机层加入50ml甲醇，100ml氢氧化钠溶液(20％)，加热至40～45℃，保温反应6小时，减压蒸至无二氯甲烷，用2N的盐酸调pH＝1～2，用乙酸乙酯萃取两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，母液蒸干，加入乙醇90ml搅拌打浆2小时，过滤，烘干得37.3g化合物C，收率85.0％。
实施例2：中间体B的合成
准备500ml三口玻璃反应瓶，加装搅拌温度计后加入300ml DMF，40g碳酸钾，35g化合物C和20.3g溴乙烷，加热至50～55℃反应5小时，降温至室温，转移至1000ml水中，搅拌30min，过滤，水洗至中性，烘干得35.1g化合物B，收率90.2％。
实施例3：化合物D(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺)的合成
准备500ml三口玻璃反应瓶，加装搅拌温度计后，加入250ml甲醇，水5ml，30g化合物B和29.7g醋酸铵，搅拌加热回流1小时，降温，控制0～10℃，分批加入46.7g三乙酰氧基硼氢化钠，2小时加完。继续搅拌5小时，加入饱和碳酸钠溶液，搅拌30min，过滤，水洗，烘干得22.6g化合物A，收率75.3％。
实施例4：化合物E的合成
准备250ml三口玻璃反应瓶，加装搅拌温度计后，加入150ml甲苯，0.75ml DMF和12g甲磺酰乙酸，控制温度20～30℃，滴加15.5g氯化亚砜，保温反应2.5小时，减压蒸干，得化合物E，用于实施例一。
Claims (10)
1.一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，
所述阿普斯特中间体为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺；
所述合成方法，包括以下步骤：
1)以化合物D和化合物E为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应，然后水解得到化合物C；
2)碱性条件下，化合物C再与溴乙烷烷基化反应得到化合物B；
3)化合物B与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺；
所述化合物D为乙酸-2-甲氧基苯酯；
所述化合物E为2-(甲基磺酰基)乙酰氯；
所述化合物C为1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
所述化合物B为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
2.如权利要求1所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为-10～5℃。
3.如权利要求1所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为40～70℃。
4.如权利要求1所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤3)的还原采用三乙酰氧基硼氢化钠，还原反应温度为-5～20℃；化合物B与醋酸铵形成亚胺的反应温度为加热回流状态。
5.如权利要求1-4中任一项所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)反应容器中加入有机溶剂1，无水三氯化铝，降温至-5～5℃，分批加入化合物D，加完后，控制温度-5～5℃滴加化合物E溶液，滴加完毕后继续保温反应1～3小时，转移至酸水溶液中，搅拌，静置，使产物进入有机层；有机层加入甲醇和氢氧化钠溶液，加热至40～45℃保温反应3～8小时，经后处理得到化合物C；
2)反应容器中加入有机溶剂2、碱、化合物C和溴乙烷，加热至50～55℃保温反应3～8小时，经后处理得化合物B；
3)反应容器中加入有机溶剂3、水、化合物B和醋酸铵，搅拌加热回流0.5～2小时，降温，控制温度0～10℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠，加完后继续搅拌反应3～8小时，经后处理化合物A。
6.如权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述有机溶剂1为：氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或者正己烷；所述有机溶剂2为：DMF、四氢呋喃或者二氧六环；所述有机溶剂3为：甲醇、乙醇或者异丙醇。
7.如权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)的碱为碳酸钾或者三乙胺。
8.如权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：减压蒸馏至无有机溶剂1，用酸调pH＝1～2，萃取、干燥、浓缩至干，加入有机溶剂4打浆，过滤，烘干得化合物C；所述有机溶剂4为甲醇、乙醇或者异丙醇。
9.如权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：降至室温，转移至水中，搅拌，过滤，水洗至中性，烘干得化合物B。
10.如权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：加入饱和碱溶液，搅拌，过滤，水洗，烘干得化合物A；所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠或者碳酸钾。
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