CN114527213A - 一种用于托匹司他的质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图。本发明通过托匹司他的制备，然后进行外观检测、波长测定，通过杂质的确定和分析，来进行产品质量进行检测，本发明产品检测具有创新性，能够提高产品的检测效率。
Description
技术领域
本发明涉及托匹司他质量检测技术领域，具体涉及一种用于托匹司他的质量检测方法。
背景技术
托匹司他商品名为URIADEC，由株式会社三和化学研究所研制开发。该药为口服制剂，2013年6月28日在日本批准上市，用于痛风、高尿血症的治疗。目前该品种未在我国上市销售，属于新药3.1类。托匹司他结构式和分子量如下：
采用《药品注册管理办法》及《化学药物质量标准建立相关指导原则》的有关要求对本品进行质量研究工作并制定质量标准较为简单，质量检测效率差，基于此，本发明对其进一步改进，从而进行检测处理。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种用于托匹司他的质量检测方法。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明提供了一种用于托匹司他的质量检测方法，：包括以下步骤：
步骤一，托匹司他的制备；
以N2-Boc-吡啶甲酰肼-N氧化物(原料IIA)和4-氰基吡啶为起始原料，原料IIA经过氰基化，脱除保护基得到中间体IV，中间体IV与4-氰基吡啶反应得到对甲苯磺酸托匹司他盐中间体V，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥；具体的合成路线为：
步骤二，外观鉴别和引湿性的确定：检查其外观、色泽、气味，样品呈淡黄色结晶性粉末；
步骤三，检测波长的确定：取托匹司他粗品，用稀释剂溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，并在上述确定的条件下进行有关物质测定，检测波长为270nm；
步骤四，杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图；
步骤五，已知杂质定量方法测试：
分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.35％、0.5％限度的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由供试液浓度C对峰面积A进行线性回归；
然后采用标准曲线绘制结果测得斜率K，计算校正因子f；
f＝K托匹司他/K杂质；
采用线性项下的0.15％溶液分别连续进样6次，记录峰面积，计算其偏差，进行进样精密度试验；
步骤六，测定托匹司他的含量。
优选地，所述引湿性的测定方法为：取本品约1.0g，精密称定，在温度25±1℃、相对湿度80±2％的条件下放置24小时，比较放置前后样品重量变化，计算吸湿增重；判断标注为：
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％；
样品在温度25±1℃、相对湿度为80±2％的条件下放置24小时，吸湿增重均小于0.2％，因此本品无引湿性。
优选地，所述步骤五中已知杂质在相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％至0.5％限度范围内浓度与其峰面积呈良好线性关系(R2>0.99)。
优选地，所述托匹司他的含量测定方法为：
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40ml超声使溶解，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定；
将电极浸入溶液中，并搅拌溶液，自滴定管中分次加用高氯酸滴定液(0.1mol/L)，近终点前，则应每次加入少量，记录电位至突跃点以后，继续滴加高氯酸滴定液，并记录电位的变化；
以电位为纵坐标，以消耗用高氯酸滴定液(0.1mol/L)的体积为横坐标，以此曲线的转折部分的中心为滴定终点，即E-V曲线拐点的二级微商为零；根据二级微商滴定曲线，采用内扦法计算本品的含量，并将滴定结果用空白试验校正。
优选地，所述二级微商内扦法的计算公式为：
其中Vx：供试品消耗的滴定液体积(ml)
V0：空白溶剂消耗的滴定液体积(ml)
N1：高氯酸滴定液的实际浓度(mol/L)
N0：高氯酸滴定液的标准浓度，即0.1000mol/L。
W：供试品的取样量(mg)
T：滴定度，即每1ml高氯酸滴定液(0.1000mol/L)相当于24.82mg托匹司他。
优选地，所述校正因子f测量中杂质A、B、C、D校正因子均在0.9～1.1范围内。
优选地，所述杂质定量中取中间体ⅡA、ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和托匹司他对照品，甲醇溶解后用起始比例流动相逐级稀释，再精密量取各稀释液，按信噪比3:1计算本品及各杂质的检测限，按信噪比10：1计算本品及各杂质的定量限。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明通过托匹司他的制备，然后进行外观检测、波长测定，通过杂质的确定和分析，来进行产品质量进行检测，本发明产品检测具有创新性，能够提高产品的检测效率。
附图说明
图1是本发明校正因子测定-成品线性图；
图2是本发明校正因子测定-杂质A线性图；
图3是本发明校正因子测定-杂质B线性图；
图4是本发明校正因子测定-杂质C线性图；
图5是本发明校正因子测定-杂质D线性图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例中，如图1-5所示；
本实施例的一种用于托匹司他的质量检测方法，：包括以下步骤：
步骤一，托匹司他的制备；
以N2-Boc-吡啶甲酰肼-N氧化物(原料IIA)和4-氰基吡啶为起始原料，原料IIA经过氰基化，脱除保护基得到中间体IV，中间体IV与4-氰基吡啶反应得到对甲苯磺酸托匹司他盐中间体V，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥；具体的合成路线为：
步骤二，外观鉴别和引湿性的确定：检查其外观、色泽、气味，样品呈淡黄色结晶性粉末；
步骤三，检测波长的确定：取托匹司他粗品，用稀释剂溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，并在上述确定的条件下进行有关物质测定，检测波长为270nm；
步骤四，杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图；
步骤五，已知杂质定量方法测试：
分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.35％、0.5％限度的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由供试液浓度C对峰面积A进行线性回归；
然后采用标准曲线绘制结果测得斜率K，计算校正因子f；
f＝K托匹司他/K杂质；
采用线性项下的0.15％溶液分别连续进样6次，记录峰面积，计算其偏差，进行进样精密度试验；
步骤六，测定托匹司他的含量。
本实施例的引湿性的测定方法为：取本品约1.0g，精密称定，在温度25±1℃、相对湿度80±2％的条件下放置24小时，比较放置前后样品重量变化，计算吸湿增重；判断标注为：
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％；
样品在温度25±1℃、相对湿度为80±2％的条件下放置24小时，吸湿增重均小于0.2％，因此本品无引湿性。
本实施例的步骤五中已知杂质在相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％至0.5％限度范围内浓度与其峰面积呈良好线性关系(R2>0.99)。
本实施例的托匹司他的含量测定方法为：
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40ml超声使溶解，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定；
将电极浸入溶液中，并搅拌溶液，自滴定管中分次加用高氯酸滴定液(0.1mol/L)，近终点前，则应每次加入少量，记录电位至突跃点以后，继续滴加高氯酸滴定液，并记录电位的变化；
以电位为纵坐标，以消耗用高氯酸滴定液(0.1mol/L)的体积为横坐标，以此曲线的转折部分的中心为滴定终点，即E-V曲线拐点的二级微商为零；根据二级微商滴定曲线，采用内扦法计算本品的含量，并将滴定结果用空白试验校正。
本实施例的二级微商内扦法的计算公式为：
其中Vx：供试品消耗的滴定液体积(ml)
V0：空白溶剂消耗的滴定液体积(ml)
N1：高氯酸滴定液的实际浓度(mol/L)
N0：高氯酸滴定液的标准浓度，即0.1000mol/L。
W：供试品的取样量(mg)
T：滴定度，即每1ml高氯酸滴定液(0.1000mol/L)相当于24.82mg托匹司他。
优选地，所述校正因子f测量中杂质A、B、C、D校正因子均在0.9～1.1范围内。
本实施例的杂质定量中取中间体ⅡA、ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和托匹司他对照品，甲醇溶解后用起始比例流动相逐级稀释，再精密量取各稀释液，按信噪比3:1计算本品及各杂质的检测限，按信噪比10：1计算本品及各杂质的定量限。
起始物料及中间体的质控信息：
起始原料IIa：N2-Boc-异烟酸肼-1氧的质量控制信息
起始原料IIa质量控制信息
起始原料IIb：4-氰基吡啶的质量控制信息
起始原料IIb质量控制信息
托匹司他生产关键步骤和控制参数见下表：
托匹司他工艺研究及其主要参数的风险评估表
各中间体的质量控制信息见下表：
中间体III的质量控制信息
中间体IV的质量控制信息
中间体V(粗品)的质量控制信息
实施例1：
取本品约1.0g，精密称定，照中国药典2010年版二部附录ⅩⅨJ依法操作，在温度25±1℃、相对湿度80±2％的条件下放置24小时，比较放置前后样品重量变化，计算吸湿增重，测定结果。
引湿性检查结果
注：判断标准
极具引湿性：引湿增重不小于15％。
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
试验结果表明，各批样品在温度25±1℃、相对湿度为80±2％的条件下放置24小时，吸湿增重均小于0.2％，因此本品几乎无引湿性。
实施例2：
标准曲线绘制
分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.35％、0.5％限度的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。由供试液浓度C对峰面积A进行线性回归，结果详见下表：
标准曲线试验结果
上述试验结果表明，各已知杂质在相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％至0.5％限度范围内浓度与其峰面积呈良好线性关系(R2>0.99)。
校正因子计算
根据上述标准曲线绘制结果测得斜率K，计算校正因子f。
f＝K托匹司他/K杂质
表10-21校正因子测定结果
| 名称 | K | f |
| 成品 | 84.265 | / |
| 杂质A | 82.870 | 1.02 |
| 杂质B | 80.822 | 1.04 |
| 杂质C | 81.395 | 1.03 |
| 杂质D | 92.367 | 0.91 |
试验结果表明，杂质A、B、C、D校正因子均在0.9～1.1范围内，根据2010版药典二部附录中药品杂质分析指导原则，可用自身对照法直接计算。
进样精密度试验
取上述线性项下的0.15％溶液分别连续进样6次，记录峰面积，计算其偏差，结果见下表：
样精密度试验结果(0.15％)
| 杂质A | 杂质B | 杂质C | 杂质D | 托匹司他 | |
| 1 | 60.19 | 58.17 | 59.68 | 70.32 | 53.74 |
| 2 | 60.18 | 58.22 | 59.73 | 70.43 | 53.80 |
| 3 | 60.55 | 58.24 | 59.87 | 70.31 | 53.96 |
| 4 | 60.47 | 58.50 | 60.14 | 70.44 | 54.76 |
| 5 | 60.70 | 58.46 | 59.59 | 70.31 | 54.06 |
| 6 | 60.83 | 58.59 | 59.50 | 70.42 | 54.11 |
| 平均 | 60.49 | 58.36 | 59.75 | 70.37 | 54.07 |
| SD | 0.26 | 0.17 | 0.23 | 0.06 | 0.37 |
| RSD％ | 0.44 | 0.30 | 0.38 | 0.09 | 0.68 |
试验结果表明，各杂质在相对托匹司他0.15％的浓度下，进样精密度良好。
杂质定量限和检测限
取中间体ⅡA、ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和托匹司他对照品，甲醇溶解后用起始比例流动相逐级稀释，再精密量取各稀释液，按信噪比3:1计算本品及各杂质的检测限，按信噪比10：1计算本品及各杂质的定量限。
杂质检测限和定量限测定结果
上表数据表明，本品各杂质的定量限浓度均在报告限度0.05％(0.25μg/ml)以下，即表明采用上述色谱条件可有效地检出上述各工艺杂质。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一，托匹司他的制备；
以N2-Boc-吡啶甲酰肼-N氧化物(原料IIA)和4-氰基吡啶为起始原料，原料IIA经过氰基化，脱除保护基得到中间体IV，中间体IV与4-氰基吡啶反应得到对甲苯磺酸托匹司他盐中间体V，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥；具体的合成路线为：
步骤二，外观鉴别和引湿性的确定：检查其外观、色泽、气味，样品呈淡黄色结晶性粉末；
步骤三，检测波长的确定：取托匹司他粗品，用稀释剂溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，并在上述确定的条件下进行有关物质测定，检测波长为270nm；
步骤四，杂质的确定：取起始原料ⅡA、起始原料ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品托匹司他各适量，加甲醇溶解并用起始比例流动相稀释至适宜浓度，在上述流动相条件下依次进样记录色谱图；
步骤五，已知杂质定量方法测试：
分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D及成品适量，精密称定，加50％乙腈溶解并稀释制成相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.35％、0.5％限度的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由供试液浓度C对峰面积A进行线性回归；
然后采用标准曲线绘制结果测得斜率K，计算校正因子f；
f＝K托匹司他/K杂质；
采用线性项下的0.15％溶液分别连续进样6次，记录峰面积，计算其偏差，进行进样精密度试验；
步骤六，测定托匹司他的含量。
2.根据权利要求1所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述引湿性的测定方法为：取本品约1.0g，精密称定，在温度25±1℃、相对湿度80±2％的条件下放置24小时，比较放置前后样品重量变化，计算吸湿增重；判断标注为：
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％；
样品在温度25±1℃、相对湿度为80±2％的条件下放置24小时，吸湿增重均小于0.2％，因此本品无引湿性。
3.根据权利要求1所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述步骤五中已知杂质在相对托匹司他有关物质测定浓度(0.5mg/ml)的0.025％至0.5％限度范围内浓度与其峰面积呈良好线性关系(R2>0.99)。
4.根据权利要求1所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述托匹司他的含量测定方法为：
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40ml超声使溶解，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定；
将电极浸入溶液中，并搅拌溶液，自滴定管中分次加用高氯酸滴定液(0.1mol/L)，近终点前，则应每次加入少量，记录电位至突跃点以后，继续滴加高氯酸滴定液，并记录电位的变化；
以电位为纵坐标，以消耗用高氯酸滴定液(0.1mol/L)的体积为横坐标，以此曲线的转折部分的中心为滴定终点，即E-V曲线拐点的二级微商为零；根据二级微商滴定曲线，采用内扦法计算本品的含量，并将滴定结果用空白试验校正。
5.根据权利要求4所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述二级微商内扦法的计算公式为：
其中Vx：供试品消耗的滴定液体积(ml)
V0：空白溶剂消耗的滴定液体积(ml)
N1：高氯酸滴定液的实际浓度(mol/L)
N0：高氯酸滴定液的标准浓度，即0.1000mol/L。
W：供试品的取样量(mg)
T：滴定度，即每1ml高氯酸滴定液(0.1000mol/L)相当于24.82mg托匹司他。
6.根据权利要求1所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述校正因子f测量中杂质A、B、C、D校正因子均在0.9～1.1范围内。
7.根据权利要求1所述的一种用于托匹司他的质量检测方法，其特征在于，所述杂质定量中取中间体ⅡA、ⅡB、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和托匹司他对照品，甲醇溶解后用起始比例流动相逐级稀释，再精密量取各稀释液，按信噪比3:1计算本品及各杂质的检测限，按信噪比10：1计算本品及各杂质的定量限。
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