CN107072959A - 包含二高γ亚麻酸(DGLA)的医药组合物以及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含二高γ亚麻酸(DGLA)的可经口递送医药组合物以及使用其治疗多种病状和病症的方法。

Description

包含二高γ亚麻酸(DGLA)的医药组合物以及其用途

技术领域

本申请大体上涉及包含DGLA的医药组合物以及使用其的方法。

背景技术

二高γ亚麻酸(Dihomo gamma linolenic acid，DGLA)是一种天然存在于体内的必需脂肪酸，其为γ亚麻酸(GLA)的延伸产物。GLA又是亚麻油酸的不饱和产物。由于DGLA容易氧化成醛，所述醛可以与胶囊外壳的明胶聚合物中的氨基发生相互作用，因此软明胶囊封DGLA具有挑战性。由于明胶聚合物交联，因此这会导致药物释放减慢。

发明内容

本发明提供包含DGLA的可经口递送医药组合物以及使用其治疗多种病状和病症的方法。

在一个实施例中，本发明提供包含DGLA的医药组合物。在一个实施例中，组合物囊封于胶囊外壳中。在一个实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含囊封于胶囊外壳中的DGLA，所述胶囊外壳包含明胶、d-山梨糖醇以及1,4-脱水山梨糖醇。在一个实施例中，约500mg到约1g DGLA或其衍生物囊封于胶囊外壳中。

在一个实施例中，本发明提供一种治疗有需要的个体的皮肤疾病或病症的方法，所述方法包含向个体经口投与包含DGLA的医药组合物。任选地，医药组合物包含囊封于胶囊外壳中的DGLA，所述胶囊外壳包含明胶、d-山梨糖醇以及1,4-脱水山梨糖醇。任选地，组合物是按足以提供每天约1g到约4g DGLA的量投与个体。在一个实施例中，明胶的凝胶质量粘度是约9500到约11000，例如约9775或约10,500。在另一个实施例中，明胶的布鲁姆(bloom)是约165到约190，例如约170到约185。在另一个实施例中，明胶的灰分百分比大于约0.33。

在一个实施例中，本发明提供一种治疗有需要的个体的膀胱过动症的方法，所述方法包含向个体经口投与包含DGLA的医药组合物。任选地，医药组合物包含囊封于胶囊外壳中的DGLA，所述胶囊外壳包含明胶、d-山梨糖醇以及1,4-脱水山梨糖醇。任选地，组合物是按足以提供每天约1g到约4g DGLA的量投与个体。在一个实施例中，明胶的凝胶质量粘度是约9500到约11000，例如约9775或约10,500。在另一个实施例中，明胶的布鲁姆是约165到约190，例如约170到约185。在另一个实施例中，明胶的灰分百分比大于约0.33。本发明的这些和其它实施例更详细地描述如下。

附图说明

参照下图可以更好地理解本发明的许多方面。图中的组件不一定按比例绘制。实际上，重点是清楚地说明本发明的原理。

图1绘示连续七天按每天10mg/kg管饲阿司匹林(Aspirin)之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均动脉压(mm Hg)变化。

图2绘示连续七天管饲50mg/kg DGLA+10mg/kg阿司匹林之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均动脉压(mmHg)变化。

图3绘示连续七天管饲和10mg/kg阿司匹林共投与的500mg/kg DGLA之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均动脉压(mm Hg)变化。

图4绘示六个不同管饲组在连续七天之后的基线平均动脉压。

图5绘示六个不同管饲组在连续七天之后，静脉内给与20μk/kg苯肾上腺素情况下的平均动脉压。

图6绘示剂量组(单剂量，PK群体)的平均血浆游离DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图7绘示剂量组(单剂量，PK群体)的平均血浆游离DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图8绘示剂量组(单剂量，PK群体)的平均血浆总DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图9绘示剂量组(单剂量，PK群体)的平均血浆总DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图10绘示剂量组(多剂量，PK群体)的平均血浆游离DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图11绘示剂量组(多剂量，PK群体)的平均血浆游离DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图12绘示剂量组(多剂量，PK群体)的平均血浆总DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图13绘示剂量组(多剂量，PK群体)的平均血浆总DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图14绘示剂量组(多剂量，PK群体)的皮肤疱液平均游离DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图15绘示剂量组(多剂量，PK群体)的皮肤疱液平均游离DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图16绘示剂量组(多剂量，PK群体)的皮肤疱液平均总DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图17绘示剂量组(多剂量，PK群体)的皮肤疱液平均总DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图18绘示剂量组(多剂量，PK群体)的血浆和皮肤疱液中的平均游离DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图19绘示剂量组(多剂量，PK群体)的血浆和皮肤疱液中的平均游离DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图20绘示剂量组(多剂量，PK群体)的血浆和皮肤疱液中的平均总DGLA浓度(ng/mL，线性图)。

图21绘示剂量组(多剂量，PK群体)的血浆和皮肤疱液中的平均总DGLA浓度(ng/mL，对数线性图)。

图22绘示剂量组(多剂量，PK群体)的平均血浆二氢睾酮浓度(ng/mL，线性图)。

图23绘示剂量组(多剂量，PK群体)的平均血浆二氢睾酮浓度(ng/mL，对数线性图)。

具体实施方式

尽管本发明能够以各种形式实施，但下文对若干实施例的描述是在理解本揭露内容视为本发明范例且不希望本发明局限于所说明具体实施例的情况下进行。标题仅为了方便而提供且不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下说明的实施例可以与任何其它标题下所说明的实施例组合。

除非另有明确说明，否则本申请中指定的各种数量值中使用的数值陈述为近似值，如同所陈述范围内的最小值和最大值之前均冠以词“约”。以此方式，相对于所述值的稍微变化可用于实现与所述值实质上相同的结果。此外，揭露的范围希望是连续范围，包括所述最小值与最大值之间的每个值以及可由此类值形成的任何范围。在此还揭露可通过将所述数值分成任何其它所述数值而形成的任何和全部比率(和任何此类比率的范围)。相应地，技术人员将了解，许多此类比率、范围以及比率范围可明确地推导自在此所呈现的数值，并且在所有情况下，此类比率、范围以及比率范围代表本发明的各种实施例。

组合物

在各种实施例中，本发明提供包含DGLA或其衍生物的可经口递送医药组合物。术语DGLA在此是指DGLA的游离酸形式。本发明的组合物还可以包含除DGLA之外或代替DGLA的DGLA衍生物。此类衍生物包括烷基酯、低级烷基酯(如DGLA甲酯或乙酯)，或DGLA的三酸甘油酯形式。在一个实施例中，本发明提供包含囊封于胶囊外壳中的DGLA或其衍生物的医药组合物。在一个实施例中，约500mg到约1g DGLA或其衍生物囊封于胶囊外壳中。

在一个实施例中，胶囊外壳包含明胶，例如明胶RXL或分子量较低的石灰质骨明胶。在另一个实施例中，胶囊外壳包含已经蛋白水解酶处理的明胶RXL，以切割明胶图案且有效降低其分子量。在另一个实施例中，医药组合物包含D-山梨糖醇以及1,4-脱水山梨糖醇的DGLA酯。在一个实施例中，胶囊外壳包含(a)明胶以及(b)选自d-山梨糖醇和1,4-脫水山梨糖醇中的一种或多种的塑化剂。在一个实施例中，明胶如U.S.7,485,323中所述，U.S.7,485,323通过引用以其全文结合在此。

在一个实施例中，塑化剂包含含量为20％-30％(例如约24％以及28％)(以干物质计)的1-4脫水山梨糖醇以及含量为约30％-50％(例如约35％到45％)(以干物质计)的D-山梨糖醇。

在一些实施例中，胶囊外壳进一步包含甘油、净化水、二氧化钛、中等链三酸甘油酯以及卵磷脂。

在各种实施例中，DGLA或衍生物存在于本发明组合物中的量是约50mg到约5000mg、约75mg到约2500mg或约100mg到约1000mg，例如约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg或约2500mg。在任何此类实施例中，组合物可以进一步包含D-山梨糖醇以及1,4-脱水山梨糖醇的DGLA酯。

在一个实施例中，除DGLA之外，本发明的组合物含有按总脂肪酸重量计不超过约10％、不超过约9％、不超过约8％、不超过约7％、不超过约6％、不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％或不超过约0.5％的脂肪酸。

在另一个实施例中，DGLA或其衍生物代表本发明组合物中所存在的全部脂肪酸的至少约30重量％、约40重量％、约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或100重量％。

在一个实施例中，本发明的组合物当放入标准崩解测试(例如以水作为介质时的USP 2040(膳食补充剂的崩解和溶解)中所设置)中时，在40℃/75％RH储存约1个月、约2个月或约3个月之后具有小于约60分钟、小于约50分钟、小于约40分钟、小于约30分钟或小于20分钟的DGLA释放速率。

在一个实施例中，在40℃/75％RH储存约1个月、约2个月、约3个月或约6个月之后，本发明的组合物包含按全部脂肪酸重量计小于约5％DGLA酯、按全部脂肪酸重量计小于约4％DGLA酯、按全部脂肪酸重量计小于约3％DGLA酯、按全部脂肪酸重量计小于约2％DGLA酯，或按全部脂肪酸重量计小于约1％DGLA酯。

方法

本发明的任何组合物，包括上文所述的组合物或可以经由本发明的多个实施例组合调配而成的组合物，可以用于治疗或预防：皮肤病症以及疾病，包括寻常痤疮、红斑痤疮、异位性皮肤炎、牛皮癣、搔痒症/疥疮、辐射防护、干燥皮肤、光滑皮肤、健康皮肤、抗衰老以及光防护；泌尿病症以及疾病，包括膀胱癌、膀胱膨出、血尿症、间质性膀胱炎、神经性膀胱、培荣尼尔氏疾病(Peyronie's disease)、前列腺疾病、失禁、尿道感染以及膀胱输尿管逆流；肾疾病以及病症，包括肾衰竭、急性肾脏损伤、慢性肾病以及多囊性肾病；风湿病，包括强直性脊柱炎、肌肉纤维疼痛、痛风、感染性关节炎、狼疮、骨关节炎、风湿性多肌痛、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病；呼吸病症，包括炎性肺病、呼吸道感染、胸膜腔疾病、肺血管疾病、肺炎、肺栓塞以及肺癌；以及心血管病症，包括急性心脏缺血性事件、急性心肌梗塞、心绞痛、心律不整、心房纤维颤动；心房纤维性颤动、动脉粥样硬化、动脉纤维性颤动、心机能不全、心血管疾病、慢性心脏衰竭、慢性稳定心绞痛、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、冠心病、深静脉血栓、多尿症、糖尿病、糖尿病性神经病变、糖尿病个体舒张功能异常、水肿、原发性高血压、偶发性肺栓塞、脂肪肝疾病、心脏病、心脏衰竭、同型的家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)、同型的家族性谷固醇血症、高胆固醇血症、高脂质血症、高血压、高三酸甘油酯血症、代谢综合症、混合型血脂异常、中度到轻度心脏衰竭、心肌梗塞、肥胖管理、阵发性心房/动脉原纤维化/纤维性颤动/颤振、阵发性室上性心动过速(paroxysmal supraventricular tachycardias，PSVT)，特定而言，重度或快速发作性水肿、血小板凝集、原发性高胆固醇血症、原发性高脂质血症、肺动脉高血压、肺高血压、复发性血液动力学不稳定心室性心动过速(VT)、复发性室性心律失常、复发性心室原纤维化(VF)、破裂动脉瘤、谷固醇血症、中风、室上性心动过速、有症状的心房原纤维化/颤振、心动过速、II型糖尿病、血管疾病、静脉血栓栓塞、心室性心律失常以及其它心血管事件。

与指定疾病或病症相关的术语“治疗”包括(但不限于)抑制所述疾病或病症，例如阻滞所述疾病或病症的发展；缓解所述疾病或病症，例如促使所述疾病或病症消退；或缓解所述疾病或病症所导致或引起的病状，例如缓解、预防或治疗所述疾病或病症的症状。与指定疾病或病症相关的术语“预防”意指：预防疾病发展的发生(若无一者已发生)；预防可能易患病症或疾病、但尚未诊断出患有病症或疾病的个体发生疾病或病症；和/或预防疾病/病症(若已存在)进一步发展。

在各种实施例中，本发明组合物的投与量足以提供每日约50mg到约10000mg、约100mg到约7500mg或约100mg到约5000mg的DGLA剂量，例如每天约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg、约2400mg、约2500mg、约2600mg、约2700mg、约2800mg、约2900mg、约3000mg、约3100mg、约3200mg、约3300mg、约3400mg、约3500mg、3600mg、约3700mg、约3800mg、约3900mg、约4000mg、约4100mg、约4200mg、约4300mg、约4400mg、约4500mg、4600mg、约4700mg、约4800mg、约4900mg、约5000mg、约5100mg、约5200mg、约5300mg、约5400、约5500mg的DGLA。

在一个实施例中，本发明提供一种治疗异位性皮肤炎(例如轻度到中度异位性皮肤炎)的方法。在一个实施例中，所述方法包含向需要此类治疗的投与每天约500mg到约3g、每天约1g到约2.5g、每天约1g或每天约2g量的DGLA。在一个实施例中，每日向个体投与DGLA至少约2周、至少约4周或至少约8周的时段。在一个相关实施例中，根据本发明治疗例如约1到约12周、约1到约8周或约1到约4周的时段后，个体或个体群组展现以下结果中的一种或多种：

(a)相对于基线或安慰剂对照，湿疹面积和严重度指数(eczema area andseverity index，EASI)分数降低；

(b)相对于基线或对照，异位性皮肤炎所感染解剖学部位的面积百分比降低；

(c)相对于基线或安慰剂对照，调查员总体评估分数降低；

(d)相对于基线或安慰剂对照，红斑、水肿/群体、渗泌/痂皮、表皮脱落、苔藓样变和/或干燥的密集度减少；

(e)相对于基线或安慰剂对照，红斑、水肿/群体、渗泌/痂皮、表皮脱落、苔藓样变和/或干燥减少；

(f)相对于基线或安慰剂对照，异位性皮肤炎感染的体表面积(body surfacearea，BSA)减少；

(g)相对于基线或安慰剂对照，失眠减少；

(h)相对于基线或安慰剂对照，搔痒症(疥疮)发生率减少；

(i)根据视觉类比量表，作为前三个白天和/或夜晚平均值的搔痒症严重度降低；

(j)相对于基线或安慰剂对照，SCORAD分数降低；

(k)相较于基线或安慰剂对照，以患者为导向的湿疹量度(patient-orientedEczema Measure，POEM)；

(l)前一周中个体报告皮肤因湿疹而发痒的天数减少；

(m)前一周中个体报告其睡眠因其湿疹而受干扰的天数减少；

(n)前一周中个体经历皮肤出血的天数减少；

(o)前一周中个体经历皮肤渗液或渗泌清液的天数减少；

(p)前一周中个体皮肤龟裂的天数减少；

(q)前一周中个体皮肤呈屑状脱落的天数减少；

(r)前一周中个体经历皮肤干燥的天数减少；

(s)相较于基线或安慰剂对照，穿皮失水率增加；

(t)相较于基线，血浆总DGLA以及游离DGLA增加；

(u)相较于基线或安慰剂对照，DGLA:AA比率增加；及/或

(v)相较于基线或安慰剂对照，动脉血压降低。

在一个实施例中，本发明的方法包含在对个体或个体群组给药之前，测量上述(a)-(v)中一种或多种标记物或参数的基线水平。在另一个实施例中，所述方法包含在测定(a)-(v)中所述的一种或多种标记物或参数的基线水平之后向个体投与如本文中所揭露的组合物，以及随后对所述一种或多种标记物进行额外测量。

在另一个实施例中，用本发明的组合物治疗例如约1到约12周、约1到约8周或约1到约4周的时段后，个体或个体群组展现上文刚刚所述的结果(a)-(v)中的任何2种或更多种、任何3种或更多种、任何4种或更多种、任何5种或更多种、任何6种或更多种、任何7种或更多种、任何8种或更多种、任何9种或更多种、任何10种或更多种、任何11种或更多种、任何12种或更多种、任何13种或更多种、任何14种或更多种、任何15种或更多种、任何16种或更多种、任何17种或更多种、任何18种或更多种、任何19种或更多种、任何20种或更多种、任何21种或更多种或全部22种。

在另一个实施例中，用本发明的组合物治疗后，个体或个体群组展现以下结果中的一种或多种：

(a)相对于基线或安慰剂对照，湿疹面积和严重度指数(EASI)分数降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(b)相对于基线或对照，异位性皮肤炎所感染解剖学部位的面积百分比降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(c)相对于基线或安慰剂对照，调查员总体评估分数降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(d)相对于基线或安慰剂对照，红斑、水肿/群体、渗泌/痂皮、表皮脱落、苔藓样变和/或干燥的密集度减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(e)相对于基线或安慰剂对照，红斑、水肿/群体、渗泌/痂皮、表皮脱落、苔藓样变和/或干燥减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(f)相对于基线或安慰剂对照，异位性皮肤炎所感染的体表面积(BSA)减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(g)相对于基线或安慰剂对照，失眠减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(h)相对于基线或安慰剂对照，搔痒症(疥疮)发生率降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(i)相对于基线或安慰剂对照，作为前三个白天和/或夜晚平均值的搔痒症严重度根据视觉类比量表降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(j)相对于基线或安慰剂对照，SCORAD分数降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(k)相对于基线或安慰剂对照，以患者为导向的湿疹量度(POEM)改善至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(l)前一周中个体报告其皮肤因湿疹而发痒的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(m)前一周中个体报告其睡眠因其湿疹而受干扰的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(n)前一周中个体经历皮肤出血的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(o)前一周中个体经历皮肤渗液或渗泌清液的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(p)前一周中个体皮肤龟裂的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(q)前一周中个体皮肤呈屑状脱落的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(r)前一周中个体经历皮肤干燥的天数减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(s)相对于基线或安慰剂对照，穿皮失水率增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；

(t)相对于基线，血浆总DGLA以及游离DGLA增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；及/或

(u)相对于基线或安慰剂对照，DGLA:AA比率增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％；及/或

(v)平均动脉血压降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％。

在另一个实施例中，用本发明的组合物治疗后，单剂量投与或多剂量投与例如约1到约12周、约1到约8周或约1到约4周时段之后，个体或个体群组展现上文刚刚所述结果(a)-(v)中的任何2种或更多种、任何3种或更多种、任何4种或更多种、任何5种或更多种、任何6种或更多种、任何7种或更多种、任何8种或更多种、任何9种或更多种、任何10种或更多种、任何11种或更多种、任何12种或更多种、任何13种或更多种、任何14种或更多种、任何15种或更多种、任何16种或更多种、任何17种或更多种、任何18种或更多种、任何19种或更多种、任何20种或更多种、任何21种或更多种，或全部22种。

在另一个实施例中，个体或个体群组(摄食或禁食)用包含约200mg DGLA到约8000mg DGLA的组合物治疗(作为一个或多个剂量单位投与，例如500mg或1g剂量单位，相当于每日总DGLA剂量为约500mg、约1000mg、约2000mg、约3000mg、约4000mg、约5000mg、约6000mg、约7000mg或约8000mg)后且在单剂量投与之后或在多剂量投与之后，个体或个体群组展现以下结果中的一种或多种：

(a)约400ng/ml到约4500ng/ml、约500ng/ml到约3400ng/ml、约600ng/ml到约3300ng/ml、约700ng/ml到约3200ng/ml的游离DGLA C_max(或平均或中值C_max)，例如约900ng/ml、约1000ng/ml、约1100ng/ml、约1200ng/ml、约1300ng/ml、约1400ng/ml、约1500ng/ml、约1600ng/ml、约1700ng/ml、约1800ng/ml、约1900ng/ml、约2000ng/ml、约2100ng/ml、约2200ng/ml、约2300ng/ml、约2400ng/ml、约2500ng/ml、约2600ng/ml、约2700ng/ml、约2800ng/ml、约2900ng/ml、约3000ng/ml、约3100ng/ml、约3200ng/ml、约3300ng/ml、约3400ng/ml、约3500ng/ml、约3600ng/ml、约3700ng/ml、约3800ng/ml、约3900ng/ml、约4000ng/ml、约4100ng/ml、约4200ng/ml、约4300ng/ml、约4400ng/ml或约4500ng/ml；

(b)约0.5(1/kL)到约3(1/kL)、约0.6(1/kL)到约2.5(1/kL)或约0.7(1/kL)到约2(1/kL)的游离DGLA C_max/剂量(或平均或中值C_max/剂量)，例如约0.7(1/kL)、约0.8(1/kL)、约0.9(1/kL)、约1(1/kL)、约1.5(1/kL)、约1.6(1/kL)、约1.7(1/kL)或约1.8(1/kL)；

(c)约1500ng·h/ml到约12000ng·h/ml、约2000ng·h/ml到约11000ng·h/ml或约2500ng·h/ml到约10000ng·h/ml的游离DGLA AUC_0-24(或平均或中值AUC_0-24)，例如约1000ng·h/ml、约1500ng·h/ml、约2000ng·h/ml、约2500ng·h/ml、约3000ng·h/ml、约3500ng·h/ml、约4000ng·h/ml、约4500ng·h/ml、约5000ng·h/ml、约5500ng·h/ml、约6000ng·h/ml、约6500ng·h/ml、约7000ng·h/ml、约7500ng·h/ml、约8000ng·h/ml、约8500ng·h/ml、约9000ng·h/ml、约9500ng·h/ml、约10000ng·h/ml、约10500ng·h/ml、约11000ng·h/ml、约11500ng·h/ml或约12000ng·h/ml。

(d)约1.5到约10h/kL、约1.7到约8h/kL或约2到约6h/kL的游离DGLA AUC_0-24/剂量(或平均或中值AUC_0-24/剂量)，例如约2h/kL、约2.5h/kL、约3h/kL、约3.5h/kL、约4h/kL、约4.5h/kL、约5h/kL或约5.5h/kL；

(e)约2到约10小时、约3到约8小时的游离DGLA t_max(h)，例如约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时或约8小时；

(f)约4000ng/ml到约45000ng/ml、约5000ng/ml到约34000ng/ml、约6000ng/ml到约33000ng/ml或约7000ng/ml到约32000ng/ml的总DGLA C_max(或平均或中值总DGLA C_max)，例如约7000ng/ml、约7200ng/ml、约7500ng/ml、约8000ng/ml、约8500ng/ml、约9000ng/ml、约9500ng/ml、约10000ng/ml、约11000ng/ml、约12000ng/ml、约13000ng/ml、约14000ng/ml、约15000ng/ml、约16000ng/ml、约17000ng/ml、约18000ng/ml、约19000ng/ml、约20000ng/ml、约21000ng/ml、约22000ng/ml、约23000ng/ml、约24000ng/ml、约25000ng/ml、约26000ng/ml、约27000ng/ml、约28000ng/ml、约29000ng/ml、约30000ng/ml、约31000ng/ml、约32000ng/ml、约33000ng/ml、约34000ng/ml或约35000ng/ml；

(g)约2(1/kL)到约25(1/kl)、约4(1/kl)到约20(1/kl)或约5(1/kl)到约17(1/kl)的总DGLA C_max/剂量(或平均或中值总DGLA C_max/剂量)，例如约6(1/kl)、约9(1/kl)、约14(1/kl)或约16(1/kl)；

(h)约15000ng·h/ml到约900,000ng·h/ml、约20,000ng·h/ml到约250,000ng·h/ml或约25,000ng·h/ml到约225,000ng·h/ml的总DGLA AUC_0-24(或平均或中值总DGLAAUC_0-24)，例如约40,000ng·h/ml、约210,000ng·h/ml、约215,000ng·h/ml或约435,000ng·h/ml；

(i)约50到约400h/kL、约60到约250h/kL或约70到约225h/kL的总DGLA AUC_0-24/剂量(或平均或中值总DGLA AUC_0-24/剂量)，例如约80h/kL、约100h/kL、约110h/kL或约215h/kL；

(j)约2到约25小时或约3到约20小时的总DGLA t_max(h)，例如约8小时、约10小时或约18小时；

(k)约5:1到约12:1、约6:1到约10:1或约7:1到约9:1的总DGLA C_max相对于游离DGLA C_max的比率，例如约7.7:1、约8.6:1、约8.8:1或约9.8:1；

(l)1到约30天、1到约28天、1到约14天或1到约10天连续每日投与至多约2000ng/ml、至多约750ng/ml或至多约700ng/ml(例如约385ng/ml或约675ng/ml)之后，稳态游离DGLA血浆含量(C_avg)或平均或中值稳态游离DGLA血浆含量(C_avg)；

(m)1到约30、1到约28、1到约14或1到约10天连续每日投与至多250,000ng/ml、至多180,000ng/ml、至多150,000ng/ml、至多125,000ng/ml或至多100,000ng/ml之后，稳态总DGLA血浆含量(C_avg)或平均或中值稳态总DGLA血浆含量(C_avg)；及/或

(n)约0.2:1到约5:1、约0.5:1到约2.5:1或约0.6:1到约1.5:1的血浆游离DGLA相对于皮肤DGLA(例如如在皮肤疱液中所测量)的比率。在另一个实施例中，用本发明的组合物治疗例如约1到约12周、约1到约8周或约1到约4周的时段后，个体或个体群组展现上文刚刚所述的结果(a)-(n)中的任何2种或更多种、任何3种或更多种、任何4种或更多种、任何5种或更多种、任何6种或更多种、任何7种或更多种、任何8种或更多种、任何9种或更多种、任何10种或更多种、任何11种或更多种、任何12种或更多种、任何13种或更多种、任何14种或更多种、任何15种或更多种、任何16种或更多种、任何17种或更多种、任何18种或更多种、任何19种或更多种、任何20种或更多种、任何21种或更多种或全部22种。

在另一个实施例中，禁食和摄食个体或禁食和摄食个体群组用包含约200mg DGLA到约8000mg DGLA的组合物治疗(作为一个或多个剂量单位投与，例如500mg或1g剂量单位，相当于每日总DGLA剂量为约500mg、约1000mg、约2000mg、约3000mg、约4000mg、约5000mg、约6000mg、约7000mg或约8000mg)后且在单剂量投与之后或在多剂量投与之后，个体或个体群组展现以下结果中的一种或多种：

(a)约1:1到约5:1之间的禁食:摄食DGLA C_max比率，例如约2.5:1、约3:1或约3.5:1；

(b)约1:1与约5:1之间的禁食:摄食游离DGLA AUC_0-24比率，例如约1.5:1、约2:1或约2.5:1；

(c)约1:1到约5:1之间的禁食:摄食总DGLA C_max比率，例如约1:1、约1.5:1或约2:1；及/或

(d)约1:1与约5:1之间的禁食:摄食总DGLA AUC_0-24比率，例如约1.5:1、约2:1或约2.5:1。

在一个实施例中，本发明的含有DGLA的组合物包含以下脂肪酸指纹：

C18:1n-9	<LOD-<5％
		C18:2n-6	<LOD-<5％
20:3ω6-DGLA	NLT 95
		异构体A	<LOD-<5％
C20:4n-6+异构体B	<LOD-<5％
		未鉴别的总相关物质	NMT 2

在一个实施例中，本发明的含有DGLA的组合物包含以下脂肪酸指纹：

本发明的说明性含有DGLA的组合物包含以下脂肪酸指纹：

C16:0	<LOD-<5％
		C18:1n-7	<LOD-<5％
C18:1n-9	<LOD-<5％
		C18:2n-6	<LOD-<5％
C18:3n-6	<LOD-<5％
		C20:3n-3	<LOD-<5％
20:3n-6-DGLA	NLT 95
		C20:4n-6	<LOD-<5％
未鉴别的总相关物质	NMT 2

在一个实施例中，本发明的含有DGLA的组合物包含以下脂肪酸指纹：

在一个实施例中，本发明的含有DGLA的组合物包含以下脂肪酸指纹：

实例1

制备三批医药组合物，其包含填入明胶胶囊中的DGLA(含有2000pm dl-α生育酚)，如表1中所示。

表1.

批次编号	DGLA(mg/胶囊)	明胶说明
			E09726/1	250	标准酸性牛明胶
E09726/2	250	分子量(Mw)较低的石灰质骨明胶
			E09727	500	标准酸性牛明胶

胶囊外壳包括以下赋形剂：明胶、净化水、甘油、二氧化钛，以及加工助剂卵磷脂和中链三酸甘油酯。

还制备额外批次的DGLA胶囊，其在胶囊中包含DGLA FFA(用标称2000ppm dl-α生育酚稳定化)，所述胶囊含有明胶、多山梨糖醇(polysorb)或甘油/多山梨糖醇混合物、净化水、二氧化钛以及加工助剂卵磷脂和中链三酸甘油酯，如表2中所示。

表2.

每个批次的胶囊外壳组成展示于下文表3和表4中。

表3.

¹RXL明胶含有数目较少的高分子量聚合物(约5％>200,000Da)

表4.

对上述胶囊进行稳定性测试。每批胶囊维持长达6个月且使用定性或定量USP2040崩解和溶解测试方案来评估。结果示于表5到表7中。

表5.DGLA软胶胶囊的稳定性数据：定性断裂测试结果

表6.DGLA甘油酯百分比

表7.

如上所见，用甘油和标准酸性牛明胶配制的胶囊(E09726/01，以及E09727)在水中的溶解速率随时间减慢。在40℃/75％RH下，在模拟胃液(pH 1.2，胃蛋白酶)中6个月之后，DGLA释放速率大于30分钟。

含有分子量(Mw)较低的石灰质骨明胶的胶囊(E09777/02)在40℃/75％RH过6个月之后小于30分钟的DGLA释放速率仅在模拟胃液(pH 1.2，胃蛋白酶)中实现。

在含有甘油的DGLA胶囊外壳中，DGLA甘油酯形成随时间发生显著增加(表4)。这具有温度依赖性，其中在40℃75％RH下形成的DGLA浓度最高。

多山梨糖醇通常作为亲水性塑化剂用于限制胶囊填充介质与外壳之间的交换。D-山梨糖醇以及1,4-脱水山梨糖醇的MW高于甘油，从而限制其移动通过明胶外壳。尽管如此，但在批次E09777 1/2以及3中，D-山梨糖醇与1,4-脱水山梨糖醇仍会发生相互作用而形成DGLA FFA酯。

对于用D-山梨糖醇与1,4-脱水山梨糖醇配制的批次(E09777 1/02/3)来说，DGLA的酸值未降低，而用甘油配制的E09778的酸值却降低。

用D-山梨糖醇与1,4-脱水山梨糖醇配制的胶囊(E09777/03)在水中随时间的溶解速率未减慢。40℃/75％RH 3个月之后，在水中的DGLA释放速率小于30分钟。

实例2

进行随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，以评估将DGLA经口投与中度到重度异位性皮肤炎患者的功效和安全性。本研究中包括约100位男性或女性个体，其年龄18岁或更大，患有中度到重度异位性皮肤炎(AD)。

异位性皮肤炎是一种慢性炎性皮肤病症，其特征是存在搔痒症、丘疹、苔藓样变、表皮脱落、干燥病以及渗泌。AD的流行率在最近的数十年中已经增加，其影响高达20％的幼儿，其中大部分病例始于5岁以下的儿童。大部分病例到成年时改善。

AD是多因素疾病，其中遗传、环境以及损害性免疫反应是主导因素。树突状细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、角化细胞、肥大细胞以及嗜酸性细胞都通过释放诱导异位性皮肤炎病变的炎性反应特征的促炎性细胞因子以及趋化因子而在AD中起作用。

AD的大部分当前核准疗法是局部疗法且包括皮质类固醇、吡美莫司(pimecrolimus)以及他克莫司(tacrolimus)。皮质类固醇已经是AD的主要疗法且可获得不同效力以及配方。局部皮质类固醇是AD的有效疗法，但其用途受到潜在的局部副作用(如皮肤萎缩以及条纹)的限制。皮质类固醇的全身性吸收还会诱导糖尿病、白内障、骨质疏松，以及下丘脑脑垂体轴的抑制。另外，短暂改善之后通常是治疗中断的反弹性爆发。可利用的其它疗法包括局部钙调神经磷酸酶抑制剂(例如吡美莫司、他克莫司)，以及煤焦油制剂。已经报告在用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者中出现淋巴瘤病例。疾病更严重的患者是用紫外线B和A光照疗法或口服剂(如皮质类固醇、环孢灵(cyclosporine)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、甲胺喋呤(methotrexate)以及硫唑嘌呤(azathioprine))治疗。

二高-γ-亚麻酸(DGLA)是一种天然存在于体内的必需脂肪酸，其为γ-亚麻酸(GLA)的2碳延伸产物。DGLA是通过环加氧酶(cyclooxygenase，COX)以及脂肪加氧酶(lipoxygenase，LPO)代谢而形成类二十烷酸、系列1中的前列腺素(PG)以及羟基脂肪酸，如15羟基二十碳三烯酸DGLA(15HETrE)。

研究假设和目标

DS107G因使中度到重度异位性皮肤炎患者的EASI分数改善而优于安慰剂。

主要目标：比较两种剂量的经口投与DS107G胶囊相对于安慰剂在治疗中度到重度异位性皮肤炎成年患者方面的功效。

次要目标：评估两种剂量的经口投与DS107G胶囊相对于安慰剂在中度到重度异位性皮肤炎成年患者中的安全性。

研究终点

主要终点

IGA(调查员总体评估)达成0(清除)或1(几乎清除)且IGA在第8周降低至少2点的患者的比例。

次要终点

第2、4以及8周时，IGA相对于基线的变化；

第2、4以及8周时，EASI(湿疹面积和严重度指数)相对于基线的变化；

第8周时IGA降低至少1个点的患者的比例；

第2、4以及8时，以患者为导向的湿疹量度(POEM)相对于基线的变化；

第2、4以及8周时，皮肤病学生活品质指数(Dermatology Life Quality Index，DLQI)分数相对于基线的变化；

第2、4以及8周时，SCORAD相对于基线的变化；

第2、4以及8周时，患者视觉类比量表(VAS)搔痒症分数相对于基线的变化；

第2、4以及8周时，体表面积(BSA)相对于基线的变化；

每个治疗组的治疗意外不良事件(treatment-emergent adverse event，TEAE)数目；

探索性终点

第2、4以及8周时，穿皮失水率(TEWL)相对于基线的变化(仅选定部位)；

基线、第4周以及第8周时的血浆总DGLA浓度以及游离DGLA浓度；

基线、第4周以及第8周时的血浆总脂肪酸特征(保留样品且在后面的日期加以分析)；

研究设计

这项多中心、双盲、安慰剂对照、IIa期研究中将包括约100位中度到重度异位性皮肤炎患者。所有个体将签署知情同意书且接受筛选以获得研究合格性。个体在基线问诊时随机分组(1:1)，在禁食状态下接受口服2g DS107G(DGLA胶囊，作为含有500mg DGLA的不透明、椭圆形软明胶胶囊提供)、1g DS107G或安慰剂，每日一次，历时8周。根据疾病严重程度(基于IGA)将入选者分层且招募最多30％的轻度异位性皮肤炎患者(如根据IGA分数2所定义)。

个体在6种场合下光临门诊：筛选时、基线时、第2周、第4周、第8周(治疗结束/提早终止)以及第10周(随访)。所有个体将在第10周问诊时退出研究。主要功效变量是IGA达成0(清除)或1(几乎清除)且IGA在第8周降低至少2个点的患者比例。次要功效变量包括其它问诊时的IGA、搔痒症(获自SCORAD视觉类比量表)、EASI、BSA、POEM、DLQI、SCORAD以及TEWL(仅选定部位)。通过不良事件、体检、生命体征以及安全实验测试(包括针对具有生育潜力的女性的妊娠测试)评估安全。为了测量总DGLA以及游离DGLA血浆谷值含量，在基线(第0天)、第4周以及第8周问诊时获得药物动力学样品。保留单独血浆样品以便随后对总脂肪酸特征以及介白素特征进行分析。

研究群体

这项研究中可以包括患有中度到重度异位性皮肤炎(根据IGA分数)且BSA最小为10％的约100位个体。个体为18岁或更大的男性或女性。

纳入准则：

18岁和更大的男性或女性个体当天签署知情同意书(ICF)。

根据Hanifin和Rajka准则(附录G)对活跃性异位性皮肤炎进行临床确诊。

基线时的中度到重度异位性皮肤炎，如根据基线问诊时IGA最小值3所定义。

基线时，异位性皮肤炎覆盖体表面积的最小10％。

身体质量指数(Body mass index，BMI)是在18kg/m2与35kg/m2之间(包括端点)。

具有生育潜力的女性患者在研究期间必须使用足够的避孕措施或其配偶绝育：全身性激素避孕药、子宫内避孕装置或阻挡避孕方法配合杀精子剂，或同意节制性欲。在基线之前，激素避孕药必须稳定服用至少一个月。注释：无生育潜力的女性是：

已经历手术绝育(子宫切除术或双侧卵巢切除术或输卵管结扎术)的女性；

大于60岁的女性；

大于40岁且小于60岁的女性，其已经停止月经至少12个月且卵泡刺激激素(FSH)测试证实无生育潜力(FSH≥40mIU/mL)或停止月经至少24个月而无FSH含量证明。

能够且愿意在整个研究期间停止异位性皮肤炎治疗(除允许的润肤剂之外)的患者；

能够且愿意出具所签署的知情同意书且必须在任何研究相关程序之前获得同意书。

排除标准

在筛选时或第0天问诊(基线)时的妊娠测试呈阳性的女性患者，或哺乳期女性。

从调查员的观点看，任何临床上明显可控或不可控的医学病状或实验室异常均使患者处于过度的风险中或干扰研究结果的解释。

临床上明显的肾或肝功能障碍。

可能会干扰异位性皮肤炎诊断和/或评价的其它皮肤病状(如牛皮癣或当前病毒、细菌以及真菌皮肤感染)。

对DS107G或安慰剂胶囊中的任何物质过敏的历史。

治疗开始/第0天问诊(基线)之前，使用生物制剂3个月或5个半衰期(以较长者为准)。

基线问诊(第0天)之前，使用可以影响异位性皮肤炎的全身性疗法(除生物制剂之外)小于4周，例如类视黄素、钙调神经磷酸酶抑制剂、甲胺喋呤、环孢灵、羟基尿素(羟脲)、硫唑嘌呤以及口服/可注射皮质类固醇；医学病状稳定的允许服用鼻内皮质类固醇以及吸入皮质类固醇。

第0天问诊(基线)之前30天内或5个半衰期内(以较长者为准)使用任何实验药物治疗。

第0天问诊(基线)之前4周过度的阳光曝露、使用晒身箱或其它紫外线(UV)光源和/或计划在筛选与随访问诊之间到阳光充足的气候地区旅行或使用晒身箱或其它UV源。

治疗开始/第0天问诊(基线)之前的2周使用任何局部药物治疗异位性皮肤炎，包含(但不限于)局部皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、焦油、漂白剂、抗微生物剂以及漂白浴。

第0天之前的2周使用含有尿素、神经酰胺或玻糖醛酸的局部产品。

在基线2周内使用抗组织胺用于异位性皮肤炎。

明显不可控的心血管疾病(从调查员观点来看，临床上明显的ECG异常史)、神经疾病、恶性疾病、精神疾病、呼吸或高血压疾病，以及糖尿病和关节炎。

慢性传染病(例如B型肝炎、C型肝炎或感染人类免疫缺陷病毒)的医疗史。

第0天(基线)之前的最近一年中有临床上明显的药物或酒精滥用史。

研究约束条件

投药之前，就下文所列举的具体点询问每位个体。若个体承认不服从这些约束条件，则主要调查员(或指定人员)和/或主办人将决定是否允许所述个体保留在研究中。不服从这些约束条件将记录在案。

指示个体放弃在筛选与随访问诊之间到阳光充足的气候地区旅行的计划或使用晒身设备。

指示个体放弃使用在整个研究期间可能影响异位性皮肤炎的任何药物/疗法(是指排除准则以及受禁止的疗法或程序部分)。

要求个体开始禁食至少8小时后再醒后投药。投药之后继续禁食至少60分钟，随后个体可以享用早餐。禁食期间允许随时饮水，但不允许饮用其它流体。研究中允许用的针对其它病状的药物可以照常服用。

基线(第0天)、第4周以及第8周问诊时，将进行抽血用于PK分析。给药前必须取得PK样品；因此，在第0天问诊以及第4周问诊期间投与研究药物。因为在第0天以及第4周，在诊疗所进行给药，所以要求个体禁食至少8个小时后再投与研究药物且允许在投与研究药物之后60分钟用餐。

中断

个体有权在任何时间因任何原因退出研究而无惩罚。调查员也有权让个体退出研究(如果他觉得这样最符合个体的利益或如果个体不合作或不服从)。应了解，最担心的是过度退出率可能导致研究无法解释；因此，应该避免个体的不必要退出。倘若个体决定退出，那么应竭尽全力尽可能充分地完成以及报告观察结果，确切地说，随访检查。

调查员或他或她的工作人员之一应该通过电话或通过个人问诊联系个体，以尽可能完全地确定退出原因，且将所述原因记录于个体源文档以及CRF中。个体退出时，应作出全面的最后提早终止(第8周)评价，其中解释个体为何退出研究。如果个体脱除原因是不良事件或异常实验室测试结果，那么将记录主要具体事件或测试。第8周问诊之前中断研究的个体将询问其是否同意接受最后评估(提早终止问诊)。

中断原因包括：

调查员决定个体应该退出。如果这个决定是由于严重或持久的不良事件、实验室异常或间发疾病而作出，那么应中断研究药物且采取适当措施。调查员应立刻告知主办人或指定人员。

个体或主治医师提出个体从研究中退出的请求。

个体出于任何原因要求用已经证明可有效治疗研究适应症的另一种治疗剂治疗。在这种情况下，在新药剂引入后，立刻中断研究。

个体在随访时失联，在这种情况下，合理地尝试联系个体且确定他/她的状况且必须记载这些尝试。

严重违反协定，包括持久的不服从。

主办人或监管当局出于任何原因而中止研究。所有个体将中断研究且被告知中断原因。

研究期间的任何时间怀孕。

其它：个体可以出于任何其它原因而退出研究，包括撤消同意书。

治疗

治疗投药

满足所有纳入准则而非排除准则的个体可以接受参与研究。每位个体在进行任何筛选程序之前必须阅读且签署知情同意书。这项研究包括比较DS107G(2g)与安慰剂，醒后每日经口投与一次，总持续时间为8周。最后一次投与研究药物应该在第8周问诊/提早终止(ET)问诊前一天进行。个体按1:1比率随机归入两个治疗组之一：

治疗组A：2克DS107G(4个胶囊)。

治疗组B：2克安慰剂胶囊(4个胶囊)。

要求个体开始禁食至少8小时后再醒后投药。投药之后继续禁食至少60分钟，随后个体可以享用早餐。禁食期间允许随时饮水，但不允许饮用其它流体。研究中允许用的针对其它病状的药物可以照常服用。

泡壳包装将由7行4个胶囊组成。每一行构成一个日剂量。指示个体从左到右、从上到下服用4个胶囊。

研究治疗

DS107G胶囊将作为含有500mg DGLA游离脂肪酸(FFA)的不透明、椭圆形软明胶胶囊提供。

安慰剂胶囊还将作为含有500mg液体石蜡的不透明、椭圆形软明胶胶囊提供。

DS107G胶囊将以封装于具有28个单元的铝箔泡壳中的制成形式(不知情)供应。安慰剂将于相同泡壳和包装中提供且储存/封装与DS107G胶囊相同。研究药物将根据美国和加拿大规定进行标记。

研究药物将由主办人到调查员提供且现场保存于上锁的房间或橱柜中以限制获取。DS107G和安慰剂胶囊应该在15-30℃之间的可控室温下储存且在调查员监督下只供应给试验中的个体。

研究药物将在每次研究问诊时由研究地点分配给个体。个体应将所有研究药物泡壳包装(使用过的和未使用的)送还给到研究地点。泡壳包装内的胶囊将在分配之前以及送还后计数且计数将记录于源文档以及eCRF中。向每位个体说明在下一次研究问诊时送还研究药物的重要性。如果个体未送还研究药物，那么指令他/她尽可能快地送还研究药物。

调查员负责维持准确地记录初始接受的研究药物、所分配/使用的研究药物、个体送还的药物以及损毁或送还给主办人或指定人员的药物。所有研究药物责任表以及治疗日志必须保留在调查员研究文件中。这些记录必须可供主办人、其指定人员或监管机构在任何时间查验。

用过的药物盒/泡壳包装将安全储存直到损毁为止且必须由调查员说明。研究监视人员将担负现场所有研究药物的药物责任且协助送还研究药物(包括使用过的和未使用的研究药物)给主办人或指定人员。主办人核验药物责任之后，调查员将确保剩余研究产物的正确损毁或送还。

意外或有意损毁的任何研究药物将予以说明。分配量与送还量之间的任何差异将予以解释。

根据GCP/ICH指导原则维持每个现场的药物库存以及责任记录。通过互动式网络应答系统(Interactive Web Response System，IWRS)或交互式语音应答系统(Interactive Voice Response System，IVRS)，将约100位患者按1:1比率随机分成如下双盲治疗组：

治疗组A：2克DS107G(4个胶囊)。

治疗组B：2克安慰剂胶囊(4个胶囊)。

按块排列且按地点分层的随机分组清单将由Dignity Sciences或其指定人员产生。研究开始之前产生具有研究药物分配内容的随机分组计划表且仅供负责标记研究药物的个人知悉。IVRS或IWRS将向每位个体分配研究药物试剂盒数目且含量将依据随机分组代码。

在调查地点，在筛选期间向每位个体分配将在所有患者文档中使用的患者识别号。患者识别号将含有在筛选问诊时按数字顺序分配的地点编号和患者编号(例如：在地点#02筛选的第十位患者为02-010)。编号分配将从001开始依次递增。

研究中的剂量选择以及给药时机的基本原理

至多4g的剂量在健康个体中已经良好耐受。在主要基于I期试验的药物动力学结果的当前研究中，已经选择2g剂量作为测试剂量，这表明在重复经口给与大于每天2g的情况下，皮肤总DGLA含量可饱和。另外考虑以下因素：

相较于每日4g，在2g剂量下记录的短暂通过胃肠情形不太频繁。

每日投与的胶囊数目(4)。较高剂量是可以的，但认为是不太期望的，因为过多的胶囊对患者坚持治疗可能具有负面影响。

打破研究不知情

治疗和随机分组信息将始终保密且不透露给调查员、研究人员、CRO或主办人研究小组直到研究结束之后。

不知情代码应该只在紧急情况下出于个体安全原因而失效。所述方法将为人工或电子过程。当针对个体的不知情已经打破时，必须完整地记载原因。只要可能的话，调查员在打破不知情之前应该联系主办人或其指定人员。如果不知情打破，那么调查员应该迅速告知医疗监视人员。打破不知情的文档应该记录有打破不知情的日期和时间，以及所涉及人员的名字。

不知情已经打破的个体将中断研究且经历提早终止(ET)程序(第8周问诊)。在道德原因让个体保留在研究中的情况下，调查员必须获得主办人或其指定人员对个体继续留在研究中的专门批准。

伴随疗法

筛选之前≤4周以及整个研究期间服用的所有药物(包括非处方药、维生素以及解酸剂)必须予以记录。筛选前之2个月中针对异位性皮肤炎服用的所有药物必须予以记录。

药物条目应该是属名专用的。组合药物可以使用商标。条目将包括剂量、单位以及投药频率、投药路线、开始日期、中断日期以及适应症。如果停药或剂量改变，那么必须记录这些细节。

调查员应该评估未明确禁止的可接受的任何伴随程序、药物以及膳食补充剂。

允许疗法

润肤剂

个体可以将其选择的温和润肤剂涂覆于其皮肤(包括AD病变)上，其限制条件为在第0天之前至少2周开始使用润肤剂且在整个研究期间在相同皮肤区域上按相同频率继续使用。要求个体避免使用含有任一种以下成分的润肤剂：

(1)尿素

(2)神经酰胺

(3)玻糖醛酸

应该作出每一项努力以保持润肤剂在整个研究期间相同。所选润肤剂的商业名称将记录于源文档以及eCRF中。在研究期间，不可对病变涂覆其它产品。

其它允许疗法

在研究期间，只有当用于治疗除异位性皮肤炎之外的医学病状时才允许服用非镇静剂抗组织胺(例如洛拉他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine))。在研究期间，只有当个体在第0天之前已经稳定给药至少2周且在整个研究期间每日继续使用相同药剂时，才允许服用此类药物。

对于稳定的医学病状允许使用吸入皮质类固醇以及鼻内皮质类固醇。

禁止的疗法或程序

在研究期间，以下局部疗法或程序禁止用于所有个体：

可以影响异位性皮肤炎的局部药用疗法包括(但不限于)：

局部皮质类固醇

钙调神经磷酸酶抑制剂

焦油

漂白剂

抗微生物剂

漂白浴

含有尿素、神经酰胺或玻糖醛酸的任何局部产品

可以影响异位性皮肤炎的全身疗法，例如类视黄素、钙调神经磷酸酶抑制剂、甲胺喋呤、环孢灵、羟基尿素(羟脲)、硫唑嘌呤以及口服/可注射皮质类固醇

抗组织胺(除非镇静剂抗组织胺外)

任何生物药剂

UVA或UVB光照疗法

补骨脂素(Psoralen)+紫外线A(PUVA)疗法

过度的阳光曝露或使用晒身箱

任何研究用药剂

顺应性评估

在每次问诊时通过直接询问、审查个体顺应性日志以及胶囊计数来评估治疗顺应性，且将依据后者。每次问诊时向个体提供纸质日记本以及研究药物。个体将在日记本上指出任何遗漏的剂量，以及研究药物投与之前的最近一次摄入食物的时间以及研究药物投与之后的食物摄入。指示个体将所有胶囊以及泡壳包装(使用过的以及未使用的)以及顺应性日志带到下一次研究问诊。相对于处方剂量方案的任何偏离将记录于源文档以及eCRF中。明显不顺应的个体将给与建议。

研究程序

请参考附录A中的在每次问诊时执行的程序流程图。

筛选，问诊1(第-30天到第-1天)

筛选评价只有在个体已经同意参与且已经在知情同意书上签名以及日期之后才进行。签署知情同意书之前，不得开始治疗或试验相关程序。筛选问诊之后最晚30天内必须进行第0天问诊。

筛选评价将根据纳入准则以及排除准则来进行。如果个体满足所有纳入准则而非排除准则，则所述个体可以纳入研究中。

以下程序将在筛选问诊时执行：

知情同意书；

审查纳入-排除准则，包括审查Hanifin以及Rajka准则(附录G)；

向个体分配识别号(地点编号-个体编号)

人口统计资料；

伴随药物；

医疗/手术史；

体检；

生命体征；

BMI；

安全实验(化学、凝血、血液学以及尿分析)；

针对年龄大于40岁且小于60岁、已经停止月经至少12个月、但小于24个月的女性的血清妊娠测试(仅对具有生育潜力的女性)以及FSH含量测试；

BSA评价；

IGA；

基线，问诊2(第0天)

研究药物投与之前，要求个体禁食至少8小时。研究药物投与之后60分钟，允许其用餐。

以下程序将在此问诊时执行：

(1)根据纳入准则以及排除准则确认合格性。

(2)更新或确认医疗/手术史

(3)伴随药物

(4)生命体征

(5)BMI

(6)炎症的安全实验以及生物标记(化学、凝血、血液学、尿分析以及介白素特征)。

(7)尿液妊娠测试(仅针对具有生育潜力的女性)

(8)给药前抽血药物动力学

(9)抽血总脂肪酸特征

(10)BSA评价

(11)IGA

(12)EASI评估

(13)SCORAD评估(包括VAS搔痒症评估)

(14)POEM调查表

(15)DLQI调查表

(16)TEWL评估(仅针对选定部位)

(17)个体随机分入IVRS/IWRS

(18)研究药物投与

(19)分配研究药物

(20)分配个体顺应性日志

(21)不良事件评价(第一次研究药物投与之后)

第2周，问诊3(第14±2天)

以下程序将在此问诊时执行：

(1)生命体征

(2)尿液妊娠测试(仅针对具有生育潜力的女性)

(3)BSA评价

(4)IGA

(5)EASI评估

(6)SCORAD评估(包括VAS搔痒症评估)

(7)POEM调查表

(8)DLQI调查表

(9)TEWL评估(仅针对选定部位)

(10)收集以及分配研究药物评述，收集以及分配个体顺应性日志

(11)胶囊计数

(12)伴随药物

(13)不良事件评价

第4周，问诊4(第28±2天).

研究药物投与之前，要求个体禁食至少8小时。研究药物投与之后60分钟，允许其用餐。

以下程序将在此问诊时执行：

(1)生命体征

(2)尿液妊娠测试(仅针对具有生育潜力的女性)

(3)体检

(4)安全实验(化学、凝血、血液学、尿分析以及介白素特征)

(5)给药前抽血药物动力学(如果问诊之前服用研究药物，那么个体必须次日返回)

(6)抽血总脂肪酸特征

(7)BSA评价

(8)IGA

(9)EASI评估

(10)SCORAD评估(包括VAS搔痒症评估)

(11)POEM调查表

(12)DLQI调查表

(13)TEWL评估(仅针对选定部位)

(14)研究药物投与(指示个体最后一次给药应该在第8周问诊前的一天进行)

(15)收集以及分配研究药物

(16)审查、收集以及分配个体顺应性日志

(17)胶囊计数

(18)伴随药物

(19)不良事件评价.

第8周，问诊5(第56±2天)(治疗结束/提早终止问诊)。

以下程序将在此问诊时执行：

(1)进行中的医疗史审查

(2)生命体征

(3)体检

(4)BMI

(5)安全实验(化学、凝血、血液学以及尿分析)

(6)血清妊娠测试(仅针对具有生育潜力的女性)

(7)抽血药物动力学(如果问诊之前服用研究药物，那么个体必须次日返回)

(8)抽血总脂肪酸特征

(9)BSA评价

(10)IGA

(11)EASI评估

(12)SCORAD评估(包括VAS搔痒症评估)

(13)POEM调查表

(14)DLQI调查表

(15)TEWL评估(仅针对选定部位)

(16)收集研究药物

(17)审查以及收集个体顺应性日志

(18)胶囊计数

(19)伴随药物

(20)不良事件评价

随访/第10周，问诊6(第70±3天).

以下程序将在此问诊时执行：

(1)进行中的医疗史审查

(2)生命体征

(3)体检

(4)安全实验(化学、凝血、血液学以及尿分析)：只有当第8周的安全实验结果相对于基线发生临床上明显的变化

(5)尿液妊娠测试(仅针对具有生育潜力的女性)

(6)BSA评价

(7)IGA

(8)EASI评估

(9)SCORAD评估(包括VAS搔痒症评估)

(10)POEM调查表

(11)DLQI调查表

(12)TEWL评估(仅针对选定部位)

(13)伴随药物

(14)不良事件评价

(15)提早终止问诊。

在个体完成之前结束研究的情况下，应该完成在第8周问诊时所列举的程序。

研究评估

功效评估

异位性皮肤炎的临床评价将由经验丰富的合格皮肤病学家(委员会认证或等效)执行。为了确保一致性且减少可变性，只要可能，则同一评估人应该对指定个体执行所有评估。

调查员总体评估

每次问诊时将评估疾病严重程度的调查员总体评估(IGA)。IGA是疾病当前状态的总体评估。其是总体疾病严重程度的6点形态学评估且将根据以下定义加以确定：0(清除)、1(几乎清除)、2(轻度)、3(中度)、4(严重)以及5(非常严重)。为了合格，个体必须在基线问诊时(第0天)具有IGA分数≥3。

湿疹面积和严重度指数(EASI)

除筛选问诊外，每次问诊时评估湿疹面积和严重度指数(EASI)。其依据病变严重度与BSA感染百分比来对个体异位性皮肤炎的严重度进行量化。EASI是范围为0-72的复合分数，其考虑到了四个身体区域中的每一个的红斑、硬结/丘疹形成、表皮脱落以及苔藓样变的程度(各独立地按0到3评分)，其中根据每个身体区域所涉及的BSA百分比以及所述身体区域相对于全身的比例进行调整。EASI分数计算的详细程序提供于附录C中。

体表面积(BSA)

每次问诊时评价AD感染的总体BSA(0到100％)。一位患者的手掌占他/她总BSA的1％。所有研究问诊时(除筛选时之外)，利用SCORAD测量方式(参见下文描述)测量所涉及皮肤的BSA且作为单独的终点加以评价。为了合格，个体必须在基线问诊时(第0天)具有至少10％的BSA。

每次问诊时(除筛选问诊外)，对异位性皮肤炎评分(SCORAD)SCORAD进行量度。SCORAD评级系统是由欧洲异位性皮肤炎特别研究组(European Task Force on AtopicDermatitis)(1993)开发且已经是欧洲临床研究中评估AD严重度的标准工具。选择六项(红斑、水肿/丘疹形成、渗泌/痂皮、表皮脱落、苔藓样变以及干燥)来评价AD严重度。评价AD感染的总体BSA(0到100％)且包括于SCORAD分数中。根据i视觉类比量表(0-10)评价患者的失眠以及搔痒症。这些量度的总和表示可以是0到103不等的SCORAD。SCORAD分数计算的详细程序提供于附录D中。

搔痒症的视觉类比量表

所有研究问诊时(除筛选外)，记录SCORAD测量的搔痒症严重度分数且此作为单独终点加以评价。这是将通过要求个体在评估表的10cm量表(0-10)上指出对应于最近三个白天/黑夜的平均值的点来评价。

以患者为导向的湿疹量度(POEM)

除筛选问诊外，每次问诊时评估以患者为导向的湿疹量度(POEM)。Charman等人开发的POEM是患者对疾病严重度的自我评估。基于患者对根据以下量表所评分的七个问题的应答，POEM具有最大值二十八：

无天数＝0

1-2天＝1

3-4天＝2

5-6天＝3

每天＝4

POEM评估的详细描述提供于附录E中。

皮肤病学生活品质(DLQI)调查表

DLQI是简单的10个问题验证调查表，其将在除筛选之外的每次问诊时完成。调查表提供于附录F中。

穿皮水损失(TEWL)(仅在选定部位)

临床AD严重度以及对皮肤屏障功能的相关影响将在除筛选问诊之外的每次问诊时评价。对已经证明此前经受此装置的选定部位执行此评价。

基线时(第0天)，调查员将选择每位个体的活动性AD的三个代表性区域；记录这些部位的位置。随后问诊时，在标准房间环境条件(22-25℃，40-60％相对湿度)下，获得AD的每个区域的TEWL读数；使用TEWL测量结果的平均值进行分析。

安全性评估

生命体征

每次问诊时，在已经静坐至少5分钟之后记录坐姿下的以下生命体征：收缩和舒张血压(mmHg)、脉搏(bpm)、体温(℃)以及呼吸速率(呼吸/分钟)。

收集体重(kg)和身重(cm)以计算BMI，且记录筛选时、基线时以及第8周问诊时的体重(kg)和身重(cm)。筛选问诊时仅记录身高一次且在基线时以及第8周问诊时使用所述值计算BMI。

调查员认为在临床上明显的与生命体征有关的任何异常发现必须作为AE记录。

体检

体检将包括以下部位/系统。每个系统将作为正常/异常(临床上不明显或临床上明显)加以评分。必须记录与任何临床明显发现相关的细节。

(1)总体外貌

(2)皮肤(除异位性皮肤炎之外)

(3)头部、眼睛、耳朵、鼻、喉(HEENT)

(4)呼吸

(5)心血管

(6)腹部

(7)神经

(8)肌肉骨胳

(9)淋巴

临床实验室测试

筛选时、第0天、第4周以及第8周时执行实验室测试。如果第8周结果指示相对于基线发生临床上明显的变化，则在第10周还执行实验室测试。测试将包括尿分析、利用差异性凝血测试的血液学、标准化学分析套餐(化学分析包括肝功能测试以及胆固醇)、凝血、针对具有生育潜力女性(WOCBP)的血清妊娠测试(筛选以及第8周/提早终止问诊)。在基线(第0天)、第2周、第4周以及第10周问诊时，将对具有生育潜力的女性执行尿液妊娠测试(在调查地点进行)。在筛选问诊时，将对年龄大于40岁且小于60岁、已经停止月经至少12个月、但小于24个月的女性测试FSH含量。这些套餐中的具体测试列举于下文表8中：

表8.临床实验室测试

总DGLA以及游离DGLA血浆含量

在基线、第4周以及第8周问诊时，研究药物投与之前执行抽血(在第8周问诊时不投与研究药物)。如果个体在服用其日剂量的研究药物之后来到诊疗所，那么将要求这位个体第二天返回诊疗所进行PK抽血。测量总DGLA以及游离DGLA谷值血浆含量。执行第二次抽血以便随后评价血浆中的总脂肪酸特征。为了血清化学分析而抽的血将分成两个等分试样用于化学分析以及随后评价介白素。

准确记录个体在问诊之前在家最近一次给药的日期和时间。为了第4周问诊，研究点将指示个体在家不服用其每日研究药物剂量。在研究问诊期间，给药是在诊疗所中进行。必须记录样品收集的确切时间。

血液样品尽可能在血液收集之后不迟于1小时进行处理。所得血浆将用聚丙烯管传递。每根管加以标记以便识别待分析的分析物。所有样品将以立姿冷冻。PK、总脂肪酸以及介白素样品收集、处理、储存以及装运的详细说明提供于中心实验室手册中。每根管上的标记包括至少以下信息：

(1)研究方案

(2)地点编号

(3)个体识别号

(4)问诊名称

(5)分析物名称

(6)初始(A)或双重复(B)

实验样品装运是装运到ICON中心实验室。

装运的详细说明提供于中心实验室手册中。然后将样品装运到分析机构且使用经验证的分析方法、依照其标准操作程序进行分析。

用于PK分析的血液试样将按不知情方式维持。

不良事件

不良事件是投与医药产品的患者中发生的任何不利医疗事件，与此治疗可能存在的因果关系无关。

调查员负责监视参与这项研究的个体安全，且向主办人警示看上去异常的任何事件，即使这个事件可以视为对个体具有非预期的好处。调查员负责个体在研究期间的恰当医疗护理。

调查员还负责坚持恰当的医疗保健选项，对严重或导致个体在完成研究之前中断的不良事件追查到底。应该追踪个体直到所述事件解决或稳定。随访频率由调查员判定。

通过收集不良事件、生命体征、执行体检以及评价实验室结果来评价安全性。所报告的不良事件将根据MedDRA术语编码。

登记之前，研究点人员将在源文档以及CRF的恰当章节中备注每位个体医学病状的发生以及性质。在研究期间，现场人员将再次备注病状的任何变化以及任何不良事件的发生和性质。

如果个体在研究药物第一次给与之后经历不良事件，那么所述事件将作为不良事件记录于源文档以及CRF中。所有AE将描述于源文档以及CRF中。

不良事件因果关系

调查员将确定AE与实验性治疗的因果关系。调查员应该考虑个体的历史、最近的体检发现以及伴随药物。

以下定义将用于确定AE的因果关系：

无关：AE发生相对于实验性治疗的暂时关系是不合理的或另一种起因可以解释AE的发生。

有关：AE发生相对于实验性治疗的暂时关系是合理的，遵循对治疗的已知反应型态，且替代性起因不大可能。

不良事件严重度

AE密集度是调查员基于他或她的临床经验以及文献熟悉程度而对事件相对严重度作出的估计。利用以下定义对AE严重度进行评级：

轻度：个体的症状几乎不明显且不影响日常活动的执行。通常不指示进行治疗。

中度：症状的严重度足以导致个体不适，且日常活动的执行受到影响。必需治疗。

严重：症状导致严重不适，且明显有损于或阻碍日常活动。必需治疗。

严重不良事件

如果患者在研究药物第一次给与之后经历严重不良事件，那么所述事件将记录为严重不良事件。所有AE将描述于源文档以及CRF中。

严重不良事件(经历)或反应是在任何剂量下发生的任何不利医疗事件：

●导致死亡，

●危及生命，

●需要个体住院或延长现行住院时间，

●导致持久或明显的残疾/机能不全，或

●是先天异常/先天缺陷。

“严重”定义中的术语“危及生命”是指一种事件，其中个体在所述事件发生时面临死亡风险；其不是指假设可能会导致死亡(如果其更严重)的事件。

应该进行医学和科学判断，从而确定快速报告在其他情况下是否恰当，如可能不是立刻危及生命或导致死亡或住院、但可能使个体陷入危险或可能需要干预以防止出现上述定义中所列其它结果之一的重要医疗事件。这些通常也应该视为严重的。

此类事件的实例是急救室或在家针对以下的强化治疗：过敏性支气管痉挛；未引起住院的恶血质或抽搐；或药物依赖性或药物滥用的发展。

怀孕报告

如果个体在研究期间怀孕，那么个体应该尽可能快地告知研究点。确认怀孕后，个体必须停服研究药物，但可以继续参与研究。调查员在确认怀孕后必须完成研究专用怀孕表且在确认怀孕24小时内将其送给Innovaderm Research。Innovaderm Research将及时向主办人报告所有怀孕个例(所用联系信息与SAE报告相同)。应该进行治疗后随访以确保个体安全。怀孕本身不是AE或SAE；然而，适当时，母亲/胚胎并发症或异常将作为AE或SAE记录。调查员将追踪怀孕情况直到完成(或直到怀孕终止)为止且以初次怀孕随访表形式告知Innovaderm Research结果。

数据品质保证/现场监视

在研究期间，每隔一定时间将进行监视问诊。为了确保协定坚持、数据品质、eCRF中的条目准确性、药物责任、对管制要求的服从以及调查点和其设施的持续充足性，将进行监视问诊。

现场可以由主办人指定的品质保证工作人员进行审计和/或监视且/或管制当局可能希望执行现场审计。审计发生且预计与任何审计协作、按要求提供协助以及文档资料(包括源数据)之前，向调查员发出通知。

数据收集和截留

个体数据将由现场人员使用Medrio eClinical Overnight(一种基于网络的电子数据捕捉(EDC)和报告系统)输入。这种应用软件将设置成远程输入。Medrio Inc.是MedrioeClinical Overnight的开发者和所有者。EDC软件已经充分验证且符合21CFR第11部分要求。调查点人员直到其已经被主办人或代表充分培训才可进入EDC系统。指定的调查人员将使用这种基于网络的应用软件将协定所需要的数据输入eCRF中。自动校验程序检查eCRF的数据差异且通过产生恰当的错误消息，允许调查人员在确认数据之前对所输入的数据进行修改或核验。调查员必须通过向eCRF施加电子签名来证明数据是完整且准确的。

调查员必须维护好每位个体在研究中的源文档，其由含有人口统计以及医疗信息的病例和问诊笔记(临床医疗记录)以及任何测试或评估的结果组成。eCRF上的所有信息必须可以追踪到个体文件中的这些源文档。不需要书面或电子记录的数据将在研究开始之前定义且直接记录于eCRF上，其将作为源数据记载。

将所收集的数据编码且以电子形式储存于数据库系统中。随后可以将经验证的数据转发给主办人。

试验文档和个体记录的保密

调查员必须确保个体匿名得到维持且防止其身份暴露给未授权方。在提交给主办人的CRF或其它文档上，个体不应该通过其名称，而是通过识别码识别。调查员应该保存与个体姓名代码有关的个体登记日志。调查员应该按最严格的信任度维护好未提交给主办人的文档，例如个体书面同意书。

调查员的文件/文档留存

调查员必须维持足够且准确的记录以使得研究的执行得到充分的记载且随后使研究数据得到检验。这些记录包括(但不限于)所有参与个体的身份、所有最初签名的知情同意书文档、所有CRF副本、安全报告表、源文档，以及治疗处置的详细记录，以及相关信函的足够文档。这些文档应该分类成两个不同的独立类别：调查员研究文件以及个体临床源文档。

所述记录应该由调查员根据国际医药法规协合会(International Conferenceon Harmonisation，ICH)、地方规定或如临床试验协议(Clinical Trial Agreement，CTA)(以最新者)留存。

样品规模以及统计方法

样品规模的确定

主要终点可以转换为响应者分析，其中如果个体在第8周达成IGA 0(清除)或1(几乎清除)，那么他/她归类为响应者，视为从基线降低2点。基于卡方检验(chi-square test)和0.05的α，45位个体的样品规模具有80％的能力可以检测到治疗组与安慰剂组响应者之间25％的统计显著差异。基于文献审查，预计安慰剂组可以达到至多7％，因此治疗组中预计的最小比例应该是32％。考虑到10％遗漏，研究中应该登记总共100位个体。

统计和分析计划

连续变量概述于表中且包括个体编号、平均值、标准差、中值、最小值、最大值以及四分位范围。类别变量将以频率以及百分比形式提供于表中。

所有统计检验均为双侧的且以0.05的显著水平进行，除非另外说明。

个体处置

功效将基于ITT群体进行评价且分析将基于随机治疗而非基于所接受的治疗来执行。

符合方案(PP)群体将包括随机分组而无明显方案偏差的所有个体。用于PP群体ITT群体的具体准则详细描述于独立的统计分析计划中。

安全群体将定义为接受至少一次药物剂量的所有个体。分析将根据其接受的实际治疗来进行。

功效分析

主要终点可以转换为响应者分析，其中如果个体在第8周达成IGA 0(清除)或1(几乎清除)，那么他/她归类为响应者，视为从基线降低2点。各组的主要终点之间的比较将使用卡方检验进行。检查现场对比较中的作用的灵敏度分析将使用柯尔伦-曼特尔-汉塞尔检验(Cochran-Mantel-Haenszel test)进行，其中使用现场作为分层因子。主要功效分析将使用观察值进行且支持性分析将利用倾斜点分析(一种用于评价缺失值影响的策略)进行。缺失值将依次设置成响应者/无响应者且对基于p值的决策作图。这个策略的细节提供于统计分析计划中。在其它问诊时，不对缺失数据进行填补。分析将使用ITT群体进行且充当初始分析，而使用PP群体的主要终点分析将使用灵敏度分析。

涉及相对于基线的变化的次要终点将使用协方差分析(analysis-of-covariance，ANCOVA)进行分析，包括相对于基线的相关性变化、地点及治疗组以及具有固定影响的地点，以及作为共变量的基线值。Ls-平均值和95％CI将连同得自治疗比较的相应p值一起提供。涉及比例的次要终点将使用柯尔伦-曼特尔-汉塞尔检验进行分析，根据地点分层且提供p值。次要终点分析将使用所观察的数据进行且对于缺失的观察值来说，不使用填补。

独立的统计分析计划中将包括关于统计分析的所有细节。

安全性分析

研究期间首次投与研究药物之后发生的所有不良事件(AE)将根据《药事管理的标准医学术语集(Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)terminology)》分类。AE描述将包括发生日期、AE结束(若其解决)日期、AE严重度和严重性、AE与研究药物的关系，以及结果。此方案中的焦点将限于治疗意外不良事件。

所报告的AE将根据报告事件的个体数目以及根据系统器官类别、优选术语、严重度、严重性以及与研究药物的关系来概述。根据严重度概述AE时，通过使用每种分析所用的每种类别范围内具有最高密集度的AE，在系统器官类别或优选术语范围内对每位患者仅计数一次。根据与研究药物的关系来概述AE，通过使用每种类别范围内具有所报告最大关系的AE，在系统器官类别或优选术语范围内，对每位患者仅计数一次。根据与研究药物的关系以及严重度概述AE时，通过使用(1)所报告的最大关系、随后(2)使用所报告的最高密集度，在系统器官类别或优选术语范围内，对每位患者仅计数一次。

研究期间关于所备注AE的所有信息将根据患者、逐字详述、系统器官类别、优选术语、开始日期、停止日期、密集度、结果以及与研究药物的关系来列举。AE发生还将相对于测试品投与日来绘示(天数)。严重不良事件(SAE)将根据以下列成表格：治疗组、与测试品的关系以及相对于相对给药日提及SAE的发生。

伴随药物将根据WHO药物词典编码且根据个体来列举。

另外，还将提供中断研究的个体清单以及经历SAE的个体清单。

使用描述性统计学将实验室分析的结果以及生命体征列成表格。问诊时的值以及相对于基线的变化将以描述性方式提供。

不对安全变量(TEAE、伴随药物、实验以及生命体征)进行推论统计学。

伦理学

地方规定/赫尔辛基声明(Declaration of Helsinki)

这项研究将根据伦理学原则进行，所述伦理学原则来源于赫尔辛基声明(2008)且符合《ICH三方指南(ICH Tripartite Guideline)》(2002年7月)“良好临床实务(GoodClinical Practice)”以及其中进行研究的国家的适用法律法规，无论哪个均向个人提供更大的保护。

伦理学审查

主办人了解此方案(和任何修正)以及恰当同意程序将由研究伦理学委员会/机构审查委员会(REB/IRB)审查且核准。此委员会必须根据当前的联邦规定来操作。启动研究之前，批准函或证明书将由调查员送达主办人，且只要后来修改方案，均如此。

知情同意书

调查员或由调查员指定的人员的职责(如果地方管制当局可接受)是在充分解释研究目的、方法、目标以及潜在危险之后，获得参与这项研究的每个人的书面知情同意书。还必须向个体解释其完全自由地拒绝参与研究或在任何时间因任何原因而从研究中退出。

如果新的安全信息使得风险/效益评估产生重大变化或任何新的信息可能影响继续参与的意愿，那么必要时应该由研究伦理学委员会/机构审查委员会审查且更新同意书。在修订形式的副本的情况下，应该告知所有个体(包括已经治疗的那些个体)新信息且征求其同意继续参与研究。

附录A.研究流程图

针对年龄大于40岁且小于60岁、已经停止月经至少12个月、但小于24个月的女性

**:只有当第8周时的安全实验结果相对于基线发生临床上显著的变化

*:筛选时以及第8周/ET问诊时的血清怀孕测试、所有其它问诊时的尿液怀孕测试

如果个体在问诊之前服用研究药物，那么要求他/她第二天返回进行PK抽血。

€:个体在投药之前以及之后60分钟必须禁食至少8小时

§:指示个体在第8周问诊前一天服用其最后研究药物剂量

AE的收集始于第一次研究药物投药之后

γ:评估任何发生中的病状相对于基线是否改善

Φ:筛选时以及第10周时的介白素特征不予评价

附录B-调查员总体评估

分数	级别	定义
			0	清除	除残留色素变化和/或干燥病之外，无疾病证据
1	几乎清除	可察觉的红斑、丘疹形成/浸润
			2	轻度	轻度红斑、丘疹形成/浸润
3	中度	中度红斑、丘疹形成/浸润
			4	重度	重度红斑、丘疹形成/浸润
5	极重	重度红斑、丘疹形成/浸润伴渗泌/结痂

附录C-湿疹面积和严重度指数(EASI)

评估四个解剖学部位-头部、上肢、躯干和下肢的红斑、硬结(丘疹)、表皮脱落以及苔藓样变，如检查当天所发现。使用4点量表评估每种病征的严重度：

0＝无症状

1＝轻微

2＝中度

3＝明显

指定解剖学部位内的异位性皮肤炎感染面积是作为解剖学部位总面积的百分比估算且如下根据异位性皮肤炎受累程度来赋予数值：

0＝无受累

1＝<10％

2＝10至<30％

3＝30至<50％

4＝50至<70％

5＝70至<90％

6＝90至100％

EASI分数是通过使用下式获得：

EASI＝0.1(Eh+Ih+Exh+Lh)Ah+0.2(Eu+Iu+Exu+Exu)Au+0.3(Et+It+Ext+Ext)At+0.4(El+Il+Exl+Exl)Al

其中E、I、Ex、L以及A分别表示红斑、硬结、表皮脱落、苔藓样变以及面积，且h、u、t以及l分别表示头部、上肢、躯干以及下肢。

附录D-异位性皮肤炎评分(SCORAD)

选择六项(红斑、水肿/丘疹形成、渗泌/痂皮、表皮脱落、苔藓样变以及干燥)来评价AD严重度。使用4点量表对每一项的密集度进行分级：

0＝无症状

1＝轻度

2＝中度

3＝重度

针对评级所选择的面积对于每一项来说必须具有代表性(平均密集度)。然后增添每一项的个别密集度等级(范围为0-18)且乘以3.5，得到最大分数63。

评价AD所感染的总体BSA(0到100％)且除以5。一位患者手掌占他/她总BSA的1％。最大值是20。

主观项包括失眠和搔痒症发生率。这些是通过要求个体在评估表的10cm量表(0-10)上指出对应于最近三个白天/黑夜的平均值的点来评价。这两项的组合最大分数是20。

上述量度值的总和表示SCORAD可以是0到103不等。如果排除搔痒症和失眠的主观分数，那么SCORAD变成客观SCORAD(分数范围0-83)。

附录E-以患者为导向的湿疹量度(POEM)

患者ID#：-患者姓名首字母：---

问诊日：问诊日期(dd-mmm-yyyy)：

请针对下文关于您湿疹的七个问题中的每一个将一个应答画圆圈。对于您感觉无法回答的任何问题，请留下空白。

请针对下文关于您湿疹的七个问题中的每一个将一个应答画圆圈。对于您感觉无法回答的任何问题，请留下空白。

1.在最近一周期间，您皮肤因您的湿疹而已经发痒多少天？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

2.在最近一周期间，您的睡眠因您的湿疹而已经被扰多少个黑夜？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

3.在最近一周期间，您的皮肤因您的湿疹而已经出血多少天？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

4.在最近一周期间，您的皮肤因您的湿疹而已经渗液或渗泌清液多少天？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

5.在最近一周期间，您的皮肤因您的湿疹而已经龟裂多少天？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

6.在最近一周期间，您的皮肤因您的湿疹而已经呈屑状脱落多少天？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

7.在最近一周期间，您的皮肤因您的湿疹而感到干燥或粗糙多少天？

零天 1-2天 3-4天 5-8天 每天

CR Charman,AJ Venn,HC Williams,2004年12月.

附录F-皮肤病学生活品质指数(DLQI)

这个调查表旨在量度您皮肤问题在最近一周期间已经影响您生活的程度。请针对每个问题核对一个方框。

这个调查表旨在量度您皮肤问题在最近一周期间已经影响您生活的程度。请针对每个问题核对一个方框。

附录G-异位性皮肤炎的诊断准则

根据纳入准则2，个体根据Hanifin和Rajka准则在临床上诊断有异位性皮肤炎。准则如下：

主要准则(必须具有至少三个)

搔痒症

典型的形态以及分布：

成人：弯曲或线性苔藓样变

儿童和婴儿：面部和伸肌表面受累

慢性或复发性皮炎

个人或家族异位反应史

次要准则(必须具有至少三个)

干燥病

鱼鳞癣/毛囊角化症/手掌高度线性化

即刻型(1型)皮肤测试反应性

提高的血清IgE

发生年龄较早

容易发生皮肤感染(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、单纯性疱疹)/细胞损害

免疫

手/足皮肤炎

乳头湿疹

结膜炎

Dennie-Morgan褶皱

圆锥形角膜

前囊膜下白内障

眼睑黑晕

面部苍白/红斑

白糠疹

前颈部褶皱

出汗时发痒

对羊毛和脂质溶剂不耐受

毛囊突显

食物不耐受

受环境/情感因素影响的过程

白种人人口统计/迟发性转白

实例3

对DGLA和阿司匹林共投与自发高血压大鼠之后的抗高血压功效进行活体内研究。这项实验是研究DGLA和阿司匹林长期共投与时减少苯肾上腺素在自发高血压大鼠中急性诱导高血压反应的功效。此分析中使用由查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)培育的自发性高血压成年雄性大鼠(250-300g)动物到达后根据CCPA指南进行标识。动物在手术之前的经口管饲期间，按组成对圈养(低剂量+阿司匹林、高剂量+阿司匹林，或单独阿司匹林)。记录所有动物护理和饲养室修护，文档保存在测试机构。

所述大鼠是一种经充分表征且高度敏感的模型，其用于评估血管张力影响和评价长期暴露于测试药品后的功效。这项研究设计是基于现行的《国际协调会议(ICH)三方协调指南(International Conference on Harmonization(ICH)Harmonized TripartiteGuidelines)》[ICH S7A]以及公认的医药化合物测试程序。这项非临床实验室研究是按照非GLP顺应性研究来设计且不需要QA受累。

待测试的DGLA浓度(50mg/kg和500mg/kg)以及阿司匹林浓度(10mg/kg)是由主办人基于这项研究设计时可获得的信息来选择。选择其是为了涵盖适用于鉴别测试药品的作用机制的一系列浓度。

阳性对照物(卡维地洛(carvedilol)0.1mg/kg)和血压增高剂(苯肾上腺素3μg/kg、10μg/kg以及20μg/kg)的浓度是基于文献参考值来选择。所有溶液制剂都记载于溶液含量表上，其定义标记信息和试剂的所有相关信息：批次号、储存条件、含量以及制备/有效期。

测试药品是使用橄榄油作为媒剂配制而成。然后通过经口管饲投与此储备溶液，每天一次，连续七天。测试低剂量和高剂量(50mg/kg和500mg/kg)。

通过将适量阿司匹林溶解于100％DMSO中、然后在水中稀释来制备5mg/ml阿司匹林储备溶液。DMSO浓度小于1％。通过经口管饲向每个动物投与恰当体积，每天一次，连续七天。储备溶液在室温下储存且被认为在管饲期间是稳定的。

制备卡维地洛于PBS中的0.4mg/ml储备溶液(pH＝4.00±0.05)。在手术当天的实验结束时，通过静脉内注射向每个动物投与恰当体积。储备溶液在4℃下储存且被认为在实验期间是稳定的。

制备苯肾上腺素于PBS中的1mg/ml储备溶液(pH＝7.4±0.05)。储备溶液在4℃下储存。有效期设置为制备之后的第14天。

研究完成之后，销毁任何剩余的测试药品。

体重约300g的自发性高血压雄性大鼠到达机构至少两天后，开始经口管饲。将动物分配到三组之一(低剂量+阿司匹林、高剂量+阿司匹林，以及阿司匹林)，且在驯化期期间成对圈养。每组(n＝4)使用16G喂饲针通过经口管饲接受适当化合物。储备溶液每天投与一次，连续七天。投药第七天，对动物进行手术且监视高血压。

大鼠在诱导箱中用2.5-3.0％异氟醚-O2混合物麻醉。动物从诱导箱中移走时，接上鼻锥以在气管切开术期间维持麻醉。利用气管内管(从接头到顶端的长度为7cm，使用得自BD的PE205管和16G针制成)将动物的气管切开以促进自发性喘息效应、稳定血流动力学，且使大鼠保持在异氟醚-O2混合物的麻醉下。插入两个导管：一个插入右股动脉用于测量全身动脉压(SAP)，且一个插入右股静脉用于递送血压增高剂和阳性对照物。使用按导线-1配置放在麻醉动物上的ECG触点获得ECG信号，且将脉搏血氧仪附接到动物后爪上以能够连续监视大鼠在手术期间的一般状况。基线测量之后，通过静脉内快速注射来递送三次剂量的苯肾上腺素(3μg/kg、10μg/kg以及20μg/kg)，给药间隔5分钟。投与最高浓度的苯肾上腺素之后，投与一次剂量的阳性对照物：卡维地洛(0.1mg/kg)。投与阳性对照物之后，再次投与10μg/kg苯肾上腺素。连续监视血压、全身动脉压(SAP)以及心率，历时总共半小时。根据舒张性、收缩性或平均血压的增加来检测高血压。实验结束时，通过放血使动物安乐死。

所用分析软件是Axon Instruments的Clampfit 10.2.0.14，其安装于运行Microsoft Windows的连网个人计算机上。Clampfit 10.2.0.14已经在使用其的连网环境下得到充分验证。用于图解说明的图形软件是Microsoft Office Excel 2007，其安装于运行Microsoft Windows的连网个人计算机上。利用连续记录的全身动脉压(SAP)计算每种条件下的平均全身动脉压(mSAP)。从麻醉诱导时连续监视心率。分析单向ANOVA，比较所有实验组的暴露前与暴露后参数。统计显著性证明为p≤0.05。

表9.七天管饲之后，静脉内给与苯肾上腺素之前的动脉压和平均全身动脉压(mmHg)。

表9.

*相较于基线**相较于PHE相较于第二基线§相较于卡维地洛

表10示出了连续七天按每天10mg/kg管饲阿司匹林之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均全身动脉压变化。

表10.

图1说明苯肾上腺素投与之后的平均全身动脉压(mm Hg)变化。按每天10mg/kg连续七天管饲阿司匹林之后，五只大鼠接受静脉内剂量的苯肾上腺素。用统计学比较三次剂量的苯肾上腺素中的每一个的平均全身动脉压与第一基线，同时用统计学比较卡维地洛条件与临投药前的基线，且比较最后剂量的苯肾上腺素(10μg/kg)与此前直接的阳性对照条件。

这些结果表明平均全身动脉压随着苯肾上腺素的剂量增加而升高。所得全部数据在统计学上不同于基线，证明苯肾上腺素在喂饲阿司匹林的自发高血压大鼠模型中具有血压增高作用。苯肾上腺素的作用是完全可逆的；第二基线(20μg/kg之后)期间的平均动脉压实际上非常类似于最初基线。

苯肾上腺素之后立即添加时，卡维地洛引起显著降低，证明其具有众所周知的降低高血压的能力(卡维地洛是一种非特异性β阻断剂/α-1阻断剂且阻断苯肾上腺素结合到α-1肾上腺素能受体)。卡维地洛之后，最后添加的苯肾上腺素引起平均全身动脉压发生有限的升高。

图2.连续七天管饲50mg/kg DGLA+10mg/kg阿司匹林之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均动脉压(mmHg)变化。

表11.连续七天管饲50mg/kg DGLA+10mg/kg阿司匹林之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均动脉压相对于基线的变化。

表11.

图2中呈现的结果表明七天经口喂饲50mg/kg DGLA+10mg/kg阿司匹林之后，静脉内给与苯肾上腺素之后，五只自发高血压大鼠中的平均动脉压(mm Hg)变化。将测试药品的结果与单独阿司匹林组(10mg/kg)所得的数据进行比较。比较卡维地洛与第二基线，且在统计学上比较最后剂量的苯肾上腺素与卡维地洛。

随着苯肾上腺素浓度增大，动物的血压出现剂量依赖性升高。对于指定剂量的苯肾上腺素来说，已经投与DGLA 50mg/kg和阿司匹林的大鼠的动脉压出现升高，这基本上与已经接受阿司匹林10天的大鼠中所测量的情况相同。在任一种苯肾上腺素浓度下，除喂饲10mg/kg阿司匹林之外还喂饲50mg/kg DGLA的大鼠的平均动脉压相较于阿司匹林组来说不存在显著差异。因而，日服阿司匹林似乎阻碍了从日剂量为50mg/kg的DGLA所得的好处。

卡维地洛使得喂饲DGLA+阿司匹林的动物的血压出现显著降低。由于麻醉存在问题，因此大鼠#3不给与最后剂量的苯肾上腺素(对于此条件来说，n＝4)。

表12.连续七天管饲与10mg/kg阿司匹林共投与的500mg/kg DGLA之后，在静脉内给与苯肾上腺素情况下的平均动脉压变化。

表12.

图3说明连续七天管饲与10mg/kg阿司匹林共投与的500mg/kg DGLA之后，在静脉内给与苯肾上腺素之后，四只自发高血压大鼠中的平均动脉压变化。如同较低剂量的DGLA+阿司匹林，比较苯肾上腺素条件与单独阿司匹林组的条件。用统计学比较卡维地洛与临投药前的基线，同时比较最后剂量的苯肾上腺素(10μg/kg)与阳性对照物。

尽管观察到平均动脉压较低，但是喂饲DGLA和阿司匹林的大鼠与仅喂饲阿司匹林的大鼠之间在平均全身动脉压上不存在统计学显著差异。因而，阿司匹林似乎又阻碍每日投与500mg/kg DGLA的好处。阳性对照物在统计学上成功地降低了动物动脉血压，如在其它群组中所观察到。最后剂量的苯肾上腺素所引起的升高被认为是不显著的。

表13示出了六个不同管饲组在连续七天之后的基线平均动脉压。

表13.

图4呈现在这项研究的两个部分期间所喂饲的六个群组的基线平均动脉压。气管切开术不仅使血流动力学稳定，而且使大鼠动脉压发生变化。在这项研究(研究#20131022-1)的第一阶段期间获得未接受阿司匹林(媒剂、50mg/kg DGLA和500mg/kg DGLA)的大鼠的动脉压，且在本发明的这项研究期间记录其它群组的动脉压(得自查尔斯河实验室的不同批次的动物，相同大鼠品系和体型相同)。在投与50或500mg/kg DGLA以及等效物(随10mg/kg阿司匹林一起添加)的各组之间进行统计学t检验。50mg/kg单独DGLA与50mg/kg DGLA和10mg/kg阿司匹林共投与之间，以及500mg/kg DGLA组相较于500mg/kg DGLA和10mg/kg阿司匹林之间，基线平均动脉压存在统计学显著升高(显著升高标记有*)。

因而，DGLA似乎成功地降低了自发高血压大鼠中的动脉压(一种被阿司匹林消除的作用)。

表14示出了六个不同管饲组在连续七天之后，静脉内给与20μk/kg苯肾上腺素情况下的平均动脉压。

表14.

图5呈现研究DGLA的两次研究中所分析的所有群组的平均动脉压。静脉内给与20μg/kg苯肾上腺素之后获得这些动脉压。如同基线下所得结果，用统计学比较每种剂量的DGLA与其在单独阿司匹林组中的等效条件。注意到两个对应组之间，平均动脉压出现显著增大(标记有*)。

设计这项研究是为了研究单独DGLA以及与阿司匹林长期共投与时使高血压大鼠中所测量的动脉压降低的功效，以及使苯肾上腺素在相同品系的自发高血压大鼠中急性诱导的高血压反应减少的功效。

自发高血压大鼠(SHR)是高血压研究中的一种常用模型，原因是在每种群落内，其心血管系统响应于直接和间接效应物产生的变化均一。大鼠已经选择且跨代同系繁殖，根据逾150mm Hg的收缩血压持续超过一个月而定义为高血压。

研究揭露，DGLA与阿司匹林长期共投与阻碍了DGLA降低平均全身动脉血压(多达25％)，如此前在DGLA处理的自发高血压大鼠中所观察到。

苯肾上腺素注射之后，相较于喂饲单独阿司匹林的动物，DGLA测试剂量(50mg/kg和500mg/kg)与10mg/kg阿司匹林的组合未使平均动脉血压的剂量依赖性升高发生显著降低。两种剂量的DGLA引起的作用相似，表明如果阿司匹林共投与，那么提高DGLA剂量的好处可能最小。对DGLA的两种剂量与其等效的单独阿司匹林条件比较时，且大鼠用20μg/kg静脉内剂量的苯肾上腺素激发时，阿司匹林使得基线条件下的平均动脉压出现明显升高。

在这项研究中，使用卡维地洛作为阳性对照物。其是用于治疗心脏衰竭和高血压的Β-阻断剂。其通过松弛血管和减缓心率、从而改善心室再充血、血液流动且降低血压来发挥作用。静脉内注射到自发高血压大鼠中时，卡维地洛的作用证实其在苯肾上腺素的三种剂量中的每一种之后能够降低血压，且证明测试系统的灵敏度。

实例4

这项研究的主要目标是评估经口投与单剂量以及经口投与多剂量DS107G胶囊(每日一次，历时28天)在健康个体中的安全和血浆药物动力学(PK)。

这项研究的次要目标是评估以下：

食物对经口投与单剂量DS107G胶囊在健康个体中的PK的影响。

将多剂量DS107G胶囊给与健康个体(每日一次，历时28天)之后，人类皮肤中的DGLA的PK。

登记总共48位个体(包括32位用于单剂量研究和16位用于多剂量研究)。单剂量和多剂量研究是由每组8位个体组成(理想的是4位男性与4位女性，但每种性别不少于3位)。

个体按照DG107G相对于安慰剂的3:1比率，按区块随机分组来随机分配。研究的第一部分(单剂量)包含三组各八位个体，根据安全监视委员会(SMC)对第三组的安全数据的评价来增添第四组。向第一组到第三组中的禁食个体并行投与经口单剂量的DS107G或匹配安慰剂(分别为500mg、1000mg以及2000mg)；第三组完成之后，向第四组中的个体投与4000mg剂量。第二组中的个体在第一剂量之后的≥14天，在进食状态接受1000mg或匹配安慰剂。

研究的第二部分(多剂量)包含两组(第五组和第六组)各八位个体，其在禁食状态下投与多剂量的研究药物历时28天。第五组和第六组中的个体分别接受2000或4000mgDS107G，或匹配安慰剂，每日一次，历时28天。SMC评价第五组安全数据之后，第六组开始。无中期分析计划。

在研究的第一部分中，在研究第1天到第5、8、14天以及随访问诊时，在给药后的最长312小时对第一组到第四组的单独禁食个体中的二高-γ-亚麻酸(DGLA)以及15-羟基二十碳三烯酸(15-HETrE)进行血浆PK分析。在第二部分中，在研究第1、2、3、5以及8天，在给药后的最长168小时，对第五组和第六组的DGLA进行血浆PK分析。在整个研究期间监视安全评估。

在安全和耐受性评估期间，使用随机、安慰剂控制的双盲设计最小化偏差。

研究的第一部分是依循剂量递增到4000mg的单一递增剂量设计。除4000mg剂量之外，研究的第一部分中的所有剂量预先在人类中测试。在预先测试的多剂量方案(如每天150mg历时28天、每天450mg历时28天、每天1000mg历时14天，以及每天2000mg历时10天)中，未观察到治疗相关不良事件(Treatment-related adverse events，TEAE)。剂量选择是基于在此前临床研究中测试的口服DGLA剂量且观察到预先测试剂量和较高剂量的PK和安全特征作为主要目标。

还评估食物对DGLA口服生物利用率的影响。

这项研究中包括健康女性个体，以在DGLA涉及类固醇代谢时评估生物标记二氢睾酮上的潜在性别成分。

每位个体参与研究的第一部分中的总持续时间是约14天，不包括筛选期。在研究的第2部分中，持续时间是约42天。

对第一部分与第二部分执行筛选程序，随后在第-1天(基线)通过评价安全评估而开始研究。安全评估包括不良事件(AE)、临床实验室测试(血液学、生物化学、病毒学[B型肝炎表面抗原、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体、C型肝炎抗体]，以及尿液分析)、药物滥用(DOA)测试结果，以及女性个体怀孕测试(尿液β人绒膜促性腺激素[βHCG])、生命体征(血压[BP]、脉搏、体温)、12导线心电图(ECG)、体检，以及伴随药物评估(仅研究的第二部分)。

所有个体必需满足下述纳入准则和排除准则。然而，临床上不显著且不构成安全担忧的微小偏差是调查员和主办人认为可接受的，符合方案。

考虑参与研究的所有个体必需满足以下纳入准则：

1.个体是男性或女性。

2.女性个体以及男性个体的女性配偶：

●不得怀孕(女性个体在进入研究之前必须接受阴性尿液怀孕测试)。

●不得哺乳。

●不得计划在研究期期间或在研究之后3个月内怀孕。

●在进入研究之前以及在随访问诊之后的另外3个月必须坚持充分的避孕形式。

3.个体年龄在18岁与45岁之间(包括端点)。

4.个体已签署知情同意书。

5.个体的身体质量指数(BMI)在18.0kg/m²与30.0kg/m²之间(包括端点)。

6.通过评价安全评估，就调查员的观点来看，个体被认为是健康良好的。

7.个体必须能够与调查员良好沟通，以了解且遵从研究的要求，以及了解且签署书面ICF。如果存在符合以下准则中的任一种的证据，那么个体从研究中排除：个体在筛选之前的4周中患有临床上显著的疾病。

8.在研究之前未使用安全避孕措施达3个月且在研究期间不愿意使用安全避孕措施的具有生育潜力的女性以及男性个体的女性配偶；安全避孕措施的实例包括子宫内装置或口服避孕药、隔膜或避孕套(若与杀精子剂组合使用)。

9.个体在给药前2周内使用过处方药物或在给药前1周期间使用非处方制剂(包括维生素和增补剂)(例外为允许扑热息痛(paracetamol)在给药前最长48小时给与)以及激素避孕药。

10.个体使用过富含ω-3或ω-6脂肪酸的膳食增补剂。

11.个体具有显著的药物/溶剂滥用史或在DOA筛选时具有阳性测试结果。

12.就调查员的观点来看，个体具有酒精滥用史，或在筛选时饮酒超过每周28个单位(男性)或每周21个单位(女性)。

13.就调查员的观点来看，个体不适合参与研究。

14.个体在第一天投与研究药物之前的3个月内已经参与研究药物/装置的另一项临床研究。

15.个体在筛选时的HIV抗体、B型肝炎表面抗原或C型肝炎抗体测试结果呈阳性。

16.个体对任何药物均有严重的不良反应或显著过敏。

17.个体在筛选之前的3个月内献过血液或血液制品。

18.个体对研究药物的任何成分均有已知的过敏反应。

个体在任何时间出于任何原因可自由地从研究中撤消同意书。另外，如果从调查员的观点来看，个体中断参与研究最符合个体利益，那么调查员可以中断个体参与研究。个体将出于以下原因中的任一种退出研究：

●任何时间撤消同意书

●偏离方案

●偶发疾病

●AE(不良影响)。

虽然个体不是必须给出过早退出的原因，但是调查员应作出合理的努力以获知原因、同时充分尊重个体权利。如果出于医学原因而撤消同意书，那么个体应处于调查员监督下直到个体的健康令人满意；调查员应执行随访评估。

如果调查员认为这样考虑最有利于个体健康，那么调查员应向个体的全科医生告知个体退出研究的医学原因。应作出种种努力来联系未能返回现场进行任何随访约诊的个体以确保个体健康令人满意。

在研究的第一部分中，根据表15，在研究第1天，在禁食至少8小时之后，向第一组到第三组中的个体并行投与单剂量的研究药物(500mg、1000mg或2000mg，如500mg DS107G胶囊或匹配安慰剂胶囊)。SMC审查第3组的安全数据之后，第4组开始。

第一剂量之后至少14天，评价第二组的食物影响，此时投与第二个单剂量。10小时禁食时段之后且初始消耗膳食之后30分钟，向个体投与1000mg剂量的研究药物和240mL水。然后禁止个体在给药之后至少4小时摄入食物。使用标准化高油脂膳食(800kcal到1000kcal，其中500kcal到600kcal来自油脂且250kcal来自碳水化合物)给与之后，标准化消耗食物至少12小时。典型的标准测试膳食是由以下组成：黄油油炸的两个鸡蛋、两条培根、两片黄油烤面包、120mL煎薯饼以及240mL全脂牛奶。

在研究的第二部分中(第五组和第六组)，向禁食状态下的个体投与研究药物(500mg DS107G胶囊或匹配安慰剂胶囊)，每日一次，历时28天。第五组个体首先接受研究药物且如果其在前14天耐受2000mg日剂量，那么第六组个体开始服用4000mg日剂量历时28天。

表15.治疗组

注释：每个DS107G胶囊含有500mg DGLA。

剂量水平的任何递增或后续群组的开始是由主要调查员决定。第四组开始(4000mg剂量)之前，最少需要5位来自第三组(2000mg剂量)的具有可评价安全数据的个体。在第2部分中，在第六组开始(每天4000mg)之前，最少需要5位来自第5组(每天2000mg)的具有14天可评价安全数据的个体。

开发出一种含有500mg DGLA游离脂肪酸(FFA)的强度DS107G DGLA胶囊。胶囊包含以下赋形剂：DGLA FFA(用标称2000ppm dl-α生育酚稳定化)。胶囊外壳中的所有赋形剂通常用于软明胶制品中且包括经传染性海绵状脑病变(transmissible spongiformencephalopathy，TSE)验证的明胶外壳，其含有以下成分：净化水、塑化剂甘油、着色剂二氧化钛，以及加工助剂卵磷脂和中链三酸甘油酯。用于临床研究的安慰剂胶囊(DS107G安慰剂胶囊)是由囊封于软明胶外壳中的液体石蜡组成且在外观上与DGLA胶囊相同。

符合合格性准则的个体使用随机分组表随机分配接受DGLA(500mg、1000mg、2000mg、4000mg剂量)或匹配安慰剂胶囊。随机分组是按区块随机分组，其中主动性疗法相对于安慰剂的比率为3:1。随机分组表是通过测面仪使用9.1.3SP4产生。

不允许个体在给药之前的2周期间使用处方药物，或在给药之前的1周期间使用非处方制剂(包括维生素和增补剂)以及激素避孕药，例外为允许扑热息痛在给药之前的最长48小时给与。另外，不允许个体使用富含ω-3或ω-6脂肪酸的膳食增补剂。不允许个体消耗酒精超过每周28个单位(男性个体)或每周21个单位(女性个体)。

建议个体避免在筛选之前的4周期间以及在研究期间消耗富含ω-3或ω-6脂肪酸的食物增补剂(例如鳕鱼肝油胶囊)。

建议个体在尿液样品收集(用于测试DOA)之前的至少24小时期间避免食用罂粟籽以及含有罂粟籽的食物，因为罂粟籽有时可以导致阳性测试结果。

经历食物对口服1000mg DGLA胶囊的影响的评价的第二组个体在给药之后的至少4小时期间限制消耗食物。给药后至少12小时期间，使用标准化高油脂膳食标准化消耗食物。

在研究期间，除激素避孕药之外，禁止个体服用任何全身或非处方药物(包括维生素和增补剂)。允许在给药之前的最长48小时服用扑热息痛(剂量为每天至多4g)。个体从研究药物首次投与(第1天)之前的48小时直到随访问诊为止，还禁止消耗酒精。

在研究之前或研究期间，不限制摄入咖啡碱或使用烟草。

收集血液用于临床实验室测试之前的至少3到4小时期间，要求个体避免锻炼和繁重的身体活动。

对获自个体的血液样品中的DGLA(游离DGLA以及总DGLA)和游离15-HETrE血浆浓度进行分析。另外，在第1、7、14以及28天获得皮肤疱液以便分析游离DGLA以及总DGLA。

在第2部分中，评估二羟基睾酮(DHT)的血浆浓度作为生物标记或探索性功效终点。

使用经验证的方法对所有血浆和皮肤疱液样品进行分析。通过液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)测量血浆和皮肤疱液中的游离和总DGLA浓度；游离DGLA的量化范围是100ng/mL到10,000ng/mL且总DGLA的量化范围是5000ng/mL到500,000ng/mL。通过LC/MS/MS测量游离15-HETrE的血浆浓度，量化范围是100ng/mL到10,000ng/mL。通过LC/MS测量DHT的血浆浓度，量化范围是0.02ng/mL到1.5ng/mL。

在整个约束期间，在1期单位监视个体对研究药物和/或程序的不良反应。

这项研究中使用标准的药物动力学评估来评价潜在治疗剂。安全评估包括被认为是1期临床研究中的标准方法。

所述研究具有探索性，且不执行正式的效能计算。每组的计划个体数目(8位个体)对于评估DS107G胶囊的安全性和全身暴露来说被认为是足够的。

分析群体包括以下：

●意向治疗(Intention-to-Treat，ITT)群体是由已经投与至少1次剂量的研究药物的所有随机分组个体组成。

●符合方案(PP)群体是由ITT群体中无严重违反方案(如SAP中所定义)的所有个体组成。

●PK群体含有PP群体中所包括的具有来源于血浆的可评价PK数据的所有个体。如果可获得以下数据，那么血浆浓度观察结果被认为是有效的可评价测量结果：研究识别号、随机分组编号、取样日期和时间、剂量以及浓度。如果每种方案规定的浓度是可评价的，那么得自相同样品的一系列此类测量结果被认为是全面的。如果数据含有一系列全面的观察结果，那么血浆PK数据可按照定义进行评价。任何缺失的血浆PK观察结果将导致PK数据不完整，因此缺失任何血浆PK观察结果的个体从PK群体中排除。随机分入安慰剂组的个体也从PK群体中排除。

独立地产生上文所定义的群体以获得研究第1部分和第2部分的数据。对ITT群体进行安全分析。

对表中根据治疗组、群组以及问诊所列的安全群体进行安全分析。所有安全数据是通过描述统计学工具表征。研究方案中不设置假设来调查。以描述性方式对安全评估进行评价。连续变量是根据其平均值、标准差(SD)、中值、最小值以及最大值来表征；离散变量是根据其绝对(频率)以及相对(百分比[％])分布来表征。治疗组还

主要终点(来源于DS107G胶囊的口服单剂量和多剂量的PK特征)是借助于非隔室PK建模来获得。次要终点是由以下组成：表征食物对口服单剂量DS107G胶囊的PK的影响，以及口服多剂量DS107G胶囊之后表征DGLA在人类皮肤中的PK。

次要终点是使用以下描述性分析工具报告：有效观察结果的数量、平均值、标准差(SD)、中值、最小值以及最大值，其按照治疗组、问诊以及群组所分类的连续参数获得。

在研究数据评价期间，不进行正式假设检验。在第1部分(单一递增剂量)中，按照定义，暴露程度是1天(在成功投与研究药物的情况下)。在第2部分(多个递增剂量)中，暴露程度是按照最近一次研究药物摄入日减去首次研究药物摄入日+1来计算(当未记载研究药物投与中断时)。在中断的情况下，上式的结果在多次中断下减少。

使用SAS软件(9.1.3版)对PK数据进行统计分析。不进行药效学分析。

DGLA以及15-HETrE的血浆PK参数是使用模型非依赖性技术(非隔室分析)估算且包括：Cmax、tmax、C最后、T最后、AUC0-24、AUC0-inf、AUC最后、λz、CL、V和t1/2用于第1部分和第2部分中，以及tmin、cmin、CLss、Vss、Cavg以及％PTF作为单独第2部分(稳态)的数据。

所有PK参数均以描述性方式概述，由于研究具有探索性质，因此不进行正式统计学检验。

在单剂量背景下(第1部分)，研究药物中断不是第一组、第三组和第四组的潜在结果；因此，这些群组不需要报告活跃度。第2组的已登记个体接受研究药物两次：禁食状态下投与的单剂量以及摄食状态下投与的第二次单剂量。

还对方案作出以下修正。

●所增添的临床研究表，以阐明使用口服DGLA的此前临床研究以及其安全结论。

●所增添的风险/利益评估，以根据调查员和伦理学委员会的利益阐明所提出试验的评估风险和利益。

●改变登记准则，以便在研究的第1部分中所登记的个体(单剂量组)可以返回且在第2部分中再登记(多剂量组)，条件是其不具有与研究药物有关的AE且其在多剂量疗法开始之前具有至少14天的清除期。此变化的基本原理是有助于招募志愿者而不损害志愿者的安全。

●增添临床实验室凝血测试(凝血酶原时间以及活化的部分凝血酶原时间[APTT])，以便在研究的第2部分中的所有临床实验室评估时间点进行评估(多剂量组5和多剂量组6)。增添这些评估是监视凝血因子的任何潜在变化作为将来研究中的探索性生物标记。

●替换模糊的词语以阐明会获得单一ECG记录。

●移出15-HETrE作为第2部分中的测试分析物(多剂量组)，因为得自第1部分的群组的初步数据揭露15-HETrE的所有样品低于定量极限(limit of quantification，BLQ)。

●除游离(未酯化)DGLA之外，在所有分析中增添“总DGLA”的定量，因为“总”DGLA的血浆PK特征可能不同于“游离”DGLA。

●另外，包括计划分析的变化以提供另外的分析和统计学输出。

结果

单剂量研究.

筛选四十位个体；在那些40位个体中，排除不满足纳入/排除要求的4位个体，且4位个体中断同意书。随机分配研究药物的32位个体的处置提供于表16中。

表16.个体处置-ITT群体的概述(单剂量).

ITT＝意向治疗

¹在接受安慰剂的8位个体中，2位个体随机分入每一个DS107G剂量组中。

游离DGLA以及总DGLA在投与DS107G之前的基线的血浆浓度概述于表17中。这些浓度通常是高度可变的。

表17.基线DGLA血浆浓度(单剂量，药物动力学群体)

DGLA＝二高-γ-亚麻酸；Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；SD＝标准差

单剂量DS107G之后，剂量组的游离DGLA的平均血浆浓度以图形方式绘示于图6(线性图)和图7(对数线性图)中，且剂量组的总DGLA的平均血浆浓度以图形方式绘示于图8(线性图)和图9(对数线性图)中。

单剂量DS107G胶囊(500mg、1000mg、2000mg以及4000mg)之后，游离DGLA以及总DGLA的血浆浓度与基线校正PK参数在个体间是高度可变的(根据SD量度)。在禁食条件下，游离DGLA与总DGLA的基线校正平均C_max以及AUC0-24按线性方式增大(表18、表19)。达到最大浓度的中值时间(T_max)对于游离DGLA来说是4小时(表18)且在各剂量之间是不一致的，其中在2种较低剂量下的值是8小时且在2种较高剂量下的值是18小时(表19)。虽然一些群组中不到一半的个体的基线校正消除PK参数可以测定，但是游离DGLA或总DGLA的消除半衰期或清除率没有非线性药物动力学的证据(表19和表20)。虽然未进行统计学评价，但是基于基线校正平均Cmax以及AUC0-24，在禁食条件下投与1000mg单剂量DS107G使得总DGLA吸收的评级和程度提高约50％(表19)。

表18.禁食投药(单剂量，药物动力学群体)之后的游离DGLA的基线校正血浆药物动力学参数

Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；SD＝标准差

注释：计算参数之前，从后续浓度中减去给药前DGLA浓度；负值用零替换。

表19.禁食投药(单剂量，药物动力学群体)之后的总DGLA的基线校正血浆药物动力学参数

Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；SD＝标准差

注释：计算参数之前，从后续浓度中减去给药前DGLA浓度；负值用零替换。

评价食物对使用1000mg剂量(第二组)的单剂量游离DGLA以及总DGLA的基线校正PK的影响且报告于表21中。简单地说，与在摄食条件下相比，基线校正的平均游离DGLACmax是禁食条件下的约3倍且早1小时(中值)发生(表21)。禁食条件下的游离DGLA基线校正平均AUC0-24是摄食条件下的所述值的约2倍。因而，观察到禁食条件下的DGLA吸收评级和程度增加。游离DGLA的消除在禁食条件相对于摄食条件下无明显差异(表20)。

对于总DGLA来说，禁食条件下的基线校正平均Cmax是摄食条件下的约1.5倍且tmax出现早约50％(中值，8小时相对于15小时)(表20)。禁食条件下的基线校正平均AUC0-24是摄食条件下的约1.8倍。只有不到一半的个体(2/6禁食、3/6摄食)具有足以估算总DGLAλz、t1/2、清除率和分布体积的数据。这些数据表明总DGLA吸收在禁食条件下的评级和程度增加。关于总DGLA消除或体积分布的结论由于数据群小而不可靠。

基于表20中所示的PK参数，总DGLA的基线校正平均Cmax是游离DGLA的约10倍(禁食)以及约20倍(摄食)。总DGLA的基线校正平均AUC0-24是游离DGLA的约54倍(禁食)以及约56倍(摄食)。

表20.禁食相对于摄食投药(单剂量，药物动力学群体)之后，基线校正的DGLA血浆药物动力学参数

Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；SD＝标准差

注释：计算参数之前，从后续浓度中减去给药前DGLA浓度；负值用零替换。

DSI07G作为量500mg、1000mg、2000mg或4000mg的单剂量是健康志愿者充分耐受的。根据活性剂治疗与安慰剂对照个体之间的个体相似百分比(发生率：5/24[20.8％]活性剂治疗个体相对于2/8[25.0％]安慰剂对照个体)，所报告的最常见TEAE是轻度到中度腹泻(所报告的术语：便溏)。腹泻事件的持续时间相对较短，且调查员认为所有腹泻事件(包括安慰剂对照个体中发生的腹泻事件)都可能与研究药物有关。值得注意的是，接受第二次单剂量DS107G且在禁食状态下具有腹泻TEAE的个体未出现腹泻复发。所有其它TEAE各自仅发生于1位个体中且仅发生于活性剂治疗组中，包括：轻度感染、口咽疼痛以及咽炎；以及摄食状态下给药之后的中等严重度发热和尿道感染。

多剂量结果-研究第2部分

第2部分中处于稳态下的游离DGLA平均血浆浓度和平均浓度根据剂量组以图形方式绘示于图10(线性图)和图11(对数线性图)中，且总DGLA的平均血浆浓度和平均浓度根据剂量组以图形方式绘示于图12(线性图)和图13(对数线性图)中。在第1天和第28天，游离DGLA的平均浓度在给药之后约4小时达到峰值，而总DGLA的平均峰值浓度不明显。游离DGLA与总DGLA的平均浓度在重复给药的情况下随时间增大，但总DGLA的增加更明显。对于剂量(每日2000mg和4000mg)与分析物(游离DGLA和总DGLA)来说，基于平均浓度图的目视检查，血浆浓度似乎到约第14天达到稳态。当剂量从每日2000mg加倍到4000mg时，在稳态下，游离DGLA平均浓度增大1.6倍，但是总DGLA的平均浓度仅增大1.2倍，表明在较高剂量下，一个或多个过程可饱和。

根据基线DGLA浓度校正所给DGLA浓度之后，计算PK参数。

基线校正的游离DGLA血浆药物动力学报告于表21中。简单地说，在两个评价日，较高DS107G剂量组中的游离DGLA基线校正平均C_max和AUC较高。4000mg剂量的基线校正平均C_max在第1天是2000mg剂量的约3倍，但在第28天仅为约1.4倍。4000mg剂量的基线校正平均AUC0-24在第1天是2000mg剂量的约2.5倍且在第28天仅为约1.7倍。基线校正Cmax和AUC0-24在第1天相对于剂量的变化呈线性，但基线校正AUC0-24仅在第28天相对于剂量的变化呈线性。个体间的高度可变性可能引起此不一致。两个剂量组在第1天和第28天的中值t_max相似，其数值为4或5小时。第28天的中值消除t1/2比第1天长，第28天的数值与所评价的时间间隔相关。平均清除率降低且平均分布体积在多剂量的情况下增大。

表21.游离DGLA的基线校正血浆药物动力学参数(多剂量，药物动力学群体)

Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；SD＝标准差

注释：计算参数之前，从后续浓度中减去给药前DGLA浓度；负值用零替换。

基线校正的游离DGLA稳态血浆药物动力学报告于表22中。简单地说，游离DGLA和总DGLA的血浆浓度在重复给药的情况下增大，且在约第14天达成稳态。当在第28天(0-24小时)、在稳态下评价时，两个剂量组的峰谷波动(Peak Trough Fluctuation，PTF)非常高(平均值约430％和约490％；表9)。对于Cmax与AUC来说，2000mg剂量组的平均积聚率(AR)大于4000mg剂量组(对于2000mg来说，AR为约2.8和约3.3；相比之下，对于4000mg来说，AR为约1.4和约1.6。数据表明在重复给药的情况下，游离DGLA的可饱和动力学和/或分布体积变化的存在。

表22.基线校正的游离DGLA稳态血浆药物动力学参数(多剂量，药物动力学群体)

AR＝积聚率；Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；PTF＝峰谷波动；SD＝标准差

注释：计算参数之前，从后续浓度中减去给药前DGLA浓度；负值用零替换。

基线校正的总DGLA血浆药物动力学报告于表23中。简单地说，较高DS107G剂量组的总DGLA在两个评价日的基线校正平均C_max和AUC0-24较高，正如所预期。4000mg剂量在第1天的基线校正平均C_max和AUC0-24分别是2000mg剂量的约1.5倍和约1.5倍，但在第28天仅是2000mg剂量的约1.2倍和约1.4倍。

在任一个评价日，总DGLA的基线校正C_max和AUC4相对于剂量的变化不呈线性。个体间的高度可变性可能引起此不一致。在两个剂量组中，中值Tmax在多剂量下出现的时间(8-10小时)早于单剂量(10 18小时)。2000mg剂量组的中值总DGLA消除t1/2当在24小时期间(分别为第1天和第28天)评估时是34.4到44.0小时，且在第28天、在0到168小时期间评价时，是62.6小时。平均清除率和分布体积在多剂量的情况下降低。

表23.总DGLA的基线校正血浆药物动力学参数(多剂量，药物动力学群体)

Max＝最大值；平均值＝算术平均值；min＝最小值；N＝提供数据的个体数量；SD＝标准差

注释：计算参数之前，从后续浓度中减去给药前DGLA浓度；负值用零替换。

基线校正的游离DGLA稳态血浆药物动力学报告于表24中。简单地说，在第28天(0-24小时)、在稳态下评价时，两个剂量组的峰谷波动(PTF)非常高(平均值为62.5％和44.9％)。对于C_max与AUC来说，2000mg剂量组的平均AR大于4000mg剂量组。数据表明在重复给药的情况下，总DGLA的可饱和动力学和/或分布体积变化的存在。

表24.基线校正的总DGLA稳态血浆药物动力学参数(多剂量，药物动力学群体)

皮肤疱液中的平均游离DGLA浓度是根据剂量组绘示于图14(线性图)和图15(对数线性图)中。在剂量加倍的情况下，平均浓度大致加倍(基于第1、8、14和28天的浓度)，且在两种疗法中，在重复给药的情况下积聚。对于每日2000mg与4000mg来说，第28天的平均游离DGLA浓度是第1天的平均游离DGLA浓度的约3倍。

皮肤疱液中的平均总DGLA浓度按照剂量组绘示于图16(线性图)和图17(对数线性图)中。在剂量加倍的情况下，总DGLA平均浓度增大约1.4倍(基于第1、8、14和28天的浓度)。对于每日2000mg和4000mg来说，第28天的平均总DGLA浓度分别是第1天的平均总DGLA浓度的约2.5倍和3倍。

将血浆和皮肤疱液的浓度特征曲线覆叠且对于相同DS107G剂量来说，在第8天和第14天(而非第28天)，血浆和皮肤疱液中的游离DGLA平均浓度在某种程度上相似。图18[线性图]和图19[对数线性图])表明血浆和皮肤中的游离DGLA分布相似。

对于相同DS107G剂量来说，第1天之后，血浆中的总DGLA平均浓度比皮肤疱液高得多(图20[线性图]和图21[对数线性图])，表明在血浆中比在皮肤中更容易发现总DGLA。总DGLA在皮肤中的有限分布机理很可能与皮肤中的脂质量低于血浆有关。

血浆二氢睾酮(DHT)浓度是作为探索性功效终点或生物标记进行定量。基于大部分时间点的SD，浓度数据的个体间可变性较高。DHT的平均血浆浓度是按照剂量组绘示于图22(线性)和图23(对数线性)中。

无样品具有可测量的游离15-HETrE浓度；所有浓度都低于LLOQ(100ng/mL)。

多剂量研究中无死亡。以2000mg或4000mg剂量每日一次连续28天投与健康志愿者时，DSI07G的耐受性良好，其中最差TEAE是持续时间相对较短的轻度到中度腹泻(所报告的术语：便溏)。调查员认为大部分腹泻事件(活性剂治疗个体的发生率7/12[43.8％]相对于安慰剂对照个体的发生率0/4[0.0％])可能与研究药物有关。4000mg组中的个体报告腹泻比例(4/6[66.7％])高于2000mg组(3/6[50％])。活性剂治疗个体的TEAE发生率比安慰剂对照个体的TEAE发生率高得多(11/12[91.73％]个体(报告总共52个TEAE)相对于1/4[25.0％]个体(报告总共1个TEAE))。无严重TEAE，且除腹泻TEAE之外，所有事件被认为与研究药物无关或不太可能有关。恶心是下一个最常报告的TEAE(4000mg治疗组的4/6[66.7％]个体中出现10个事件)；就严重度来说，恶心事件的9/10是轻度的且其它是中度的。除腹泻之外，所有其余TEAE各自是2位个体(支气管炎和鼻咽炎)或各自是1位个体(腹痛、乏力、发热、血液CPK增大、CRP增大、WBC计数降低、眩晕、头痛、咳嗽和血肿)报告的，其中大部分被调查员认为不太可能与研究药物有关或与研究药物无关。被认为可能与研究药物有关的其它TEAE是腹痛和乏力(所报告的术语“虚弱”)，这两者与便溏事件均有暂时的关系。

在多剂量研究中，任何患者中所观察的生命体征或ECG均无临床上显著的异常。

Claims (18)

1.一种医药组合物，其包含囊封于胶囊外壳中的DGLA或其衍生物。

2.一种医药组合物，其包含囊封于胶囊外壳中的DGLA或其衍生物，所述胶囊外壳包含明胶和甘油。

3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中至多约1g的DGLA或其衍生物囊封于所述胶囊外壳中。

4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中约200mg到约1g的DGLA或其衍生物囊封于所述胶囊外壳中。

5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述明胶包含石灰质骨明胶且所述胶囊外壳进一步包含以下各物中的一种或多种：甘油、净化水、二氧化钛、中链三酸甘油酯和/或卵磷脂。

6.一种治疗有需要的个体的皮肤疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体经口投与包含DGLA或其衍生物的医药组合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述医药组合物包含囊封于胶囊外壳中的DGLA或其衍生物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述组合物是按足以提供每天约0.2g到约8g DGLA的量投与所述个体。

9.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物是按每天1到8个胶囊投与。

10.根据权利要求9所述的方法，其中每个胶囊包含约200mg到约1g的DGLA。

11.一种提高皮肤DGLA含量或治疗皮肤疾病的方法，所述方法包含向有需要的个体经口投与医药组合物，所述医药组合物包含囊封于胶囊外壳中的DGLA或其衍生物，所述胶囊外壳包含明胶、d-山梨糖醇和1,4-脱水山梨糖醇。

12.一种医药组合物，其包含200mg到约1g囊封于胶囊外壳中的组合物，其中所述组合物包含不小于95重量％的DGLA、不超过5％的选自20:2ω6、20:3ω3、20:4ω6、20:4ω3以及20:5ω3的任何个别脂肪酸，和不超过2重量％的未鉴别相关物质。

13.一种治疗有需要的个体的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述个体经口投与包含DGLA或其衍生物的医药组合物，其中所述疾病或病症是选自：皮肤病症或病症，包括寻常痤疮、红斑痤疮、异位性皮肤炎、牛皮癣、搔痒症/疥疮、辐射防护、干燥皮肤、光滑皮肤、健康皮肤、抗衰老和光防护；泌尿病症和疾病，包括膀胱癌、膀胱膨出、血尿症、间质性膀胱炎、神经性膀胱、培荣尼尔氏疾病、前列腺疾病、失禁、尿道感染和膀胱输尿管逆流；肾疾病和病症，包括肾衰竭、急性肾损伤、慢性肾病和多囊性肾病；风湿性疾病，包括强直性脊柱炎、肌肉纤维疼痛、痛风、感染性关节炎、狼疮、骨关节炎、风湿性多肌痛、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病；呼吸病症，包括炎症性肺病、呼吸道感染、胸膜腔疾病、肺血管疾病、肺炎、肺栓塞和肺癌；以及心血管病症，包括急性心脏缺血性事件、急性心肌梗塞、心绞痛、心律不整、心房纤维性颤动、动脉粥样硬化、动脉原纤维化、心机能不全、心血管疾病、慢性心脏衰竭、慢性稳定心绞痛、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、冠心病、深静脉血栓、多尿症、糖尿病、糖尿病性神经病变、糖尿病个体舒张功能异常、水肿、原发性高血压、偶发性肺栓塞、脂肪肝疾病、心脏病、心脏衰竭、同型的家族性高胆固醇血症(HoFH)、同型的家族性谷固醇血症、高胆固醇血症、高脂质血症、高血压、高三酸甘油酯血症、代谢综合症、混合型血脂异常、中度到轻度心脏衰竭、心肌梗塞、肥胖管理、阵发性心房/动脉原纤维化/纤维性颤动/颤振、阵发性室上性心动过速(PSVT)，特定而言，重度或快速发作性水肿、血小板凝集、原发性高胆固醇血症、原发性高脂质血症、肺动脉高血压、肺高血压、复发性血液动力学不稳定心室性心动过速(VT)、复发性心室性心律失常、复发性心室原纤维化(VF)、破裂动脉瘤、谷固醇血症、中风、室上性心动过速、有症状的心房原纤维化/颤振、心动过速、II型糖尿病、血管疾病、静脉血栓栓塞以及心室性心律失常。

14.一种根据权利要求1到3中任一权利要求所述的医药组合物的用途，是用于治疗皮肤病症和疾病，包括皮肤病症或病症，包括寻常痤疮、红斑痤疮、异位性皮肤炎、牛皮癣、搔痒症/疥疮、辐射防护、干燥皮肤、光滑皮肤、健康皮肤、抗衰老和光防护；泌尿病症和疾病，包括膀胱癌、膀胱膨出、血尿症、间质性膀胱炎、神经性膀胱、培荣尼尔氏疾病、前列腺疾病、失禁、尿道感染和膀胱输尿管逆流；肾疾病和病症，包括肾衰竭、急性肾损伤、慢性肾病和多囊性肾病；风湿性疾病，包括强直性脊柱炎、肌肉纤维疼痛、痛风、感染性关节炎、狼疮、骨关节炎、风湿性多肌痛、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病；呼吸病症，包括炎症性肺病、呼吸道感染、胸膜腔疾病、肺血管疾病、肺炎、肺栓塞和肺癌；以及心血管病症，包括急性心脏缺血性事件、急性心肌梗塞、心绞痛、心律不整、心房纤维性颤动、动脉粥样硬化、动脉原纤维化、心机能不全、心血管疾病、慢性心脏衰竭、慢性稳定心绞痛、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、冠心病、深静脉血栓、多尿症、糖尿病、糖尿病性神经病变、糖尿病个体舒张功能异常、水肿、原发性高血压、偶发性肺栓塞、脂肪肝疾病、心脏病、心脏衰竭、同型的家族性高胆固醇血症(HoFH)、同型的家族性谷固醇血症、高胆固醇血症、高脂质血症、高血压、高三酸甘油酯血症、代谢综合症、混合型血脂异常、中度到轻度心脏衰竭、心肌梗塞、肥胖管理、阵发性心房/动脉原纤维化/纤维性颤动/颤振、阵发性室上性心动过速(PSVT)，特定而言，重度或快速发作性水肿、血小板凝集、原发性高胆固醇血症、原发性高脂质血症、肺动脉高血压、肺高血压、复发性血液动力学不稳定心室性心动过速(VT)、复发性心室性心律失常、复发性心室原纤维化(VF)、破裂动脉瘤、谷固醇血症、中风、室上性心动过速、有症状的心房原纤维化/颤振、心动过速、II型糖尿病、血管疾病、静脉血栓栓塞以及心室性心律失常。

15.一种包含DGLA的医药组合物，其中将单剂量的包含约200mg到约8000mg DGLA的所述组合物经口投与禁食个体后，所述个体展现以下结果中的一种或多种：

(a)约400ng/ml到约4500ng/ml、约500ng/ml到约3400ng/ml、约600ng/ml到约3300ng/ml或约700ng/ml到约3200ng/ml的游离DGLA C_max；

(b)约1500ng·h/ml到约12000ng·h/ml、约2000ng·h/ml到约11000ng·h/ml或约2500ng·h/ml到约10000ng·h/ml的游离DGLA AUC_0-24；

(c)约1.5到约10h/kL、约1.7到约8h/kL或约2到约6h/kL的游离DGLA AUC_0-24/剂量；

(d)约2到约10小时或约3到约8小时的游离DGLA t_max(h)；

(e)约4000ng/ml到约45000ng/ml、约5000ng/ml到约34000ng/ml、约6000ng/ml到约33000ng/ml或约7000ng/ml到约32000ng/ml的总DGLA C_max；

(f)约15000ng·h/ml到约900,000ng·h/ml、约20,000ng·h/ml到约500,000ng·h/ml或约25,000ng·h/ml到约225,000ng·h/ml的总DGLA AUC_0-24；

(g)约50到约400h/kL、约60到约250h/kL或约70到约225h/kL的总DGLA AUC_0-24/剂量；

(h)约2到约25小时或约3到约20小时的总DGLA t_max(h)；

(i)约2(1/kL)到约25(1/kl)、约4(1/kL)到约20(1/kl)或约5(1/kl)到约17(1/kl)的总DGLA C_max/剂量；

(j)约0.3(1/kL)到约2.5(1/kL)的游离DGLA C_max/剂量；

(k)总DGLA C_max相对于游离DGLA C_max的比率为约5:1到约12:1、约6:1到约10:1或约7:1到约10:1；和/或

(l)血浆游离DGLA相对于如在皮肤疱液中所测量的皮肤DGLA的比率为约0.2:1到约5:1、约0.5:1到约2.5:1或约0.6:1到约1.5:1。

16.一种包含DGLA的医药组合物，其中将单剂量的包含约200mg到约8000mg DGLA的所述组合物经口投与禁食个体后，所述个体展现以下结果中的一种或多种：

(a)约700ng/ml到约3200ng/ml的游离DGLA C_max；

(b)约2500ng·h/ml到约10000ng·h/ml的游离DGLA AUC_0-24；

(c)约2到约6h/kL的游离DGLA AUC_0-24/剂量；

(d)约3到约8小时的游离DGLA t_max(h)；

(e)约7000ng/ml到约32000ng/ml的总DGLA C_max；

(f)约25,000ng·h/ml到约225,000ng·h/ml的总DGLA AUC_0-24；

(g)70到约225h/kL的总DGLA AUC_0-24/剂量；

(h)约3到约20小时的总DGLA t_max(h)；

(i)约2(1/kL)到约25(1/kl)、约4(1/kl)到约20(1/kl)或约5(1/kl)到约17(1/kl)的总DGLA Cmax/剂量；

(j)约0.3(1/kL)到约2.5(1/kL)的游离DGLA Cmax/剂量；

(k)总DGLA C_max相对于游离DGLA C_max的比率为约7:1到约9:1；和/或

(l)血浆游离DGLA相对于如在皮肤疱液中所测量的皮肤DGLA的比率为约0.6:1到约1.5:1。

17.一种包含DGLA的医药组合物，其中将每个日剂量包含约200mg到约8000mg DGLA的多个日剂量的所述组合物经口投与禁食个体约2到约30天时段后，所述个体展现以下结果中的一种或多种：

(a)至多约2000ng/ml、至多约750ng/ml或至多约350ng/ml的稳态游离DGLA血浆含量(C_avg)；

(b)至多250,000ng/ml、至多180,000ng/ml、至多150,000ng/ml、至多125,000ng/ml或至多100,000ng/ml的稳态总DGLA血浆含量(C_avg)；和/或

(c)血浆游离DGLA相对于如在皮肤疱液中所测量的DGLA的比率为约0.2:1到约5:1、约0.5:1到约2.5:1或约0.6:1到约1.5:1。

18.一种包含DGLA的医药组合物，其中将每个日剂量包含约200mg到约8000mg DGLA的多个日剂量的所述组合物经口投与禁食个体和摄食个体约2到约30天的时段后，所述个体展现：

(a)禁食游离DGLA C_max:摄食游离DGLA C_max的比率为1:1到5:1之间，为约2.5:1、约3:1或约3.5:1；

(b)禁食:摄食游离DGLA AUC_0-24的比率为1:1到5:1之间，为约1.5:1、约2:1或约2.5:1；

(c)禁食:摄食总DGLA C_max的比率为1:1到5:1之间，为约1:1、约1.5:1或约2:1；和/或

(d)禁食:摄食总DGLA AUC_0-24的比率为1:1到5:1之间，为约1.5:1、约2:1或约2.5:1。