CN106265540A - 一种福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法，福司氟康唑冻干制剂组合物包括福司氟康唑、填充剂和pH调节剂，其中福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:2.5‑3.5，所述填充剂包括赋形剂、稳定剂和聚维酮K30，其中赋形剂为葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、蔗糖、明胶、山梨醇、甘露醇中的一种或两种及其以上的组合物，本发明将福司氟康唑制备成冻干制剂，具有良好的稳定性，大大抑制了降解速率，常温状态下可储存3年以上，提高了福司氟康唑的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法。
背景技术
福司氟康唑(fosfluconazole，式I)是氟康唑(式IV)的单磷酸酯前药，将氟康唑中的叔醇转变为磷酸酯，不仅没有引入手性中心，也增加了水溶性，从而克服了氟康唑长期以来因水溶性低所导致输液量较大的缺陷。静脉给药后在体内磷酸酯酶的作用下水解成氟康唑，发挥药理作用。福司氟康唑由美国辉端公司中央研究所开发，2004年1月15日在日本上市，用于治疗念珠菌和隐球菌所致的深部感染如真菌血症、呼吸道真菌症、真菌性腹膜炎、胃肠道真菌症、尿路真菌感染、真菌性脑膜炎。但是，福司氟康唑仅仅是注射液，稳定性差，且只能在2～8℃保存，有效期为1年，按此条件保存，其成本大大增加，而且医院或患者也不便于储存，不利于其在临床上的推广和应用。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提出了一种福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备方法，采用本发明技术手段制备的福司氟康唑冻干制剂组合物具有良好的稳定性和复溶性，实用性强。
为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、填充剂和pH调节剂，福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:2.5-3.5，所述填充剂包括赋形剂、稳定剂和聚维酮K30，其中赋形剂为葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、蔗糖、明胶、山梨醇、甘露醇中的一种或两种及其以上的组合物。
优选的，赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为1.5-2：0.8-1：1-1.2。
优选的，所述稳定剂为甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、烟酸中的一种或两种及其以上的组合物。
优选的，所述福司氟康唑冻干制剂组合物中还包括摩尔比为1-3:1的无水乙醇和丙酮的组合物，所述无水乙醇和丙酮的组合物与福司氟康唑的质量百分比为1:1。
优选的，所述pH调节剂为乳酸、酒石酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸缓冲液中的一种或两种及其以上的组合物。
优选的，福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8-9，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-45—-40℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-25—-20℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至30—35℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
优选的，步骤2)西林瓶中福司氟康唑的水溶液为3mL或5mL。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：本发明将福司氟康唑制备成冻干制剂，具有良好的稳定性，大大抑制了降解速率，常温状态下可储存3年以上，且复溶性强，临床使用时可直接加入灭菌注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液等，溶解后即可使用，提高了福司氟康唑的实用性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、摩尔比为1:1的无水乙醇和丙酮的组合物、乳酸和氢氧化钠的组合物、聚维酮K30、葡萄糖和甘露醇的组合物、甘氨酸。
福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:2.6。
赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为1.8：0.9：1.1。
福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8.3，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-42℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-23℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至32℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
实施例2：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、摩尔比为2:1的无水乙醇和丙酮的组合物、酒石酸和氢氧化钠的组合物、聚维酮K30、葡萄糖、色氨酸和苯丙氨酸的组合物。
福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:2.5。
赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为2：0.8：1.2。
福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8.5，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-43℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-25℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至35℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
实施例3：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、摩尔比为2.5:1的无水乙醇和丙酮的组合物、磷酸缓冲液、聚维酮K30、山梨醇和甘露醇的组合物，天冬氨酸。
福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:3.2。
赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为1.6：0.9：1.2。
福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8.2，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-41℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-20℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至30℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
实施例4：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、摩尔比为3:1的无水乙醇和丙酮的组合物、磷酸缓冲液、聚维酮K30、甘露醇色氨酸和烟酸的组合物。
福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:3。
赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为1.5：1：1.1。
福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-40℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-22℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至33℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
实施例5：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、聚维酮K30、摩尔比为1.5:1的无水乙醇和丙酮的组合物、酒石酸和氢氧化钠的组合物、葡萄糖、葡聚糖、山梨醇、甘露醇的组合物，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸的组合物。
福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:3.5。
赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为1.7：0.8：1。
福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8.8，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-45℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-21℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至34℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
实施例6：
一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、摩尔比为1.8:1的无水乙醇和丙酮的组合物、磷酸缓冲液、聚维酮K30、葡萄糖、色氨酸。
福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:2.8。
赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为2：1：1.2。
福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为9，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-43℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-24℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至30℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
以上实施例中添加的福司氟康唑均为20g。
将本发明实施例产品为实验组和三组市售的福司氟康唑冻干制剂组合物为对照组进行性能测试，数据如下：
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (7)
1.一种福司氟康唑冻干制剂组合物，包括福司氟康唑、填充剂和pH调节剂，其特征在于：福司氟康唑和填充剂的质量百分比为1:2.5-3.5，所述填充剂包括赋形剂、稳定剂和聚维酮K30，其中赋形剂为葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、蔗糖、明胶、山梨醇、甘露醇中的一种或两种及其以上的组合物。
2.根据权利要求1所述的福司氟康唑冻干制剂组合物，其特征在于：赋形剂、稳定剂、聚维酮K30的质量百分比为1.5-2：0.8-1：1-1.2。
3.根据权利要求1所述的福司氟康唑冻干制剂组合物，其特征在于：所述稳定剂为甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、烟酸中的一种或两种及其以上的组合物。
4.根据权利要求1所述的福司氟康唑冻干制剂组合物，其特征在于：所述福司氟康唑冻干制剂组合物中还包括摩尔比为1-3:1的无水乙醇和丙酮的组合物，所述无水乙醇和丙酮的组合物与福司氟康唑的质量百分比为1:1。
5.根据权利要求1所述的福司氟康唑冻干制剂组合物，其特征在于：所述pH调节剂为乳酸、酒石酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸缓冲液中的一种或两种及其以上的组合物。
6.根据权利要求1所述的福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
1)将福司氟康唑、填充剂加入8倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌共混，在搅拌的过程中滴加无水乙醇和丙酮的组合物，然后再加入2倍于填充剂重量份的注射用水，搅拌均匀后加入pH调节剂调节pH为8-9，得福司氟康唑水溶液；
2)将福司氟康唑水溶液通过0.2μm的滤膜进行过滤灭菌，然后将滤液分装到西林瓶中；
3)将冷冻干燥机的初始温度调节为5℃，然后将西林瓶置于搁板上，以2℃/min的速度降温至-45—-40℃，维持2h，然后打开冷阱抽真空，当真空度＞50μmHg时，以0.4℃/min的速度升温至-25—-20℃，维持20h，再以0.3℃/min的速度升温至-10℃，维持10h，然后以0.5℃/min的速度升温至30—35℃，维持5h，最后关闭冷阱，充氮气，压塞，得福司氟康唑冻干制剂组合物。
7.根据权利要求5所述的福司氟康唑冻干制剂组合物的制备方法，其特征在于：步骤2)西林瓶中福司氟康唑的水溶液为3mL或5mL。
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