CN102058548B - 一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，该组合物含有盐酸氨溴索和甘露醇，其制备方法为1）配制：将盐酸氨溴索及甘露醇按重量比例为1:1～4置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）无菌过滤、分装，半加塞；3）真空冷冻干燥，即得。本发明配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，通过该方法制备的盐酸氨溴索组合物可以用于术后肺部并发症的预防性治疗，伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎急性加重及喘息型支气管炎的祛痰治疗，以及早产儿及新生儿呼吸窘迫综合症的治疗。
背景技术
盐酸氨溴索化学名称为反式-4-（2-氨基-3,5-二溴苯甲胺基）环已醇盐酸盐。
其结构式为：
分子式：C13H18Br2N2O·HCl
分子量：414.58。
盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）为德国Karl Thomae制药公司生产，德国勃林殷格海姆公司代理（Boehringer Ingelheim）的新一代祛痰药物，它是在研究溴已胺（必嗽平Bisolvon）时发现的，是溴已胺在体内的代谢产物之一，为双溴代苄胺的衍生物，具有促进粘液排除的作用及溶解分泌物的选择性。可促进呼吸道内粘稠分泌物的排出及减少粘液的滞留 ，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用氨溴索治疗时，病人黏液的分泌可恢复至正常状态。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸黏膜上的表面活性物质因而能发挥正常的保护功能。
盐酸氨溴索稳定性差，临床使用时多采用冻干粉针的制剂形式，氨溴索本身溶解性差，因此临床制剂多使用其盐酸盐作为活性成分，众所周知，盐酸是挥发性酸，极易挥发，真空条件下，挥发的速度更快。采用传统冻干工艺，由于盐酸氨溴索中部分HCl在高真空条件下被抽走，导致盐酸氨溴索成盐不彻底，部分氨溴索以碱基的形式存在，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用盐酸氨溴索中可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5～20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免盐酸挥发，改善盐酸氨溴索冻干粉针剂复溶性能的技术方案。
CN02156916.9公开了一种含羟丙基－β－环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法，通过加入“2－羟丙基－β－环糊精”来解决盐酸氨溴索在高pH值水中的溶解度，由于需要添加额外具有较大临床副反应风险的辅料羟丙基－β－环糊精，没有很好的解决上述技术缺陷。
CN 200810009183.8公开了一种盐酸氨溴索冻干粉针及其制备方法，由盐酸氨溴索与甘露醇组成，没有解决上述技术缺陷。
CN 200610044429.6公开了一种治疗排痰性咳嗽的药用组合物，其由盐酸氨溴索、愈创木酚甘油醚、左旋沙丁胺醇为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成，没有解决上述技术缺陷。
CN 200610066946.3公开了一种注射用阿莫西林钠/盐酸氨溴索粉针的配方及其制备方法，剂型为粉针剂，其中含有阿莫西林钠、盐酸氨溴索，含量比例为阿莫西林25～100份、盐酸氨溴索1～5份，但最佳比例为50∶3，最佳含量配方比例为50∶3；本发明克服了阿莫西林钠/盐酸氨溴索口服制剂生物利用度差，起效缓慢，胃肠道副作用多的缺点，没有解决上述技术缺陷。
CN 200510073169.0公开了一种适合儿童应用的阿莫西林与盐酸氨溴索的复方制剂及其处方和制备方法，剂型包括散剂和颗粒剂，没有解决上述技术缺陷。
CN 200510118511.4公开了一种高剂量盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法，其冻干制剂每瓶含盐酸氨溴索最高为 500mg；加入注射用水后约30秒即能全溶，溶液澄清，但需要加入较多量的助溶剂，没有很好的解决上述技术缺陷。
CN 200710059969.6公开了一种一种盐酸氨溴索注射剂，以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物，这些载体包括水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂等，没有解决上述技术缺陷。
CN 200810010209.0公开了一种注射用氨溴索冻干粉末的制备方法，该方法配置含盐酸氨溴索的水溶液后，用氢氧化钠调pH为6～8，再用磷酸调pH为5～6，分装冷冻干燥即得，需要加入额外的缓冲盐，没有很好的解决上述技术缺陷。
CN 201010195712.5公开了一种氨溴索的注射剂及其制备方法，需要额外添加磷酸氢二钠和枸橼酸，没有解决上述技术缺陷。
CN 201010199259.5公开了一种盐酸氨溴索组合物，需要额外添加柠檬酸、磷酸氢二钠及氯化钠，没有解决上述技术缺陷。
现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，对盐酸氨溴索这种稳定性差需要冻干，同时又极易挥发HCl游离出难溶碱基的药物，本发明可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
本发明的发明人通过研究实验发现，通过对真空冷冻干燥的主干燥环节分阶段进行适宜的控制，无需显著延长冻干时间，即可有效控制HCl的挥发，获得复溶性能优良的冻干制剂。
首先，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结，通过这一过程，可以使得盐酸氨溴索药液冻结成构架牢固而稳定固体，同时具有较大的升华孔道，使得水分能够通畅的被抽走，减少了升华时HCl随水汽被带走的情况。
其次，在升温升华阶段，第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，通过特别对应的温度和真空度控制，使得HCl在温度升高后也不会有明显的挥发。
再次，由于前面的过程已基本完成了主干燥，制品中含水量已经很少，大部分HCl和氨溴索以很牢固化学键连接，HCl挥发的风险极低，所以第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，在较短的时间内完成了对残余水分的干燥，使得冻干时间不会显著延长。
最后，制品的最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得，此过程中，仅有极少量的吸附水存在，HCl已几乎不会挥发，较高的干燥温度可以保证制品干燥更加彻底，从而具有更好的稳定性。
通过上述方法可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。
本发明提供的供注射用的盐酸氨溴索组合物，具体如下：
一种供注射用的盐酸氨溴索组合物，含有盐酸氨溴索和甘露醇，按照如下方法制备：
1）配制：将盐酸氨溴索及甘露醇按重量比例为1:1～4置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
一种供注射用的盐酸氨溴索组合物的制备方法为：
1）配制：将盐酸氨溴索及甘露醇按重量比例为1:1～4置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
经冻干的产品中仅含盐酸氨溴索、甘露醇和pH调节剂，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。
本发明供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，对盐酸氨溴索这种稳定性差需要冻干，同时又极易挥发HCl游离出难溶碱基的药物，可以显著减小甚至消除了HCl在高真空环境下被抽走的现象，制剂复溶性能和临床用药的安全性更有保证。本发明大大提高了供注射用的盐酸氨溴索组合物的复溶性能，制备的供注射用的盐酸氨溴索组合物质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。
实施例1：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 150g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例2：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 600g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例3：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 300g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，将制品温度降低至–40℃，保温至盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例4：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 150g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以10℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例5：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 300g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续5.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例6：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 450g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以13℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4.5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例7：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 600g
注射用水 加至 20Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例8：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 600g
注射用水 加至 30Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以14℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例9：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 150g
注射用水 加至 25Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例10：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 300g
注射用水 加至 40Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以10℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例11：
处方：
盐酸氨溴索 150g
甘露醇 450g
注射用水 加至 30Kg
配制：
将盐酸氨溴索及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
无菌过滤、分装：
将配制得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以12℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过参气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过参气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过参气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸氨溴索组合物。
实施例12：
按实施例1～11各分别制备供注射用的盐酸氨溴索组合物，再分别检查pH值、复溶性、可见异物、澄清度及不容性微粒，其结果见表1：
从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例4～11）与现有技术（实施例1～3）比较，显著提高了盐酸氨溴索组合物的复溶性能，在pH值、可见异物、澄清度及不容性微粒的质量控制水平上具有明显优势。
Claims (2)
1.一种供注射用的盐酸氨溴索组合物，其特征在于含有盐酸氨溴索和甘露醇，按照如下方法制备：
1）配制：将盐酸氨溴索及甘露醇按重量比例为1:1～4置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过掺气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过掺气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过掺气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过掺气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
2.一种权利要求1所述的供注射用的盐酸氨溴索组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：
1）配制：将盐酸氨溴索及甘露醇按重量比例为1:1～4置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3；
2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的盐酸氨溴索溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；
3）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚2）分装好的盐酸氨溴索药液置冻干机内，以10～15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于–40℃，保温60分钟使盐酸氨溴索药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为–45～–55℃；
c、干燥：开启真空泵和中隔阀，开始升温升华干燥，
第一次升温至–25℃，通过掺气保持真空度为5～10Pa，持续2小时，
第二次升温至–15℃，通过掺气保持真空度为10～15Pa，持续2小时，
第三次升温至–5℃，通过掺气保持真空度为15～20Pa，持续2小时，
第四次升温至5℃，通过掺气保持真空度为20～30Pa，持续3小时，
第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时，
最后干燥温度为35℃，持续4～6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
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