CN1565446A - 注射用氟康唑冻干制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用氟康唑冻干制剂及制备方法。本发明所述冻干制剂是将活性药物氟康唑(50－200mg/每瓶)加入一定量的支架剂，pH值调节剂，增溶剂配成一定浓度的溶液后，灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥40－48小时，即可制成质地疏松，极溶于水的块状冻干制剂。本发明的注射用氟康唑冻干制剂具有良好的药物稳定性，使用有效期限长，临床使用和携带、运输都很方便，为氟康唑在临床使用上提供了又一新的制剂，该制剂供临床静脉滴注给药，可广泛应用于各种真菌感染患者以及预防真菌感染。

Description

注射用氟康唑冻干制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，尤其是涉及一种具有广谱抗真菌作用的注射用氟康唑冻干制剂及制备方法。

背景技术

氟康唑(C₁₃H₁₂F₂N₆O，分子量：306.28)为一种白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶，它是新型三唑类抗真菌药物，有广谱抗真菌作用，能选择性地抑制真菌的甾醇合成，对真菌细胞色素P-450依赖酶的抑制作用具有高度选择性。它在体内外对隐球菌属、念球菌属、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌均显示有良好的抗菌作用。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高，并具有穿透中枢的特点，是临床抗真菌感染的首选药物，还可以用于治疗或预防滥用抗生素造成菌群失调后的真菌感染患者。由于艾滋病患者免疫低陷，粘膜特别容易感染真菌，所以该药还可用于艾滋病患者防真菌感染的治疗。

静脉滴注给药起效快，临床上往往对一些重症患者或口服有困难的患者实施静脉滴注给药。临床上供静脉滴注的氟康唑制剂有：用氯化钠或葡萄糖调节等渗的100ml中含200mg氟康唑的大容量注射液(大输液)以及10ml中含100mg氟康唑和5ml中含200mg氟康唑的小容量注射液(小针剂)。因为氟康唑的水溶性差，制备小容量注射液时常常采用加入有机溶剂的方法，增加氟康唑在溶液中的溶解度，一般加入丙二醇溶剂，而该溶剂的粘度大，配制的注射液很稠，在使用时容易造成稀释剂量不准确，也会给患者带来一定的不良反应。再就是活性药物氟康唑长时间的处于溶液状态，易受自然因素的影响而发生氧化、水解等变化，不利于药物的稳定。溶液型的注射剂在运输上也容易造成破损，不利于药物的携带和运输。为克服上述各种不利因素，我们研制开发注射用氟康唑冻干制剂，采用管制抗生素西林瓶包装，丁基胶塞及铝盖封口，它能有效的克服溶液型注射剂存在的不足。该冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水(3-10ml)可迅速溶解，再将溶解后的溶液加入氯化钠或葡萄糖的等渗注射液中用于临床。该冻干制剂药物稳定性良好，使用有效期限长，临床使用和携带、运输都很方便。为氟康唑在临床使用上提供了又一新的制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有利于药物的稳定，易于携带和运输，临床使用方便的注射用氟康唑冻干制剂及制备方法。

本发明所述注射用氟康唑冻干制剂优点是：避免活性药物因加热或长时间处于溶液状态而分解变质，增加了药物的稳定性，冻干制剂质地疏松，加少量水即可溶解，可延长药物的贮存期，临床使用方便，无制剂剂型引起的不良反应。

本发明所述的注射用氟康唑冻干剂制是这样实现的：本发明的配方由以下成份组成(每瓶含量)：

氟康唑            50-200mg

支架剂(填充剂)    2-200mg

PH值调节剂        0.1-100mg

增溶剂            0.1-50mg

注射用水    加至  2-10ml

本发明所述冻干制剂的配方中活性药物氟康唑含量为：每瓶为50mg或100mg或200mg。

本发明所述冻干制剂中支架剂(填充剂)为：乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸椽钠、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选：乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。

本发明所述冻干制剂中PH值调节剂为：盐酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中一种或两种以上的混合和的，优选乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。

本发明所述冻干制剂中增溶剂为：吐温-80、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等中的一种。

本发明制备方法为：

1.将处方量的氟康唑、支架剂、增溶剂混合，加入一定量注射用水，再用PH值调节剂配成一定浓度的溶液或按处方量直接加入后，搅拌使全部溶解(可加热至60-80C或煮沸)，调节PH值为3-6，再用注射用水加至处方规定的配制量。

2.将配制好的溶液加入每瓶3-10mg的活性炭煮沸后，搅拌吸附15分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液再经Φ0.22um微孔滤膜精滤，经中间体检测合格后即可按处方量分装于15ml管制抗生素西林瓶内，每瓶内分装溶液2-10ml。

3.将分装好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，冷冻干燥时间40-48小时后，开启干燥箱，瓶口加丁基胶塞盖，并轧封铝盖，即得成品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

配方1：每瓶冻干制剂含氟康唑50mg

氟康唑                  500mg

甘露醇                  500mg

右旋糖酐40              100mg

1mol/L HCl溶液          5ml

1mol/L NaOH溶液      适量调PH

吐温-80                 25mg

注射用水    加至        30ml

   分装10瓶，每瓶3ml

制备方法：取处方中氟康唑加入吐温-80、1mol/L HCl溶液，在60-80℃水浴中加热，搅拌使氟康唑全部溶解，加入约总量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液调PH值至3-5，加入处方量的甘露醇、右旋糖酐40、搅拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，煮沸后搅拌15分钟。用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液再用5号垂熔漏斗精滤。经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，敞口放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。

实施例2

配方2：每瓶冻干制剂含氟康唑100mg

氟康唑                1000mg

乳糖                  1000mg

50％乳酸              7ml

0.2mol/L磷酸二氢钠    10ml

1mol/L NaOH溶液    适量调PH

吐温-80               40mg

注射用水    加至      40ml

   分装10瓶，每瓶4ml

制备方法：取处方中氟康唑加入吐温-80、50％乳酸、0.2mol/L磷酸二氢钠溶液加热搅拌，使氟康唑全部溶解，用1mol/L NaOH调溶液PH2-5，加入处方量的乳糖，搅拌使全部溶解，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，煮沸后搅拌15分钟。其它方法同实施例1。

实施例3

配方3：每瓶冻干制剂含氟康唑150mg

配方1：每瓶冻干制剂含氟康唑50mg

氟康唑               500mg

右旋糖酐40           750mg

枸椽酸(无水)         75mg

0.2mol/L磷酸二氢钠   10ml

1mol/L NaOH溶液    适量调PH

吐温-80              40mg

注射用水    加至     50ml

   分装10瓶，每瓶5ml

制备方法：取处方中氟康唑、右旋糖酐40、枸椽酸、0.2mol/L磷酸二氢钠、吐温-80加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用0.5mol/L NaOH调溶液PH2-4，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，煮沸后搅拌15分钟。其它方法同实施例1。

实施例4

配方4：每瓶冻干制剂含氟康唑200mg

氟康唑                 2000mg

甘露醇                 400mg

水解明胶               400mg

甲磺酸                   2g

0.5mol/L NaOH溶液    适量调PH

吐温-80                50mg

注射用水    加至       50ml

  分装10瓶，每瓶5ml

制备方法：取处方中氟康唑、甘露醇、水解明胶、甲磺酸、吐温-80加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用0.5mol/LNaOH调溶液PH 2-5，加入50mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，煮沸后搅拌15分钟。其它方法同实施例1。

Claims (7)

1.一种注射用氟康唑冻干制剂，其特征在于：每瓶含氟康唑50-200mg以及其它成份组成：

氟康唑                   50-200mg

支架剂(填充剂)           2-200mg

PH值调节剂               0.1-100mg

增溶剂                   0.1-50mg

新鲜注射用水   加至      2-10ml

2.制备如权利要求1所述的注射用氟康唑冻干制剂的制备方法，其特征在于：

(1)将处方量的氟康唑、支架剂、增溶剂混合，加入一定量新鲜注射用水，再用PH值调节剂配成一定浓度的溶液或按处方量加入后，搅拌使全部溶解(可加热至60-80℃或煮沸)，调节PH值为2-5，再用新鲜注射用水加至处方规定的配制量。

(2)将配制好的溶液加入每瓶3-10mg的活性炭，煮沸后，搅拌吸附15分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液再经Φ0.22um微孔滤膜精滤，滤液经中间体检测合格后，即可按处方量分装于10-15ml管制抗生素西林瓶内，每瓶分装溶液2-10ml。

(3)将分装好溶液的西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，冷冻干燥时间40-48小时后，开启干燥箱，加丁基胶塞盖，轧封铝盖，即得成品。

3.权利要求1所述的注射用氟康唑冻干制剂，其配方中的活性药物氟康唑含量为：每瓶50mg或每瓶100mg或每瓶150mg或每瓶200mg。

4.权利要求1所述的注射用氟康唑冻干制剂，其配方中的支架为：乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸椽酸钠、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选：乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。

5.权利要求1所述的注射用氟康唑冻干制剂，其配方中的PH值调节剂：盐酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或两种以上的混合物。优选：乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。

6.权利要求1所述的注射用氟康唑冻干制剂，其配方中的增溶剂为：吐温-80、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮等中的一种，最为合适的增溶剂为吐温-80。

7.权利要求1所述的注射用氟康唑冻干制剂，其加入注射用水配成一定浓度溶液的最佳体积为：每瓶为3ml或5ml，灌装于10ml或15ml管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥。