CN104873468A - 一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明的一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途，制备方法简单，使用的pH范围在6.8～11，能很好的控制杂质的降解，提高了注射用福司氟康唑的稳定性。

Description

一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途，本制备方法简单，长期放置杂质降解少，稳定性好。

背景技术

氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。

美国辉瑞公司上市的新一代抗真菌药物氟康唑，氟代三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱和酮康唑相似，长效，对深部感染真菌药有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。主要用于白色含球，念珠球菌病和隐球菌病，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用机理是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而影响真菌的生长、繁殖。对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。

真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍，属于传播性的常见多发病，约占真菌感染发生率的90%左右。深部真菌感染的发生率虽然很低，但近20年来深部真菌感染呈持续上升趋势。美国一份比较资料报道显示，1980~1982年与1992~1993年相比，念珠菌病年发生率由2.6/107增至72.8/107,隐球菌病发生率由4.0/107增至65.5/107,曲霉菌病发生率由8.4/107增至12.4/107。

深部真菌感染是严重危害人类健康的疾病，常常是医院感染主要的致死原因之一。院内真菌感染病病死率为29%，而其他医院感染病病死率为17%。北京协和医院1953~1993年间3447例尸检显示，后20年深部真菌感染（15.6%）为前20年(1.5%)的10倍。韦莉萍等回顾性地查阅2.5年的1046例病历,发生医院内深部真菌感染91例,发生率8.7%,病死率为16.4%,其中部分患者死于真菌感染,其余患者因真菌感染加重病情促进死亡,而其它医院感染病死率为5.4%。范润玉等报道2年内发生医院感染957例，其中深部真菌感染166例，发生率17.35%,病死率15.7%。刘永碧等报道1998年1月~1990年2月发生医院内深部真菌感染30例，而1990年3月~1997年6月发生250例，病死率为57%。王慧芬等报道重型病毒性肝炎患者发生医院内真菌感染病死率高达64.9%,李明发报道真菌败血病病死率高达58.33%,高于国外报道病死率。

常见的深部真菌感染菌种有念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等的几十个菌种。韦莉萍报道其构成经为白色念珠菌72.8%、热带念珠菌14.8%、近平滑念珠菌4.0%、克柔念珠菌和季也蒙念珠菌各1.6%。范润玉报道白色念珠菌75.9%、酵母菌感染9.64%、 曲霉菌感染0.6%。医院内获得性真菌感染可同时发生于几个部位，最常见的是肺部、消化道、血液、泌尿道等。韦莉萍等报道医院内深部真菌感染不同部位发生率分别为消化道40.5%,呼吸道33.7%,泌尿道12.4%,另外还有腹腔和心血管感染。

深部真菌感染的治疗药物有四类，分别为多烯类包括两性霉素类和脂类制剂；咪唑类常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑；嘧啶类常用的有氟胞嘧啶；棘白菌素类目前已上市的有卡泊芬净。半个世纪以来，两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药，该药具有广谱抗真菌活性，但易引起肾毒性、胃肠道反应、血栓性静脉炎、寒战、高热和头痛等一系列严重不良反应。嘧啶类抗真菌谱较窄，不良反应较多，单用本品明易产生耐药性。棘白菌素类为一种新型的抗真菌药，主要适应症为侵袭性曲霉菌感染经其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受者；念珠菌性口咽炎或食管炎。氟康唑广泛用于治疗各种念珠菌和隐性球菌病。氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450的铁原子结合而导致真菌死亡，半衰期长达30h，具有高效、低毒的优点，临床用于治疗深部真菌感染，效果良好，不良反应较轻。

福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，有良好的水溶性，静脉给药后，在体内被碱性磷酸酯酶水解成氟康唑和磷酸。本品在体外没有明显的抗真菌活性，但对全身性感染的念珠菌和隐性球菌的鼠模型，福司康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。福司康唑能抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌力。与氟康唑相比，安全性好，副作用小。

发明内容

 本发明的目的在于提供一种注射用福司氟康唑的制备方法，此种方法制备的注射用福司氟康唑，长期放置过程中杂质降解少，稳定性高。

本发明的一种注射用福司氟康唑的制备方法是通过如下步骤实施的：

在配液容器中加入5%～98%的注射用水，准确加入处方量的90%～110%福司氟康唑，加或不加赋形剂，搅拌下慢慢加pH调节剂，调pH到6.8～11，补加水至全量，然后加入0.01%～1.0%（W/V）的活性炭，搅拌10～60分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在0.1%～8.0%，压塞，轧盖。

上述步骤所述的注射用福司氟康唑为每瓶含福司氟康唑50mg～1000mg。

上述步骤所述的赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖中的任意一种，优选甘露醇；赋形剂的用量为福司氟康唑质量比的0.01～10倍，优选0.3～1倍；

上述步骤所述的pH调节剂为有机碱、无机碱、碱性缓冲体系，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾、碱性氨基酸、碱性磷酸盐缓冲体系中的任意一种或多种；

上述步骤所述的pH调节剂用量为将冻干前福司氟康唑药液pH调至6.8～11，优选8～9.5；

注射用福司氟康唑主要用于治疗念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。

本专利所提供的注射用福司氟康唑制备方法具有如下优势：

本发明所提供的注射用福司氟康唑在长期贮藏过程杂质降解小，稳定性好。

本发明所提供的注射用福司氟康唑对光、氧、热、水等条件稳定性高。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         126g

            注射用水         2000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑，搅拌下慢慢加入碳酸钠，调pH到8.5，补加水至全量，然后加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌30分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在4%，压塞，轧盖。

实施例2：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         126g

            注射用水         2000ml

            制成              1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑，搅拌下慢慢滴加10%氢氧化钠，调pH到11，补加水至全量，然后加入0.5%（W/V）的活性炭，搅拌20分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在8%，压塞，轧盖。

实施例3：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         126g

            注射用水         2000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入1000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑，搅拌下慢慢加入碳酸钾，调pH到6.8，补加水至全量，然后加入1%（W/V）的活性炭，搅拌10分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在4%，压塞，轧盖。

实施例4：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         252g

            注射用水         3000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入2500ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑，搅拌下慢慢加入碳酸氢钠，调pH到7.0，补加水至全量，然后加入0.01%（W/V）的活性炭，搅拌10分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在5%，压塞，轧盖。

实施例5：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         504g

            注射用水         4000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入3500ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑，搅拌下慢慢滴加10%氢氧化钠，调pH到8.8，补加水至全量，然后加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌2010分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在6%，压塞，轧盖。

实施例6：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         50g

注射用水          1000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入800ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑，搅拌下慢慢滴加10%氢氧化钠，调pH到9.0，补加水至全量，然后加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌20分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在6%，压塞，轧盖。

实施例7：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         126g

            甘露醇             5g

注射用水          2000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入1000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑和甘露醇，搅拌下慢慢滴加10%氢氧化钠，调pH到9.0，补加水至全量，然后加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌10分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在7%，压塞，轧盖。

实施例8：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         126g

            甘露醇            65g

注射用水         2000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入1000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑和甘露醇，搅拌下慢慢加入碳酸钠，调pH到8.5，补加水至全量，然后加入0.1%（W/V）的活性炭，搅拌30分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在8%，压塞，轧盖。

实施例9：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         126g

           乳糖               100g

注射用水         1500ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入1000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑和乳糖，搅拌下慢慢加入碳酸钾，调pH到7.0，补加水至全量，然后加入1%（W/V）的活性炭，搅拌10分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在4%，压塞，轧盖。

实施例10：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         252g

            甘露醇            125g

注射用水         4000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入2000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑和甘露醇，搅拌下慢慢加入碳酸钾，调pH到7.5，补加水至全量，然后加入0.03%（W/V）的活性炭，搅拌60分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在6%，压塞，轧盖。

实施例11：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑         1000g

            甘露醇            125g

注射用水         5000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入4000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑和甘露醇，搅拌下慢慢加入碳酸氢钾，调pH到8.0，补加水至全量，然后加入0.01%（W/V）的活性炭，搅拌30分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在6%，压塞，轧盖。

实施例12：注射用福司氟康唑的制备

处方：福司氟康唑        500g

            葡萄糖           25g

注射用水         3000ml

           制成              1000瓶

在配液容器中加入2000ml的注射用水，准确加入处方量的福司氟康唑和葡萄糖，搅拌下慢慢加入10%氢氧化钾，调pH到8.8，补加水至全量，然后加入0.01%（W/V）的活性炭，搅拌30分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在6%，压塞，轧盖。

实施例13：不同pH制备的注射用福司氟康唑稳定性比较

表1不同pH制备的注射用福司氟康唑稳定性比较结果

上述结果表明：本专利制备的注射用福司氟康唑在不同pH条件下15℃放置1个月，其在碱性条件下杂质降解少，稳定性好。

实施例14：注射用福司氟康唑与福司氟康唑注射液稳定性比较

表2 注射用福司氟康唑与福司氟康唑注射液稳定性比较结果

上述结果表明：本专利制备的注射用福司氟康唑15℃条件，其稳定性优于福司氟康唑注射液。

实施例15：注射用福司氟康唑加赋形剂和不加赋形剂稳定性比较

表3 注射用福司氟康唑加赋形剂和不加赋形剂稳定性比较结果

上述结果表明：本专利制备的注射用福司氟康唑加赋形剂较不加赋形剂稳定性高。

Claims (6)

1.一种注射用福司氟康唑，其特征在于由每瓶50mg～1000mg药用剂量福司氟康唑、赋形剂或其不加赋形剂及调节pH为6.8～11的pH调节剂。

2.根据权利要求1所述的注射用福司氟康唑的制备方法，其特征在于具体制备方法为在配液容器中加入5%～98%的注射用水，准确加入处方量的90%～110%福司氟康唑，加或不加赋形剂，搅拌下慢慢加pH调节剂，调pH到6.8～11，补加水至全量，然后加入0.01%～1.0%（W/V）的活性炭，搅拌10～60分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在0.1%～8.0%，压塞，轧盖。

3.根据权利要求1、2所述的赋形剂，其特征在于包括甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖中的任意一种，优选甘露醇；赋形剂用量为福司氟康唑质量比的0.01～10倍,优选0.3～1倍。

4.根据权利要求1、2所述的pH调节剂，其特征在于包括有机碱、无机碱、碱性缓冲体系，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾、碱性氨基酸、碱性磷酸盐缓冲体系中的任意一种或多种。

5.根据权利要求1、2所述的用pH调节剂调节药液pH，其特征在于调节pH至6.8～11，优选8.0～9.5。

6.根据权利要求1所述的注射用福司氟康唑，其特征在于用于治疗念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。