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CN105992517A - 异噁唑啉化合物的抗寄生虫用途 - Google Patents

异噁唑啉化合物的抗寄生虫用途 Download PDF

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CN105992517A CN201480067168.2A CN201480067168A CN105992517A CN 105992517 A CN105992517 A CN 105992517A CN 201480067168 A CN201480067168 A CN 201480067168A CN 105992517 A CN105992517 A CN 105992517A
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Abstract

本发明涉及通过异噁唑啉化合物的全身性给药来防止成年蚤侵染动物及它们的环境的方法。

Description

异噁唑啉化合物的抗寄生虫用途
本发明涉及动物体内寄生虫侵染的预防方法。
异噁唑啉化合物在本领域是已知的，来自该类别的化合物已知具有对抗寄生虫（如蜱和蚤）侵染的优异活性。
异噁唑啉化合物及它们作为抗寄生虫药物的用途例如描述在美国专利申请US2007/0066617和国际专利申请WO 2005/085216、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO2009/024541、WO 2009/003075、WO 2010/070068和WO 2010/079077中。
一种优选的异噁唑啉化合物是[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺（CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner）。
抗寄生虫药物在被侵染的狗身上的杀蚤成虫（杀灭）活性是重要的，但是其仅代表有效控制蚤种群所需的蚤控制程序的一部分。
狗身上的成虫种群仅占住宅中总蚤侵染率的大约5%，而该种群的其余95%由幼年期的蚤组成：在狗的家庭环境中的卵、幼虫和蛹[Dryden MW. Host association, on hostlongevity and egg production of Ctenocephalides felis. Vet Parasitol 1989,34:117-122]。
这些幼年（成熟）阶段在它们成为成虫时代表了对于狗的再侵染来源。
已经记录了使用局部施用的杀虫剂高度有效地控制环境蚤种群[Dryden MW,Payne PA, Smith V, Heaney K, Sun F. Efficacy of indoxacarb applied to catsagainst the adult cat flea, Ctenocephalides felis, flea eggs and adult fleaemergence. Parasites & Vectors 2013, 6:126]，但是这并不被认为是全身给药杀虫剂的特征[Dryden MW, Payne PA, Smith V, Ritchie LD, Allen L. Evaluation of theOvicidal Activity of Lufenuron and Spinosad on Fleas' Eggs from Treated Dogs.Intern J Appl Res Vet Med. 2012, 10 (3): 198-204]。
在现有技术中还没有描述过通过异噁唑啉化合物来防止蚤的繁殖（由蚤的幼年期发育至成熟（成年）期）。
用于本发明的异噁唑啉化合物可以由式（I）来描述：
其中
R1 = 卤素、CF3、OCF3、CN，
n =0至3的整数，优选1、2或3，
R2 = C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
T = 5-或6-元环，其任选被一个或多个原子团Y所取代，
Y = 甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S，或两个相邻的原子团Y一起构成链CH-CH=CH-CH、N-CH=CH-CH、CH-N=CH-CH、CH-CH=N-CH或CH-CH=CH-N、HC=HC-CH、CH-CH=CH、CH=CH-N、N-CH=CH；
Q = X-NR3R4或5-元N-杂芳基环，其任选被一个或多个原子团ZA、ZB、ZD所取代；
X = CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
R3 = 氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，
R4 = 氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；
或R3和R4一起构成选自以下的取代基：
其中ZA = 氢、卤素、氰基、卤代甲基（CF3）。
在一个优选实施方案中，在式（I）中，T选自：
其中在T-1、T-3和T-4中，基团Y是氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基。
在一个优选实施方案中，在式（I）中，Q选自：
其中R3、R4、X和ZA如上文所定义。
用于本发明的优选的式（I）的异噁唑啉化合物是：
用于本发明的尤其优选的异噁唑啉化合物是：
用于本发明的更优选的异噁唑啉化合物具有式（II），
其中
R1a、R1b、R1c彼此独立地为氢、Cl或CF3，优选R1a和R1c是Cl或CF3，并且R1b是氢，
T是
其中
Y为甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH2，并且
Q如上文所述。
在另一个优选实施方案中，在式（II）中，R3为H，且R4为-CH2-C(O)-NH-CH2-CF3、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF3或-CH2-CF3。
在一个优选实施方案中，该异噁唑啉化合物是4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺（CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner）。
在另一实施方案中，该异噁唑啉化合物是(Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺（CAS RN 928789-76-8）。
在另一实施方案中，该异噁唑啉化合物是WO2009/0080250中公开的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁(thietan)-3-基)苯甲酰胺（CAS RN 1164267-94-0）。
在另一实施方案中，该异噁唑啉化合物是WO2007/079162-中公开的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺（CAS RN 1093861-60-9，USAN – afoxolaner）。
在另一实施方案中，该异噁唑啉化合物是WO2010/070068中公开的5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺（CAS RN 1231754-09-8）。
本发明涉及此类异噁唑啉化合物或其盐或溶剂合物用于抑制来自于已经暴露于异噁唑啉化合物的成年蚤的幼年期蚤发育至成年期的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及该异噁唑啉化合物的此类用途，其中通过向动物全身性给药亚治疗量的所述异噁唑啉化合物来抑制环境中幼年期蚤向成年蚤的发育。
在一个实施方案中，本发明涉及该异噁唑啉化合物的此类用途，其中通过向动物全身性给药亚治疗量的所述异噁唑啉化合物来抑制动物的再侵染。在一个优选实施方案中，此类全身性给药是口服给药，在另一实施方案中是局部给药，在另一实施方案中是胃肠外（可注射，尤其是皮下）给药。
在一个优选实施方案中，本发明涉及此类用途，其中此类化合物是fluralaner。
在一个优选实施方案中，本发明涉及该异噁唑啉化合物的此类用途，其中动物的血浆包含1.5至25纳克/毫升的异噁唑啉化合物浓度。
在一个实施方案中，本发明涉及该异噁唑啉化合物的此类用途，其中该异噁唑啉化合物给药至暴露于幼年期蚤的动物。在一个优选实施方案中，该动物是狗或猫。
在一个实施方案中，该给药减轻了蚤过敏性皮炎的迹象。
在一个实施方案中，该异噁唑啉化合物（尤其是fluralaner）用于通过向蚤侵染的动物给药足以抑制此类蚤的后代发育至成年期的剂量的如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物来防止蚤对动物的再侵染。
在一个优选实施方案中，该异噁唑啉化合物的剂量足以达到1.5至25纳克/毫升的血浆浓度。在一个实施方案中，该异噁唑啉化合物（尤其是fluralaner）用于通过向蚤侵染的动物给药足以抑制来自于已经暴露于这样的异噁唑啉化合物的蚤的幼年期蚤发育至成年期的剂量的如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物来防止动物环境中幼年期蚤的发育。
本发明的方法包括外消旋混合物，例如，等量的对映异构体。此外，本发明的方法包括在式1的对映异构体中与外消旋混合物相比富集的化合物。还包括的是式1的化合物的基本纯的对映异构体。
当对映异构富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，富集程度可以通过对映体过量（“ee”）的表述来限定，其定义为(2x-l)-100%，其中x是混合物中主要对映异构体的摩尔分数（例如，20%的ee对应于对映异构体的60:40比）。优选地，式1的组合物具有更具活性的异构体的至少50%对映体过量；更优选至少75%对映体过量；再更优选至少90%对映体过量；和最优选至少94%对映体过量。特别值得注意的是所述更具活性的异构体的对映体纯的实施方案。
式1的化合物可以包含附加的手性中心。本发明的方法包含外消旋混合物以及在这些附加手性中心处的富集和基本纯的立体构型。由于围绕式1中的酰胺键的受限旋转，式1的化合物可以以一种或多种构象异构体的形式存在。本发明的方法包括构象异构体的混合物。此外，本发明的方法包括一种构象异构体相对于其它构象异构体富集的化合物。在本说明书中提及异噁唑啉化合物包括可以通过常规方法制得的其对映异构体、盐和溶剂合物以及N-氧化物。
异噁唑啉化合物（如fluralaner）对蚤繁殖具有强有力的抑制效果，这可以由体外和体内实验的结果看出。如实施例中所示，低浓度的fluralaner（50.0纳克/毫升和25.0纳克/毫升）实现了产卵的完全控制，因为在这些浓度下饲喂的存活4-5天的蚤没有产下任何卵（表2）。
在实施例中，甚至在异噁唑啉亚杀虫浓度下也能实现高产卵控制率，包括99.6%（12.5纳克/毫升）和80.6%（6.25纳克/毫升）。这显示，fluralaner不影响幼虫的孵化，因为在几乎所有能够产卵的蚤群中均观察到孵化（表3）。但是，蛹的发育严重降低（在12.5纳克/毫升下为85.1%，在6.25纳克/毫升下为88.7%），表明暴露于fluralaner具有强有力的幼虫杀灭效果（表4）。在12.5纳克fluralaner/毫升下，同样的效果持续至100%控制成虫羽化（emergence）（表5）。
与模拟家庭环境中未治疗的对照狗相比，控制蚤繁殖的强有力的体外疗效得到了口服fluralaner治疗狗的体内研究的支持。在fluralaner治疗前一个月期间，通过允许狗接近铺有地毯的垫料区和严重的蚤-挑战（flea-challenges）来创造该家庭环境。在治疗给药前，这导致了包括所有发育阶段的兴旺的蚤种群的环境，使得未经治疗的对照狗在整个研究持续期间的蚤的负担增加。在治疗后，在fluralaner（BravectoTM）治疗的狗身上有效地控制了蚤种群，在整个12周的治疗后阶段达到或接近100%的疗效（表6）。
局部施用具有针对蚤的接触活性的杀虫剂已经记录到对环境蚤种群的高度有效控制，但是采用之前评估的全身性给药的杀虫剂不能可靠地实现。
“预防”或“防止”指的是通过减少或抑制寄生虫后代的生成，例如通过杀灭或抑制幼年期的发育，由此防止寄生虫（尤其是蚤）对动物的新的侵染。因此，可以防止源于受侵染的家庭环境（例如垫料、地毯）中发育的幼年期的成年蚤对狗的再侵染。
通常，用于本发明的组合物将包含亚杀虫量，这是指低于导致杀灭100%成年蚤的血浆/血清浓度的“有效量”的量。
亚杀虫（或亚治疗）（血浆或血清）浓度是低于预期提供完全和瞬间成年蚤杀灭效果（异噁唑啉化合物给药后48小时内100%）的水平的浓度。在一个实施方案中，该亚杀虫量（剂量）是在异噁唑啉化合物给药后48小时内杀灭100%成年蚤的最低有效量的10%至20%。在另一实施方案中，该亚杀虫（治疗）量是最低有效量的20至50%，在另一实施方案中是50至70%。
异噁唑啉化合物通常的有效（剂量）量为每千克治疗动物的体重1毫克至40毫克。
“全身性给药”是在远离其中至少一部分目标寄生虫驻留的位置的位置处的给药。采用全身性给药，至少一部分异噁唑啉化合物经由动物受体的血流、其它体液（淋巴液）和/或组织（例如皮肤或脂肪组织）到达目标寄生虫。这与“接触活性”（其中寄生虫虫体表面直接暴露于该异噁唑啉化合物）不同。通常，寄生虫将全身性给药的异噁唑啉与动物受体的血液、其它体液和/或组织一起摄入。全身性给药可以以几种形式实现，例如口服、胃肠外或经由局部给药（其中该异噁唑啉化合物透皮吸收）。
在一些实施方案中，该异噁唑啉化合物以单位剂型经口服途径全身性给药，所述单位剂型例如软和硬胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、片剂（例如可咀嚼片剂）、糊剂、溶液、混悬剂（水性或非水性）、乳剂（水包油或油包水）、酏剂、糖浆剂、大丸剂、灌服剂，或经由动物受体的饲料或饮用水。或者，口服给药可以经由动物受体的饲料或饮用水进行（例如，其可以密切分散在动物受体的常规饲料中），用作表面敷料，或为添加到成品饲料中的丸粒或液体形式。
口服给药的一种形式是一种剂型，例如可咀嚼组合物，如可咀嚼片剂。包含式（I）的异噁唑啉化合物的可咀嚼片剂的实例描述在WO2013/150052和WO2013/150055中。公开在这些文献的实施例中的可咀嚼片剂的组成经此引用并入。替代的可咀嚼片剂描述在WO2013/119442中。
“可咀嚼片剂”（有时称为“软咀嚼组合物”或“软咀嚼剂”）形式的口服兽药组合物通常便于给药至某些动物，特别是猫和狗，优选狗，并可以有效地将兽药依剂量给药至这些动物。
“可咀嚼的片剂”、“软咀嚼剂”或“软咀嚼药物产品”意在指在室温下为固体，并且在口服给药后是柔软的以便被动物咀嚼的药物单位剂量，并且其在功能上是耐嚼的，因为该产品在口腔中咀嚼的过程中具有一定程度的塑性质地。此类软咀嚼剂具有类似于熟碎肉饼（ground meat petty）的柔软度。该可咀嚼片剂或软咀嚼剂包含载体和其它非活性成分。
该异噁唑啉化合物或者（或此外）可以使用透皮制剂（即穿透皮肤的制剂）局部地全身性给药。或者（或此外），该组合物可以经由粘膜局部地全身性给药。该异噁唑啉组合物或者（或此外）可以胃肠外地全身性给药，如经由肌内注射、静脉内注射、皮下注射、植入（例如皮下植入）、输注、推注等等。
动物可以每1、2、3、4、5或6个月接受如前文所限定的包含异噁唑啉化合物的药物组合物，或者接受每年、每半年、每季度、每两个月、每个月、每周或每日一次的剂量。优选的是每3个月或每季度一次的本发明药物组合物的给药。
通常，该异噁唑啉化合物可以给药至存在寄生虫侵染的所有动物物种。
该产品的受体可以是家畜，例如绵羊、牛、猪、山羊或家禽；实验室试验动物，例如豚鼠、大鼠或小鼠；或伴侣动物，例如狗、猫、兔子、雪貂或马。尤其优选的是用于伴侣动物，例如狗、猫或雪貂，优选狗或猫，尤其是狗。
“侵染”指的是寄生虫大量存在，具有损伤或伤害人类或动物的风险。该存在可以是在环境中（例如在动物垫料中）、在动物的皮肤或毛皮上等等。
除非另行说明，当侵染存在于动物体内时（例如在血液或其它内部组织中），术语侵染意在与术语“感染”同义，如该术语在本领域中通常所理解的那样。
对于许多动物受体，选择全身性给药的异噁唑啉量以保持大约1.5至50纳克/毫升、2至30纳克/毫升、3纳克/毫升至25纳克/毫升、2至20纳克/毫升、3至15纳克/毫升的异噁唑啉血浆或血清水平（尤其在异噁唑啉化合物为fluralaner的情况下）。优选的是5至12.5纳克/毫升或1.56，至50纳克/毫升，尤其是50纳克/毫升、25纳克/毫升、12.5纳克/毫升、6.25纳克/毫升、3.13纳克/毫升或1.56纳克/毫升的异噁唑啉（尤其是fluralaner）的血清/血浆水平。
或者，如上所述的异噁唑啉化合物可以给药至动物以防止幼年期的其它外寄生虫的成熟，如：
A．叮咬昆虫。这些包括例如移行性双翅目幼虫，如牛体内的皮蝇属（Hypoderma sp.）、马体内的胃蝇属（Gastrophilus）以及啮齿类动物体内的黄蝇属（Cuterebra sp.）；叮咬蝇类，如吸血蝇成虫（例如角蝇（扰血蝇（Haematobia irritans））、马蝇（例如虻属（Tabanusspp.））、螫蝇（例如厩螫蝇（Stomoxys calcitrans））、蚋科（例如蚋属（Simulium spp.））、斑虻（例如斑虻属（Chrysops spp.））、虱蝇（例如羊蜱蝇（Melophagus ovinus））、采采蝇（例如舌蝇属（Glossina spp.））；寄生蝇蛆类，如肤蝇（例如羊狂蝇（Oestrus ovis）和黄蝇属（Cuterebra spp.））、丽蝇（例如绿蝇属（Phaenicia spp.））、旋丽蝇幼虫（例如嗜人锥蝇（Cochliomyia hominivorax））、牛皮蝇幼虫（例如皮蝇属Hypoderma spp.）和fleeceworms；和蚊类，如库蚊属（Culex spp.）、按蚊属（Anopheles spp.）和伊蚊属（Aedes spp.）。
B．螨类。这些包括：
i．中气门亚目（Mesostigmata spp.），如mesostigmatids，其包括鸡螨（例如鸡皮刺螨（Dermanyssus gallinae））。
ii．无气门亚目（Astigmata spp.），如疥螨（itch mites）或马痒螨（scab mites），其包括疥螨科（Sarcoptidae spp.）（例如人疥螨（Sarcoptes scabiei））；和兽疥螨，其包括瘙螨科（Psoroptidae spp.）（例如牛足螨（Chorioptes bovis）和羊瘙螨（Psoroptesovis））。
iii．前气门亚目（Prostigmata spp.），如恙螨，其包括恙螨科（Trombiculidaespp.）（例如北美洲恙螨（North American chiggers）、阿氏真恙螨（Trombiculaalfreddugesi））。
iv．蠕形螨属（Demodex）。
C．蜱类。这些包括例如软体蜱，如隐喙蜱科（Argasidae spp.）（例如锐缘蜱属和钝缘蜱属）；以及硬体蜱，如硬蜱属（Ixodidae spp.）（例如，蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）、血红扇头蜱（Rhipicephalus sanguineus）、血蜱属（Haemaphysalis spp）、矩头蝉属（Dermacentor reticulates）、变异革蜱（Dermacentor variabilis）、美洲花蜱（Amblyommaamericanum）和牛蜱属（Boophilus spp.））。
D．虱类。这些包括例如羽虱，如禽虱属（Menopon spp.）和牛羽虱属（Bovicolaspp.）；以及吸血虱，如血虱属（Haematopinus spp.）、长颚虱属（Linognathus spp.）和管虱属（Solenopotes spp.）。
E．蚤类。这些包括例如栉首蚤属（Ctenocephalides spp.），如犬蚤（犬栉首蚤（Ctenocephalides canis））和猫蚤（猫栉首蚤（Ctenocephalides felis））；客蚤属（Xenopsylla spp.），如热带鼠蚤（印鼠客蚤（Xenopsylla cheopis））；蚤属（Pulex spp.），如人蚤（人蚤（Pulex irritans））；猬蚤（Archaeopsylla erinacei）；和禽蚤（鸡角叶蚤（Ceratophyllus gallinae））。
F．蝽类。这些包括例如臭虫科或常见的床虱（温带臭虫（Cimex lectularius））；和锥猎蝽属（Triatominae spp.），如锥鼻虫（triatomid bugs）（也称为接吻虫）（例如长红猎蝽（Rhodnius prolixus）和锥猎蝽属（Triatoma spp.））。
本发明进一步提供了通过向蚤侵染的动物给药足以抑制来自于已经暴露于这样的异噁唑啉化合物的成年蚤（即它们的后代）的幼年期蚤发育至成年期的剂量的如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物来防止蚤对动物的再侵染的方法。
在此方法中，该异噁唑啉化合物优选是fluralaner。
在此方法中，该剂量足以达到1.5至25纳克/毫升的异噁唑啉化合物的血浆浓度。
在此方法中，该动物是狗或猫。
在此方法中，该全身性给药是口服给药。
或者，在此方法中，该全身性给药是局部给药。
或者，在此方法中，该全身性给药是胃肠外给药。
本发明进一步提供了通过向蚤侵染的动物给药足以抑制来自于已经暴露于这样的异噁唑啉化合物的成年蚤（即它们的后代）的幼年期蚤发育至成年期的剂量的如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物来防止动物环境中幼年期的蚤的发育的方法。
在此方法中，该异噁唑啉化合物优选是fluralaner。
在此方法中，该剂量足以达到1.5至25纳克/毫升的异噁唑啉化合物的血浆浓度。
在此方法中，该动物是狗或猫。
在此方法中，该全身性给药是口服给药。或者，在此方法中，该全身性给药是局部给药。或者，在此方法中，该全身性给药是胃肠外给药。
实施例
实施例1 体外膜喂饲（membrane-feeding）暴露以评估蚤繁殖
对膜喂饲法[Wade SE, Georgi JR. Survival and reproduction of artificiallyfed cat fleas, Ctenocephalides felis Bouché (Siphonaptera: Pulicidae). J MedEntomol 1988, 25: 186-190.]进行修改以评估暴露于fluralaner对蚤繁殖的影响。以一系列fluralaner稀释制备脱纤维羊血，获得50.0至0.09纳克/毫升的浓度。这些测试溶液制备两次，每次制备进行两次重复测试，获得每个浓度总计4次重复试验，以及fluralaner阴性溶剂对照物（溶剂浓度相当于最高浓度的fluralaner测试溶液的浓度）和未处理的对照物。
未喂饲的成年蚤（C. felis；20只雄性，20只雌性）放置到塑料装置中，其随后用纱布盖封闭。该塑料装置内的网格将该装置分成两个室，上部的室用于蚤喂饲，下部的室用于收集卵[8]。测试或对照血液制剂（2毫升）放置在人工膜封闭的玻璃管中，其随后放置在塑料装置上作为食物来源。喂饲装置温育（38℃和60% RH）10天。新鲜制备测试和阴性对照血液制剂并更换（在第1、3、5和8天）以允许连续的蚤喂饲。在第5天和第8天将蚤转移到新鲜的塑料装置中以便于卵收集。所收集的卵与蚤营养培养基混合并在黑暗中孵育（28℃和80%RH）22（±3）天以使得蚤能够发育。记录的参数是蚤存活率、产卵控制率、卵的孵化率、蛹的控制率、蚤-羽化控制率和繁殖抑制。
结果
在体外膜喂饲暴露后对蚤繁殖的影响
喂饲暴露于50纳克fluralaner/毫升导致了78.1%（第2天）、20.0%（第3天）、8.7%（第4天）和1.2%（第5天）的蚤存活率。在25纳克/毫升下，蚤存活率为90.6%（第2天）、67.5%（第3天）、31.9%（第4天）和11.3%（第5天）。蚤存活率在更低的浓度下提高（表1）。50和25纳克fluralaner/毫升的浓度实现了产卵的完全控制（100%），因为在这些浓度下喂饲的存活4至5天的蚤不能产生任何卵。在12.5和6.25纳克fluralaner/毫升的较低浓度下，产卵分别被控制99.6%和80.6%（表2）。Fluralaner没有影响幼虫的孵化，因为在能够产卵的几乎所有蚤群中观察到孵化（表3）。蛹的发育严重降低（在12.5纳克fluralaner/毫升下为85.1%，在6.25纳克fluralaner/毫升下为88.7%），表明暴露于fluralaner具有强有力的幼虫杀灭效果（表4）。在12.5纳克fluralaner/毫升下，同样的效果一直持续至100%成虫羽化控制率（表5）。
表1. 在喂饲含有亚杀虫浓度下的fluralaner的血液后蚤的存活率
a 在暴露第6和7天时没有进行蚤的计数。
表2. 在喂饲含有亚杀虫浓度下的fluralaner的血液后蚤的产卵控制率
a 在暴露第6和7天时没有进行卵的计数。
b 算数平均值
NA：不适用，因为所有蚤均被杀灭（表1）。
表3. 来自于用含有亚杀虫浓度下的fluralaner的血液喂饲的母体蚤的卵的蚤幼虫羽化
a 在暴露第6和7天时没有进行幼虫羽化的评估。
NA：不适用，因为蚤被杀灭或未产卵（表1和表2）。
表4. 来自于用含有亚杀虫浓度下的fluralaner的血液喂饲的母体蚤的卵的蛹发育控制率
a 在暴露第6和7天时没有进行蛹的计数。
b 算数平均值
NA：不适用，因为蚤被杀灭或未产卵（表1和表2）。
表5. 用含有亚杀虫浓度下的fluralaner的血液喂饲母体蚤后成虫蚤羽化控制率
a 在暴露第6和7天时没有进行成年蚤的计数。
b 算数平均值
NA：不适用，因为蚤被杀灭或未产卵（表1、表2和表4）。
实施例2 犬的体内研究以评估在模拟家庭环境中的蚤控制疗效
研究程序
将二十只≥12周龄的健康的雄性和雌性混种狗安置在单独的围栏中。每组10只狗随机分配接受fluralaner可咀嚼片剂（BravectoTM）或不接受治疗。各围栏包含衬有地毯作为垫料的犬包（dog carrier）的下半部分。在治疗前，各狗用100只成年的未喂饲的猫蚤侵染两次（治疗前28和21天）以便在对各狗进行治疗前产生蚤种群。在治疗日期前4周将蚤培养基添加到地毯中，并随后在研究的其余时间每周添加一次以支持各围栏中幼年期蚤的活跃的、发展中的种群的发育。在治疗那天，治疗组中的狗通过口服给药以接近25毫克/千克体重的剂量接受fluralaner。可咀嚼片剂（一片或多片）通过放置在口腔后部在舌头上以引发吞咽来给药。阴性对照组中的狗保持未经治疗。
在治疗前1天、治疗后1天和随后每7天直到84天后研究结束对所有狗进行蚤计数。在梳取计数（comb count）完成后，将所有回收的活蚤保留在狗身上并对其再侵染。每只狗在第22、50和78天还用50只新羽化的未喂饲的成年蚤侵染以模拟治疗后的天然侵染。
统计分析
单个狗是试验单位，并单独分析来自各蚤计数时间点的数据。将蚤计数数据转化[Y=loge(x+1)]并通过混合线性模型（包括作为固定效果的治疗和作为随机效果的阻断（block））进行分析。Kenward-Rogers调整用于确定分母自由度。在混合线性模型中使用双尾检验以便在治疗组之间进行比较，当P≤0.05时可以宣告统计显著性。SAS版本9.3是用于分析的主要软件。
用Abbott的公式采用算数和几何平均值计算疗效：
疗效(%) = 100×(MC - MT) / MC，其中MC是在未治疗的狗身上的成年活蚤总数的算数或几何平均数，MT是在治疗过的狗身上的成年活蚤总数的算数或几何平均数。
结果
在给药后，在任何fluralaner（BravectoTM）治疗过的狗中没有观察到不良反应。在未治疗的对照狗身上的平均蚤计数（算数/几何）在治疗前一天（第-1天）为52.3/26.4只蚤，在治疗后在5.1/1.8至57.1/40.6只蚤的范围内。在fluralaner治疗过的狗身上的平均蚤计数（算数/几何）在治疗前为35.0/14.1只蚤，在第1、7、14、21、28、35、42、63、77和84天为0/0只蚤，在治疗后第49、56和70天为0.1/0.1只蚤。与对照物相比，这些计数在所有治疗后的计数日均显著不同（P ≤ 0.021）。计算的疗效结果在所有治疗后时间点均为100%或非常接近100%（表6）。
表6. 在模拟家庭环境中与未治疗的狗相比对治疗过的狗（25毫克fluranaler/千克体重）的蚤控制疗效
a 由算数/几何平均蚤的计数计算的疗效。
NA：不适用。

Claims (15)

1.式（I）的异噁唑啉化合物：
其中
R1 = 卤素、CF3、OCF3、CN，
n = 0至3的整数，优选1、2或3，
R2 = C1-C3-卤代烷基，优选CF3或CF2Cl，
T = 5-或6-元环，其任选被一个或多个原子团Y所取代，
Y = 甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S，或两个相邻的原子团Y一起构成链，尤其是三元链或四元链；
Q = X-NR3R4或5-元N-杂芳基环，其任选被一个或多个原子团所取代；
X = CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS，
R3 = 氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，
其中ZA = 氢、卤素、氰基、卤代甲基（CF3）；
R4 = 氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；
或R3和R4一起构成选自以下的取代基：
或其盐或溶剂合物，用于抑制来自于已经暴露于异噁唑啉化合物的成年蚤的幼年期蚤发育至成年期。
2.根据权利要求1所述的异噁唑啉化合物，其中通过向动物全身性给药亚治疗量的所述异噁唑啉化合物来抑制环境中幼年期蚤向成年蚤的发育。
3.根据权利要求1所述的异噁唑啉化合物，其中通过向动物全身性给药亚治疗量的所述异噁唑啉化合物来抑制动物的再侵染。
4.根据权利要求1、2或3所述的异噁唑啉化合物，其中此类化合物是fluralaner。
5.根据权利要求1至4任一项所述的异噁唑啉化合物，其中所述动物的血浆包含1.5至25纳克/毫升的异噁唑啉化合物浓度。
6.根据权利要求1至5任一项所述的异噁唑啉化合物，其中将如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物给药至暴露于幼年期蚤的动物。
7.根据权利要求1至6任一项所述的异噁唑啉化合物，其中所述动物是狗或猫。
8.根据权利要求1至7任一项所述的异噁唑啉化合物，其中所述全身性给药是口服给药。
9.根据权利要求1至7任一项所述的异噁唑啉化合物，其中所述全身性给药是局部给药。
10.根据权利要求1至7任一项所述的异噁唑啉化合物，其中所述全身性给药是胃肠外给药。
11.根据权利要求1至10任一项所述的异噁唑啉化合物，其中所述给药减轻了蚤过敏性皮炎的迹象。
12.根据权利要求1所限定的异噁唑啉化合物用于通过向蚤侵染的动物给药足以抑制此类蚤的后代发育至成年期的剂量的如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物来预防蚤对动物的再侵染的用途。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物是fluralaner。
14.根据权利要求11或12所述的用途，其中所述异噁唑啉化合物的剂量足以达到1.5至25纳克/毫升的血浆浓度。
15.如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物用于通过向蚤侵染的动物给药足以抑制来自于已经暴露于此类异噁唑啉化合物的蚤的幼年期蚤发育至成年期的剂量的如权利要求1所限定的异噁唑啉化合物来预防动物环境中幼年期蚤的发育的用途。
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