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CN105017255A - 西地那非制备工艺 - Google Patents

西地那非制备工艺 Download PDF

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CN105017255A
CN105017255A CN201410171700.7A CN201410171700A CN105017255A CN 105017255 A CN105017255 A CN 105017255A CN 201410171700 A CN201410171700 A CN 201410171700A CN 105017255 A CN105017255 A CN 105017255A
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CN
China
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CN201410171700.7A
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English (en)
Inventor
陈仁华
漆又毛
陈剑美
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ZHEJIANG TAIKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG TAIKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种西地那非的制备方法，以1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺(用化合物Ⅰ表示)为起始原料，在碱性条件和氧化剂催化作用下缩合成环，得到化合物Ⅱ。化合物Ⅱ在卤磺酸中经磺化反应生成化合物Ⅲ。化合物Ⅲ用有机溶剂溶解，加入N-甲基哌嗪，经过取代反应得到西地那非。反应路线如下：

Description

西地那非制备工艺
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种西地那非的制备方法。
背景技术
西地那非是由美国辉瑞研制开发的一种口服治疗勃起功能障碍以及早泄的药物，对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善，2000年7月在中国上市。
西地那非作为药用化合物见于中国专利“一种西地那非的制备方法（申请号201210189780）”、中国专利“一种西地那非的合成工艺（申请号201310698852）”、中国专利“制备西地那非的方法（申请号01124175）”。本发明与上述发明的起始物或反应路线不同。
发明内容
本发明的目的是提供一种西地那非的制备方法，通过以下步骤实现：
（1）将1-甲基-3-丙基-4-（2-乙氧基苯甲酰胺基）吡唑-5-甲酰胺在碱性条件和氧化剂催化作用下缩合成环，得到化合物Ⅱ；
（2）在卤磺酸中加入化合物Ⅱ，经磺化反应生成化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅲ用有机溶剂溶解，加入N-甲基哌嗪，经过取代反应得到西地那非。
反应路线如下：
X代表卤素元素F、Cl、Br、I。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。不能用其任何形式对本发明进行限制。
实施例1
（1）将KOH (60.5 mmol)溶于100 mL水中，加入5%高锰酸钾溶液（9.7 mL）,搅拌，加入化合物Ⅰ（10 g, 30.28 mmol）(分3批加入)，然后加入35 mL甲醇，加热至90℃回流1h；
（2）反应冷却后，蒸除甲醇，加入2mol/L HCl溶液，调节pH值到1，然后乙酸乙酯萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL）；
（3）将萃取液依次用氨水 (3*20mL)和饱和NaCl (15 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得化合物Ⅱ；
（4）在21.5 mL氯磺酸中，于20-60℃下加入合成的化合物Ⅱ(10 g, 32mmol)，分三批加入，加毕，反应1h；
（5）将反应液倾入碎冰100 g中，析出固体（固体析出会粘连在烧杯中，处理时会因粘壁而损失），抽滤水洗，得化合物Ⅲ；
（6）将合成的化合物Ⅲ(10g, 24.4mmol)悬浮于62.5 mL甲醇中，加入N-甲基哌嗪( 7.32 g, 73.15 mmol ) ,反应3 h；
（7）将反应液减压浓缩，蒸干溶剂；
（8）向残留物中加入乙酸乙酯（约为85 mL）萃取，有机层依次用氨水（3*37.5 mL）和饱和氯化钠溶液（1*50 mL）洗涤；
（9）有机层用无水硫酸钠3-5g干燥，然后过滤除去无水硫酸钠；
（10）将滤液减压浓缩蒸干溶剂，得到黄色固体，甲醇3*30ml洗涤。得到白色固体，即西地那非。
实施例2
（1）将NaOH (2.42 g, 60.5 mmol)溶于100 mL水中，加入5%高锰酸钾溶液（9.7 mL）,搅拌，加入化合物Ⅰ（10 g, 30.28 mmol）(分3批加入)，然后加入35 mL乙醇，加热至100℃回流1h；
（2）反应冷却后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，调节pH值到1，然后三氯甲烷萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL）；
（3）将萃取液依次用饱和Na2CO3 (3*20mL)和饱和NaCl (15 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得化合物Ⅱ；
（4）在21.5 mL氯磺酸中，于10-45℃下加入合成的化合物Ⅱ(10 g, 32mmol)，分三批加入，加毕，反应2h；
（5）将反应液倾入碎冰100 g中，析出固体（固体析出会粘连在烧杯中，处理时会因粘壁而损失），抽滤水洗，得化合物Ⅲ；
（6）将合成的XF2-2 (10g, 24.4mmol)悬浮于62.5 mL甲醇中，加入N-甲基哌嗪( 7.32 g, 73.15 mmol ) ,反应1 h；
（7）将反应液减压浓缩，蒸干溶剂；；
（8）向残留物中加入三氯甲烷（约为85 mL）萃取，有机层依次用饱和Na2CO3（3*37.5 mL）和饱和氯化钠溶液（1*50 mL）洗涤；
（9）有机层用无水硫酸钠3-5g干燥，然后过滤除去无水硫酸钠；
（10）将滤液减压浓缩蒸干溶剂，得到黄色固体，甲醇3*30ml洗涤。得到白色固体，即西地那非。
实施例3
（1）将氨水 (20ml)加入100 mL水中，加入30%双氧水（9.7 mL）,搅拌，加入化合物Ⅰ（10 g, 30.28 mmol）(分3批加入)，然后加入35 mL乙醇，加热至130℃回流1h；
（2）反应冷却后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，调节pH值到1，然后乙酸乙酯萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL）；
（3）将萃取液依次用饱和Na2CO3 (3*20mL)和饱和NaCl (15 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得化合物Ⅱ；
（4）在21.5 mL氯磺酸中，于0-25℃下加入合成的化合物Ⅱ(10 g, 32mmol)，分三批加入，加毕，反应2h；
（5）将反应液倾入碎冰100 g中，析出固体（固体析出会粘连在烧杯中，处理时会因粘壁而损失），抽滤水洗，得化合物Ⅲ；
（6）将合成的化合物Ⅲ(10g, 24.4mmol)悬浮于62.5 mL乙醇中，加入N-甲基哌嗪( 7.32 g, 73.15 mmol ) ,反应1 h；
（7）将反应液40℃减压浓缩，蒸干溶剂；
（8）向残留物中加入乙酸乙酯（约为85 mL）萃取，有机层依次用饱和Na2CO3（3*37.5 mL）和饱和氯化钠溶液（1*50 mL）洗涤；
（9）有机层用无水硫酸钠3-5g干燥，然后过滤除去无水硫酸钠；
（10）将滤液40℃减压浓缩蒸干溶剂，得到黄色固体，甲醇3*30ml洗涤。得到白色固体，即西地那非。
实施例4
（1）将三乙胺 (10ml)加入100 mL水中，加入30%双氧水（9.7 mL）,搅拌，加入化合物Ⅰ（10 g, 30.28 mmol）(分3批加入)，然后加入35 mL乙醇，加热至130℃回流1h；
（2）反应冷却后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，调节pH值到1，然后乙酸乙酯萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL）；
（3）将萃取液依次用氨水 (3*20mL)和饱和NaCl (15 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得化合物Ⅱ；
（4）在21.5 mL氯磺酸中，于-5-15℃下加入合成的化合物Ⅱ(10 g, 32mmol)，分三批加入，加毕，反应2h；
（5）将反应液倾入碎冰100 g中，析出固体（固体析出会粘连在烧杯中，处理时会因粘壁而损失），抽滤水洗，得化合物Ⅲ；
（6）将合成的化合物Ⅲ(10g, 24.4mmol)悬浮于62.5 mL乙醇中，加入N-甲基哌嗪( 7.32 g, 73.15 mmol ) ，反应1 h；
（7）将反应液40℃减压浓缩，蒸干溶剂；
（8）向残留物中加入乙酸乙酯（约为85 mL）萃取，有机层依次用饱和Na2CO3（3*37.5 mL）和饱和氯化钠溶液（1*50 mL）洗涤；
（9）有机层用无水硫酸钠3-5g干燥，然后过滤除去无水硫酸钠；
（10）将滤液40℃减压浓缩蒸干溶剂，得到黄色固体，甲醇3*30ml洗涤。得到白色固体，即西地那非。
实施例5
（1）将NaOH (60.5 mmol)加入100 mL水中，加入30%双氧水（9.7 mL）,搅拌，加入化合物Ⅰ（10 g, 30.28 mmol）(分3批加入)，然后加入35 mL乙醇，加热至130℃回流1h；
（2）反应冷却后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，调节pH值到1，然后三氯甲烷萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL）；
（3）将萃取液依次用饱和Na2CO3 (3*20mL)和饱和NaCl (15 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得化合物Ⅱ；
（4）在21.5 mL氯磺酸中，于0-5℃下加入合成的化合物Ⅱ(10 g, 32mmol)，分三批加入，加毕，室温反应2h；
（5）将反应液倾入碎冰100 g中，析出固体（固体析出会粘连在烧杯中，处理时会因粘壁而损失），抽滤水洗，得化合物Ⅲ；
（6）将合成的化合物Ⅲ(10g, 24.4mmol)悬浮于62.5 mL甲醇中，加入N-甲基哌嗪( 7.32 g, 73.15 mmol ) , 室温下反应1 h；
（7）将反应液40℃减压浓缩，拉干溶剂；
（8）向残留物中加入三氯甲烷（约为85 mL）萃取，有机层依次用氨水（3*37.5 mL）和饱和氯化钠溶液（1*50 mL）洗涤；
（9）有机层用无水硫酸钠3-5g干燥，然后过滤除去无水硫酸钠；
（10）将滤液40℃减压浓缩蒸干溶剂，得到黄色固体，甲醇3*30ml洗涤。得到白色固体，即西地那非。 

Claims (5)

1.一种西地那非的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
（1）将1-甲基-3-丙基-4-（2-乙氧基苯甲酰胺基）吡唑-5-甲酰胺（用化合物Ⅰ表示）在碱性条件和氧化剂催化作用下缩合成环，得到化合物Ⅱ；
（2）在卤磺酸中加入化合物Ⅱ，经磺化反应生成化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅲ用有机溶剂溶解，加入N-甲基哌嗪，经过取代反应得到西地那非。
2.反应路线如下：
X代表卤素元素F、Cl、Br、I。
3. 根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的溶剂为水、甲醇或乙醇，碱性试剂为NaOH、KOH、NH3、三乙胺等，氧化剂为高锰酸钾、双氧水等，加热回流时间为1-5小时，反应完成后，蒸出有机溶剂，用与水不互溶的有机试剂（包括乙酸乙酯、三氯甲烷等）萃取，用干燥剂吸去水分后，蒸出有机试剂，干燥，得到化合物Ⅱ。
4.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应温度为0-60℃，多余的卤磺酸用冰反应去除。
5.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（3）
的溶剂为乙醇、甲醇、甘油等，反应温度为10-100℃，反应时间为1-5小时，反应完成后，加入与水不互溶的有溶剂（包括乙酸乙酯、三氯甲烷等），用碱水和饱和氯化钠洗去杂质，蒸干有机溶剂，再用有机溶剂重结晶。
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