CN103288682B - 一种简便的纯化(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的方法 - Google Patents
一种简便的纯化(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了简便的纯化的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备方法。本发明提供的方法操作简单，所得到的产品纯度高、生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种适合工业化生产的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(I)制备方法。
背景技术
(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(I)是一种有用的医药中间体，例如可以作为合成elinogrel的主要起始原料。
目前文献报道合成(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯主要有两条路线：
路线一：
如WO2008/140220等报道以对硝基苯胺为原料，经缩合、催化氢化得到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，合成路线如下所示：
该路线副产物较少，但涉及高危化反应——催化氢化，生产成本较高。
路线二：
以对苯二胺为与原料，直接与Boc2O或氯甲酸叔丁酯反应得到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，合成路线如下所示：
通过路线二制备(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯文献主要有：
WO2006/124118报道了将碳酸钾溶液加入到将对苯二胺的在THF和DMF混合溶剂中，滴加二叔丁基碳酸酯反应；反应结束后倒入冷却的水中，用氯仿萃取。有机层干燥后，蒸除溶剂并过柱得到目标产物。该反应过程后处理涉及柱层析，不利于工业化生产。
WO2007/58927报道了以对苯二胺与Boc2O在DMF溶液中反应。蒸馏除去DMF，蒸馏底物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％柠檬酸洗涤三遍，然后用碳酸氢钠溶液洗涤三遍，最后用饱和的氯化钠洗涤三遍。有机层再用硫酸镁干燥蒸除溶剂。蒸馏底物用乙酸乙酯重结晶，反应收率65％。该过程后处理操作复杂，涉及减压蒸馏DMF、乙酸乙酯、以及重结晶等，产物收率低，亦不利于工业化生产。
总之，路线二反应路线短，但是存在副产物多，因此反应后处理较复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便的纯化(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的方法，具体的技术方案包含以下步骤：
(a)将包含(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯粗产物和惰性有机溶剂的混合溶液，用强酸的水溶液处理使产物萃取至水相，分离出水相；
(b)将步骤(a)分离得到的水相加碱中和，使产物从水相中析出；
(c)过滤分离得到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯固体。
步骤(a)惰性的有机溶剂优选为醚类、酯类或烃类溶剂，进一步优选为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，更优选为乙酸乙酯；
步骤(a)所述的强酸的水溶液浓度优选氢离子浓度为0.1mol/L～2.0mol/L，进一步优选为0.5mol/L～1.0mol/L；所述的强酸优选为盐酸，硫酸；进一步优选为盐酸。
步骤(b)中加碱中和使pH至8～11，进一步优选8.5～10；所述碱优选为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，进一步优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钠。
优选地，步骤(a)所述(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯粗产物和惰性有机溶剂的混合液通过几下步骤制备得到：
(1)将对苯二胺加与二碳酸二叔丁酯或氯甲酸叔丁酯溶液在所述惰性有机溶剂中反应；
(2)反应结束后，用pH2-3的酸性水溶液洗涤反应液，分离出有机层，得到包含(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯粗产物和有机溶剂的混合液。
其中，步骤(1)所用的对苯二胺的摩尔用量相对于二碳酸二叔丁酯或氯甲酸叔丁酯的摩尔用量比优选为1～10，进一步优选为1.5～3；反应温度优选为40℃～100℃，进一步优选55℃～80℃；反应时间优选0.5～5h，进一步优选0.5～2h。步骤(2)所述的酸性水溶液优选为5％柠檬酸水溶液，通过该步洗涤操作，可以除去未反应完全的原料对苯二胺。
本发明提供的纯化(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的操作简单，其原理在于通过强酸的水溶液洗涤，使产物(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯形成酸式盐萃取到水相中，而反应副产物N，N’-二-(叔丁氧羰基)-对苯二胺仍保留在有机相中，因此通过分层操作即可实现产物与所述副产物的分离；再将上述的水相通过调节pH值就可使产物从水溶液中析出，且可以通过简单的过滤操作即可得到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯固体。
具体实施方式
实施例1
于500mL三口瓶中，加入17.3g(0.185mol)对苯二胺和100mL乙酸乙酯，加热至55-77℃。将21.8g(0.1mol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)溶解于20mL乙酸乙酯中，用15min左右滴加入上述体系中。滴加完毕，在此温度下，继续搅拌0.5-2h，反应完毕，降温至室温，用100mL5％柠檬酸溶液洗涤2次，再用0.5N盐酸萃取3次，合并水相，控制温度0-20℃，用30％氢氧化钠溶液调pH至8.5-10，即有产物析出，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼饮用水(30ml*2)洗涤2次，真空烘干得16.6g类白色固体(以Boc2O计，收率为79.8％)，为(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例2
于500mL三口瓶中，加入21.6g(0.2mol)对苯二胺和100mL乙酸乙酯，加热至55-77℃。将21.8g(0.1mol)二碳酸二叔丁酯溶解于20mL乙酸乙酯中，用15min左右滴加入上述体系中。滴加完毕，在此温度下，继续搅拌0.5-2h，反应完毕，降温至室温，用100mL5％柠檬酸溶液洗涤2次，再用0.5N盐酸萃取3次，合并水相，控制温度0-20℃，用30％氢氧化钠溶液调pH至8.5-10，即有产物析出，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼饮用水(30ml*2)洗涤2次，真空烘干得17g类白色固体(以Boc2O计，收率为81.7％)，为(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例3
于500mL三口瓶中，加入21.6g(0.2mol)对苯二胺和100mL四氢呋喃，加热至50-65℃。控制温度50-65℃，将21.8g(0.1mol)二碳酸二叔丁酯溶解于20mL四氢呋喃中，用15min左右滴加入上述体系中。滴加完毕，在此温度下，继续搅拌0.5-2h，反应完毕，减压蒸馏，加入150ml乙酸乙酯，搅拌溶解。用100mL5％柠檬酸溶液洗涤乙酸乙酯2次，再用0.5N盐酸萃取3次，合并水相，控制温度0-20℃，用30％氢氧化钠溶液调pH至8.5-10，即有产物析出，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼饮用水(30ml*2)洗涤2次，真空烘干得16.7g类白色固体(以Boc2O计，收率为80.3％)，为(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例4
于500mL三口瓶中，加入21.6g(0.2mol)对苯二胺和100mL甲苯，加热至80℃。将21.8g(0.1mol)二碳酸二叔丁酯溶解于20mL甲苯中，用15min左右滴加入上述体系中。滴加完毕，在此温度下，继续搅拌0.5-2h，反应完毕，减压蒸馏，加入150ml乙酸乙酯，搅拌溶解。用100mL5％柠檬酸溶液洗涤乙酸乙酯2次，再用0.5N盐酸萃取3次，合并水相，控制温度0-20℃，用30％氢氧化钠溶液调pH至8.5-10，即有产物析出，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼饮用水(30ml*2)洗涤2次，真空烘干得16g类白色固体(以Boc2O计，收率为77％)，为(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯。
Claims (9)
1.一种纯化(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的方法，包含以下步骤：
(a)将包含(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯粗产物和惰性有机溶剂的混合溶液，用强酸的水溶液处理使产物萃取至水相，分离出水相；所述的强酸的水溶液氢离子浓度为0.1mol/L～2.0mol/L；
(b)将步骤(a)分离得到的水相加碱中和使pH至8～11，使产物从水相中析出；(c)过滤分离得到(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述惰性有机溶剂为醚类、酯类或烃类溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)所述惰性有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)强酸的水溶液氢离子浓度为0.5mol/L～1.0mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法，所述的强酸为盐酸，硫酸。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)中加碱中和使pH至8.5～10。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤(b)所述碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯粗产物和惰性有机溶剂的混合液通过几下步骤制备得到：
(1)将对苯二胺与二碳酸二叔丁酯或氯甲酸叔丁酯溶液惰性有机溶剂中反应；
(2)反应结束后，用pH2-3的酸性水溶液洗涤反应液，分离出有机层，得到包含(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯粗产物和惰性有机溶剂的混合液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的酸性水溶液为5％柠檬酸水溶液。
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