CN103755657A - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以苯胺和卤乙氧基乙酸酯一步法高收率地制备利伐沙班关键中间体4-苯基吗啉-3-酮的方法。本发明解决了4-苯基吗啉-3-酮以往合成方法步骤多、反应条件要求严格、收率不高、产品提纯复杂繁琐等技术问题，本发明中的方案反应条件温和、收率高，适合于工业化生产。

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成方法，具体涉及药物中间体的合成方法。

背景技术

利伐沙班学名为5-氯-N-[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉酮)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下：

利伐沙班是一种新型凝血因子Xa抑制剂，2008年被欧盟批准上市，被广泛用于预防和治疗血栓性疾病。

4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮（式II）是利伐沙班的关键中间体，目前所有合成利伐沙班的路线都是用式II化合物作为反应中间体，而后者的工业化生产必以4-苯基吗啉-3-酮（式III）为原料。

WO01/47919首次公开了一种制备4-苯基吗啉-3-酮的方法，反应式如下：

首先，该方法的原料吗啉-3-酮由乙醇胺和氯乙酸乙酯在1当量的NaH存在合成得到，NaH遇水易爆炸，需要无水操作，产品需柱层析，收率只有41.5%。由吗啉-3-酮合成4-苯基吗啉-3-酮的收率亦只有17.6%。因此工业化生产很困难。

WO2005061491公开了一种氧化法制备4-苯基吗啉-3-酮的方法，反应式如下：

该方法的反应原料不易制得，并且高锰酸钾的氧化性极强，反应剧烈不易控制，氧化选择性差，收率低。

文献Heterocycles2007,74,437-445公开了一种利用N-苯基乙醇胺与氯乙酸乙酯反应制备4-苯基吗啉-3-酮的方法：

该方法反应条件温和，易于控制。但是，由于在该反应条件下氨基可以亲核取代卤原子或与酯键反应形成两种关环的产物，使得反应收率仅为60%。此外为了得到纯的反应产物，需要进行复杂的纯化过程，包括：酸化，萃取，洗涤，加入甲苯除水，甲苯结晶，甲基叔丁基醚洗涤等步骤，整个过程繁琐冗长。

WO2011080341公开了一种利用N-苯基乙醇胺与氯乙酰氯反应制备4-苯基吗啉-3-酮的方法：

此为目前工业化生产4-苯基吗啉-3-酮的方法。但是，该方法合成过程中需要同时滴加氯乙酰氯和氢氧化钠溶液并且需要严格维持体系的pH为12-12.5，以上严格的操作要求致使操作成本高，不易控制，大大制约了反应的可操作性。并且反应过程中氯乙酰氯的用量为理论量的三倍，必然导致原料的浪费。

目前，从4-苯基吗啉-3-酮制备II的路线非常成熟且成本较低，而现有4-苯基吗啉-3-酮的合成路线的操作条件苛刻，后处理步骤繁琐，因此其工艺亟待改进。

发明内容

本发明目的在于提供一种安全、高效、适于工业化生产的4-苯基吗啉-3-酮的制备方法，以解决目前工业生产中提纯步骤繁琐，反应条件难于控制等技术问题。

本发明的技术方案是在缚酸剂的存在下，使苯胺与式IV的2-(2-卤乙氧基)乙酸酯反应，制备4-苯基吗啉-3-酮。

式IV中，X为Cl或Br，R为芳香或脂肪烃基，优选为-CH₃，-C₂H₅，-C₆H₅，-Bn，其中最优选-C₂H₅。反应式如下：

苯胺与式IV化合物的摩尔比通常不超过0.8-1.2的范围，优选在1左右，例如在0.95-1.05的范围。

本发明优选极性非质子性溶剂，包括二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，其中最优选为二氯甲烷。在本发明的优选实施方式中，缚酸剂是叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂，该强碱的加入可以中和反应产生的氢卤酸，亦可以加速环合反应的进行，从而兼起催化剂的作用。苯胺与所该缚酸剂的摩尔比为1:10-2.0，优选为1:1.5。

采用本发明的反应体系，反应条件温和、易控。

本发明对反应温度没有严格要求，可以在室温至溶剂沸点的范围。优选在加热的条件下进行，例如40-120℃，优选60-80℃，优选为室温至120℃，最优选为40-80℃。

进一步地，产品纯化可以通过结晶与萃取进行，优化为利用稀酸水溶液及与水不互溶的溶剂进行萃取纯化。酸优选为盐酸，磷酸，醋酸，硫酸。与水不互溶的溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。

本发明中苯胺是常用的工业原料，2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯（化合物IV，R=Et，X=Cl）和2-(2-氯乙氧基)乙酸甲酯（化合物IV，R=Me，X=Cl）为合成盐酸西替利嗪的关键中间体，可以商业化购买得到。

本发明的具体操作为：将苯胺、缚酸剂与化合物IV溶于溶剂中，加热反应，TLC监控反应。反应完全后，减压除去溶剂，结晶提纯或加入酸的水溶液至酸性，用与水不互溶的有机溶剂萃取提纯得目标产物。

本发明具有以下增益效果：

步骤简单、原料易得、反应条件温和易控、产品收率高且纯化过程简便、生产成本低、适合于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

24.0g（0.3mol）叔丁醇锂悬浮于100mL二氯甲烷中，氮气气氛中加热回流，加入18.6g（0.2mol）苯胺的100mL二氯甲烷溶液和33.3g(0.2mol)2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯的100mL二氯甲烷溶液，1h滴加完毕，继续回流反应24h，加入100mL5%稀盐酸水溶液搅拌10min，分离水层，150mL二氯甲烷萃取水层。合并有机相，水洗（100mL×2），无水Na₂SO₄干燥，减压抽除溶剂，得白色固体32.1g，收率90.6%，m.p.113.5-114.5℃。

¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ:3.77(2H,t,J=5.2Hz),4.04(2H,t,J=5.2Hz),4.35(1H,s),7.27(3H,m),7.42(2H,t,J=8.0Hz)

实施例2

3.4g（30.3mmol）叔丁醇钾悬浮于10mL四氢呋喃中，氮气气氛中加热回流，加入1.9g（20.4mmol）苯胺的10mL四氢呋喃溶液和3.11g(0.02mol)2-(2-氯乙氧基)乙酸甲酯的10mL四氢呋喃溶液，1h滴加完毕，继续回流反应24h。反应完全后，减压抽除溶剂。加入10mL5%稀硫酸水溶液搅拌10min，二氯甲烷萃取（15mL×3）。合并有机相，水洗（10mL×2），无水Na2SO4干燥，减压抽除溶剂，得白色固体3.0g，收率84.7%，m.p.113-114.5℃。

实施例3

2.9g（30.2mmol）叔丁醇钠悬浮于10mL二氯甲烷中，氮气气氛中加热回流，加入1.9g（20.4mmol）苯胺的10mL二氯甲烷溶液和3.40g(20.4mmol)2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯的10mL二氯甲烷溶液，1h滴加完毕，继续回流反应12h，加入10mL水搅拌10min，分离水层，15mL二氯甲烷萃取水层。合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去二氯甲烷，得白色固体2.3g，收率63.6%。m.p.113-114.5℃。

实施例4

2.90g（30.2mmol）叔丁醇钠溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，氮气气氛中加热回流，加入1.90g（20.4mmol）苯胺的5mL N,N-二甲基甲酰胺溶液和4.38g(0.02mol)2-(2-氯乙氧基)乙酸苯酯的5mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，1h滴加完毕，继续回流反应12h，加入36mL5%盐酸水溶液，搅拌10min，二氯甲烷萃取（15mL×3）。合并有机相，无水Na₂SO₄减压除去二氯甲烷。残余物加入5mL甲基叔丁基醚回流，完全溶解后，冷却至0℃结晶得2.12g产品，收率58.6%。m.p.114.0-115.0℃。

实施例5

2.4g（30.0mmol）叔丁醇锂悬浮于10mL四氢呋喃中，氮气气氛中加热回流，加入1.90g（20.4mol）苯胺的10mL四氢呋喃溶液和3.11g(0.02mol)2-(2-氯乙氧基)乙酸甲酯的10mL四氢呋喃溶液，1h滴加完毕，继续回流反应24h。反应完全后，减压除去溶剂。加入10mL5%稀盐酸水溶液搅拌10min，乙酸乙酯萃取（15mL×3）。合并有机相，水洗（10mL×2），减压抽除溶剂，得白色固体3.11g，收率86.0%。m.p.113-114.5℃。

实施例6

24.0g（0.3mol）叔丁醇锂悬浮于10mL二氯甲烷中，氮气气氛中加热回流，加入19.0g（20.4mol）苯胺的100mL二氯甲烷溶液和34.0g(0.2mol)2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯的100mL二氯甲烷溶液，1h滴加完毕，继续回流反应24h，加入100mL5%稀盐酸水溶液搅拌10min，分离水层，150mL二氯甲烷萃取水层。合并有机相，水洗（100mL×2），无水Na₂SO₄干燥，减压抽除溶剂，得白色固体33.5g，收率94.5%。m.p.113-114.5℃。以上结合典型实施例阐述了本发明的构思，本领域的技术人员可以对一些技术细节做各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种利伐沙班中间体的制备方法，所述中间体为4-苯基吗啉-3-酮，其特征在于，在缚酸剂的存在下，使苯胺与式IV的2-(2-卤乙氧基)乙酸酯反应：

式IV中，X为Cl或Br，R为芳香或脂肪烃基。

2.如权利要求1所述的方法，其中，R为-CH₃，-C₂H₅，-C₆H₅，-Bn。

3.如权利要求1所述的方法，其中，R-C₂H₅。

4.如权利要求1所述的方法，其中，使用极性非质子性溶剂。

5.如权利要求4所述的方法，其中，使用的溶剂为二氯甲烷。

6.如权利要求1所述的方法，其中，所述缚酸剂是叔丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇锂中的一种或者多种。