CN103288708B - 1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成1‑芳基‑2‑二氢吲哚酮衍生物的方法，包括如下步骤：将N‑芳基取代苯基乙酰胺(III)溶于有机溶剂，加入氯化试剂，而后反应得到N‑氯‑N‑芳基取代苯基乙酰胺(II)；将N‑氯‑N‑芳基取代苯基乙酰胺和一定量的Lewis酸及适量有机溶剂在一定温度下反应，得到1‑芳基‑2‑二氢吲哚酮(I)。发明提供的方法操作简单、试剂易得、价格便宜、条件温和，可以合成多种1‑芳基‑2‑二氢吲哚酮(I)类化合物。

Description

1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法。

背景技术

1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物在医药及化工合成领域具有重要的应用价值和研究意义。它可以作为重要的中间体合成多种化工产品及药物，如非甾体抗炎药物双氯灭痛等。文献报道了大量吲哚类化合物的合成方法，但是，对于1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的合成方法报道较少，最主要的方法是采用傅-克反应方法构建吲哚酮环状结构(见图1)。该方法存在反应温度较高、原料价格较贵等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种试剂易得、价格便宜、操作简单、条件温和的合成1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物(I)的方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种合成1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的方法，包括如下步骤：将N-芳基取代苯基乙酰胺(III)溶于有机溶剂，加入氯化试剂，而后反应得到N-氯-N-芳基取代苯基乙酰胺(II)；将N-氯-N-芳基取代苯基乙酰胺和一定量的Lewis酸及适量有机溶剂在一定温度下反应，得到1-芳基-2-二氢吲哚酮(I)。

反应式为：

其中，R¹、R²可分别或同时为H，NO₂，NH₂，F，Cl，Br，I，CN，OH，OCH₃，OCH₂O，CH₃，CF₃，COOH，SO₃H，CONH₂，CONHR’，COOR’；其中R’＝H或C_1-10烃基(包括烷基和芳基)；其中R¹、R²可以为单、双或三位同时取代，单、双取代时位置可以相邻、相间或相对。

有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙醚、乙酸乙酯、环己烷、正己烷、三氟乙酸、甲醇、乙醇、石油醚、丙酮、硝基苯、甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二硫化碳、1，2-二氯乙烷。

氯化试剂为：NaOCl、t-BuOCl、NaOCl/HAc、NaOCl/HAc/t-BuOH、Ca(OCl)₂/HAc、Ca(OCl)₂/Al₂O₃(wet)、TCCA、

Lewis酸为：无水三氯化铝、硝酸银、碳酸银、硫酸银、醋酸银、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌。

Lewis酸催化剂与所用N-氯-N-(取代芳基)取代苯基乙酰胺(II)的摩尔比∶0.3-1∶1。

温度为：0℃-回流温度。

本发明具有原料价廉易得，成本较低，操作简单，条件温和，收率高，后处理简单等特点。

附图说明

图1为傅-克反应构建1-芳基-2-二氢吲哚酮的方法。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

本发明1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物合成方法的总反应方程式如下：

实施例1

(a)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(III-a)的制备

方法一：

向装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶中依次加入16.20g(0.1mol)2，6-二氯苯胺、9.49g(0.12mol)吡啶和100ml丙酮。搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加15.45g(0.1mol)苯乙酰氯。滴加结束后，移走冰水浴。加热，回流4h。停止反应。

趁热将反应液倒入250ml 1.5mol/L的盐酸溶液中，大量黄色块状固体出现。将固体滤出，依次用100ml×2的3mol/L盐酸溶液、100ml×2的1mol/L NaOH溶液、100ml×2去离子水洗涤。干燥，得黄色固体。95％乙醇重结晶得白色针状晶体26.50g，收率94.6％。熔点：177.0-177.8℃。

方法二：

向装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶中依次加入16.20g(0.1mol)2，6-二氯苯胺、12.12g(0.12mol)三乙胺和150ml二氯甲烷。搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加15.45g(0.1mol)苯乙酰氯，控制反应液温度不超过25℃。滴加结束后，移走冰水浴。加热，回流6h。停止反应。

反应结束后向反应液中加入50ml去离子水，大量白色固体析出。过滤，滤饼用100ml×3去离子水洗涤。滤液分液，分出有机相。有机相依次用50ml×2的10％NaOH溶液、50ml×2的3mol/L的盐酸溶液、250ml×2去离子水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，得浅黄色固体。合并所得固体，干燥，95％乙醇重结晶得白色针状晶体24.50g，收率87.5％。

方法三：

向装有温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶中加入16.20g(0.1mol)2，6-二氯苯胺和80ml吡啶。搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加15.45g(0.1mol)苯乙酰氯。滴加结束后，移走冰水浴。加热，回流4h。停止反应。

反应液减压蒸除溶剂，得黄色固体。依次用l00ml×2去离子水、100ml×2的3mol/L盐酸溶液、100ml×2的1mol/L的NaOH溶液、100ml×2去离子水洗涤。干燥，95％乙醇重结晶得白色针状晶体27.53g，收率98.3％。

(b)N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(II-a)的制备

方法一：

将用铝箔包裹的装有恒压滴液漏斗、无水氯化钙干燥管的250ml三口烧瓶置于冰水浴中，加入28.00g(0.1mol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺和100ml二氯甲烷。搅拌，将11.39g(0.105mol)新制备的次氯酸叔丁酯(制备方法参考：Teeter H M，Bell E W.tert-Butyl hypochlorite.Organic Syntheses，Coll Vol 4：125)逐滴滴加到反应液中。加毕后，反应温度升高至25℃，继续反应10h，停止反应。

反应液减压蒸除溶剂，20℃条件下真空干燥12h。得略带黄色固体31.44g，收率约100％。

方法二：

将装温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500ml三口烧瓶置于冰水浴中，加入28.00g(0.1mol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺和100ml二氯甲烷。搅拌，将154.00ml次氯酸钠溶液(有效氯含量≥10％)加入到烧瓶中。待温度降到5℃以下时，向反应液中逐滴滴加39.40ml乙酸，温度维持在5℃以下，在2h内匀速滴加完毕。继续搅拌1h，停止反应。

将反应液分液。有机相用50ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得淡黄色固体31.20g，收率99.2％。

方法三：

装温度计、恒压滴液漏斗和电磁搅拌的50ml三口烧瓶置于冰水浴中，依次加入1.40g(5mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺、25ml二氯甲烷和2.50g(2.5equiv，按有效氯计算得到)次氯酸钙。搅拌。当温度降到5℃以下时，向反应液中逐滴滴加3.00g乙酸。温度维持在5℃以下，在30min内匀速滴加完毕。继续搅拌1h，停止反应。

将反应液过滤。滤饼用15ml×2二氯甲烷洗涤。合并有机相。有机相用5ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得白色固体1.51g，收率96.0％。

方法四：

向装有温度计和电磁搅拌的50ml三口烧中加入1.40g(5mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺、25ml二氯甲烷。开启搅拌，再加入2.00g(2equiv，按有效氯含量计算得到)次氯酸钙、5.00g湿三氧化二铝。25℃左右反应10h。停止反应。

将反应液过滤，滤饼用15ml×2二氯甲烷洗涤。合并有机相。有机相用5ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得白色固体1.49g，收率94.8％。

方法五：

向装有温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的25ml的三口烧瓶中依次加入2.80g(10mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺、10ml二氯甲烷和1.85g(10mmol)三氯异氰尿酸(TCCA)。开启搅拌，，在室温下反应24h。停止反应。

将反应液过滤。滤液浓缩后进行柱层析分离。得白色固体2.91g，收率92.5％。

方法六：

将装有温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的50ml的三口烧瓶置于冰水浴中，依次加入2.80g(10mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺、10ml二氯甲烷和0.37g(5mmol)叔丁醇。开启搅拌，向烧瓶中加入12.30ml次氯酸钠溶液(有效氯含量≥10％)。而后向反应液中逐滴滴加3.15ml乙酸，温度维持在5℃以下，30min内匀速滴加完毕。移走冰水浴，室温下继续搅拌1h。停止反应。

将反应液分液。有机相用50ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得淡黄色固体3.13g，收率99.5％。

方法七：

向装有温度计和机械搅拌的100ml三口烧瓶中依次加入2.80g(10mmol)N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺、18.40g(30mmol)1.76g(30mmol)氯化钠、0.5ml水和50ml二氯甲烷。开启搅拌，在室温下反应24h。停止反应。

将反应液过滤。滤液用10ml×2去离子水洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸除溶剂，真空干燥12h。得白色固体3.14g，收率99.8％。

(c)1-(2，6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮(I-a)的制备

方法一：

将31.46g(0.1mol)的N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(II-a)加入到500mL圆底瓶中，加入250mL二氯甲烷，搅拌。在冰水浴冷却。加入33.25g(0.25mol)无水三氯化铝。冰水浴条件下反应4h。而后移至室温下继续反应8h。停止反应。

将反应液在30℃条件下减压蒸除溶剂。得到的固体用50ml×3甲苯提取。合并有机相。向有机相中加入5ml去离子水，出现黄色固体。过滤，用30ml×3甲苯洗涤滤饼。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体。甲醇重结晶得淡黄色粒状固体18.41g，收率66.2％。熔点：123.0-123.7℃。ESI-MS m/z 278[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.51(2H，s)7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz)，3.79(2H，s)。

方法二：

将31.46g(0.1mol)的N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(II-a)加入到500mL圆底瓶中，加入250mL二氯甲烷，搅拌，加入33.25g(0.25mol)无水三氯化铝。反应4h。停止反应。

将反应液倒入冰水中，产生大量黄色固体。过滤，将滤液分液。水相用50ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用3ml×2去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得黑色固体。此固体经柱层析分离得略带黄色固体10.80g，收率38.9％。

方法三：

将3.15g(10mmol)的N-氯-N-(2，6-二氯苯基)苯乙酰胺(II-a)加入到100mL圆底瓶中，加入50mL三氟乙酸，搅拌。在冰水浴冷却。加入3.32g(20mmol)无水三氯化铝。冰水浴条件下反应8h。停止反应，减压蒸除溶剂。柱层析分离得到淡黄色粒状固体0.87g，收率31.3％。

实施例2

(a)N-(4-氯苯基)苯乙酰胺(III-b)的制备

以对氯苯胺和苯乙酰氯为原料，按照实施例1(a)方法一制备N-(4-氯苯基)苯乙酰胺(III-b)，最终得白色针状晶体23.95g，收率96.3％。熔点：161.5-163.9℃

(b)N-氯-N-(4-氯苯基)苯乙酰胺(II-b)的制备

以N-(4-氯苯基)苯乙酰胺(III-b)为原料，按照实施例1(b)方法一制备N-氯-N-(4-氯苯基)苯乙酰胺(II-b)，最终得淡黄色固体27.98g，收率约100％。

(c)1-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚酮(I-b)的制备

以N-氯-N-(4-氯苯基)苯乙酰胺(II-b)为原料，按照实施例1(c)方法一制备1-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚酮(I-b)，最终得淡黄色固体17.61g，收率72.3％。熔点：126.6-127.6℃。ESI-MS m/z 244[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.50(2H，d，J＝5.6Hz)7.38(2H，d，J＝5.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，3.72(2H，s)。

Claims (5)

1.一种合成1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的方法，其特征包括如下步骤：将N-芳基取代苯基乙酰胺(III)溶于有机溶剂，加入氯化试剂，而后反应得到N-氯-N-芳基取代苯基乙酰胺(II)；将N-氯-N-芳基取代苯基乙酰胺和一定量的Lewis酸及适量有机溶剂在一定温度下反应，得到1-芳基-2-二氢吲哚酮(I)；反应式为：

其中，R¹、R²可分别或同时为H，NO₂，NH₂，F，Cl，Br，I，CN，OH，OCH₃，OCH₂O，CH₃，CF₃，COOH，SO₃H，CONH₂，CONHR’，COOR’；其中R’＝C_1-10烃基；其中R¹、R²可以为单、双或三位同时取代，单、双取代时位置可以相邻、相间或相对；

所述一定温度为0℃-回流温度。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙醚、乙酸乙酯、环己烷、正己烷、三氟乙酸、甲醇、乙醇、石油醚、丙酮、硝基苯、甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二硫化碳、1，2-二氯乙烷。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述氯化试剂为：NaOCl、t-BuOCl、NaOCl/HAc、NaOCl/HAc/t-BuOH、Ca(OCl)₂/HAc、Ca(OCl)₂/Al₂O₃、TCCA。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述Lewis酸为：无水三氯化铝、硝酸银、碳酸银、硫酸银、醋酸银、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述Lewis酸催化剂与所用N-氯-N-芳基取代苯基乙酰胺(II)的摩尔比为0.3-1∶1。