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CN104356043A - 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 - Google Patents

一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 Download PDF

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卢冲
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Abstract

本发明涉及一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法,该方法包括将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇在有机溶剂中、在溴酸盐、溴化物和酸的存在下反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。该方法操作简单，收率高，环保安全,适合工业化生产。

Description

一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法。
背景技术
氟呐普拉赞(Vonoprazan)是日本武田(Takeda)研发的钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker/antagonist,P-CAB)，2014年3月向日本厚生省提交了新药申请，该药具有较强、持久的胃酸分泌抑制作用，同时在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用，该药用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎等的治疗。氟呐普拉赞的化学名为：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，化学结构式如下：
WO2007026916公开了一种制备氟呐普拉赞的方法，该方法以2-乙酰基氟苯为起始原料，反应式如下：
该方法中式7化合物即5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是合成氟呐普拉赞的关键中间体，该关键中间体的合成是将式6化合物即(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇在四丙基高钌酸铵(TPAP)作催化剂，N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)作氧化剂的存下氧化而得。该方法的后处理需经柱层析纯化，收率仅60％。而且使用催化剂四丙基高钌酸铵价格高，后处理操作繁琐，产品收率低。因此，需要研发一种新的制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法,该方法生产成本低、操作方便，后处理简单，产品收率高，环保，解决了上述现有技术中存在的缺陷。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法,包括将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇在有机溶剂中、在溴酸盐、溴化物和无机酸的存在下反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
本发明的方法，其化学反应式如下：
在上述实施方案中，本发明的方法，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾，优选为溴酸钠；所述溴化物为溴化钠或溴化钾，优选为溴化钠，所述无机酸为稀硫酸或盐酸，优选为稀硫酸，更优选为35％的稀硫酸；所述有机溶剂选自卤代烃、酮和低级醇中一种或多种，其中，所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1.2-二氯乙烷，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酮为丙酮或2-丁酮。
在一具体实施方案中，本发明的一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法,该方法包括：将(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇(6)用卤代烃和酮和/或低级醇的混合物为有机溶剂溶解，加入一定量的稀硫酸和溴化钠，滴加溴酸钠水溶液，反应完后减压浓缩析出固体，过滤即得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中，所述卤代烃为氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1.2-二氯乙烷，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，所述酮为丙酮或2-丁酮。
在上述具体实施方案中，(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇与溴酸钠或BrO3 -1的摩尔比为1:0.3-0.5，溴酸钠或BrO3 -1与稀硫酸的摩尔比为1:0.1-0.3，溴化钠的量约为溴酸钠的重量的0.2-2％。
在一具体优选实施方案中，本发明的一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法,该方法包括：将(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇(6)用二氯甲烷和丙酮或正丁醇为溶剂溶解，加入一定量稀硫酸和溴化钠，滴加溴酸钠水溶液，反应完后减压浓缩析出固体，过滤即得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛,其中，(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇与溴酸钠的摩尔比为1:0.3-0.5,优选1:0.35，溴酸钠与硫酸的摩尔比为1:0.1-0.3，优先1:0.2，溴化钠的量约为溴酸钠的重量的0.2-2％，优选约为0.5-1.0％。
本发明的又一目的在于本发明的方法制备的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛用于制备氟呐普拉赞的用途。所述制备是以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛作为起始原料或中间体，参照WO2007026916披露的方法合成得到抗胃酸药氟呐普拉赞(Vonoprazan)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明的实质。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限于本发明的范围。此外，应当理解，在阅读本发明的内容之后，本领域技术人员可以在本发明的精神实质的基础上对本发明作各种简单的修改或等同反应条件的改变，这些修改和改变也属于本发明的范围。
实施例1
于烧杯中加入溴酸钠52g(0.34mol)，水400ml搅拌溶解，作为备用溶液，另在3000毫升的三口烧瓶中加入(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇(6)191g(1.0mol),二氯甲烷400ml，正丁醇400ml，35％硫酸20g(0.07mol)，溴化钠1.2g，冰盐浴冷却到0℃～5℃，滴加溴酸钠备用溶液，滴加完毕后冰盐浴继续搅拌3.5h，TLC检测原料反应完毕，反应液转入单口烧瓶，减压旋转浓缩去大部分有机溶剂，析出黄色固体，水浴冷却搅拌0.5h，过滤收集黄色固体，减压干燥得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛180g,(HPLC含量：98.4％)，收率为95.1％。
实施例2
于烧杯中加入溴酸钠75g(0.5mol)，水600ml搅拌溶解备用，另在3000毫升的三口烧瓶中加入(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇(6)191g(1.0mol),二氯甲烷400ml，丙酮400ml，35％硫酸28g(0.1mol)，溴化钠1.2g，冰盐浴冷却到0℃～5℃，滴加溴酸钠备用溶液，滴加完毕后冰盐浴继续搅拌3.5h，TLC检测原料反应完毕，反应液转入单口烧瓶，减压旋转浓缩去大部分有机溶剂，析出黄色固体，水浴冷却搅拌0.5h，过滤收集黄色固体，减压干燥得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛175g,(HPLC含量：98.5％)，收率为92.5％。
将实施例1或2得到的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛作为原料，参照专利WO2007026916的方法合成得氟呐普拉赞(Vonoprazan)。全文引入本文参考内。

Claims (10)

1.一种制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的方法，包括将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醇在有机溶剂中、在溴酸盐、溴化物和无机酸的存在下反应得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
2.如权利要求1所述的方法，所述溴酸盐为溴酸钠或溴酸钾。
3.如权利要求1所述的方法，所述溴化物为溴化钠或溴化钾。
4.如权利要求1所述的方法，所述无机酸为稀硫酸或盐酸。
5.如权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自卤代烃、酮和低级醇中一种或多种。
6.如权利要求5所述的方法，所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1.2-二氯乙烷。
7.如权利要求5所述的方法，所述低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
8.如权利要求5所述的方法，所述酮为丙酮或2-丁酮。
9.如权利要求1所述的方法，(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-甲醇与BrO3-1的摩尔比为1:0.3-0.5。
10.权利要求1制得的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛用于制备氟呐普拉赞的用途。
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