CN109678737A - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法，该制备方法包括以下步骤：在碱性溶液中，(R)‑(‑)‑3‑(氨基甲酰甲基)‑5‑甲基己酸和次氯酸钠的作用下进行霍夫曼重排反应，重排反应结束后，将反应液加入酸‑有机溶剂体系中，萃取合并有机相，再加碱进行碱析，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。上述的制备方法具有工艺路线简单，产品收率高，产物纯度高的优点，且无需重结晶即可满足药用质量标准，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，且特别涉及一种普瑞巴林的制备方法。
背景技术
普瑞巴林用于治疗成年人患者的部分癫痫作用，2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，2006年3月，增加了多种新的适应症，市场需求较大，成为全球畅销药之一。
目前已有多篇专利报道了普瑞巴林的制备合成方法，专利CN101500985A记载了用(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在氢氧化钠、次氯酸钠的作用下进行霍夫曼重排反应，再经盐酸调节pH，得到普瑞巴林。然而，在对专的利方法进行重现时，发现采用上述专利方法，产品收率低，容易引入难以除去的未知杂质，无法满足药用原料药标准。
专利CN106748850A也报道了(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在氢氧化钠、次氯酸钠的作用下进行霍夫曼重排反应之外，还会发生副反应，产生难以除去的杂质X和杂质Y。
杂质X和杂质Y作为普瑞巴林制备工艺中的关键杂质，在后续产品纯化中难以去除，直接影响产品普瑞巴林的质量标准。
鉴于上述问题，有必要寻找一种普瑞巴林的工艺优化改进方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普瑞巴林的制备方法。该制备方法可以提高产品的收率和纯度，并且工艺简单，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：
在碱性溶液中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸和次氯酸钠进行霍夫曼重排反应得到反应溶液，将反应溶液加入至酸-有机溶剂体系中，萃取合并有机相，再加碱进行碱析，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，本发明中的制备方法克服了目前普瑞巴林制备过程普遍存在的收率低，纯度不高，难以满足药用质量标准的缺陷。通过霍夫曼重排反应制备普瑞巴林，在重排反应结束后，将霍夫曼重排反应后的反应液加入至酸-有机溶剂体系中，调pH至酸性，使产物成盐后进入有机体系中，反应产生的杂质基本在水相中，然后在有机体系中加碱进行碱析游离出普瑞巴林，析出后仅需要简单打浆除去少量的无机盐，产品无需重结晶即可获得高纯度的普瑞巴林。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是CN101500985A中记载的实施例10制备的普瑞巴林的液相HPLC图谱，
图2是本发明实施例1中制备的普瑞巴林的液相HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的一种普瑞巴林的制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：
在碱性溶液中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸和次氯酸钠进行霍夫曼重排反应得到反应溶液，将反应溶液加入至酸-有机溶剂体系中，萃取合并有机相，再加碱进行碱析，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。
本发明实施例提供一种普瑞巴林的制备方法，该制备方法包括以下步骤：在碱性溶液中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸和次氯酸钠进行霍夫曼重排反应得到反应溶液，将反应溶液加入至酸-有机溶剂体系中，萃取合并有机相，再加碱进行碱析，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。该方法克服了传统的霍夫曼重排反应结束后，直接加酸在水相中析出固体，需要采用异丙醇和水精制，产物中含有难以除去的杂质，产物纯度低的缺陷。本发明实施例提供的普瑞巴林的制备方法，普瑞巴林无需重结晶即可满足药用质量标准。该制备方法的工艺路线简单，产品收率高，产物纯度高，适合工业化生产。
在一些实施方式中，普瑞巴林的制备具体包括以下步骤：在碱性溶液中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸和次氯酸钠进行霍夫曼重排反应得到反应溶液，将反应溶液加入至酸-有机溶剂体系中，随后第一次调节pH，分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，再向有机相中加入碱，第二次调节pH，直至普瑞巴林析出，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。
目前，普瑞巴林的分离提纯均是在反应结束后，直接加酸在水相中析出固体，需要采用异丙醇和水精制，产物中含有难以除去的杂质，上述方法普遍具有收率低，纯度不高，难以满足药用质量标准。
本发明实施例提供的普瑞巴林的制备方法，普瑞巴林的分离提纯包括以下步骤：霍夫曼重排反应结束后，将反应液加入至酸-有机溶剂体系中，调pH至酸性，产物成盐后进入有机体系中，反应产生的杂质基本在水相中，然后萃取合并有机相，向有机相中加入碱进行碱析游离出普瑞巴林，析出后仅需要简单打浆除去少量的无机盐，产品无需重结晶即可获得高纯度的普瑞巴林。
具体的，本发明实施例中提供的普瑞巴林的分离提纯包括以下步骤：直接将霍夫曼重排反应之后的反应液滴加至酸-有机溶剂体系中，反应液中的大部分的普瑞巴林与酸成盐并进入有机溶剂中，杂质进入水层中，从而有效的实现了粗产物和杂质的分离，此后将粗产物再进行简单的后处理就可以得到高纯度的普瑞巴林。由此可见，本发明实施例中的分离提纯方法很好的克服了目前普瑞巴林的制备过程中，直接在反应液中加酸在水相中析出固体，固体纯度低的缺陷。这是反应得到的普瑞巴林固体中掺杂和裹挟了大量的杂质，并未在源头上有效将普瑞巴林与杂质进行分离，尽管还采用异丙醇和水精制，精制过程并不能有效去除其中的杂质，不仅费时费力并且效率较低，而且得到的产物的纯度仍然较低，无法满足要求。
在一些实施方式中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸分批加入碱性水溶液中，搅拌混合均匀得到混合溶液，将次氯酸钠的水溶液滴加到混合溶液中，进行霍夫曼重排反应，霍夫曼重排反应的反应方程式如下：
本发明实施例提供一种普瑞巴林的制备方法，包括以下步骤：在碱性水溶液中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在次氯酸钠的作用下进行霍夫曼重排反应。可见，本发明实施例中的普瑞巴林的制备涉及霍夫曼降解反应，将反应原料(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸与次氯酸钠的碱性溶液作用时，脱去羰基生成伯胺。其反应方程式如下：
这个反应过程比较复杂，其反应历程如下：
步骤1是R-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸中酰胺氯代，即氮原子上氢被氯取代，得到N-氯化酰胺中间体。
步骤2是在碱作用下，脱去氯化氢，得到一个缺电子的氮原子(氮原子最外层只有六个电子)的中间体酰基氮烯。酰基氮烯很不稳定，容易发生重排。
步骤3是烷基带着一对电子转移到缺电子的氮原子上，生成异氰酸酯，异氰酸酯在碱性水溶液中高温脱去二氧化碳生成伯胺。
由此可见，霍夫曼降解反应过程非常复杂，并且由于该反应为明显的放热反应，容易产生其他的副反应和杂质，需控制反应过程中的温度和粗产物的分离步骤，以得到高纯度的普瑞巴林。
本发明实施例中提供的普瑞巴林的制备过程中，由于霍夫曼重排反应放热明显，并且整个反应过程非常复杂，为了减少副反应的发生，降低产物中的杂质含量，控制加入顺序为：将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸分批加入碱性水溶液中，搅拌混合均匀得到混合溶液，将次氯酸钠的水溶液滴加到混合溶液中。通过控制加入顺序可以控制反应过程中的温度，有利于重排反应的进行，减少副反应的发生和杂质的产生。
在一些实施方式中，霍夫曼重排反应包括：
将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸分批加入碱性水溶液中，搅拌混合均匀得到混合溶液，将次氯酸钠的水溶液滴加到混合溶液中，在0-10℃下反应0.5-1h，次氯酸钠的水溶液滴加完毕后，再升温至65-80℃，继续反应1-2h。
在一些实施方式中，碱性水溶液中的碱与(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸的用量的摩尔比为3.5-5.5:1，优选为3.5-4.5:1，
次氯酸钠与(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸的有用量的摩尔比为1.5-1.1:1，优选为1.1:1。
在一些实施方式中，碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠，碱性水溶液的质量分数为20-30％，次氯酸钠水溶液的质量分数为5-15％。
本发明实施例中的普瑞巴林的制备过程中，严格控制次氯酸钠水溶液的用量，可以控制整个反应过程中的普瑞巴林的反应程度和反应过程。
在一些实施方式中，有机相包括分层后得到的有机溶剂层和分层后得到的水层的萃取层，优选的，水层的萃取次数为3-4次。
本发明实施例中提供的普瑞巴林的制备过程中，将霍夫曼重排反应后得到的反应液加入至酸-有机溶剂体系中，由于该体系中酸被有机溶剂稀释，体系的酸性温和均匀，可以使反应液中的大部分的普瑞巴林与酸成盐并进入有机溶剂中，杂质进入水层中，同时有少量的普瑞巴林也会进入水层中。因此，在第一次调节pH之后，分层，得到有机溶剂层和水层，将水层再利用有机溶剂进行萃取得到水层的有机溶剂萃取层，合并上述分层后得到的有机溶剂层和分层后得到的水层的萃取层，优选的，水层的萃取溶剂与酸-有机溶剂体系中的有机溶剂相同或不同，水层的萃取次数为3-4次，以保证水层中溶解的普瑞巴林被全部萃取到有机溶剂中，然后向合并之后的有机相中加入碱，第二次调节pH，此时，有机溶剂中的普瑞巴林的盐被碱析出来，析出后仅需要简单打浆除去少量的无机盐，产品无需重结晶即可获得高纯度的普瑞巴林。
在一些实施方式中，酸选自无机酸以及有机酸中的至少一种，优选硫酸，盐酸、磷酸，甲酸以及乙酸中的至少一种，
有机溶剂选自C4的醇，C1-C6的脂肪酮，乙酸乙酯以及甲苯中的至少一种，优选正丁醇，异丁醇，丁酮，乙酸乙酯以及甲苯中的至少一种。
优选地，第一次pH调节至2-7，更优选pH调节至2-5。
在一些实施方式中，分层具体包括以下步骤：将反应溶液滴加完毕之后，控制温度在25℃以内，第一次调节pH之后，升温至25℃-30℃，静置分层。
由前述的反应历程可以看出：霍夫曼降解反应过程非常复杂，形成中间体异氰酸酯，能与水，醇，胺等多种物质反应，容易导致副反应，出现难以纯化杂质，产品普遍具有收率低，纯度低，无法满足药用原料药标准。
本发明实施例中提供的普瑞巴林的制备过程中，在霍夫曼重排反应之后的反应液中，直接将反应液滴加至酸-有机溶剂体系中。滴加过程中需控制加入过程中的温度，以免产生新的副反应和杂质，滴加完毕之后，控制温度在25℃以内，第一次调节pH之后，升温至25℃-30℃(若温度继续升高，可能导致普瑞巴林的析出)，上述温度下静置分层，可以使水层和有机溶剂层充分分离，即产物普瑞巴林成盐之后进入有机溶剂中，杂质进入水层中，实现了粗产物和杂质的有效分离。
在一些实施方式中，用于碱析的碱选自有机碱以及无机碱中的至少一种，优选三乙胺，氨水，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾以及碳酸氢钠中的至少一种，
优选地，第二次调节pH至6-8，更优选至7-8。
在一些实施方式中，碱析和打浆水洗具体包括以下步骤：向有机相中加入碱，第二次调节pH，继续升温至75-85℃，反应0.5-1h，压滤，降温至0-10℃，析出时间3-5h，离心、洗涤，固体采用纯化水打浆，离心后干燥。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
将32kg(0.8mol)氢氧化钠加入到80L水中搅拌溶解，降至0-10℃，分批加入40kg(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸，控制0-10℃，加毕搅拌10min，滴加次氯酸钠溶液(9.7％164kg)，控制温度0-10℃，加毕保温反应30min，缓慢升温至80℃1h，降温至室温备用。
将80L丁酮与硫酸50L加入到反应釜中降温至15℃左右，滴加上述备用反应液，控制25℃以内，加毕硫酸调pH＝2，升温至25℃-30℃，静止分层，水层用40L*3丁酮萃取，合并有机层后(合并的有机层包括80L丁酮和40L*3丁酮)用氨水调pH＝8，升温至85℃搅拌10min，压滤至析晶釜中，降温至0-10℃，3h，离心，用40ml乙醇洗涤，固体用40L纯化水打浆1h，离心，80℃热风干燥2h得到普瑞巴林33kg，收率97.1％，纯度99.99％。
以下表1是CN101500985A中记载的实施例10制备的普瑞巴林的峰表：
表1峰表
<峰表>
PDA Ch1 210nm
| 峰号 | 化合物名 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 高度 |
| 1 | 普瑞巴林 | 7.987 | 3898243 | 99.134 | 335556 |
| 2 | 12.750 | 23218 | 0.590 | 1466 | |
| 3 | 33.528 | 3780 | 0.096 | 448 | |
| 4 | 34.773 | 5345 | 0.136 | 780 | |
| 5 | 39.579 | 1721 | 0.044 | 158 | |
| 总计 | 3932308 | 100.000 | 33848 |
以下表2是本发明实施例1中制备的普瑞巴林的峰表：
表2峰表
<峰表>
PDA Ch1 210nm
| 峰号 | 化合物名 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 浓度 |
| 1 | 普瑞巴林 | 7.990 | 4669852 | 394296 | 0.000 |
| 总计 | 4669852 | 394296 |
参见图1和图2，图1是CN101500985A中记载的实施例10制备的普瑞巴林的液相HPLC图谱，图2是本发明实施例1中制备的普瑞巴林的液相HPLC图谱。
由表1和图1可以看出，峰表1中除了包含普瑞巴林的峰，还包括4个其他化合物的峰，并且占有较大的峰面积，说明化合物的纯度较低，仅99.1％左右，而由表2和图2可以看出，峰表2中仅包含普瑞巴林的峰，不含有其他物质的峰，说明本发明实施例1中的制备的普瑞巴林的纯度非常高，达到99.99％，完全能够满足药用原料药标准。
实施例2
将32kg(0.8mol)氢氧化钠加入到80L水中搅拌溶解，降至0℃，分批加入40kg(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸，控制0-10℃，加毕搅拌10min，滴加次氯酸钠溶液(9.7％164kg)，控制温度0-10℃，加毕保温反应30min，缓慢升温至80℃1h，降温至室温备用。
将80L甲苯与硫酸加入到反应釜中降温至15℃左右，滴加上述备用反应液，控制25℃以内，加毕硫酸调pH＝3，升温至25℃-30℃，静止分层，水层用40L*3甲苯萃取，合并有机层后(合并的有机层包括80L甲苯和40L*3甲苯)用氨水调pH＝7.5，升温至85℃搅拌10min，压滤至析晶釜中，降温至0-10℃，4h，离心，用40ml乙醇洗涤，固体用40L纯化水打浆1h，离心，50℃热风干燥3h得到普瑞巴林31kg，收率95.1％，纯度99.99％。
实施例3
将32kg(0.8mol)氢氧化钠加入到80L水中搅拌溶解，降至0-10℃，分批加入40kg(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸，控制0-10℃，加毕搅拌10min，滴加次氯酸钠溶液(9.7％164kg)，控制温度0-10℃，加毕保温反应30min，缓慢升温至75℃1h，降温至室温备用。
将80L正丁醇与盐酸加入到反应釜中降温至15℃左右，滴加上述备用反应液，控制25℃以内，加毕盐酸调pH＝4，升温至25℃-30℃，静止分层，水层用40L*3正丁醇萃取，合并有机层后(合并的有机层包括80L正丁醇和40L*3正丁醇)用氨水调pH＝7，升温至85℃搅拌10min，压滤至析晶釜中，降温至0-10℃，5h，离心，用40ml异丙醇洗涤，固体用40L纯化水打浆1h，离心，50℃热风干燥3h得到普瑞巴林32.2kg，收率97.7％，纯度99.99％。
实施例4
将32kg(0.8mol)氢氧化钠加入到80L水中搅拌溶解，降至0-10℃，分批加入40kg(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸，控制0-10℃，加毕搅拌10min，滴加次氯酸钠溶液(9.7％153kg)，控制温度0-10℃，加毕保温反应30min，缓慢升温至65℃1h，降温至室温备用。
将80L乙酸乙酯与甲酸加入到反应釜中降温至15℃左右，滴加上述备用反应液，控制25℃以内，加毕甲酸调pH＝5，升温至25℃-30℃，静止分层，水层用40L*3正丁醇萃取，合并有机层后(合并的有机层包括80L乙酸乙酯和40L*3正丁醇)用氨水调pH＝7，升温至85℃搅拌10min，压滤至析晶釜中，降温至0-10℃，3h，离心，用40ml异丙醇洗涤，固体用40L纯化水打浆1h，离心，50℃热风干燥3h得到普瑞巴林29.8kg，收率94.6％，纯度99.99％。
综上，本发明提供一种普瑞巴林的制备方法，该制备方法包括以下步骤：(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在氢氧化钠、次氯酸钠的作用下进行霍夫曼重排反应，重排反应结束后，将反应液加入至酸-有机溶剂体系中，合并有机相之后再加碱进行碱析，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林，且无需重结晶即可满足药用质量标准。同时，由实施例1-4中的测试可以看出，该方法制备的普瑞巴林的收率高，纯度为99.99％，完全能够满足药用原料药标准。该制备方法具有工艺路线简单，产品收率高，产物纯度高，适合工业化生产。
与现有技术比较，本发明实施例具有以下有效效果：
1、目前普瑞巴林的分离均是等反应结束后，直接加酸在水相中析出固体，固体需要采用异丙醇和水精制，产物中含有难以除去的杂质，现有技术普遍具有收率低，纯度不高，难以满足药用质量标准。
2、本发明实施例中的普瑞巴林的分离提纯是在反应结束后，直接向反应体系中加入酸-有机溶剂体系，调pH至酸性，产物成盐后进入有机体系中，反应产生的杂质基本在水相中，然后碱析游离普瑞巴林，析出后仅需要简单打浆除去少量的无机盐，产品无需重结晶即可获得高纯度的普瑞巴林。
3、本发明实施例中的普瑞巴林的制备具有反应条件温和，反应收率高，产物纯度高，产品可一次满足药用质量标准，适合工业化生产。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在碱性溶液中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸和次氯酸钠进行霍夫曼重排反应得到反应溶液，将所述反应溶液加入至酸-有机溶剂体系中，萃取合并有机相，再加碱进行碱析，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。
2.根据权利要求1所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：在碱性溶液中，将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸和次氯酸钠进行霍夫曼重排反应得到反应溶液，将所述反应溶液加入至酸-有机溶剂体系中，随后第一次调节pH，分层，水层用有机溶剂萃取，合并有机相，再向所述有机相中加入碱，第二次调节pH，直至普瑞巴林析出，打浆水洗，制得高纯度的普瑞巴林。
3.根据权利要求2所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述霍夫曼重排反应包括以下步骤：
将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸分批加入碱性水溶液中，搅拌混合均匀得到混合溶液，将次氯酸钠的水溶液滴加到所述混合溶液中，进行霍夫曼重排反应，所述霍夫曼重排反应的反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述霍夫曼重排反应包括：
将(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸分批加入碱性水溶液中，搅拌混合均匀得到混合溶液，将次氯酸钠的水溶液滴加到所述混合溶液中，在0-10℃下反应0.5-1h，所述次氯酸钠的水溶液滴加完毕后，再升温至65-80℃，继续反应1-2h。
5.根据权利要求3所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液中的碱与所述(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为3.5-5.5:1，优选为3.5-4.5:1，
所述次氯酸钠与所述(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为1.5-1.1:1，优选为1.1:1，
所述碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠，所述碱性水溶液的质量分数为20-30％，
所述次氯酸钠水溶液的质量分数为5-15％。
6.根据权利要求2所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述有机相包括所述分层后得到的有机溶剂层和所述分层后得到的水层的萃取层，优选的，水层的萃取次数为3-4次。
7.根据权利要求2所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述酸选自无机酸以及有机酸中的至少一种，优选硫酸，盐酸、磷酸，甲酸以及乙酸中的至少一种，
所述有机溶剂选自C4的醇，C1-C6的脂肪酮，乙酸乙酯以及甲苯中的至少一种，优选正丁醇，异丁醇，丁酮，乙酸乙酯以及甲苯中的至少一种，
优选地，第一次调节pH至2-7，更优选调节pH至2-5。
8.根据权利要求2所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述分层具体包括以下步骤：将所述反应溶液滴加完毕之后，控制温度在25℃以内，第一次调节pH之后，升温至25℃-30℃，静置分层。
9.根据权利要求2所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，用于碱析的所述碱选自有机碱以及无机碱中的至少一种，优选三乙胺，氨水，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾以及碳酸氢钠中的至少一种，
优选地，第二次调节pH至6-8，更优选调节pH至7-8。
10.根据权利要求2所述普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述碱析和打浆水洗具体包括以下步骤：向所述有机相中加入碱，第二次调节pH，继续升温至75-85℃，反应0.5-1h，压滤，降温至0-10℃，析出时间3-5h，离心、洗涤，固体采用纯化水打浆，离心后干燥。
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| GR01 | Patent grant | ||
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