CN104860943B - 5,7‑二氯‑1h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5,7‑二氯‑1H‑咪唑并[4,5‑B]吡啶的合成方法；所述方法包括如下步骤：在氯化铵、乙酸乙酯和水存在的条件下，化合物1被铁粉还原，得化合物2；所述化合物2与一水合对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯回流反应，得化合物3；以醋酸为溶剂，所述化合物3与间氯过氧苯甲酸反应，得化合物4；在0～5℃下，在DMF存在的条件下，所述化合物4与三氯氧磷回流反应，得所述5,7‑二氯‑1H‑咪唑并[4,5‑B]吡啶。本发明提供了一种5,7‑二氯‑1H‑咪唑并[4,5‑B]吡啶的全新的合成路线，原料易得，制备工艺简单，收率高，成本低，可大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于咪唑并吡啶类化合物的合成技术领域，具体涉及一种5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶的合成方法。
背景技术
咪唑并吡啶类衍生物是药物结构中被广泛应用的含氮杂环，由于其特定的生理活性以及与吲哚、氮杂吲哚等在结构上的类似性，引起了人们广泛的兴趣。
咪唑并吡啶化合物以及含有它们的药物组合物具有非常广泛的生物和药物活性、良好的治疗特性，可用于制备抑制蛋白质激酶活性的新型化合物；治疗非胰岛素依赖性型糖尿病、肥胖症、糖尿病、高脂血症、高胆固醇症及其心血管并发症的药物；也可用作激酶抑制剂的化合物；改善细胞免疫性，抗病毒、抗细菌、抗微生物活性和抗疲劳、抗焦虑，治疗肿瘤、高血压、胃溃疡、精神病的药物。
5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶作为咪唑并吡啶类化合物中重要的一种，研究其合成方法具有重要的意义。目前常规的两种合成路线如下：
合成路线一：
在该合成路线中，二、三步上硝基的反应较难控制，有危险性，第四步氯化，收率很低，较难放大。
合成路线二：
，该合成路线中，运用了2次氯化反应，总体收率低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶的合成方法。该合成方法提供了一种全新的合成路线，原料易得，制备工艺简单，收率高，成本低，可大规模生产。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶的合成方法，所述方法包括如下步骤：
A、在氯化铵、乙酸乙酯和水存在的条件下，化合物1被铁粉还原，得化合物2
B、以一水合对甲苯磺酸为催化剂，所述化合物2与原甲酸三乙酯回流反应，得化合物3
C、以醋酸为溶剂，所述化合物3与间氯过氧苯甲酸反应，得化合物4
D、在0～5℃下，以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为溶剂，所述化合物4与三氯氧磷回流反应，得所述5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶
作为优选技术方案，步骤A中，化合物1与氯化铵、铁粉的摩尔比为1:1.5～3:2.5～5。当氯化铵与化合物1的摩尔比低于1.5:1，收率明显降低，反应不完全；当氯化铵与化合物1的摩尔比高于3:1，收率明显降低，成本增加，处理难度增加。更优选，化合物1与氯化铵、铁粉的摩尔比为1:2:3。
作为优选技术方案，步骤A中，乙酸乙酯的体积(ml)是原料(化合物1)质量(g)的8～12倍，水的体积(ml)为原料(化合物1)质量(g)的4～8倍。
作为优选技术方案，步骤A具体为：将化合物1、氯化铵溶解于乙酸乙酯和水中，室温下向此混合溶液中加入铁粉，室温反应3～5小时，TLC检测反应完全，将反应液过滤，滤液分层后，水相用乙酸乙酯萃取，合并有有机相，并用饱和食盐水干燥，浓缩得化合物2。所述每克化合物1对应的萃取用乙酸乙酯的用量为2～4ml；更优选为3ml。所述萃取次数为2次。
作为优选技术方案，步骤B中，所述一水合对甲苯磺酸的摩尔用量为化合物2的9％～11％，所述原甲酸三乙酯的摩尔用量为化合物2的5～7倍。当原甲酸三乙酯与化合物2的摩尔比低于5倍，收率明显降低，反应不完全；当原甲酸三乙酯与化合物2的摩尔比高于7倍，收率明显降低，成本增加，处理难度增加。更优选，所述一水合对甲苯磺酸的摩尔用量为化合物2的10％，所述原甲酸三乙酯的摩尔用量为化合物2的6倍。此处原甲酸三乙酯即为反应原料，又过量充当溶剂的作用，大大过量。
作为优选技术方案，步骤B中，所述回流反应的时间为4～6h。
作为优选技术方案，步骤B具体为：将化合物2、一水合对甲苯磺酸加入到原甲酸三乙酯中，反应回流4～6h，TLC检测反应完全后，浓缩反应液，粗产品快速过柱纯化得化合物3。
作为优选技术方案，步骤C中，所述化合物3与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.5～3。当间氯过氧苯甲酸与化合物3的摩尔比低于1.5，收率明显降低，反应不完全；当间氯过氧苯甲酸与化合物3的摩尔比高于3，收率明显降低，成本增加，处理难度增加。更优选为1:2。
作为优选技术方案，步骤C中，醋酸的体积(ml)为化合物3质量(g)的5～10倍。此处醋酸作用为提供反应酸性环境和充当溶剂的作用，大大过量。更优选为7.5倍。
作为优选技术方案，步骤C具体为：将化合物3溶于醋酸中，然后加入间氯过氧苯甲酸，室温反应5～7小时，TLC检测反应完全后，反应液过滤，滤渣用乙醚洗，得粗产品化合物4。
作为优选技术方案，步骤D中，所述三氯氧磷的体积(ml)为化合物4质量(g)的2～5倍。即，每克化合物4对应的三氯氧磷的体积用量为2～5ml。当三氯氧磷的体积为化合物4的质量的2倍以下，收率明显降低，反应不完全；当三氯氧磷的体积为化合物4的质量的5倍以上，收率明显降低，成本增加，处理难度增加。更优选为3倍。
作为优选技术方案，步骤D中，所述N,N-二甲基甲酰胺，充当溶剂作用，其体积(ml)为原料(化合物4)质量(g)的5.5倍。
作为优选技术方案，步骤D中，回流反应完全后，将反应液倒入冰水中，用1mol/L的NaOH溶液调节pH值为中性；用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，浓缩得有机相的化合物5(5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶)。
作为优选技术方案，步骤D中，回流反应的时间为2～3h。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、克服了现有合成路线中出现的氧化上硝基的反应，此反应较难控制，有危险性；以及收率很低，较难放大等缺陷，实现了原料易得，制备工艺简单，收率高，成本低，对环境无害，可大规模生产。
2、本发明的化合物3的制备过程中直接加大了反应原料原甲酸三乙酯的量，其既充当反应原料，又充当反应溶剂，比较现有的文献采用甲苯(易制毒)等，节约了成本，降低了反应的温度，易于放大生产。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶的合成路线示意图；
图2为化合物3(5-氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶)的NMR谱图；
图3为化合物5(5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶)的NMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例
本实施例涉及一种5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶的合成方法，合成路线图如图1所示，具体合成包括如下步骤：
1、化合物2的制备，反应式如下：
将化合物1(500g，2.89mol)，氯化铵(300g，5.75mol)溶解于5000ml乙酸乙酯和3000ml的水中，室温下向此混合溶液中加入铁粉(482.5g，8.65mol)，室温反应4小时，TLC检测反应完全，将反应液过滤，滤液分层后，水相用乙酸乙酯1500ml萃取2次，合并有有机相，并用饱和食盐水干燥，浓缩得化合物2(370g，2.58mol),(收率89.2％)
2、化合物3的制备，反应式如下：
将化合物2(350g，2.44mol)，一水合对甲苯磺酸(46.5g，0.244mol)加入到原甲酸三乙酯(2100g，14.2mol)中，反应回流5小时，TLC检测反应完全后，浓缩反应液，粗产品快速过柱纯化得化合物3(222g，1.45mol),(收率59％)NMR谱图如图2所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),8.51(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H).
3、化合物4的制备，反应式如下：
将化合物3(200g，1.3mol)溶于1500ml醋酸中，然后加入间氯过氧苯甲酸(448.5g，2.6mol)，室温反应6小时，TLC检测反应完全后，反应液过滤，滤渣用乙醚洗，得粗产品化合物4(220g)。(收率99％)
4、化合物5的制备，反应式如下：
在0-5℃下，将1200ml DMF滴入到660ml三氯氧磷中，然后加入化合物4(220g,1.3mol)，然后反应回流2.5小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入1000ml冰水中，用1mol/L的NaOH溶液调节PH≈7。用适量的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，浓缩有机相的化合物5(112g，0.6mol)。(收率46％)NMR谱图如图3所示。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.48(s,1H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (1)
1.一种5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
A、在氯化铵、乙酸乙酯和水存在的条件下，化合物1被铁粉还原，得化合物2
B、以一水合对甲苯磺酸为催化剂，所述化合物2与原甲酸三乙酯回流反应，得化合物3
C、以醋酸为溶剂，所述化合物3与间氯过氧苯甲酸反应，得化合物4
D、在0～5℃下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，所述化合物4与三氯氧磷回流反应，得所述5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶
步骤A中，化合物1与氯化铵、铁粉的摩尔比为1:1.5～3:2.5～5；乙酸乙酯的体积ml是化合物1质量g的8～12倍，水的体积ml为化合物1质量g的4～8倍；步骤A具体为：将化合物1、氯化铵溶解于乙酸乙酯和水中，室温下向此混合溶液中加入铁粉，室温反应3～5小时，TLC检测反应完全，将反应液过滤，滤液分层后，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，浓缩得化合物2；
步骤B中，所述一水合对甲苯磺酸的摩尔用量为化合物2摩尔用量的9％～11％，所述原甲酸三乙酯的摩尔用量为化合物2摩尔用量的5～7倍；所述原甲酸三乙酯既为反应原料，又过量充当溶剂；所述回流反应的时间为4～6h；
步骤C中，所述化合物3与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.5～3；
步骤D中，所述三氯氧磷的体积用量为化合物4质量的2～5倍；回流反应完全后，将反应液倒入冰水中，用1mol/L的NaOH溶液调节pH值为中性；用乙酸乙酯萃取，合 并有机相，用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，浓缩得有机相的5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶；回流反应的时间为2～3h。
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