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CN108452848B - 一种催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种催化剂，用于使
Figure DDA0001604029790000011
和丙腈进行加成反应生成
Figure DDA0001604029790000012
它为C‑9伯胺金鸡纳碱
Figure DDA0001604029790000013
和铜色树碱
Figure DDA0001604029790000014
组成的混合物，所述C‑9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱的摩尔比为1：1。实现了丙腈的不对称加成，突破了现有的缺陷。

Description

一种催化剂
本发明是申请日为2016年02月24日，申请号为201610099742.3，发明名称为“一种艾沙康唑的制备方法”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种药物合成用催化剂，具体涉及一种艾沙康唑合成过程中用于丙腈加成的催化剂。
背景技术
近20年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、广谱抗生素及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染的患病率呈显著上升趋势。侵袭性真菌感染主要由念珠菌属和曲霉菌属所致，其易感人群为免疫力低下患者，多发生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染领域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重约占61％，感染和呼吸科患者约占17％，主要集中为艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。国内临床研究表明，造血干细胞移植患者中，侵袭性真菌感染的发病率为7％-14％；ICU领域侵袭性真菌感染占医院获得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重约占15％，多为实体器官移植、大型手术和胃肠外营养的患者。
Figure BDA0001604029770000012
(艾沙康唑硫酸酯)是三氮唑艾沙康唑的水溶性前药，用于治疗18周岁以上患者的侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药，艾沙康唑通过抑制细胞色素P450酶系统中的14-α-麦毛甾醇脱甲基酶从而抑制真菌细胞膜重要组成成分麦角甾醇的合成，以致真菌细胞膜化学组成改变，膜功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，进而达到抑菌和杀菌的作用。现有的艾沙康唑硫酸酯的制备方法中，工艺步骤繁多，意味着产率降低，成本显著上升。如果能够减少其合成步骤，能够极大地减少其反应时间，从而提高生产效率；而且能够提高产率，降高收率，则能够使得生产企业在市场竞争中处于优势地位。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种艾沙康唑合成过程中用于丙腈加成的催化剂。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种催化剂，用于使
Figure BDA0001604029770000011
和丙腈进行加成反应生成
Figure BDA0001604029770000021
它为C-9伯胺金鸡纳碱
Figure BDA0001604029770000022
和铜色树碱
Figure BDA0001604029770000023
组成的混合物，所述C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱的摩尔比为1：1。
优化地，它的使用方法为：向反应容器中加入丙腈、催化剂、有机溶剂，降温至-20～-5℃，滴加含有
Figure BDA0001604029770000024
的N,N-二甲基乙酰胺进行反应提纯即可。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明催化剂，通过采用C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱混合，实现了丙腈的不对称加成，突破了现有的缺陷。
附图说明
附图1为本发明艾沙康唑的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本发明提供一种艾沙康唑的制备方法，如图1所示，它包括以下步骤：
(a)向反应釜中依次加入1mol二氟苯基乙酰氯、1.2mol三氮唑、0.15molCuI、1.5mol碳酸钾和0.8L DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，升温至80℃搅拌反应10小时，TLC(薄层色谱法)检测反应完全后；过滤取滤液，进行减压浓缩回收DMF，残留物则用乙酸乙酯重结晶得类白色固体，即第一产物，产率73％；
(b)于三颈反应瓶中，加入4mol丙腈、0.1mol催化剂(包含0.05mol C-9伯胺金鸡纳碱，化学式为
Figure BDA0001604029770000031
和0.05mol铜色树碱，化学式为
Figure BDA0001604029770000032
)、0.1mol苯甲酸和0.5L N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，降温至-10℃，搅拌滴加含有1mol第一产物的0.3L N,N-二甲基乙酰胺溶液，在-10℃反应8小时，TLC检测反应完全后，加入浓度为1mol/L的盐酸0.3L淬灭反应，用0.2L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物用正庚烷/二氯甲烷(体积比1：1)重结晶，过滤干燥得类白色固体，即第二产物，收率80％，dr.为97：3；
(c)于三颈反应瓶中加入1mol第二产物、4mol二硫代磷酸二乙酯、0.6L水和0.6L异丙醇混合溶剂，加热至80℃，搅拌反应20小时，TLC检测反应完全后降温至0℃，滴加质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液0.4L，再用0.3L乙酸乙酯萃取三个，合并有机相，用0.1L饱和碳酸氢钠、0.1L水、0.1L饱和食盐水依次洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩；在0.3L异丙醇重结晶，在0℃析晶搅拌1小时，抽滤即可得第三产物，收率60％；
(d)于三颈反应瓶中加入1mol第三产物、1.05mol 2-溴-4’-氰基苯乙酮和0.3L95％的乙醇(即95乙醇)，在60℃搅拌反应2小时，TLC检测反应完全后加入体积比为1：1的水和95乙醇的混合溶剂，加热至55℃，加入三乙胺调节pH为4，降温至50℃搅拌0.5小时，随后2小时左右降至室温，在室温下搅拌10小时，过滤后滤饼用体积比为1：1的水和95乙醇的混合溶剂洗涤，置于烘箱中干燥即可，收率70％。
实施例2
本实施例提供一种艾沙康唑的制备方法，其制备步骤与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b)中，未加入苯甲酸，最终第二产物的收率为75％，dr.为95：5。
实施例3
本实施例提供一种艾沙康唑的制备方法，其制备步骤与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b)中，催化剂中C-9伯胺金鸡纳碱与铜色树碱的摩尔比为5：1，最终第二产物的收率为76％，dr.为95：5。
实施例4
本实施例提供一种艾沙康唑的制备方法，其制备步骤与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b)中，催化剂中C-9伯胺金鸡纳碱与铜色树碱的摩尔比为1：5，最终第二产物的收率为73％，dr.为95：5。
实施例5
本实施例提供一种艾沙康唑的制备方法，它包括以下步骤：
(a)向反应釜中依次加入1mol二氟苯基乙酰氯、1.1mol三氮唑、0.1molCuI、1.2mol碳酸钾和0.8L DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，升温至100℃搅拌反应8小时，TLC(薄层色谱法)检测反应完全后；过滤取滤液，进行减压浓缩回收DMF，残留物则用乙酸乙酯重结晶得类白色固体，即第一产物，产率70％；
(b)于三颈反应瓶中，加入3mol丙腈、0.2mol催化剂(包含0.1mol C-9伯胺金鸡纳碱，化学式为
Figure BDA0001604029770000041
和0.1mol铜色树碱，化学式为
Figure BDA0001604029770000042
)、0.2mol苯甲酸和0.5LN,N-二甲基乙酰胺(DMA)，降温至-10℃，搅拌滴加含有1mol第一产物的0.3L N,N-二甲基乙酰胺溶液，在-5℃反应8小时，TLC检测反应完全后，加入浓度为1mol/L的盐酸0.3L淬灭反应，用0.2L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物用正庚烷/二氯甲烷(体积比1：1)重结晶，过滤干燥得类白色固体，即第二产物，收率70％，dr.为95：5；
(c)于三颈反应瓶中加入1mol第二产物、5mol二硫代磷酸二乙酯、0.6L水和0.6L异丙醇混合溶剂，加热至80℃，搅拌反应20小时，TLC检测反应完全后降温至0℃，滴加质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液0.4L，再用0.3L乙酸乙酯萃取三个，合并有机相，用0.1L饱和碳酸氢钠、0.1L水、0.1L饱和食盐水依次洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩；在0.3L异丙醇重结晶，在0℃析晶搅拌1小时，抽滤即可得第三产物，收率60％；
(d)于三颈反应瓶中加入1mol第三产物、1.1mol 2-溴-4’-氰基苯乙酮和0.3L95％的乙醇(即95乙醇)，在60℃搅拌反应2小时，TLC检测反应完全后加入体积比为1：1的水和95乙醇的混合溶剂，加热至70℃，加入三乙胺调节pH为4，降温至50℃搅拌0.5小时，随后2小时左右降至室温，在室温下搅拌10小时，过滤后滤饼用体积比为1：1的水和95乙醇的混合溶剂洗涤，置于烘箱中干燥即可，收率70％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种催化剂，用于与助催化剂配合使
Figure FDA0002536574800000011
和丙腈进行加成反应生成
Figure FDA0002536574800000012
其特征在于：它为C-9伯胺金鸡纳碱
Figure FDA0002536574800000013
和铜色树碱
Figure FDA0002536574800000014
组成的混合物，所述C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱的摩尔比为1：1；所述催化剂、丙腈和助催化剂的摩尔比为0.1：4：0.1，所述助催化剂为苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的催化剂，其特征在于，它的使用方法为：向反应容器中加入丙腈、催化剂、有机溶剂，降温至-20～-5℃，滴加含有
Figure FDA0002536574800000015
的N,N-二甲基乙酰胺进行反应提纯即可。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107778306B (zh) * 2016-08-30 2020-10-16 江苏奥赛康药业有限公司 一种艾沙康唑化合物及其制备方法
CN109206421A (zh) * 2017-07-03 2019-01-15 上海医药集团股份有限公司 一种艾沙康唑晶型及其制备方法
AU2018411551B2 (en) 2018-03-06 2023-08-17 Upl Ltd A process for preparation of fungicidally active triazole compounds
CN110551064B (zh) * 2018-06-01 2021-01-01 重庆世森医药科技有限公司 艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法
CN109535091B (zh) * 2018-12-04 2022-05-13 淮安国瑞化工有限公司 以1-(4-氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酮合成环唑醇的方法
CN115611822B (zh) * 2022-10-12 2023-09-19 四川澄华生物科技有限公司 艾沙康唑中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042827A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
CN104327047A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 艾菲康唑的制备方法
CN104844652A (zh) * 2015-02-10 2015-08-19 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 艾沙康唑磷酸酯及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999045008A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
WO2014023623A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the manufacture of isavuconazole or ravuconazole
WO2015150947A1 (en) * 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042827A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 CarboDesign LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
CN104327047A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 艾菲康唑的制备方法
CN104844652A (zh) * 2015-02-10 2015-08-19 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 艾沙康唑磷酸酯及其制备方法和用途

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