CN104557609A - 一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法，该方法包括在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(2)所示化合物与有机溶剂和溴酸盐进行接触反应，得到式(1)所示化合物；其中，在式(1)和式(2)中，R₁为C₁-C₄的烷基，R₂为C₁-C₄的烷基，X为氮原子或氧原子，Z为CH或氮原子。本发明的2-溴甲基苯类化合物的制备方法，操作条件简单，溴利用率高，无腐蚀性气体，对环境没有危害，目标产物选择性好、收率高，并且反应条件温和，生产成本低，因此能够适合于大规模工业化生产。

Description

一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法。

背景技术

2-溴甲基苯类化合物是制备甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的重要中间体。如啶氧菌酯、嘧螨酯、唑菌酯、肟菌酯、苯氧菌胺等。

现有制备苄基溴类的化合物，常采用溴素、NBS、CBrCl₃、CuBr₂、Br^-/Br₂为溴代试剂，在加热或光照的条件下进行溴化，采用以上方法存在反应收率低、操作繁琐或使用价格昂贵的溴代试剂、同时大部分溴代试剂的利用率偏低，易产生腐蚀性的溴化氢气体，不利于工业化生产。

已知的制备以下式4的方法多采用液溴或NBS为溴化试剂，例如WO9405620公开了在有机聚合碱存在的条件下，将化合物(式3)与液溴经自由基反应得到化合物(式4)，

EP0278595A公开了采用以液溴为溴化试剂，偶氮二异丁腈为引发剂，以氯仿为溶剂，采用光照的方法对化合物(式4)进行制备，

EP2099694A报道了采用NBS为溴化试剂将化合物(式4)溴代得到化合物(式4)

以上方法的缺点是采用NBS，或液溴作为溴代试剂进行式4的制备，收率在40-60％，反应过程中需在无水体系内进行，同时采用的原料价格昂贵，操作复杂，溴素反应释放的溴化氢气体易腐蚀设备，工艺三废量大，工业化操作较为困难。

2001年，文献(《烷基苯上α-H溴代反应的新方法》，应用化学，2001.6，18卷第6期，501-503)报道了采用溴酸钾/亚硫酸氢钠混合体系作为溴化试剂，在光照条件下，进行邻硝基苄溴的制备方法，收率50％，反应如下：

2006年在此基础上，文献(《邻硝基苄基溴的合成研究》精细化工中间体，2006.4，36卷第2期，24-25)报道了采用溴酸钠/亚硫酸氢钠混合体系作为溴化试剂，以AIBN为引发剂，进行邻硝基苄溴的制备方法，收率73％。但目前还未见采用类似的溴化方法制备2-溴甲基苯类化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的2-溴甲基苯类化合物的制备方法，该方法操作条件简单、溴利用率高、目标产物收率高，并且能够适合于大规模工业化生产。

本发明的发明人经过深入的研究发现，在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(2)所示的化合物与有机溶剂、水和溴酸盐进行接触反应，能够得到式(1)所示的化合物。由于该方法步骤简单，通过一步合成得到产物，能够适合于大规模工业化生产。

因此，本发明提供一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法，该方法包括在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(2)所示化合物与有机溶剂和溴酸盐进行接触反应，得到式(1)所示化合物；

其中，在式(1)和式(2)中，R₁为C₁-C₄的烷基，R₂为C₁-C₄的烷基，X为氮原子或氧原子，Z为CH或氮原子。

本发明的2-溴甲基苯类化合物的制备方法，操作条件简单，溴利用率高，无腐蚀性气体，对环境没有危害，选择性好和目标产物的收率较高，并且反应条件温和，生产成本低，因此能够适合于大规模工业化生产。

本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

本发明提供一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法，该方法包括在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(2)所示的化合物与有机溶剂和溴酸盐进行接触反应，得到式(1)所示的化合物；

其中，在式(1)和式(2)中，R₁为C₁-C₄的烷基，R₂为C₁-C₄的烷基，X为氮原子或氧原子，Z为CH或氮原子。

根据本发明的方法，优选的情况下，上述式(1)和式(2)中，R₁为C₁-C₂的烷基，R₂为C₁-C₂的烷基。

根据本发明的方法，更优选的情况下，上述式(2)所示的化合物为2-(2'-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-(甲氧基亚氨基)-(2'-甲基)苯基乙酸甲酯、N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-甲基)苯基乙酰胺中的一种或多种。

上述式(2)所示化合物可以通过商购获得，也可以通过合成的方法获得，具体的合成方法参照CN1646472、EP178826、EP370629。本发明中，上述式(2)所示化合物是通过合成的方法获得。

根据本发明的方法，所述催化剂可以为本领域用于催化溴代反应的常用催化剂。优选情况下，所述催化剂可以为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种。进一步优选的情况下，所述催化剂可以为偶氮二异丁腈。

根据本发明的方法，所述溴酸盐可以为本领域用于溴代反应的常用溴酸盐。优选情况下，所述溴酸盐可以为溴酸钠和/或溴酸钾。进一步优选的情况下，所述溴酸盐可以为溴酸钠。

根据本发明的方法，所述亚硫酸氢盐可以为本领域用于溴代反应的常用亚硫酸氢盐。优选情况下，所述亚硫酸氢盐可以为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和亚硫酸氢铵中的一种或多种。进一步优选的情况下，所述亚硫酸氢盐可以为亚硫酸氢钠。

根据本发明的方法，所述有机溶剂可以为本领域常用的有机溶剂。优选的情况下，所述有机溶剂可以为C₂-C₁₀的酯、C₁-C₁₀的烷烃、C₆-C₁₂的芳香烃和C₁-C₁₀的卤代烃中的一种或多种。进一步优选的情况下，所述有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种。

根据本发明的方法，一般情况下，对所述式(2)所示化合物与所述溴酸盐和亚硫酸氢盐的用量没有特别的限制，只要能够使式(2)所示化合物溴代即可。本发明中，为了利于反应的进行，优选所述溴酸盐和亚硫酸氢盐的用量过量于与式(2)所示化合物完全反应的理论所需量(即化学计量)，但由于所述溴酸盐和亚硫酸氢盐的用量过量到一定程度时，对反应速度以及产率影响不大，进而从成本上来考虑，更优选所述式(2)所示化合物与所述溴酸盐和亚硫酸氢盐的摩尔比为1:1-20:1-20；进一步优选所述式(2)所示化合物与所述溴酸盐和亚硫酸氢盐的摩尔比为1:2-10:2-15。

根据本发明的方法，对所述催化剂的用量没有特别的限定，可以为本领域的常规用量。一般情况下，以所述式(2)所示化合物为基准，所述式(2)所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1，优选为1:0.001-0.05。

根据本发明的方法，对所述有机溶剂的用量没有特别的限定，可以为本领域的常规用量。一般情况下，以所述式(2)所示化合物为基准，所述式(2)所示化合物与所述有机溶剂的摩尔比为1:0.1-100，优选为1:0.5-50。

根据本发明的方法，优选的情况下，所述接触反应的温度为0-130℃，接触反应的时间为0.1-20小时；更优选的情况下，所述接触反应的温度为20-100℃，接触反应的时间为1-15小时。

根据本发明的方法，优选本发明的反应为回流反应，即在冷凝装置中反应，当加热反应物时，出现蒸汽，蒸汽不断地在冷凝管内冷凝返回反应器中，从而防止反应器中反应物逸失，其中，冷凝装置为本领域中常规的装置。此为本领域技术人员所熟知，在此不详细描述。

根据本发明的方法，优选反应结束后降温至室温，分层，用适量的水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，加入甲醇，降温，过滤得到式(1)所示的化合物。

本发明的优选实施方式中，制备式(1)所示的化合物的方法可以包括：将式(2)所示的化合物、亚硫酸氢盐和催化剂在有机溶剂中混合(混合温度为60-70℃)，然后向反应体系内滴加溴酸盐的水溶液，之后控制反应温度在65-75℃。其中，以反应体系总重为150-6500g为基准，溴酸盐向反应体系内的滴加速度为50-300g/h。优选为回流反应，反应结束后降温至室温，分层，用适量的水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，加入甲醇，降温，过滤得到式(1)所示的化合物。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不仅限于下述实施例。

以下实施例中，2-(2'-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-(甲氧基亚氨基)-(2'-甲基)苯基乙酸甲酯、N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-甲基)苯基乙酰胺是参照CN1646472、EP178826、EP370629中的方法合成。

以下实施例中，得到的产物的收率按照以下的方式计算：

收率＝得到产物的摩尔量/式(2)所示化合物的转化摩尔量×100％；

以下实施例中，得到的产物的纯度采用高效液相色谱法测定。

实施例1

本实施例用于说明本发明提供的2-溴甲基苯类化合物的制备方法。

向容量为1L的烧瓶中依次加入105.22g(0.5mol)的N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-甲基)苯基乙酰胺(纯度为98重量％)、52.0g亚硫酸氢钠、0.7g偶氮二异丁腈、22.03g乙酸乙酯和3.67g水。升温至65℃，向反应体系内滴加75.4g溴酸钠的200ml水溶液，控制反应温度在65-75℃，4小时滴加完毕，然后保持温度为70℃反应3小时。反应结束后，分层，将有机相用400ml的水洗涤3次，收集有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。向黄色油状物中加入200ml无水甲醇，冰浴降温至10℃，保持温度1小时，析出大量白色粒状晶体，过滤，烘干滤饼，得到114.1g(收率为80％，纯度为94重量％)白色固体即N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-溴甲基)苯基乙酰胺。

实施例2

按照实施例1的方法制备，不同的是将105.22g N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-甲基)苯基乙酰胺替换为105.72g 2-(甲氧基亚氨基)-(2'-甲基)苯基乙酸甲酯(纯度为98重量％)，亚硫酸氢钠、偶氮二异丁腈、乙酸乙酯、水和溴酸钠的用量分别依次为110g、1.5g、440.55g、165.21g和160.8g，加入400ml的无水甲醇。得到117.2g(收率为78％，纯度为92重量％)白色固体即2-(甲氧基亚氨基)-(2'-溴甲基)苯基乙酸甲酯。

实施例3

按照实施例1的方法制备，不同的是将105.22g N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-甲基)苯基乙酰胺替换为105.21g 2-(2'-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(纯度为98重量％)。得到106.9g(收率为75％，纯度为94重量％)白色固体即2-(2'-溴甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

实施例4

按照实施例1的方法制备，不同的是亚硫酸氢钠、偶氮二异丁腈、乙酸乙酯、水和溴酸钠的用量分别依次为1.04kg、8.21g、4.41kg、0.73kg和1.04kg。得到102.65g(收率为72％，纯度为94重量％)白色固体即N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-溴甲基)苯基乙酰胺。

实施例5

按照实施例1的方法制备，不同的是将0.7g偶氮二异丁腈替换为1.06g过氧化环己酮，75.4g溴酸钠的200ml水溶液替换为83.5g溴酸钾的200ml水溶液，52.0g亚硫酸氢钠替换为60.09g亚硫酸氢钾。得到101.22g(收率为71％，纯度为92重量％)白色固体即N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2'-溴甲基)苯基乙酰胺。

根据实施例1-5可知，采用本发明的方法操作步骤简单，可以通过一步合成得到2-溴甲基苯类化合物，并且反应条件温和，生产成本低，目标产物的收率较高，对环境没有危害，无腐蚀性气体生成，因此非常适用于大规模工业化生产。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种2-溴甲基苯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(2)所示化合物与有机溶剂和溴酸盐进行接触反应，得到式(1)所示化合物；

其中，在式(1)和式(2)中，R₁为C₁-C₄的烷基，R₂为C₁-C₄的烷基，X为氮原子或氧原子，Z为CH或氮原子。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在式(1)和式(2)中，R₁为C₁-C₂的烷基，R₂为C₁-C₂的烷基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述催化剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种，优选为偶氮二异丁腈。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溴酸盐为溴酸钠和/或溴酸钾，优选为溴酸钠。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和亚硫酸氢铵中的一种或多种，优选为亚硫酸氢钠。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂为C₂-C₁₀的酯、C₁-C₁₀的烷烃、C₆-C₁₂的芳香烃和C₁-C₁₀的卤代烃中的一种或多种。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(2)所示化合物与所述溴酸盐和亚硫酸氢盐的摩尔比为1:1-20:1-20，优选为1:2-10:2-15。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(2)所示化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1，优选为1:0.001-0.05。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(2)所示化合物与所述有机溶剂的摩尔比为1：0.1-100，优选为1:0.5-50。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述接触反应的温度为0-130℃，接触反应的时间为0.1-20小时。