CN104292133B - 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗癌药物伏立诺他的合成方法，属于药物合成技术领域。其包括使辛二酸与苯胺在全氟磺酸树脂存在下反应得到辛酰苯胺酸；辛酰苯胺酸与羟胺在缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺存在下反应；分离产物伏立诺他。该方法制得的中间产品辛酰苯胺酸，纯度高，收率好，杂质少，同时安全环保，从而制得的粗品伏立诺他纯度高，收率好。
Description
技术领域
本发明涉及一种活性药物成分伏立诺他的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
伏立诺他(vorinostat)，化学名为“N-羟基-N’-苯基辛二酰胺”或“辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)”，是美国Merck公司研发的首个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂类抗肿瘤药。其能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控来发挥作用。临床主要用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL：一种非霍奇金淋巴瘤，是一种影响皮肤白细胞类型的T细胞癌)，商品名为zolinza。结构如式（1）所示：
伏立诺他的合成路线较多，文献报道的合成路线主要有以下几种：
1.WO9307148报道的方法：辛二酰氯和苯胺、盐酸羟胺和KOH溶液“一锅法”投料，之后用色谱柱分离得到，收率只有15-30％，生成了大量的副产物如：N,N’-二苯基-辛二酰胺、7-苯基氨基甲酰基庚酸等，考虑到放大的成本问题，此法不太适合工业化生产。
2.J.Med.Chem.,1995,38(9):1411-1413报道的方法：辛二酸先与苯胺，KOH溶液在190℃的高温之下反应10min，制得辛二酸单酰苯胺；再通过离子交换树脂酯化22h，得到辛二酸单酰苯胺单甲酯；再与甲醇钠、盐酸羟胺和甲醇反应26h得到，总收率大约有35％，但中间反应接触到高温(190℃)，且中间反应耗时很长(22h、26h)，不是很适合工业化的生产操作；
3.Org.Prep.Proced.Int.，2001,vol.33(4):391-394.报道的方法：将辛二酸转化成辛二酸酐，再与苯胺在四氢呋喃溶液中室温反应0.5h得到辛二酸单酰苯胺；再和氯甲酸乙酯生成混合酸酐，在三乙胺作用下与盐酸羟胺在甲醇中室温反应得到，总收率大约58％。此法虽然相对来说比较适宜，但在第一步中，在辛二酸酐和线性酸酐的形成之间存在竞争，因此从反应混合物中分离纯的辛二酸酐是非常困难的。此工艺步骤还受阻于过程杂质的形成和竞争性反应。在第二步中，通过使两摩尔的苯胺与线性酸酐的反应形成二酰苯胺。在第三步中，辛酰苯胺酸是一种不方便的副产物，因为辛酰苯胺酸被转化为混合有氯甲酸乙酯的混合酸酐，其是高度不稳定的并且又被转化成辛酰苯胺酸。因此，从该反应混合物获得纯的伏立诺他是非常困难的。
鉴于伏立诺他对于治疗癌症的重要性，非常需要开发一种可替换的、相对简单、经济和商业上可行的用于合成具有商业上可接受的产率和高纯度的伏立诺他的方法。
发明内容
在说明书和权利要求全文中所使用的术语伏立诺他，意指伏立诺他和/或其任何盐、溶剂化物或多晶型物。
本发明提供了一种抗癌药物伏立诺他的合成方法。
本发明提供的一种抗癌药物伏立诺他的合成方法，采用如下技术方案：
（a）使辛二酸与苯胺在全氟磺酸树脂存在下反应得到辛酰苯胺酸；
（b）辛酰苯胺酸与羟胺在缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺存在下反应；
（c）分离产物伏立诺他。
其中：步骤（a）和步骤（b）均在有机溶剂中实施，所用的溶剂独立地选自：二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种。
步骤（a）的反应温度为40-100℃，反应时间为2-8小时。
优选地，上述所述步骤（a）的反应温度为70-80℃，反应时间为4-6小时。
步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的1.0-3.0倍。
优选地，上述所述步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的1.5-2.5倍。
最优选地，上述所述步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的2.0倍。
对于本领域的技术人员来说，全氟磺酸树脂一般用来进行酯化反应，酯交换反应，而进行酰胺化的，尤其是二羧酸的单酰胺化的报道很少见到。
发明人意外地发现辛二酸与苯胺在全氟磺酸树脂存在下，可以得到较高产率(70-85％)和非常高纯度(通常大于99.0％，如通过HPLC测得的)的辛酰苯胺酸，控制了杂质的形成。
在得到较高纯度的辛酰苯胺酸后，发明人曾尝试用CN101939289报道的方法，即使辛酰苯胺酸与氯甲酸甲酯和羟胺反应，将辛酰苯胺酸转化为伏立诺他的初步尝试获得了较差的产率和高水平的杂质，即使是通过重复纯化也不能获得伏立诺他的药品标准所控制的杂质水平。
对于羟胺，如果需要，可以以适当的盐(例如盐酸盐)的形式使用羟胺。
当然，对于步骤（b）的反应来说，缩合剂选自1，1′-羰基二咪唑(CDI)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺盐酸盐，WSC.HCl)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)；或它们的混合物，也为本领域的技术人员容易想到的，包含在本发明的范围内。
同时，对于步骤（b）的反应来说，加入是羧基活化的活化剂与上述所述的缩合剂一起使用，已达到高产率或是高纯度的目的，也为本领域的技术人员容易想到的，包含在本发明的范围内。
步骤（b）所用的辛酰苯胺酸与羟胺和1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比例为1:2.0-4.0:1.2-2.0。
优选地，步骤（b）所用的辛酰苯胺酸与羟胺和1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比例为1:3.0:2.0。
步骤（b）的反应温度为40-50℃，发明人发现，相对于较低的温度（如30℃以下）或较高的温度（55℃以上，发明人尝试的最高温度为105℃），不是原料反应不完全，就是杂质较多，而处于本发明的温度时，得到的粗品的收率和纯度都较好。
对于特殊的纯度要求，可以按照现有技术，对本发明的到粗品进行进一步的精制，以达到某种目的的需要。
本发明的有益效果：
（1）得到的中间产品辛酰苯胺酸，纯度高，收率好，杂质少；
（2）全氟磺酸树脂可以循环使用，安全环保；
（3）得到的粗品伏立诺他纯度高，收率好。
具体实施方式
应当明了，下文只是通过举例的方式描述了本发明。实施例并不是意在限制本发明的范围。在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种修改和实施方式，本发明的范围由所附权利要求限定。
实施例1
辛二酸转化为辛酰苯胺酸
将辛二酸（1.74g，10mmol）加入到20ml四氢呋喃的反应瓶中，然后加入6.7g全氟磺酸树脂，搅拌10-30分钟后，加入苯胺（0.93g，10mmol），搅拌，加热反应至75℃，此时有轻微的乙腈回流，保持此状态反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后，过滤去除全氟磺酸树脂，并用少量的乙腈洗涤全氟磺酸树脂1-2次，回收备用。浓缩滤液，得到浓缩物，然后浓缩物中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液15ml，于40-50℃搅拌10-30分钟，然后趁热过滤除掉所有的不溶物，加热得到的滤液，并向所得到的滤液中滴加HCl溶液，调节pH=1-2，然后冷却至20℃-25℃，析晶，过滤，得到固体，然后用20-25℃纯水洗涤两次，每次20ml，然后真空干燥得到白色固体即为辛酰苯胺酸1.84g，收率73.9%，HPLC纯度99.02%。
辛酰苯胺酸转化为伏立诺他
将辛酰苯胺酸（1.25g，5mmol）溶于10ml乙腈，然后加入1,3-二环己基碳二亚胺（1.5g，7.5mmol）、羟胺盐酸盐（1.04g，15mmol）、二异丙基乙基胺2.0g，加热混合溶液至40-50℃，然后在搅拌下保温30分钟。TLC检测反应，反应完毕后，加入水40ml，搅拌混合物2小时，过滤沉淀的固体，用纯水洗涤得到的固体，真空干燥得到白色固体1.01g，即为伏立诺他，收率76.5%，HPLC纯度：99.4%。
实施例2
辛二酸转化为辛酰苯胺酸
将辛二酸（1.74g，10mmol）加入到20ml乙腈的反应瓶中，然后加入5.3g全氟磺酸树脂，搅拌10-30分钟后，加入苯胺（0.93g，10mmol），搅拌，加热反应至80℃，此时有轻微的乙腈回流，保持此状态反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后，过滤去除全氟磺酸树脂，并用少量的乙腈洗涤全氟磺酸树脂1-2次，回收备用。浓缩滤液，得到浓缩物，然后浓缩物中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液15ml，于40-50℃搅拌10-30分钟，然后趁热过滤除掉所有的不溶物，加热得到的滤液，并向所得到的滤液中滴加HCl溶液，调节pH=1-2，然后冷却至20℃-25℃，析晶，过滤，得到固体，然后用20-25℃纯水洗涤两次，每次20ml，然后真空干燥得到白色固体即为辛酰苯胺酸2.11g，收率85.1%，HPLC纯度99.25%。
辛酰苯胺酸转化为伏立诺他
将辛酰苯胺酸（1.25g，5mmol）溶于10ml二甲基甲酰胺，然后加入1,3-二环己基碳二亚胺（2.06g，10mmol）、羟胺盐酸盐（1.04g，15mmol）、二异丙基乙基胺2.0g，加热混合溶液至40-50℃，然后在搅拌下保温30分钟。TLC检测反应，反应完毕后，加入水40ml，搅拌混合物2小时，过滤沉淀的固体，用纯水洗涤得到的固体，真空干燥得到白色固体1.00g，即为伏立诺他，收率76.4%，HPLC纯度：98.34%。
实施例3
辛二酸转化为辛酰苯胺酸
将辛二酸（17.4g，0.1mol）加入到200ml乙腈的反应瓶中，然后加入53g全氟磺酸树脂，搅拌10-30分钟后，加入苯胺（9.3g，0.1mol），搅拌，加热反应至80℃，此时有轻微的乙腈回流，保持此状态反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后，过滤去除全氟磺酸树脂，并用少量的乙腈洗涤全氟磺酸树脂1-2次，回收备用。浓缩滤液，得到浓缩物，然后浓缩物中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液150ml，于40-50℃搅拌10-30分钟，然后趁热过滤除掉所有的不溶物，加热得到的滤液，并向所得到的滤液中滴加HCl溶液，调节pH=1-2，然后冷却至20℃-25℃，析晶，过滤，得到固体，然后用20-25℃纯水洗涤两次，每次200ml，然后真空干燥得到白色固体即为辛酰苯胺酸20.9g，收率84.3%，HPLC纯度98.51%。
辛酰苯胺酸转化为伏立诺他
将辛酰苯胺酸（12.5g，50mmol）溶于100ml二甲基甲酰胺，然后加入1,3-二环己基碳二亚胺（20.6g，0.1mol）、羟胺盐酸盐（10.4g，0.15mol）、二异丙基乙基胺19.8g，加热混合溶液至40-50℃，然后在搅拌下保温30分钟。TLC检测反应，反应完毕后，加入水40ml，搅拌混合物2小时，过滤沉淀的固体，用纯水洗涤得到的固体，真空干燥得到白色固体9.89g，即为伏立诺他，收率75.6%，HPLC纯度：98.45%。
Claims (8)
1.一种抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）使辛二酸与苯胺在全氟磺酸树脂存在下反应得到辛酰苯胺酸；
（b）辛酰苯胺酸与羟胺在缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺存在下反应，以及；
（c）分离产物伏立诺他；
其中：步骤（a）的反应温度为40-100℃，反应时间为2-8小时；步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的1.0-3.0倍。
2.如权利要求1所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，步骤（a）和步骤（b）均在有机溶剂中实施，所用的溶剂独立地选自：二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，骤（a）的反应温度为70-80℃，反应时间为4-6小时。
4.如权利要求1所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的1.5~2.5倍。
5.如权利要求4所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，步骤（a）所述全氟磺酸树脂的用量为所用辛二酸与苯胺总重量的2.0倍。
6.如权利要求1所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，步骤（b）所用的辛酰苯胺酸与羟胺和1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比例为1:2.0-4.0:1.2-2.0。
7.如权利要求6所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，步骤（b）所用的辛酰苯胺酸与羟胺和1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比例为1:3.0:1.5。
8.如权利要求1所述的抗癌药物伏立诺他的合成方法，其特征在于，步骤（b）的反应温度为40-50℃。
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