CN103121976A

CN103121976A - N-单取代高哌嗪的制备方法

Info

Publication number: CN103121976A
Application number: CN2012105207108A
Authority: CN
Inventors: 陆军; 王圣顺; 陆向前; 邹增龙
Original assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Current assignee: Suzhou J & K Super Fine Materials Co Ltd
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2012-12-07
Publication date: 2013-05-29

Abstract

本发明公开一种N-单取代高哌嗪的制备方法，此类化合物广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。本发明采用四步法制备N-单取代高哌嗪，使用本合成方法原料便宜易得，合成工艺简单，反应条件温和，产率优良，反应操作简便，适用范围广，满足产品工业化生产的需求。

Description

N-单取代高哌嗪的制备方法

技术领域

本发明公开了一类重要的医药、化工中间体——N-单取代高哌嗪的制备新方法，此类化合物广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。

背景技术

很多七元杂环化合物具有强烈的生物活性和药用价值，含氮七元杂环化合物高哌嗪就具有此优点，同时对其结构修饰与改造也非常方便，因而成为药物合成的重要中间体。目前，高哌嗪已经用以合成高哌嗪盐酸盐，如赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物；有以高哌嗪环修饰改造的喹啉及异喹啉衍生物药物、喹诺酮衍生物药物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物药物；也有的用于合成哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物或水溶性唑类等的药物。这些药物对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。研究也发现以高哌嗪为原料合成的某些衍生物可用作消炎剂，也有一些衍生物具有降低血糖作用，从而对治疗糖尿病，肥胖症等有较好的效果。在含哌嗪基团的药物分子中，如果以高哌嗪基团来替代修饰，将会显著提高相关药物的活性，因此对高哌嗪系列药物的研究成为了热门的研究领域。高哌嗪分子中的氨基非常容易进行修饰，引入不同的取代基，衍生出各种各样的精细化工原料，广泛应用于抗氧化剂、发泡剂、化妆品乳化剂、含能材料等生产。其衍生得到的硝基化合物，均用以含能材料的研究。综上所述，高哌嗪及其衍生物是化工产业和医药产业的重要产品，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域，对其的研发生产愈来愈受到人们的高度重视。

高哌嗪化学发展到现在，其系列产品N-单取代高哌嗪也得到了愈来愈广泛的应用，例如N-甲基高哌嗪是新的第二代H2受体拮抗剂依美斯汀的关键原料，也是众多抗组胺药物、治疗心血管药物、抗高血压药物的重要中间体。

现有N-单取代高哌嗪的制备方法，主要有如下几条合成路线：

1.由单保护高哌嗪经烷基化，脱保护制备得到产品(WO2007119046)，该工艺原料成本昂贵，难以适合大生产的需求。

2.由相应的N-取代哌嗪-4-酮在浓硫酸中，和叠氮化钠反应，再经四氢铝锂还原，可以合成得到N-单取代高哌嗪(Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)，29，312-4，1965)。

在该合成方法中，第一步反应中要使用剧毒原料叠氮化钠，反应激烈，有较大危险性；而在第二步还原反应中，需要使用大量四氢铝锂，也存在较大风险，可操作性不强，不能够进行规模化放大生产。

3.采用便宜易得的N-烷基乙醇胺与丙烯腈为起始原料，通过三步法以70％以上的收率合成N-烷基高哌嗪。该工艺副产物少，目标产物收率高，但成环反应需要在高温高压反应釜中进行，反应条件较苛刻，铜基催化剂制备困难，因此使用范围较小。

4.N-单芳香基取代高哌嗪通常由单保护高哌嗪和卤代芳烃通过偶联反应制备而成(Tetrahedron 65，8125-31，2009)，该合成方法中使用价格高的单保护高哌嗪及其价格昂贵的钯催化体系，反应条件高，总体生产成本非常高，目前还无法满足产业化生产的需求。

鉴于N-单取代高哌嗪有着良好的药学价值和市场前景，寻找一种方便且易于控制成本的合成方法来实现N-单取代高哌嗪工业化生产是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产的N-单取代高哌嗪的制备方法。

在系统研究现有主要制备方法基础上，为解决存在的技术问题，本发明所采用的N-单取代高哌嗪合成路线如下：

本发明中，首先采用一级胺和丙烯腈为起始原料，制备得到3-取代氨基丙腈(化合物2，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：氯化锌、氯化铝、氯化锂、氯化镍、氯化铁、氯化钴、三氟甲磺酸铜、氯化铟、醋酸锆、氯化锰。

将上述合成的化合物(2)，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，进行烷基化反应得到的化合物(3)(R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基，R2为为碳原子数在1-8的烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用烷基化试剂是以下物质中的至少一种：氯乙酸酯、溴乙酸酯、碘乙酸酯；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、DMF、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：碘化钠、碘化钾、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵；所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌。

将上述合成的化合物(3)，在0-80℃温度范围、合适溶剂和催化剂作用下，氢化还原并环化得化合物(4)(R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用催化剂是以下物质中的至少一种：钯碳、氧化铂、Raney-镍、铑碳、自制催化剂；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO。

将上述合成的化合物(4)，在合适的温度、溶剂下及其-20-100℃温度范围，还原酰胺制备得到目标化合物(1)(R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所采用的溶剂是以下物质中的至少一种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二氧六环；金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：氯化锌、氯化铝、氯化锂、碘、浓硫酸、硫酸铵、三甲基氯硅烷、氯化钙、氯化钴、醋酸、三氟化硼乙醚溶液、盐酸、甲基磺酸、甲酸。

本发明的优点是：目标产物的纯度高，操作简便，成本较低，收率高，污染较小，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产。

具体实施方式：

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明：

实施例1

步骤1N-乙基丙腈的制备

在500克乙胺水溶液(65％)加入500毫升水，冰水冷却，控制内温0-5℃，慢慢滴加390克丙烯腈，室温搅拌过夜。浓缩至干，剩余物用水冲泵减压蒸馏，得到产物635克，收率90％。

步骤2N-乙基-N-(2-氰基乙基)乙酸乙酯的制备

300克N-乙基丙腈溶解于1500毫升乙醇中，冰水冷却，加入430克碳酸钾和50克碘化钠，剧烈搅拌下，慢慢滴加380克氯乙酸乙酯；滴加完毕，逐步升至室温，GC检测原料反应完毕后，过滤，滤液浓缩，剩余物用油泵减压蒸馏，得到产物485克，收率86％。

步骤3N-乙基-5-羰基高哌嗪的制备

485克N-乙基-N-(2-氰基乙基)乙酸乙酯溶解于5升乙醇中，加入80克Raney-镍，在80℃条件下进行催化氢化；GC检测原料反应完毕后，过滤，滤液浓缩，剩余物甲苯重结晶，得到产物326克，收率87％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.48(s，2H)，3.29(t，2H)，2.99(t，2H)，2.65(q，2H)，1.76(m，2H)，1.11(t，3H)。

步骤4N-乙基高哌嗪的制备

300克N-乙基-5-羰基高哌嗪溶解于5升无水四氢呋喃中，加入200克硼氢化钠，冷却至0℃，慢慢滴加入550克碘的5升无水四氢呋喃溶液；滴加完毕，加热回流24小时，冷却反应体系，慢慢滴加甲醇至无气体产生及溶液澄清为止，浓缩除去溶剂，加热5升6N盐酸，加热回流3小时，冷却，40％氢氧化钠调节pH～12，二氯甲烷萃取，无水碳酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏，得到产物245克，收率91％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.96-2.91(m，4H)，2.69-2.60(m，4H)，2.55(q，2H)，1.97(br，1H)，1.81-1.75(m，2H)，1.06(t，3H)。

实施例2

步骤1N-苯基丙腈的制备

在100毫升水中加入16克氯化锌和6毫升醋酸，搅拌下加入112克苯胺，慢慢滴加入75克丙烯腈，然后加热回流6小时，浓缩除去未反应的丙烯腈，冰水冷却析出晶体，抽滤，水洗，干燥得产品160克，收率91％。

步骤2N-苯基-N-(2-氰基乙基)乙酸乙酯的制备

200克N-苯基丙腈溶解于1500毫升丙酮中，冰水冷却，加入150克碳酸钾和20克碘化钠，剧烈搅拌下，慢慢滴加250克溴乙酸乙酯；滴加完毕，加热回流4小时，GC检测原料反应完毕后，过滤，滤液浓缩，减压蒸馏，得到产物264克，收率83％。

步骤3N-苯基-5-羰基高哌嗪的制备

300克N-苯基-N-(2-氰基乙基)乙酸乙酯溶解于3升甲醇中，加入10克自制催化剂，在50℃条件下进行催化氢化；GC检测原料反应完毕后，过滤，滤液浓缩，剩余物甲苯重结晶，得到产物208克，收率85％。

步骤4N-苯基高哌嗪的制备

200克N-苯基-5-羰基高哌嗪溶解于3升无水四氢呋喃中，加入100克硼氢化钠，冷却至0℃，慢慢滴加入150克醋酸的2升无水四氢呋喃溶液；滴加完毕，加热回流24小时，冷却反应体系，慢慢滴加甲醇至无气体产生及溶液澄清为止，浓缩除去溶剂，加热2升6N盐酸，加热回流3小时，冷却，40％氢氧化钠调节pH～12，二氯甲烷萃取，无水碳酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏，得到产物163克，收率88％，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.29-7.16(m，2H)，6.75-6.64(m，3H)，3.62(t，2H)，3.56(t，2H)，3.65(br，1H)，3.08(t，2H)，2.91(t，2H)，2.08-1.92(m，2H)。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一类医药、化工中间体——N-单取代高哌嗪的制备方法，其特征包括以下步骤：

(1)以一级胺和丙烯腈为起始原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，制备得到3-取代氨基丙腈(化合物2)，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)；

(2)以步骤(1)中得到的化合物为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，和卤代乙酸酯反应得化合物(3)，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基，R2为为碳原子数在1-8的烷基及其含不同取代基团的芳香基；

(3)以步骤(2)中得到的化合物(3)为原料，在合适的温度、溶剂和催化剂作用下，氢化还原并环化得化合物(4)，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基；

(4)以步骤(3)中得到的化合物(4)为原料，在合适的温度、溶剂下，还原酰胺制备得到目标化合物(1)，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：氯化锌、氯化铝、氯化锂、氯化镍、氯化铁、氯化钴、三氟甲磺酸铜、氯化铟、醋酸锆、氯化锰。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所使用烷基化试剂是以下物质中的至少一种：氯乙酸酯、溴乙酸酯、碘乙酸酯；所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、DMF、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：碘化钠、碘化钾、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵；所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的温度范围在0-80℃；所述的催化剂是以下物质中的至少一种：钯碳、氧化铂、Raney-镍、铑碳、自制催化剂；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述的温度范围在-20-100℃；所采用的溶剂是以下物质中的至少一种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二氧六环；金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：氯化锌、氯化铝、氯化锂、碘、浓硫酸、硫酸铵、三甲基氯硅烷、氯化钙、氯化钴、醋酸、三氟化硼乙醚溶液、盐酸、甲基磺酸、甲酸。