CN105315169B

CN105315169B - 一种心血管疾病治疗药物的制备方法

Info

Publication number: CN105315169B
Application number: CN201410375111.0A
Authority: CN
Inventors: 李新涓子; 李健之; 马西来; 池王胄; 刘海; 胡旭华; 郑肖利; 翟志军; 李建勋
Original assignee: SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI TIANCI BIOLOGICAL VALLEY BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2014-07-31
Filing date: 2014-07-31
Publication date: 2018-12-21
Anticipated expiration: 2034-07-31
Also published as: CN105315169A

Abstract

本发明提供了一种心血管疾病治疗药物的制备方法，具体地，本发明提供了一种如下式(IV)所示的化合物，以及通过所述式(IV)化合物制备托伐普坦的方法。所述的方法具有环境友好，原料易得，总收率高等优点，适合工业化制备托伐普坦。

Description

一种心血管疾病治疗药物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明提供了一种心血管疾病治疗药物的制备方法。

背景技术

托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca，化学名为N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。2009年托伐普坦获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。该药是一种选择性加压素V₂受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V₂受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，该类结构药物具有较好的开发应用前景。

托伐普坦的结构如下式(I)所示。

目前，已报道的托伐普坦的制备工艺路线有如下几种：

线路一：

专利WO 2007/026971、FR 2867187、JP 2009107972以及Bioorg.Med.Chem.,1999，7：17432-1754中报道了一种共11步反应得到托伐普坦的合成路线，该反应有以下缺点：1)该反应的单线路线合成，大大降低了总体的收率；2)反应中还原反采用了价格高且是重金属的氧化铂做催化剂，不适于经济生产和环境保护；3)各部反应都采用了柱层析方法提纯，增加了生产成本；4)过程中还大量采用了一些不利于安全生产的有机溶剂，如氯仿做萃取试剂等。因此该路线不适合工业化生产。

路线二：

Alejandro Cordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中报道了另一种托伐普坦的合成方法，该制备方法以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为起始原料，经加成、环合、成肟、重排、两步还原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1,2,3,4-四氢苯并氮杂再经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目标产物。该路线具有起始原料难以获得，第一步反应采用一类溶剂1,2-二氯乙烷，不利于环境保护，重排反应及后两步还原的收率低等缺点，因此该路线不利于工业化操作和经济工业化生产。

综上所述，本领域尚缺乏一种收率高、反应安全、适合工业化生产的N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的制备方法。

发明内容

本领域尚缺乏一种收率高、反应安全、适合工业化生产的N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(VI)所示的化合物：

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；优选为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，在适合的温度下缓慢加入式(Ⅴ)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1、4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选二氯甲烷、乙腈。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～40℃。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的化合物(Ⅳ)与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)与碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。

本发明的第三方面，提供了一种如下式(IV)所示的化合物：

本发明的第四方面，提供了一种如本发明第三方面所述的式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、丙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或其组合；优选丙腈、乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应温度为30～120℃，优选50～100℃。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物与碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选为1：1：2。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应时间为2-8h。

本发明的第五方面，提供了一种式(VII)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到式(VII)化合物：

在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合；优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲苯、二甲苯，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为80～150℃，优选100～130℃。

在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的式(Ⅵ)化合物与碱催化剂的摩尔比为1:1～5；优选为1:2。

在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的反应时间为0.5-2h。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：

本发明的第六方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(VI)化合物或如本发明第三方面所述的式(IV)化合物用于制备式(I)化合物(托伐普坦)的用途。

在另一优选例中，用式(VI)化合物制备所述式(I)化合物的方法包括步骤：

和

用式(VII)化合物制备式(I)化合物。

在另一优选例中，用式(IV)化合物制备所述式(I)化合物的方法包括步骤：

和

用式(VII)化合物制备式(I)化合物。

本发明的第七方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；

(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行氢化还原，得到式(IX)化合物；

(6)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯反应，得到式(X)化合物；

(7)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与还原试剂反应，得到式(I)化合物；

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1、4-二氧六环、异丙醇，或其组合，优选水。

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的酸催化剂选自下组：甲酸、醋酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，或其组合；优选醋酸、盐酸。

在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为80～130℃，优选80～110℃。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在酸试剂存在下进行；较佳地，所述的酸试剂选自下组：硝酸、磷酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐酸。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的氢化还原在催化剂存在下进行；较佳地，所述的催化剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、硼氢化锂、二氯化锡，或其组合；优选硼氢化钠、硼氢化钾、二氯化锡，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的氢化还原在催化剂在适宜的温度下分批加入反应体系中。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～30℃。

在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的摩尔比为1:1～5；优选为1:3。

在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、或其组合；优选二氯甲烷、乙腈，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂为有机碱和无机碱；更佳地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～40℃。

在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰氯与碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选为1：1.2：2。

在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述反应在还原催化剂存在下进行；较佳地，所述的还原催化剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、硼氢化锂，或其组合；优选硼氢化钠、硼氢化钾，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述还原催化剂在适宜的温度下分批加入反应体系中。

在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述反应温度为-10～30℃，优选为-5～5℃。

在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述式(Ⅹ)化合物与还原催化剂的摩尔比为1:1～10，优选为1:1.5。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，设计了一类如式(IV)所示的托伐普坦合成中间体，所述的中间体制备方便，原料易得，反应条件温和，适合大量制备，并作为中间体用于工业化制备托伐普坦。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

在本文中，术语“托伐普坦”、“Tolvaptan”、“Samsca”或“N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺”可互换使用，均指如下式(I)所示的化合物：

式(VI)化合物

本发明提供了一种如下式(VI)所示的化合物：

所述式(VI)化合物可作为中间体，用于制备式(I)化合物(托伐普坦)。

式(VI)化合物的制备

本发明还提供了一种所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

在本发明的优选实施例中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；优选为三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的碱催化剂在适合的温度下缓慢加入式(Ⅴ)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选二氯甲烷、乙腈；

式(IV)化合物

本发明提供了一种如下式(IV)所示的化合物：

所述式(IV)化合物可作为中间体，用于制备式(I)化合物(托伐普坦)。

式(IV)化合物的制备

本发明还提供了一种所述的式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

在本发明的优选实施例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

式(I)化合物的制备方法

本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

和

用式(VII)化合物制备式(I)化合物，所述的制备可采用本领域已知方法进行。

和

在本发明的一个优选实施例中，所述的式(I)化合物的制备方法，包括步骤：

在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1、4-二氧六环、甲苯、二甲苯、或其组合；优选二氯甲烷、乙腈，或其组合。

在本发明的另一优选实施例中，所述的制备方法如下：

本发明提供以下技术方案，一种制备N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的新方法。该反应包括以下步骤：

(1)化合物(Ⅳ)的制备：

将对2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(Ⅱ)和4-溴丁酸甲酯(Ⅲ)分散到合适的溶剂中，并加入适量的碱催化剂，在适合的温度下反应完全，经适当的后处理便可得到化合物(Ⅳ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，丙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选丙腈，乙腈；合适的碱催化剂可分为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选碳酸钠，碳酸钾。温度为30～120℃，优选50～100℃；适量的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(Ⅱ)与4-溴丁酸甲酯(Ⅲ)与碱的比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1：2。

(2)化合物(Ⅵ)的制备：

将化合物(Ⅳ)分散到合适的溶剂中，依次加入合适的碱催化剂，在适合的温度下缓慢加入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅵ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～50℃，优选10～40℃；适量的化合物(Ⅳ)与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)与碱的比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。

(3)化合物(Ⅶ)的制备：

将化合物(Ⅵ)溶于合适的溶剂中，加入适当的催化剂，在合适的温度下进行关环，经适当的处理得到化合物(Ⅶ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选甲苯，二甲苯；合适的碱催化剂甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选叔丁醇钠，叔丁醇钾。温度为80～150℃，优选100～130℃；适量的化合物(Ⅵ)与碱的比为1:1～5；优选比例为1:2。

(4)化合物(Ⅷ)的制备：

将化合物(Ⅶ)分散在合适的酸性混合液中，在适当的温度下进行反应，得到化合物(Ⅷ)。

其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，1,4-二氧六环，异丙醇等，优选水；合适的酸催化剂为甲酸，醋酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选醋酸，盐酸；合适的温度为80～130℃，优选80～110℃。

(5)化合物(Ⅸ)的制备：

将化合物(Ⅷ)分散在合适的溶剂中，加入合适的还原催化剂，在适当的温度下进行氢化还原，经适当的处理可得到化合物(Ⅸ)。

其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的酸试剂为硝酸，磷酸，盐酸，硫酸等，优选盐酸；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂，二氯化锡等，优选硼氢化钠，硼氢化钾，二氯化锡；适宜的温度分批加入，温度为0～50℃，优选为10～30℃；适量的化合物(Ⅷ)与还原催化剂比为1:1～5，优选比例为1:3。

(6)化合物(Ⅹ)的制备：

将化合物(Ⅸ)分散在合适的溶剂中，加入合适的催化剂，然后再加入适量的邻甲基苯甲酰氯，在适当的温度下进行酰胺化反应，反应完成后经适当的处理可得到化合物(Ⅹ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～50℃，优选10～40℃；适量的化合物(Ⅸ)与邻甲基苯甲酰氯与碱的比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。

(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备：

将化合物(Ⅹ)分散在合适的溶剂中，在适宜的温度下加入合适的还原试剂进行氢化反应，便可得到N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)。

其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，二氯化锡以及硼氢化锂等，优选硼氢化钠，硼氢化钾；适宜的温度分批加入，温度为-10～30℃，优选为-5～5℃；适量的化合物(Ⅹ)与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:1.5。

与现有技术相比，本发明的主要优点包括：

本发明的目的是提供一种制备N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的新方法，该合成路线不仅收率高，纯度好，避免传统价格高的7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂为原料，减少反应步骤，缩短工艺周期，大大降低生产成本，并且原料2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯干净易得，操作更为简单，安全性更好等优点。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1：

(1)化合物(Ⅳ)的合成

将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(30.0g，161.63mmol)和和4-溴丁酸甲酯(Ⅲ)(29.26g，161.63mmol)溶于乙腈(600mL)中，加入碳酸钠(34.26g，323.26mmol)，然后搅拌加热至80℃，反应5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，将反应液倒入水中(300mL)中，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍(200mL x 2)，合并有机相，并用水洗两遍(200mL x 2)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物(Ⅳ)43.41g，收率为94.0％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.69(s,1H),7.50(s,1H),6.75(s,1H),6.61(s,1H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),3.33(m,2H),2.50(m,2H),2.03(m,2H)。C₁₃H₁₆ClNO₄(M+H)⁺Calcd:285.0768,found:285.0771。

(2)化合物(Ⅵ)的合成

将化合物(Ⅳ)(40.0g,140.00mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下加入三乙胺(39.03mL,280.00mmol)，在室温下，缓慢加入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)(33.53g，168.00mmol)，反应4h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水(300mL)中，有机相依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物(Ⅵ)54.04g，收率为86.0％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.31(s,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),4.22(m,2H),3.85(s,3H),3.66(s,3H),2.43～2.48(m,5H),2.09(m,2H)。C₂₁H₂₁ClN₂O₇(M+H)⁺Calcd:448.1037,found:448.1042。

(3)化合物(Ⅶ)的合成

将化合物(Ⅵ)(50.0g，111.40mmol)溶于甲苯(500mL)中，加入叔丁醇钾(25.0g，222.79mmol)，升温至120℃，搅拌1h，TLC检测，反应完成。冷至室温。依次用水(2x 200mL)和饱和食盐水(200mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得化合物(Ⅶ)39.93g，收率为86.0％。

(4)化合物(Ⅷ)的合成

将化合物(Ⅶ)(30.0g,71.98mmol)溶于醋酸(150mL)，浓盐酸(75mL)和水(15mL)混合溶液中，加热至100℃，搅拌6h，TLC检测，反应完成。冷至室温，倒入冰水(150mL)中，搅拌15min，搅拌下用4N氢氧化钠溶液将pH＝7-8，二氯甲烷(200mL x 3)萃取。依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得产品22.88g，收率为88.6％。

(5)化合物(Ⅸ)的合成

向化合物(Ⅷ)(22.0g，61.32mmol)的浓盐酸(70mL)和乙醇(140mL)悬浊液中，分批加入SnCl₂·2H₂O(41.51g，183.96mmol)，加毕后于室温反应4h。TLC检测反应完毕，减压旋去乙醇，剩余反应液放置冰箱冷冻过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤后，再用150ml水溶解，边搅拌边滴加20％氢氧化钠溶液调至pH＝9，过滤，用无水乙醇将滤饼进行重结晶，得浅黄色固体，为化合物(Ⅸ)(16.13g，80.0％)。

(6)化合物(Ⅹ)的合成

将化合物(Ⅸ)(16.0g，48.66mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三乙胺(13.57mL，97.33mmol)，搅拌15min，然后再分批加入邻甲基苯甲酰氯(9.03g，58.40mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(200mL)中，有机相水洗两遍(200ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(19.21g，88.3％)。

(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备

将7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(19.0g,42.51mmol)溶于甲醇(200ml)溶剂中，于0℃条件下分批加入硼氢化钠(2.42g,63.77mmol)，加料完毕后继续搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到白色固体托伐普坦(18.33g，96.0％)。

实施例2：

(1)化合物(Ⅳ)的合成

将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(30.0g，161.63mmol)和和4-溴丁酸甲酯(Ⅲ)(29.26g，161.63mmol)溶于乙腈(600mL)中，加入碳酸钾(44.68g，323.26mmol)，然后搅拌加热至80℃，反应5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，将反应液倒入水中(300mL)中，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍(200mL x 2)，合并有机相，并用水洗两遍(200mL x 2)，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得化合物(Ⅳ)42.49g，收率为92.0％。

(2)化合物(Ⅵ)的合成

将化合物(Ⅳ)(40.0g,140.00mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，搅拌下加入二异丙基乙胺(36.19g,280.00mmol)，在室温下，缓慢加入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(Ⅴ)(33.53g，168.00mmol)，反应4h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水(300mL)中，有机相依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物(Ⅵ)55.74g，收率为88.7％。

(3)化合物(Ⅶ)的合成

将化合物(Ⅵ)(50.0g，111.40mmol)溶于甲苯(500mL)中，加入叔丁醇钾(25.0g，222.79mmol)，升温至120℃，搅拌1h，TLC检测，反应完成。冷至室温。依次用水(2x 200mL)和饱和食盐水(200mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得化合物(Ⅶ)39.0g，收率为84.0％。

(4)化合物(Ⅷ)的合成

将化合物(Ⅶ)(30.0g,71.98mmol)溶于醋酸(150mL),浓盐酸(75mL)和水(15mL)混合溶液中，加热至100℃，搅拌5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，倒入冰水(150mL)中，搅拌15min，搅拌下用4N氢氧化钠溶液将pH＝7-8，二氯甲烷(200mL x 3)萃取。依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得产品21.95g，收率为85.0％。

(5)化合物(Ⅸ)的合成

向化合物(Ⅷ)(20.0g，55.75mmol)的浓盐酸(70mL)和乙醇(140mL)悬浊液中，分批加入SnCl₂·2H₂O(37.74g，167.23mmol)，加毕后于室温反应4h。TLC检测反应完毕，减压旋去乙醇，剩余反应液放置冰箱冷冻过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤后，再用150ml水溶解，边搅拌边滴加20％氢氧化钠溶液调至pH＝9，过滤，用无水乙醇将滤饼进行重结晶，得浅黄色固体，为化合物(Ⅸ)(14.90g，81.3％)。

(6)化合物(Ⅹ)的合成

将化合物(Ⅸ)(14.0g，42.58mmol)溶于二氯甲烷(350mL)中，加入二异丙基乙胺(11.0g，85.16mmol)，搅拌15min，然后再分批加入邻甲基苯甲酰氯(7.90g，51.10mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(200mL)中，有机相水洗两遍(200ml x 2)，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(17.24g，90.6％)。

将7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(17.0g,38.04mmol)溶于甲醇(200ml)溶剂中，于0℃条件下分批加入硼氢化钠(2.16g,57.06mmol)，加料完毕后继续搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到白色固体托伐普坦(16.22g，95.0％)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种如下式(VI)所示的化合物：

2.如权利要求1所述的式(VI)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

10.一种式(VII)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

11.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：