CN102875499B - 3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-氨甲基氧杂环丁烷及其草酸盐和其醋酸盐的制备方法。主要解决现有制备方法存在的不宜放大的问题，本发明以化合物3-氧杂环丁酮为起始原料，在碱性条件下，与硝基甲烷反应并在甲烷磺酰氯的作用下得到3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷。之后在氢氧化钯碳和氢气的作用下，还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷，再与草酸或醋酸成盐。总收率为51%。
Description
技术领域
本发明涉及3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法，特别涉及3-氨甲基氧杂环丁烷及其草酸盐/醋酸盐的制备方法。
背景技术
氧杂环丁烷类化合物以其独特的结构和性质在化学合成药物中占有重要的地位，在天然产物中也常被发现。氧杂环丁烷化合物含有电负性强的氧原子，使其具有较大的极性，有利于降低药物分子的亲脂性。氧杂环丁烷化合物具有的环状刚性结构使其拥有足够的体积占据空腔。另外其稳定的化学性质使得含有此结构的药物分子的代谢稳定性大大提高。作为或者取代相似的药效团单元（如偕二甲基以及羰基官能团）能够引起药物的pKa、水溶性、脂溶性、代谢稳定性等性质的改变（Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 7736 – 7739; J. Med.Chem. 2010, 53, 3227-3246），形成具有特殊空间构型或构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生理活性或效用。3-氨甲基氧杂环丁烷是氧杂环丁烷类化合物中的一种，其结构中除了含有氧杂环丁烷结构外，还有一个氨基甲基，这使得它很容易通过酸胺缩合，还原胺化等经典反应引入到底物分子中，解决了环氧丁烷结构不易直接合成的问题。
文献（J. Med.Chem. 2010, 53, 3227-3246）中报道了一个偕二甲基被氧杂环丁烷取代的例子，通过表1数据我们可以清楚的看到化合物2比化合物1的溶解度提高了20多倍，在人类和老鼠的肝脏中的清除率也大大减小，同时pKa值也相应变小。
表1：化合物1和2数据对比
| 化合物 | logD(logP) | 溶解度 | 肝脏清除率（人类/老鼠） | pKa |
| 1 | 未测定 | 4 | >1000/860 | 9.4 |
| 2 | 3.3（4.0） | 91 | 42/380 | 8.0 |
文献生物有机与药物化学快报（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 5968–5972）报道指出，将化合物3酰胺氮上的取代基由乙基换成含有3-氨甲基氧杂环丁烷衍生物骨架，所得到的化合物4对治疗精神类疾病相关的靶点甘氨酸转运体1的抑制活性提高了7倍多。
专利WO2007125405报道了一系列取代的2-氨基稠环类化合物对c-Jun 氨基末端激酶(JNK)的抑制作用，是一类潜在的糖尿病和肥胖症的治疗药物。其中报道的环氧丁烷取代的化合物5的抑制浓度Ki可以达到170 nM。
专利WO2007002481报道了含有3-氨甲基氧杂环丁烷骨架的药物分子6对抑制急性艾滋病毒感染具有活性，并且没有细胞毒性。
专利WO2010103279报道了一系列3-氨甲基氧杂环丁烷衍生物对白细胞三烯（Leukotriene C4 synthase，LTC4S）的抑止结果。该类化合物表现出很好的活性，有望应用于治疗呼吸类的相关疾病，如白三烯受体拮抗剂、糖(肾上腺)皮质激素、抗组胺药等和治疗炎症类的相关疾病，如风湿性疾病、综合症性皮疹、非甾体抗炎药等。其中活性最好的化合物7对LTC4s的半数抑制浓度IC50 = 50 nM。
促食素（Orexin）具有多种神经调节功能，不但能影响机体摄食行为，还参与睡眠-觉醒周期的调节，血糖代谢、疼痛感知、心血管及自主神经系统的调节等。专利US2009312314报道了一系列潜在的促食素受体的拮抗药，其中环氧丁烷取代的化合物10对促食素受体OX2R的抑制活性Kb = 26.3 nM。
除上所述，近年来该片断继续得到越来越广泛地应用，如专利WO2010138589, WO2010065865, WO2005092881, WO2008138889, WO2010137351, WO2009067613, WO2010017401等都曾用到此片段，而且得到很好的生物活性。
以下为文献中已经公开的与本发明技术密切相关的合成方法。
文献Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 7736报道了3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷的制备，见式1，该路线以化合物3-氧杂环丁酮1为起始原料，在催化量的三乙胺的作用下，与硝基甲烷（也作为反应溶剂，大大过量）室温反应得到3-（硝基甲烷）氧杂环丁-3-醇2。然后化合物2在二氯甲烷溶剂中，冷却到-78 oC，加入4.4当量的三乙胺以及3当量的甲烷磺酰氯，最终以81%的收率得到最终产物3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷3。该路线的报道原料投料为2.6个毫摩尔，并且反应后处理是直接将反应液倒入硅胶柱中纯化，因而这种处理不适合反应的放大，具有相当的局限性。
式1
。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐及其醋酸盐的制备方法。主要解决现有制备方法存在的不宜放大的问题，本发明使用催化氢化还原的方法对其一步还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷，并尝试合成了其草酸盐和醋酸盐。
技术方案为：一种3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，包括以下步骤：以化合物3-氧杂环丁酮1为起始原料，在催化量的碱性化合物作用下，与硝基甲烷在室温（20-30摄氏度）下反应得到3-（硝基甲烷）氧杂环丁-3-醇2。 然后化合物2与酰化试剂反应，随即脱水得到得到3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷3。化合物3在金属催化剂催化下，氢气还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷4；进一步和草酸或醋酸反应可获3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐5和3-氨甲基氧杂环丁烷醋酸盐6。主要反应式如下：
其中第一步反应在碱性化合物的存在下，在有机溶剂中反应，所用的碱性化合物为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或乙酸钠中的一种，其中优选为三乙胺。所用的溶剂为硝基甲烷、二氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，其中优选为硝基甲烷。所用反应时间为4~24 小时，以10小时为优选。
第二步反应在-78 ℃的有机溶剂中，在碱性化合物的存在下，与酰化试剂反应。所用的碱性化合物为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种，其中优选为三乙胺。所用酰化试剂为甲烷磺酰氯、乙酸酐、三氟甲磺酸酐或二氯亚砜中的一种，其中甲烷磺酰氯为优选试剂。所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸、乙醇、甲苯、乙腈或四氢呋喃中一种或几种, 其中二氯甲烷为优选溶剂。所用反应时间为4~20 小时，以20小时为优选。
第三步反应是在金属催化剂的作用下，在有机溶剂中，用氢气还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷。金属催化剂为氢氧化钯碳（质量百分比10%），钯碳（质量百分10%），雷尼镍中的一种，以氢氧化钯碳（质量百分比10%）为优选条件。所用有机溶剂为醇类或酯类溶剂中的一种，以甲醇为优选条件。氢气压力为1~ 6 个大气压，以4 个大气压为优选条件。 反应温度为20 ~ 50 ℃，优选20 ~45 ℃，以45 ℃为最优选条件。反应时间为24 ~ 75小时，优选24~50小时，以24小时为最优选条件。反应后得到的3-氨甲基氧杂环丁烷再与某种有机或无机酸成盐，所用酸为草酸、醋酸、对甲苯磺酸、氢卤酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中的一种，以草酸或醋酸为优选。
本发明的有益效果：本发明根据3-氨甲基氧杂环丁烷沸点低以及遇热不稳定的特点，通过其与草酸或者醋酸成盐的方法达到提纯的目的，为后续反应提供了可靠的纯度基础。已有文献（Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 7736）报道了3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷的合成方法，经过对比试验，我们发现，随着投料规模的增大（10 克起始原料3-氧杂环丁酮），在使用甲烷磺酰氯脱水的这步反应中，反应的温度对收率影响很大，通过实验对照发现，使用二氯甲烷稀释的甲烷磺酰氯并通过缓慢滴加使得整个过程中反应内温低于-70℃，滴加完后不同于文献报道的，我们采用自然恢复到室温过夜反应，通过延长反应时间使得最终的收率在60%以上。需要强调的一点是该化合物虽然为固体，但是其熔点却比较低，易挥发，很容易在溶液中被真空抽走。然后3-氨甲基氧杂环丁烷的合成通过一步催化氢化还原掉硝基和双键。使用的金属催化剂中氢氧化钯为最优选择，使用钯碳时只在室温以及1 个大气压的氢气条件得到最终产物，加热或者增加氢气压力反应都会变杂。使用雷尼镍没有得到纯的产物。溶剂以甲醇为佳，使用溶剂乙醇在加热条件下反应变杂。考虑到产物沸点较低，为便于反应的后处理以沸点更低的甲醇为优选条件。另外尝试使用四氢铝锂和硼氢化钠作还原剂来还原3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷都没有成功。
氢化还原后产物的纯度从核磁上看在85%以上，考虑到进一步提高纯度使用减压蒸馏的方法没有成功，可能是产物遇热分解。通过与有机酸或者无机酸成盐的方法来提纯产物，通过筛选以草酸和醋酸为优选。游离的产物与草酸成盐可以得到固体，但是由于每次反应的程度及后处理可能会有所差异，而加入草酸的量是根据3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷的量来投料的，因此草酸的量可能会有过量，在该成盐条件下，游离草酸也会析出，因此产物中难以避免有游离的草酸。
产物与醋酸也能很好的成盐，而且醋酸盐可以根据核磁图谱中醋酸的甲基峰与产物特征峰的比例来鉴定其过量游离醋酸的含量，解决了确定产物实际含量的问题，为后续的反应和应用提供了便利。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：3-（硝基甲烷）氧杂环丁-3-醇的制备
操作步骤：在250毫升的单口瓶中，加入硝基甲烷（36毫升）和3-氧杂环丁酮1（3.7克, 51.3 毫摩尔），搅拌下加入三乙胺（70 毫克），室温反应10小时。将反应液真空旋蒸除去过量硝基甲烷，得到6.8克淡黄色液体3-（硝基甲烷）氧杂环丁-3-醇2，收率100%。
HNMR (CDCl3) δ4.83 (s, 2H), 4.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
实施例2：3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷的制备
在1升的三口瓶中，加入二氯甲烷（300毫升）和3-（硝基甲烷）氧杂环丁-3-醇（6.8克，51.3 毫摩尔），用干冰丙酮浴冷却到–78℃。然后滴加入三乙胺（15.6克，154毫摩尔），之后缓慢滴加入甲烷磺酰氯（11.8克，104毫摩尔）的二氯甲烷（80 毫升）溶液，3小时内滴加完毕。加完后在–78 ℃下继续搅拌反应2小时，自然恢复到室温搅拌12小时。将反应液倒入冰水中淬灭，加二氯甲烷萃取。有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液减压蒸除溶剂后，经柱色谱纯化。洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 15：1。最后得到3.8 克白色固体产物，收率64%。
HNMR (CDCl3) δ 6.92 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 5.38 (m, 2H)。
实施例3：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（氢氧化钯碳和甲醇，室温，氢气1个大气压）
操作步骤：3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷3（0.88克，7.7毫摩尔）和0.3克的氢氧化钯碳（质量百分比10%）加入反应瓶中，加入20毫升的甲醇，在1个大气压的氢气下室温搅拌48小时后过滤。滤饼用甲醇彻底洗涤，所得的滤液减压蒸除溶剂后得到无色液体1.2克（残留有溶剂甲醇）。
HNMR (MeOD) δ4.80 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
将上述液体溶解在10毫升叔丁基甲醚中，然后将溶解在2毫升左右乙醇中的无水草酸（0.34克，3.8毫摩尔）溶液加入上述溶液中，立刻有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得0.7克白色固体，即为3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐（可能含有部分草酸），收率73 %。
HNMR (D2O) δ4.90 (m, 2 H), 4.52 (m, 2H), 3.38 (m, 3H)。
实施例4：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（氢氧化钯碳和甲醇，室温，氢气4个大气压）
操作步骤：操作同实施例3，氢气压力增加到4个大气压，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，氢氧化钯碳（质量百分比10%）为0.1克，室温反应40小时，收率55%。
实施例5：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（氢氧化钯碳和乙醇，室温，氢气1个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，氢氧化钯碳（质量百分比10%）为0.1克，溶剂乙醇为10毫升，室温反应45小时，收率75%。
实施例6：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（氢氧化钯碳和甲醇，45℃， 氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，氢氧化钯碳（质量百分比10%）为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，45°C以及4个大气压的氢气条件下反应24小时，收率80%。
实施例7：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（氢氧化钯碳和乙酸乙酯，45°C，氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，氢氧化钯碳（质量百分比10%）为0.1克，溶剂乙酸乙酯为10毫升，45°C以及4个大气压的氢气条件下反应24小时，收率65%。
实施例8：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（钯碳和甲醇，室温，氢气1个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，钯碳（质量百分比10%）为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，室温以及1个大气压的氢气条件下反应50小时，收率45%。
实施例9：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（钯碳和甲醇，室温，氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，钯碳（质量百分比10%）为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，室温以及4个大气压的氢气条件下反应50小时，收率小于30%。
实施例10：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（钯碳和甲醇，45°C ，氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，钯碳质量百分比10%）为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，室温以及4个大气压的氢气条件下反应50小时，核磁显示3-氨甲基氧杂环丁烷含量小于10%，未成盐。
实施例11：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（雷尼镍和甲醇，室温，氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，雷尼镍为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，室温以及4个大气压的氢气条件下反应5小时，核磁显示反应很杂，未有明显产物。
实施例12：3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐的制备（雷尼镍和甲醇，45°C，氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，雷尼镍为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，45°C以及4个大气压的氢气条件下反应5小时，核磁显示反应很杂，未有明显产物。
实施例13：3-氨甲基氧杂环丁烷醋酸盐的制备（氢氧化钯和甲醇，45°C，氢气4个大气压）
操作同实施例3，3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷投料量为0.3克，氢氧化钯（质量百分比10%）为0.1克，溶剂甲醇为10毫升，45°C以及4个大气压的氢气条件下反应24小时，无水醋酸（0.2克），收率80%（有残留的游离醋酸）。
HNMR (MeOD) δ4.62 (m, 2 H), 4.26 (m, 2H), 3.09~3.13(m, 3H), 1.75 (s, 4H)。
Claims (10)
1.3-氨甲基氧杂环丁烷的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步：以化合物3-氧杂环丁酮为起始原料，在碱性化合物条件下，在溶剂中与硝基甲烷反应得到3-（硝基甲基）氧杂环丁-3-醇；
第二步：3-（硝基甲基）氧杂环丁-3-醇在碱性化合物条件下，在溶剂中与酰化试剂反应得到3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷；
第三步：3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷在金属催化剂催化下，在有机溶剂中用氢气还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷；所述金属催化剂为氢氧化钯碳或钯碳。
2.3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐及其醋酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步：以化合物3-氧杂环丁酮为起始原料，在碱性化合物条件下，在溶剂中与硝基甲烷反应得到3-（硝基甲基）氧杂环丁-3-醇；
第二步：3-（硝基甲基）氧杂环丁-3-醇在碱性化合物条件下，在溶剂中与酰化试剂反应得到3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷；
第三步：3-（硝基亚甲基）氧杂环丁烷在金属催化剂催化下，在有机溶剂中用氢气还原得到3-氨甲基氧杂环丁烷，所述金属催化剂为氢氧化钯碳或钯碳；
第四步：3-氨甲基氧杂环丁烷和草酸或醋酸反应得3-氨甲基氧杂环丁烷草酸盐或3-氨甲基氧杂环丁烷醋酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，第一步所用的碱性化合物为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或乙酸钠中的一种，所用的溶剂为硝基甲烷、二氯甲烷或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4~20小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，第一步所用的碱性化合物为三乙胺，所用的溶剂为硝基甲烷，所用反应时间为10小时。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，第二步所用的碱性化合物为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种，所用酰化试剂为甲烷磺酰氯、乙酸酐、三氟甲磺酸酐或二氯亚砜中的一种，所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸、乙醇、甲苯、乙腈或四氢呋喃中一种或几种，所用反应时间为4~20 小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是，第二步所用的碱性化合物为三乙胺，所用的酰化试剂为甲烷磺酰氯，所用的溶剂为二氯甲烷，所用的反应时间为20小时。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用的有机溶剂为醇类或酯类溶剂，所用反应温度为20 ~ 50 ℃，所用反应时间为24 ~ 75小时。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，所用金属催化剂为质量百分比10%的氢氧化钯碳。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是，所述第三步反应所用的有机溶剂为甲醇，反应温度为20~45 ℃，所用反应时间为24~50小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是，所述第三步反应温度为45 ℃，所用反应时间为24小时。
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