[go: up one dir, main page]

CN111848454B - 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111848454B
CN111848454B CN201910347227.6A CN201910347227A CN111848454B CN 111848454 B CN111848454 B CN 111848454B CN 201910347227 A CN201910347227 A CN 201910347227A CN 111848454 B CN111848454 B CN 111848454B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
inhibitor
compounds
acid
histone deacetylase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910347227.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111848454A (zh
Inventor
张颖杰
徐文方
高倩文
赵春龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201910347227.6A priority Critical patent/CN111848454B/zh
Publication of CN111848454A publication Critical patent/CN111848454A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111848454B publication Critical patent/CN111848454B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，具有如下通式(I)所示的结构。本发明还提供该类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物中的应用。

Description

一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
与其它组蛋白去乙酰化酶(HDAC)成员不同，HDAC6是唯一含有两个催化结构域的组蛋白去乙酰化酶(CD1和CD2)，主要分布在胞质内而不是细胞核内，并且在组蛋白的翻译后修饰中无明显的作用，而是主要参与调节α-微管蛋白(α-tubulin)，皮层肌动蛋白(cortactin)，热休克蛋白90(HSP-90)和过氧化物还原酶I/II(peroxiredoxins I/II)等非组蛋白的乙酰化状态。越来越多的研究表明，HDAC6是肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的潜在治疗靶标(Kalin,J.H.etc.J.Med.Chem.2013,56,6297-6313)。在肿瘤治疗领域，两个HDAC6可逆性抑制剂(ACY-1215和ACY-241)已进入了临床研究阶段(Rodrigues,D.A.etc.Mini.Rev.Med.Chem.2016,16,1175-1184)。然而，这两个化合物的HDAC6选择性均不高，与HDAC1/2/3相比仅有10倍左右(Rodrigues,D.A.etc.Mini.Rev.Med.Chem.2016,16,1175-1184)，仍无法完全避免抑制其它HDAC亚型引起的毒副作用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
一、组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂
具有如下结构通式(I)的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
Figure BDA0002042759220000011
其中：X是各种氨基酸侧链；
Y是
Figure BDA0002042759220000012
Z是
Figure BDA0002042759220000021
R是脂肪烃基，芳香烃基或氢；
*是S或R构型，或其消旋体。
根据本发明优选的，其中：
X是
Figure BDA0002042759220000022
Y是
Figure BDA0002042759220000023
Z是处于苯环对位或间位的
Figure BDA0002042759220000024
R是
Figure BDA0002042759220000025
或H；
*是S构型；
进一步优选的，上述化合物为下列之一：
Figure BDA0002042759220000026
Figure BDA0002042759220000031
Figure BDA0002042759220000041
Figure BDA0002042759220000051
Figure BDA0002042759220000061
二、组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂的制备方法
本发明组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂的制备方法包括以下步骤：
起始原料L-氨基酸1a-1c在甲醇中发生甲酯化反应得到中间体2a-2c,Boc-L-氨基酸3a-3c与环戊醇缩合，再脱去保护基得到中间体4a-4c，对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸，经过与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺的缩合反应以及氧化反应得到关键中间体7a-7b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到异羟肟酸类目标化合物8a-8l；对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸为原料，经过与邻苯二胺的缩合反应，(Boc)2O保护以及氧化反应得到关键中间体9a-9b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到邻苯二胺类目标化合物10a-10l，化合物10d-10f发生水解反应得到化合物11a-11c；
合成路线如下：
Figure BDA0002042759220000071
上述合成路线中的试剂及反应条件：a):氯化亚砜，甲醇；b):①环戊醇，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三唑，三乙胺,二氯甲烷；②HCl/EtOAC；c)：O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺或者邻苯二胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，二氯甲烷；d)：二氧化锰，二氯甲烷；e)：二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷；f)：①化合物2a-2c或者4a-4c，三乙胺，氰基硼氢化钠，冰醋酸，体积比1:1的甲醇/四氢呋喃；②HCl/EtOAC；g):氢氧化锂，体积比1:1的甲醇/水。
根据本发明优选的，组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂化合物8a-8l，10a-10l，11a-11c的制备，分别以化合物8a,10a,11a为例，具体步骤如下：
(1)中间体2a:(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐的制备
在0℃下,将10mmol L-苯甘氨酸(1a)溶于50mL无水甲醇中，滴加40mmol氯化亚砜,加毕后，将溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后在75℃下加热6小时，当通过TLC确定反应完成时，除去溶剂，用乙酸乙酯将残余物重结晶，过滤，并干燥，得到化合物2a；
化合物2b-2c的制备方法与化合物2a类似；
(2)中间体4a:环戊基(S)-2-氨基-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
0℃下，向Boc-L-苯甘氨酸2.0mmol(3a)溶解在20mL无水二氯甲烷中的溶液加入2.4mmol EDCI，2.4mmol HOBT和2.4mmol三乙胺；加毕后，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入2.4mmol环戊醇，然后，将溶液温热至25℃，再搅拌12小时，除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用1M柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物；向得到的黄色油状物中加入HCl/EtOAc 5mL并在25℃下搅拌4小时，产物析出，过滤，真空干燥得到化合物(4a)；
化合物4b-4c的制备方法与化合物4a类似；
(3)中间体6a:4-(羟甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备
25℃下，将5.0mmol化合物5a(和6.0mmol EDCI溶解在50mL二氯甲烷中，0℃下，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺5.0mmol加毕后，将混合物在25℃下搅拌，反应完成时，在真空下除去溶剂，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，真空干燥得到化合物6a；
化合物6b的制备方法与化合物6a类似；
(4)中间体6c:N-(2-氨基苯基)-4-(羟基甲基)苯甲酰胺的制备
25℃下，将10mmol化合物5a溶在80mL二氯甲烷中，然后加入12mmol EDCI和12mmol三乙胺；将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后向溶液中加入12mmol邻苯二胺并在25℃下搅拌15小时；将粗产物过滤，用乙酸乙酯重结晶，得到化合物6c；
化合物6d的制备方法与化合物6c类似；
(5)中间体7a:4-甲酰基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备
25℃下，将3.98mmol化合物6a溶于40mL二氯甲烷中，缓慢加入59.69mmol二氧化锰；加毕后，将混合物继续搅拌6小时，反应结束后，将混合物用硅藻土过滤，浓缩并通过PE/EA＝1：1柱层析纯化，得到化合物7a；
化合物7b,9a-9b的制备方法与化合物7a类似；
(6)中间体7c:(2-(4-(羟甲基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
0℃下，将2.9mmol化合物6c和3.5mmol三乙胺溶解在10mL二氯甲烷中，将3.5mmolBOC酸酐溶解于10mL四氢呋喃中，并逐滴加入到二氯甲烷中，加毕后，将混合物在25℃下搅拌12小时，然后减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水，1M柠檬酸和饱和氯化钠水溶液洗涤；将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化，得到化合物7c；
化合物7d的制备方法与化合物7c类似；
(7)化合物8a:环戊基(S)-2-((4-(羟基氨基甲酰基)苄基)氨基)-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
25℃下，将0.86mmol化合物7a和1.0mmol化合物4a加入到20mL体积比1：1的四氢呋喃/甲醇混合溶剂中，然后加入1.0mmol三乙胺，将混合物在50℃下搅拌0.5小时，然后加入1.72mmol氰基硼氢化钠和一滴冰醋酸，将溶液在25℃下搅拌6小时，反应结束后，除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化，得到为无色油状物；向得到的油状物中加入4mL HCl/EtOAc并在25℃下搅拌6小时，产物析出并过滤，干燥，得到浅红色固体，为盐酸盐；
化合物8b-8l的制备方法与化合物8a类似；
(8)化合物10a:环戊基(S)-2-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)氨基)-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
25℃下，将0.44mmol化合物9a和0.53mmol化合物4a加入到20mL体积比1：1的四氢呋喃/甲醇混合溶剂中，然后加入0.53mmol三乙胺，将混合物在50℃下搅拌0.5小时，然后加入1.1mmol氰基硼氢化钠和一滴冰醋酸，将溶液在25℃下搅拌6小时，反应结束后，除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化，得到为无色油状物，向得到的油状物中加入4mL HCl/EtOAc并在25℃下搅拌6小时，产物析出并过滤，干燥，得到浅红色固体，为盐酸盐；
化合物10b-10l的制备方法与化合物10a类似；
(9)化合物11a:(S)-2-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)氨基)-2-苯乙酸的制备
25℃下，将0.32mmol化合物8e溶于体积比1:1的甲醇/水10mL混合溶剂中，加入3.2mmol氢氧化锂，加毕后，65℃下回流1小时，反应结束后，将反应液浓缩，用1M盐酸调节pH为6，过滤，真空干燥得到灰白色固体；
化合物11b-11c的制备方法与化合物11a类似。
本领域技术人员可以对上述步骤进行优化以提高收率，他们可根据本领域的基本知识制订合成路线，如选择反应物、溶剂和温度，可通过使用各种保护基团以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见T.Greene,Protecting Groups inOrganic Synthesis。
三、组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂的应用
本发明还提供了组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂在制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关的疾病的药物中的应用；
所述的与HDAC6活性或表达异常相关疾病为各种肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
所述的各类肿瘤为黑色素瘤、多发性骨髓瘤等，自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、炎症等，神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森综合征等。
此外，本发明还包括适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含本发明通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明的有益效果：
本发明的化合物结构新颖，表现出很强的HDAC6抑制作用，对U266均有抗增殖活性，与已上市蛋白酶体抑制剂Bortezomib联合用药能显著增强Bortezomib对U266细胞的抗增殖活性，表现出非常强的化学增敏作用，因此本发明化合物可用于制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.化合物8a-8l的制备，以化合物8a为例
具体合成方法和步骤如下：
(1)中间体2a:(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐的制备
在0℃下,将L-苯甘氨酸(1a，1.51g，1.0eq，10mmol)溶于50mL无水甲醇中，滴加氯化亚砜(2.9mL，4.0eq，40mmol),加毕后，将溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后在75℃下加热6小时。当通过TLC确定反应完成时，除去溶剂，用乙酸乙酯将残余物重结晶，过滤，并干燥，得到化合物2a，为白色固体(1.71g，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32–9.08(m,3H),7.56–7.50(m,2H),7.49-7.43(m,3H),5.26(s,1H),3.71(s,3H).
化合物2b-2c的制备方法与化合物2a类似。
(2)中间体4a:环戊基(S)-2-氨基-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
0℃下，向Boc-L-苯甘氨酸(3a，0.50g，1.0eq，2.0mmol)溶解在20mL无水二氯甲烷中的溶液加入EDCI(0.48g，1.2eq，2.4mmol)，HOBT(0.33g，1.2eq，2.4mmol)和三乙胺(0.24g，1.2eq，2.4mmol)。加毕后，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入环戊醇(0.21g，1.2eq，2.4mmol)。然后，将溶液温热至25℃，再搅拌12小时。除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用1M柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。向得到的黄色油状物中加入HCl/EtOAc(5mL)并在25℃下搅拌4小时。产物析出，过滤,真空干燥得到化合物(4a)，为白色固体(0.28g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，3H)，7.49-7.46(m，5H)，5.26-5.15(m，2H)，1.90-1.30(m，8H)。
化合物4b-4c的制备方法与化合物4a类似。
(3)中间体6a:4-(羟甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备
25℃下，将化合物5a(0.75g，1.0eq，5.0mmol)和EDCI(1.15g，1.2eq，6.0mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，0℃下，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.59g，1.0eq，5.0mmol)加毕后，将混合物在25℃下搅拌。当认为反应完成时，在真空下除去溶剂，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，真空干燥得到化合物6a，为无色油状物(1.0g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，5.33(t，J＝5.8Hz)，1H)，4.99(t，J＝3.0Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，4.09-4.03(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，1.75-1.70(m，3H)，1.60-1.51(m，3H)。
化合物6b的制备方法与化合物6a类似。
(4)中间体7a:4-甲酰基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备
25℃下，将化合物6a(1.0g，1.0eq，3.98mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，缓慢加入二氧化锰(5.2g，15.0eq，59.69mmol)。加毕后，将混合物继续搅拌6小时。反应结束后，将混合物用硅藻土过滤，浓缩并通过柱层析纯化(PE/EA＝1：1)，，得到化合物7a，为无色油状物(0.66g，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，10.08(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，5.04(t，J＝3.2Hz，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，1.81-1.68(m，3H)，1.64-1.50(m，3H)。
化合物7b的制备方法与化合物7a类似。
(5)化合物8a:环戊基(S)-2-((4-(羟基氨基甲酰基)苄基)氨基)-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
25℃下，将化合物7a(0.22g，1.0eq，0.86mmol)和化合物4a(0.25g，1.2eq，1.0mmol)加入到20mL四氢呋喃/甲醇(1：1)混合溶剂中，然后加入三乙胺(0.1g，1.2eq，1.0mmol),将混合物在50℃下搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.11g，2.0eq，1.72mmol)和一滴冰醋酸，将溶液在25℃下搅拌6小时。反应结束后，除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化，得到为无色油状物。向得到的油状物中加入HCl/EtOAc(4mL)并在25℃下搅拌6小时，产物析出并过滤，干燥，得到浅红色固体，为盐酸盐(0.15g，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.54(s,1H),10.31(s,1H),9.10(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝7.4Hz,4H),7.53–7.46(m,3H),5.24(s,1H),5.15(t,J＝5.8Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),4.04–3.94(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.61–1.34(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.58,164.14,133.57,133.46,130.42,129.98,129.63,129.34,128.97,127.55,79.84,62.67,49.48,32.27,23.56,23.45.HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C21H24N2O4[M+H]+369.1814,found 369.1810.
化合物8b-8l的制备方法与化合物8a类似。
实施例2.化合物10a-10l的制备，以化合物10a为例
具体合成方法和步骤如下：
(1)中间体6c:N-(2-氨基苯基)-4-(羟基甲基)苯甲酰胺的制备
25℃下,将化合物5a(1.52g，1.0eq，10mmol)溶在80mL二氯甲烷中，然后加入EDCI(2.30g，1.2eq，12mmol)和三乙胺(1.21g，1.2eq，12mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后向溶液中加入邻苯二胺(1.3g，1.2eq,12mmol)并在25℃下搅拌15小时。将粗产物过滤，用乙酸乙酯重结晶，得到化合物6c，为浅黄色固体(0.76g，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.60(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.33(t,J＝5.7Hz,1H),4.89(s,2H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H).
化合物6d的制备方法与化合物6c类似。
(2)中间体7c:(2-(4-(羟甲基)苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
0℃下,将化合物6c(0.70g，1.0eq，2.9mmol)和三乙胺(0.36g，1.2eq，3.5mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，将BOC酸酐(0.76g，1.2eq，3.5mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，并逐滴加入到二氯甲烷中，加毕后，将混合物在25℃下搅拌12小时，然后减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用水，1M柠檬酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化，得到化合物7c，为无色油状物(0.85g，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.70(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.22-7.13(m,2H),5.36(t,J＝5.7Hz,1H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),1.45(s,9H).
化合物7d的制备方法与化合物7c类似。
(3)中间体9a:(2-(4-甲酰基苯甲酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
化合物9a-9b的制备方法与化合物7a类似。
9a，白色固体(0.20g,70％产率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),10.00(s,1H),8.73(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.59–7.51(m,2H),7.22(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.16(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),1.44(s,9H).
(4)化合物10a:环戊基(S)-2-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)氨基)-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
25℃下，将化合物9a(0.15g，1.0eq，0.44mmol)和化合物4a(0.14g，1.2eq，0.53mmol)加入到20mL四氢呋喃/甲醇(1：1)混合溶剂中，然后加入三乙胺(0.05g，1.2eq，0.53mmol),将混合物在50℃下搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.07g，2.5eq，1.1mmol)和一滴冰醋酸，将溶液在25℃下搅拌6小时。反应结束后，除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化，得到为无色油状物。向得到的油状物中加入HCl/EtOAc(4mL)并在25℃下搅拌6小时，产物析出并过滤，干燥，得到浅红色固体，为盐酸盐(0.12g，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.57(m,3H),7.53-7.51(m,3H),7.47–7.41(m,1H),7.35-7.29(m,,2H),5.27(s,1H),5.19-5.15(m,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),4.04(d,J＝13.6Hz,1H),1.89–1.29(m,8H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.52,165.56,135.52,134.60,131.56,130.95,130.81,130.47,129.66,129.43,128.66,127.75,126.96,124.09,79.86,62.64,49.06,32.27,23.58,23.47.HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C27H29N3O3[M+H]+444.2287,found 444.2285.
化合物10b-10l的制备方法与化合物10a类似。
实施例3.化合物11a-11c的制备，以化合物11a为例
化合物11a:(S)-2-((4-((2-氨基苯基)氨基甲酰基)苄基)氨基)-2-苯乙酸的制备
25℃下,将化合物10d(0.15g,1.0eq,0.32mmol)溶于甲醇/水(1:1)10mL混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.14g,10eq,3.2mmol)，加毕后，65℃下回流1小时，反应结束后，将反应液浓缩，用1M盐酸调节pH为6，过滤，真空干燥得到灰白色固体(85mg,71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.44–7.30(m,5H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),6.79(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.65–6.57(m,1H),4.97(s,2H),4.22(s,1H),3.82(d,J＝3.1Hz,2H).
化合物11b-11c的制备方法与化合物11a类似。
实施例4.目标化合物体外HDAC抑制活性评价实验
我们利用荧光分析法对目标化合物的HDAC6和HeLa细胞核提取物(主要含HDAC1和HDAC2)的抑制活性进行了测定，以已批准上市的非选择性HDAC抑制剂SAHA作为阳性对照。
实验结果(表1)表明，本发明的化合物8a-8f表现出很强的HDAC6抑制作用，其中8a-8d对HDAC6的抑制活性要优于非选择性HDAC抑制剂SAHA。更重要的是，与SAHA相比，8a-8f，8g，8i和8l具有优秀的HDAC6选择性。
表1.体外HDAC抑制活性评价结果
Figure BDA0002042759220000141
Figure BDA0002042759220000151
Figure BDA0002042759220000161
Figure BDA0002042759220000171
aND:Not determined
实施例5.目标化合物对人多发性骨髓瘤U266细胞体外抗增殖实验
将一定密度的肿瘤细胞接种于96孔板上，在细胞培养箱中培养12h后，加入不同浓度的受试药物，继续培养48h,每孔加入20μL MTT,孵育4h后，小心弃去孔内培养液，加入DMSO溶解形成的甲瓒，用酶标仪测定吸光度，从而测定受试药物的细胞抗增殖活性。
从表2的结果可以看出，化合物8a-8f对U266均有抗增殖活性，虽然8a-8f对U266的抗增殖活性要弱于非选择性HDAC抑制剂SAHA，但是化合物8a-8c、8f对U266的抗增殖活性要优于已报道的HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A。
表2.目标化合物对U266细胞体外抗增殖实验a
Figure BDA0002042759220000172
Figure BDA0002042759220000181
a数值以三次独立重复试验平均值形式来表示。SD值小于20％平均值。
实施例6.化合物8a-8f与已上市蛋白酶体抑制剂Bortezomib联合用药对人多发性骨髓瘤U266细胞体外抗增殖实验
为了进一步研究目标化合物的抗肿瘤活性，我们测试化合物8a-8f与已上市蛋白酶体抑制剂Bortezomib联合用药对U266细胞的抗增殖活性。细胞预先用5μM的8a-8f处理，然后加入Bortezomib处理48h。实验结果表明(表3)，化合物8a-8f均能显著增强Bortezomib对U266细胞的抗增殖活性。其中，化合物8a-8c,8f表现出非常强的化学增敏作用。与已报道的HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A相比，化合物8a-8c,8f具有更强的对Bortezomib增敏作用。
表3.联合用药对U266抗增殖实验a
Figure BDA0002042759220000182
a数值以三次独立重复试验平均值形式来表示。SD值小于20％平均值。
b通过将Bortezomib单独给药的IC50除以相应联合用药的IC50来计算增敏倍数。

Claims (7)

1.具有如下结构通式(I)的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002981316440000011
其中：
X是
Figure FDA0002981316440000012
Y是
Figure FDA0002981316440000013
Z是处于苯环对位或间位的
Figure FDA0002981316440000014
R是
Figure FDA0002981316440000015
或H；
*是S构型。
2.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其特征在于是下述化合物之一：
Figure FDA0002981316440000016
Figure FDA0002981316440000021
Figure FDA0002981316440000031
Figure FDA0002981316440000041
Figure FDA0002981316440000051
3.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
起始原料L-氨基酸1a-1c在甲醇中发生甲酯化反应得到中间体2a-2c,Boc-L-氨基酸3a-3c与环戊醇缩合，再脱去保护基得到中间体4a-4c，对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸，经过与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺的缩合反应以及氧化反应得到关键中间体7a-7b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到异羟肟酸类目标化合物8a-8l；对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸为原料，经过与邻苯二胺的缩合反应，(Boc)2O保护以及氧化反应得到关键中间体9a-9b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到邻苯二胺类目标化合物10a-10l，化合物10d-10f发生水解反应得到化合物11a-11c；
合成路线如下：
Figure FDA0002981316440000061
上述合成路线中的试剂及反应条件：a):氯化亚砜，甲醇；b):①环戊醇，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三唑，三乙胺,二氯甲烷；②HCl/EtOAC；c)：O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺或者邻苯二胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，二氯甲烷；d)：二氧化锰，二氯甲烷；e)：二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷；f)：①化合物2a-2c或者4a-4c，三乙胺，氰基硼氢化钠，冰醋酸，体积比1:1的甲醇/四氢呋喃；②HCl/EtOAC；g):氢氧化锂，体积比1:1的甲醇/水。
4.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂在制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的与HDAC6活性或表达异常相关疾病为各种肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的各种肿瘤为黑色素瘤、多发性骨髓瘤；自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、炎症；神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森综合征。
7.一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
CN201910347227.6A 2019-04-28 2019-04-28 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用 Active CN111848454B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910347227.6A CN111848454B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910347227.6A CN111848454B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111848454A CN111848454A (zh) 2020-10-30
CN111848454B true CN111848454B (zh) 2021-05-07

Family

ID=72964894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910347227.6A Active CN111848454B (zh) 2019-04-28 2019-04-28 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111848454B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116924959A (zh) * 2022-03-30 2023-10-24 山东大学 一种hdac11亚型选择性抑制剂及其制备方法和应用
CN115521228B (zh) * 2022-09-26 2023-08-22 中国药科大学 BChE和HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201691121A1 (ru) * 2010-11-16 2016-10-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Гидроксиамидные соединения пиримидина в качестве ингибиторов деацетилаз белков и способы их применения
CN104892457B (zh) * 2011-07-25 2017-07-28 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
CN109020921B (zh) * 2018-07-10 2020-08-04 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111848454A (zh) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021204209B2 (en) Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists
AU780385B2 (en) Tyrosine derivatives
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
JP3555876B2 (ja) Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
CN113754591A (zh) 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用
JPH06502859A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CN111848454B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用
JPH11503422A (ja) プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
EP3280721B1 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
JPS6212788B2 (zh)
CN106905193B (zh) 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用
US5763464A (en) Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
CN104592114B (zh) 取代喹啉类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用
TWI646081B (zh) 一種苯丙氨酸類化合物的製備方法
WO2015149656A1 (zh) 一类2,2'-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN103936754B (zh) 一种苯并吡喃类化合物及其制备方法与应用
CN104292133B (zh) 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
CN114591299A (zh) 一种帕罗韦德中间体及其制备和应用
CN106957298B (zh) 一种硫辛酸苯酚酯衍生物及其制备方法和应用
CN101362717B (zh) 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
Murru et al. Synthesis of Novel Oxazolyl Amino Acids and Their Use in the Parallel Synthesis of Disubstituted Oxazole Libraries
Zhang et al. Synthesis of a new series of 4-quinazolinyl piperazine aryl ureas
CN110218183B (zh) 一种选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂及其用途
JPS62114946A (ja) フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤
CN108299246B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant