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CN104136426B - 抗疟剂 - Google Patents

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CN104136426B CN201380009373.9A CN201380009373A CN104136426B CN 104136426 B CN104136426 B CN 104136426B CN 201380009373 A CN201380009373 A CN 201380009373A CN 104136426 B CN104136426 B CN 104136426B
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Abstract

本发明涉及氨基吡嗪衍生物在制造用于预防或治疗疟疾的药剂上的应用。具体地，本发明涉及一种针对制备抑制疟原虫增殖的药物制剂有用的氨基吡嗪衍生物。

Description

抗疟剂
技术领域
本发明涉及新型的抗疟剂。具体地，本发明涉及用于制备预防或治疗疟疾的药物制剂的试剂及其应用和制备方法。
背景技术
疟疾由感染并破坏血红细胞的疟原虫属寄生性原生虫病引起，导致发烧、严重贫血、脑型疟，而且如果不治疗将会导致死亡。在南撒哈拉以南的非洲，噁性疟原虫为主要的品种且造成每年几乎100万人的死亡。在非洲，这种疾病负担在五岁以下的孩童以及孕妇中是最重的。间日疟原虫引起了全球25-40％的疟疾负担，特别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知的感染人类的其他两种主要品种为卵形疟原虫和三日疟原虫。
在许多发展中国家，疟疾为常见的疾病。世界大约40％的人口生活在这种疾病是地方病的国家；每年约2.47亿人患有这种疾病。
目前，各种药物用于疟疾的治疗。然而，这些药物中的许多都价格昂贵，而且一些对人类显示出极大的毒性和不期望的副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素(doxycycline)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、卤泛群(halofantrine)、乙嘧啶-周效磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)和伯氨喹(primaquine)。
然而，在许多热带国家的抗疟原虫的药物抗性的广泛出现已经让步于许多通用的化学疗法，而且对新型的化学疗法的方法存在持续的需求。因此，本发明提供了新型有效的抗疟剂和应用新型有效的抗疟剂治疗疟疾的方法。
发明内容
本发明涉及用于疟疾的治疗和/或预防的新型氨基吡嗪衍生物及其药物制剂、应用和制备。
本发明的第一个方面提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物。
本发明的第二个方面涉及根据本发明的用作药剂的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物。
本发明的第三个方面涉及根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物组合物上的应用。
本发明的第四个方面在于药物制剂，所述药物制剂含有至少一种根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物，和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第五个方面涉及根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物，以用于疟疾的预防和/或治疗。
本发明的第六个方面在于用于预防和/或治疗患者的疟疾的方法。所述方法包括：将根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物给药于有需要的患者。
本发明的第七个方面提供了用于制备根据本发明的氨基吡嗪衍生物或者根据本发明的其药学上可接受的盐或药学上的活性衍生物以及其中间体的方法。
本发明的第八个方面提供了根据本发明的式(v)的中间体。
第九个方面提供了根据本发明的式(viii)的中间体。
第十个方面提供了根据本发明的式(ix)的中间体。
第十一个方面提供了用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括与式(v)的中间体反应的步骤。
第十二个方面提供了用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括与式(viii)的中间体反应的步骤。
第十三个方面提供了用于制备式(I)的化合物的制备方法，该方法包括与式(xix)的中间体反应的步骤。
第十四个方面提供了用于制备式(I)的化合物的中间体及其制备方法。
本发明的其他特征和优点通过以下详细描述是显而易见的。
具体实施方式
以下段落提供了构成根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且目的在于统一应用于整个说明书和权利要求书中，除非另外明确地陈述，定义提供了较广泛的定义。
术语“C1-C6的烷基”单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链的C1-C6的烷基，所述烷基是指具有1-6个碳原子的单价(monovalent)烷基。该术语以例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基等基团示例。
术语“C2-C6的烯基”单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链的C2-C6的烯基。具体地，是指具有2-6个碳原子且具有至少1个或2个不饱和烯基的基团。其可以具有任意有效数目的处于任意有效位置的双键，而且所述双键的构型可以为(E)构型或(Z)构型。该术语以例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等基团示例。其中，其他包括乙烯基或次乙基(ethenyl)(-CH＝CH2)、正2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。
术语“C2-C6的炔基”单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链的C2-C6的炔基。其可以具有任意有效数目的处于任意有效位置的三键。该术语以例如可以具有2-6个碳原子的炔基基团和任选的双键，例如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-CH2C≡CH)、2-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等基团示例。
术语“杂烷基”是指C1-C12的烷基，优选为C1-C6的烷基，其中，至少一个碳原子被选自O、N或S的杂原子取代，包括2-甲氧基乙基等。
术语“芳基”是指6-14个碳原子的具有单环(例如，苯基)或多稠环(例如，茚基、萘基)的不饱和芳族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、菲基(phenanthrenyl)等。
术语“C1-C6的烷基芳基”是指具有C1-C6的烷基取代基的芳基基团，包括甲基苯基、乙基苯基等。
术语“芳基C1-C6的烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6的烷基基团，包括3-苯基丙基、苄基等。
术语“杂芳基”是指单环杂芳族、二环的或三环的稠合环杂芳族基团。杂芳族基团的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基(xanthenyl)或苯并喹啉基。
术语“C1-C6的烷基杂芳基”是指具有C1-C6的烷基取代基的杂芳基基团，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基C1-C6的烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6的烷基基团，包括呋喃基甲基等。
术语“C2-C6的烯基芳基”是指具有C2-C6的烯基取代基的芳基基团，包括乙烯基苯基等。
术语“芳基C2-C6的烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6的烯基基团，包括苯基乙烯基等。
术语“C2-C6的烯基杂芳基”是指具有C2-C6的烯基取代基的杂芳基基团，包括乙烯基吡啶基等。
术语“杂芳基C2-C6的烯基”是指具有杂芳基取代基的C2-C6的烯基基团，包括吡啶基乙烯基等。
术语“C3-C8的环烷基”是指3-8个碳原子的具有单环(如，环己基)或多稠环(如，降冰片基)的饱和碳环基团。C3-C8的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
术语“杂环烷基”是指根据上述定义的C3-C8的环烷基中多达3个碳原子被选自由O、S、NR组成的组中的杂原子取代，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢氟喃基等。
术语“C1-C6的烷基C3-C8的环烷基”是指具有C1-C6的烷基取代基的C3-C8的环烷基基团，包括甲基环戊基。
术语“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”是指具有C3-C8的环烷基取代基的C1-C6的烷基基团，包括3-环戊基丙基等。
术语“C1-C6的烷基杂环烷基”是指具有C1-C6的烷基取代基的杂环烷基基团，包括4-甲基哌啶基等。
术语“杂环烷基C1-C6的烷基”是指具有杂烷基取代基的C1-C6的烷基基团，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。
术语“羧基”是指–C(O)OH基团。
术语“羧基C1-C6的烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-羧乙基等。
术语“酰基”是指-C(O)R基团，其中R包括H、“C1-C6的烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，包括乙酰基等。
术语“酰基C1-C6的烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-乙酰基乙基(2-acetylethyl)等。
术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰基苯基(2-acetylphenyl)等。
术语“酰氧基”是指-OC(O)R基团，其中R包括H、“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，包括乙酰氧基等。
术语“酰氧基C1-C6的烷基”是指具有酰氧基取代基的烷基基团，包括2-(乙氧羰基)乙基(2-(ethylcarbonyloxy)ethyl)等。
术语“烷氧基”是指-O-R基团，其中R包括任选地取代的“C1-C6的烷基”、任选地取代的“芳基”、任选地取代的“杂芳基”、任选地取代的“芳基C1-C6的烷基”或任选地取代的“杂芳基C1-C6的烷基”。
术语“烷氧基C1-C6的烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6的烷基基团，包括甲氧乙基等。
术语“烷氧羰基”是指–C(O)OR基团，其中R包括“C1-C6的烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”或“杂环烷基”。
术语“烷氧羰基C1-C6的烷基”是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(苄氧羰基)乙基等。
术语“氨基羰基”是指–C(O)NRR’基团，其中R和R’独立地为H、C1-C6的烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6的烷基”或“杂芳基C1-C6的烷基”，包括N-苯基羰基(N-phenyl carbonyl)等。
术语“氨基羰基C1-C6的烷基”是指具有氨基羰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基(2-(dimethylaminocarbonyl)ethyl)、N-乙基乙酰氨基、N,N-二乙基-乙酰氨基等。
术语“酰氨基”是指–NRC(O)R’基团，其中R和R’独立地为H、“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，包括乙酰氨基等。
术语“酰氨基C1-C6的烷基”是指具有酰氨基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(丙酰氨基)乙基等。
术语“脲基”是指-NRC(O)NR’R”基团，其中R、R和R”独立地为H、“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C2-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，且其中R’和R”与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。
术语“脲基C1-C6的烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(N’-甲基脲)乙基等。
术语“氨基甲酸酯”是指-NRC(O)OR’基团，其中R和R’独立地为“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6的烷基芳基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，且任选地，R也可以为氢。
术语“氨基”是指–NRR’基团，其中R和R’独立地为H、“C1-C6的烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6的烷基芳基”、“C1-C6的烷基杂芳基”、“C3-C8的环烷基”或“杂环烷基”，且其中R和R’与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。
术语“氨基C1-C6的烷基”是指具有氨基取代基的烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
术语“铵基”是指带正电荷的-N+RR’R”基团，其中R、R’和R”独立地为“C1-C6的烷基”、“C1-C6的烷基芳基”、“C1-C6的烷基杂芳基”、“C3-C8的环烷基”或“杂环烷基”，且其中R和R’与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。
术语“铵基C1-C6的烷基”是指具有铵基取代基的烷基基团，包括1-乙基吡咯烷鎓(1-ethylpyrrolidinium)等。
术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语“磺酰氧基”是指–OSO2-R基团，其中R选自“C1-C6的烷基”、由卤素取代的“C1-C6的烷基”(如，-OSO2-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“C2-C6C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
术语“氨基磺酸盐(sulfamate)”是指-OSO2-NRR’基团，其中R和R’独立地选自H、“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”等。
术语“磺酰氧基C1-C6的烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基基团，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
术语“磺酰基”是指“–SO2-R”基团，其中R选自“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6的烷基”、由卤素取代的“C1-C6的烷基”(如，-SO2-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
术语“磺酰基C1-C6的烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基基团，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
术语“亚磺酰基(sulfinyl)”是指“–S(O)-R”基团，其中R选自“C1-C6的烷基”、由卤素取代的“C1-C6的烷基”(如，-O-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
术语“亚磺酰基C1-C6的烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基基团，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
术语“硫烷基(sulfanyl)”是指-S-R基团，其中R包括H、卤素(如，-SF5基团)、任选地取代的“C1-C6的烷基”，尤其是由卤素取代的“C1-C6的烷基”(如，-S-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“炔基杂芳基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
术语“硫烷基C1-C6的烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5的烷基，包括2-(乙硫基)乙基等。
术语“磺酰基氨基”是指-NRSO2-R’基团，其中R和R’独立地为“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
术语“磺酰氨基C1-C6的烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基基团，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基(2-(ethylsulfonylamino)ethyl)等。
术语“氨基磺酰基(aminosulfonyl)”是指–SO2-NRR’基团，其中R和R’独立地为H、“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环的烷基C1-C6的烷基”，且其中R和R’与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。氨基磺酰基团包括环己基氨基酰磺基(cyclohexylaminosulfonyl)、哌啶基磺酰基(piperidinylsulfonyl)等。
术语“氨基磺酰基C1-C6的烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
除非另外的被单独的取代基限定的定义，术语“取代的”是指由1-5个选自由“C1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6的烷基芳基”、“C1-C6的烷基杂芳基”、“C1-C6的烷基C3-C8的环烷基”、“C1-C6的烷基杂环烷基”、“酰基”、“氨基”、“酰胺基(amide)”、“氨基磺酰基”、“铵基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺胺基”、“烷氧基”、“烷氧羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫烷基”、“卤素”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基(mercapto)、硝基等组成的组的取代基取代的基团。
在一种具体的实施方式中，术语任选地取代的“C1-C6的烷基”包括任选地取代的卤代“C1-C6的烷基”，例如氟化的“C1-C6的烷基”(如，-CF3、-CF3CH2或–CF3CF2)。
术语“药学上可接受的盐或复合物”是指根据本发明的化合物的盐或复合物。这样的盐的例子包括但不限于，由本发明的氨基吡嗪衍生物与有机的或无机的碱(如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如，钙或镁)组成的组的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应形成的碱加成盐。
同样也包括由酸加成盐形成的盐，该酸加成盐为由无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)以及有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸(palmoic acid)、藻酸(alginic acid)、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。
“药学上的活性衍生物”在此公开的是指能够直接地或间接地提供的给予受体的任意活性化合物。术语“间接地”也包含在体内通过内源酶或新陈代谢可以转化为药物的活性形式的前药。所述前药为根据本发明的化合物的衍生物，并具有化学地或新陈代谢地可分解的基团而呈现出抗疟疾活性，化合物在体内在生理条件下通过溶剂分解作用转化为根据本发明的药学上的活性化合物。所述前药通过与酶、胃酸等在活体的生理条件下反应(如，通过均在酶解下进行的氧化、还原、水解等)转化为根据本发明的化合物。
这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物制得。
术语“间接地”也包含根据本发明的化合物的代谢分子。
术语“代谢分子”是指衍生自任意细胞或有机体，优选哺乳动物内的根据本发明的化合物的所有分子。
本发明的内容中包含本发明的化合物的药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物。除非相反的陈述，本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的充分(substantially)纯解析的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。也包括立体异构体的混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成过程中，或者在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以为立体异构体的混合物。许多有机化合物以具有旋转平面偏振光的平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于手性中心的绝对构型。
术语“疟疾”包括疾病和涉及疟原虫感染的状况。
本发明所使用的“治疗”和“处理”等通常是指获得期望的药学上或生理上的效果。该效果在防止或部分防止疾病、症状或其状况上可以为预防性的，和/或在部分或完全治疗疾病、状况、症状或对疾病的不良反应上可以为治疗性的。本发明所使用的术语“治疗”包括对哺乳动物，尤其是人类疾病的任意治疗，并包括：(a)预防发生在可能倾向于疾病但还没有诊断出的主体上的疾病；(b)抑制疾病(即，阻止其发展)或缓解疾病(即，引起疾病和/或其症状或状况的消退)。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
术语“预防有效量”是指本发明的化合物在感染前给药，即在暴露于疟原虫之前、期间和/或稍后的含量，该含量能有效抑制、降低由疟原虫导致的疾病的可能性，或者预防疟原虫感染，或防止疟原虫所导致的疾病的延迟发作。
术语“预防”包括病因预防(即，包括预防寄生虫红细胞前期的发展的抗疟活性)、抑制预防(即，包括制止血液阶段感染的抗疟活性)和终端预防(即，制止肝内阶段感染的抗疟活性)。该术语包括其中抗疟化合物在暴露于疟原虫之前、期间和/或稍后给药的初级预防(即，预防初级感染)和当抗疟化合物在暴露于疟原虫的最后和/或稍后但在临床症状之前给药时的终端预防(即，防止疟疾临床症状的复发或延迟发作)。典型地，抑制性预防用于对抗恶性疟原虫感染，而终端预防用于对抗间日疟原虫或恶性疟原虫与间日疟原虫的组合。
同样地，术语“治疗有效量”是指化合物能有效处理疟疾的感染，例如，通过随后的显微镜观察到在感染发生之后给药导致血液中疟原虫数量的减少的含量。
本发明所使用的术语“主体”是指哺乳动物。例如，本发明所关注的哺乳动物，包括人类等。
化合物
根据一种实施方式，提供了根据式(I)的氨基吡嗪衍生物，以及其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物：
其中，X为CR1或N；Y选自CF3、-C(O)-NR3R4、O-R6、SO2-R6；R1选自H和卤素(如，F)；R2选自SO2-R5和-C(O)-R10；R3和R4独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，如任选地取代的甲基(例如，甲基)；R5选自-NR7R8和R9；R6为任选地取代的C1-C6的烷基，如任选地取代的甲基(例如，甲基)；R7和R8独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，例如任选地取代的甲基(例如，甲基)；R9为任选地取代的C1-C6的烷基，例如任选地由C1-C6的烷基或C3-C8的环烷基取代的C1-C6的烷基，例如，任选地取代的环丙基、任选地取代的甲基(例如，甲基、甲基环丙基)、任选地取代的乙基(例如，乙基)、任选地取代的丙基(例如，异丙基)或任选地取代的C3-C8的环烷基；R10为-NR11R12，R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，或者NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，例如，任选地取代的哌嗪(例如，任选地由C1-C6的烷基取代的哌嗪，如哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-叔丁基哌嗪-1-基)、任选地取代的吗啉基(例如，吗啉(morpholino))、任选地取代的地西泮(例如，任选地由C1-C6的烷基取代的地西泮，如1,4地西泮或4-甲基1,4地西泮)、任选地取代的吡咯烷(例如，任选地由氨基或羟基取代的吡咯烷基，如3-羟基吡咯烷-1-基或3-氨基吡咯烷-1-基)、任选地取代的哌啶基(例如，任选地由羟基或氨基取代的哌啶，如4-羟基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基)。
在一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中X为N。
在一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中X为N，且Y选自CF3和O-R6。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中，X为CR1。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R1为H。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R1为卤素，尤其为氟。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中Y为CF3。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中Y为-C(O)-NHR3。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R3为H。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R4为任选地取代的C1-C6的烷基，如任选地取代的甲基(例如，甲基)。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中Y为SO2-R6。
在另一种的具体实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R6为任选地取代的甲基(例如，甲基)。
在又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中X为CR1，R1为H，且Y选自C(O)-NHR3和SO2-R6。
在又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中X为CR1，R1为H，且Y为CF3。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R2在苯环的对位上。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R2为SO2-R5。
在又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R5为-NR7R8。
在又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R7为H。
在又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R8为H。
在又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R8为任选地取代的C1-C6的烷基，如任选地取代的甲基(例如，甲基)。
在另外又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R5为R9。
在另外又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R9为任选地取代的C1-C6的烷基。
在另外又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R9为任选地由C1-C6的烷基或C3-C8的环烷基取代的C1-C6的烷基。
在另外又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R9为任选地取代的C3-C8环烷基。
在另外又一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R9为任选地取代的甲基(例如，甲基)、任选地取代的乙基(例如，乙基)和任选地取代的丙基(例如，异丙基)。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R2为-C(O)-R10。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，如任选地取代的哌嗪(例如，任选地由C1-C6的烷基取代的哌嗪，如哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-叔丁基哌嗪-1-基)、任选地取代的吗啉基(例如，吗啉)、任选地取代的地西泮(例如，任选地由C1-C6的烷基取代的地西泮，如1,4地西泮或4-甲基1,4地西泮)、任选地取代的吡咯烷(例如，任选地由氨基或羟基取代的吡咯烷，如3-羟基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基)、任选地取代的哌啶(例如，任选地由羟基或氨基取代的哌啶，如4-羟基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基)。
在另一种具体的实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物，其中R2为-C(O)-NR11R12且NR11R12一起形成任选地取代的吡咯烷。
在一种具体的实施方式中，提供了选自以下组的氨基吡嗪衍生物，以及它们的药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物，或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物：
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺；
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺；
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)甲酮；
4-(5-氨基-6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(5-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4,4'-(3-氨基吡嗪-2,6-二基)二苯甲酰胺；
4-(3-氨基-6-(4-氨基甲酰苯基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲苯磺酰胺；
5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(1,4-地西泮-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(1,4-地西泮-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-氨基环己基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-氨基环己基)甲酮；
5-(4-(环丙基甲基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；和
5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺。
在另一种具体的实施方式中提供了氨基吡嗪衍生物(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，尤其是它的(S)-(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮对映体。
在另一种具体的实施方式中提供了氨基吡嗪衍生物(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，尤其是它的(R)-(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮对映体。
用于制备预防或治疗疟疾的药剂的所述氨基吡嗪衍生物能够杀死和/或抑制疟原虫的复制。
组合物
本发明提供了用于预防或治疗疟疾的药物组合物。本发明还提供了用于治疗患有疟疾的哺乳类患者，最优选为人类患者的方法。
在另一种具体的实施方式中提供了药物制剂，该药物制剂含有至少一种根据本发明的衍生物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一种具体的实施方式中提供了药物制剂，该药物制剂含有根据式(I)的氨基吡嗪和如详细的说明书所定义的抗疟剂。
本发明的药物组合物可以含有一种或多种本发明的以任意形式所描述的化合物。本发明的组合物还可以含有一种或多种药学上可接受的添加成分，例如，明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲液、着色剂、调味剂、佐剂等。
本发明的化合物与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起置于药物组合物及其单位剂量的形式，且这些形式可以用作固体如药片或填充胶囊，或者用作液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂(elixirs)，或者用作填充了该组合物的胶囊，所有用于口服使用或者以无菌注射溶液的形式在肠胃外(包括皮下的)的使用。这些药物组合物及其单位剂量的形式可以含有常用比例的成分，含有或不含有额外的活性化合物或原料，且这些单位剂量形式可以含有任意活性成分的合适有效用量，该用量与设计使用的剂量范围相同。根据本发明的组合物优选为口服的。
本发明的组合物可以为液体制剂，包括但不限于水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆和酏剂。适用于口服给药的液体形式可以包括合适的水性或非水性载体与缓冲液、悬浮剂和分散剂、着色剂、佐剂等。所述组合物也可以被配制成干燥的产品，以在使用前与水或其他合适的载体重新配制。这些液体制剂可以包含添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇剂、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油、杏仁油、分馏的椰子油、油酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于甲基对-羟基苯甲酸酯或丙基对-羟基苯甲酸酯和山梨酸。进一步的原料以及加工技术等记载于Remington’s PharmaceuticalSciences,21st Edition,2005,University of the Sciences in Philadelphia,Lippincott Williams&Wilkins的第五部分，将其作为参考并入本发明。本发明的固体组合物可以为药片形式或以常用方式配制成含片。例如，用于口服给药的药片或胶囊可以包含常用的赋形剂，该赋形剂包括但不限于结合剂、填料、润滑剂、崩解剂和润湿剂。结合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉的粘液和聚乙烯吡咯烷酮。填料包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycollate)。润湿剂包括但不限于月桂基硫酸钠。药片可以根据本领域公知的方法进行包覆。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其他本领域公知的载体。
本发明的组合物也可以配制包含栓剂基体的成栓剂(suppositories)，栓剂基体可以包括但不限于可可脂或甘油酯。
本发明的组合物也可以配制以用于吸入(inhalation)，所述组合物可以但不限于为可以以干燥粉末形式给药的溶液、悬浮液或乳液形式，或者以使用推进剂的喷雾剂(例如，氟利昂-12(dichlorodifluoromethane)或三氯氟甲烷)形式。本发明的组合物还可以配制成含有水性或非水性载体的透皮制剂，所述载体包括但不限于乳清剂(creams)、软膏剂、洗剂、糊剂、含药的石膏、贴剂或膜。
本发明的组合物也可以配制以用于肠胃外给药，其包括但不限于通过注射或连续给药。用于注射的制剂可以为悬浮液、溶液或以油或水为载体的乳液形式，且可以包含配制剂，所述配制剂包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分散剂。所述组合物也可以以粉末形式提供以与合适的载体(包括但不限于无菌、无热原(pyrogen-free)的水)重配。
本发明的组合物也可以配制成长效制剂(depot preparation)，其可以通过植入或肌肉注射给药。所述组合物可以用合适的聚合的或疏水的原料(例如，用可接受的油的乳液)、离子交换树脂配制，或配制成微溶性的衍生物(例如，配制成微溶的盐)。
本发明的组合物也可以配制成脂质体制剂。该脂质体制剂可以含有脂质体，该脂质体穿透所关注的细胞和角质层(stratum corneum)，并与细胞膜融合，导致脂质体的内容传递至细胞内。其他合适的制剂可以使用类脂质体。类脂质体为与脂质体相似的脂质小泡(lipid vesicles)，具有主要包括非离子型的脂质的膜，其中的一些形式对于运输穿过角质层的化合物是有效的。
本发明的化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中给药。也可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中包含的材料中发现代表性的缓释药物材料的描述。
给药方式
本发明的组合物可以以任意方式给药，包括但不限于口服、肠道外、舌下、经皮、阴道、直肠、粘膜、局部给药，通过吸入、通过口腔或鼻内给药及其组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内和关节内注射。本发明的组合物也可以以植入的形式给药，其可以使所述组合物缓慢释放以及缓慢控制静脉内注入。在优选的实施方式中，根据本发明的氨基吡嗪衍生物为口服给药。
本发明通过以下的实施例进行进一步的说明，所述实施例不是为了以任何方式限定本发明的范围。
作为单剂量或多剂量给药至个体的剂量根据各种因素而变化，这些因素包括药代动力学性质、患者的情况和特点(性别、年龄、体重、健康状况、尺寸(size))、症状程度、并发处理(concurrent treatments)、治疗频率和期望的效果。
组合
根据本发明，本发明的氨基吡嗪衍生物及其药物制剂可以单独或与用于治疗疟疾的助剂(例如用于治疗和/或预防疟疾的物质)联合给药，例如，所述助剂包括但不限定于青蒿素或青蒿素衍生物(如青蒿素甲醚或二氢青蒿素)、氯喹、甲氟喹、奎宁、阿托伐醌/氯胍、多西环素、羟氯喹、卤泛群、双喹哌、苯芴醇(lumefantrine)、乙嘧啶-周效磺胺和哌喹。
用于本发明的助剂进一步选自奎纳克林、氯喹、伯氨喹、多西环素、阿托伐醌、盐酸氯胍、二氟铁喹(ferroquine)、他非喏喹(tafenoquine)、青蒿氧烷(arterolane)、螺[3H-吲哚3,1'-[1H]-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮(Spiro[3H-indole-3,1'-[1H]pyrido[3,4-b]indol]-2(1H)-one)(CAS号：1193314-23-6)，5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-](5,7'-dichloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahydro-3'-methyl-,(1'R,3'S)-])、硫磺、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-]([4-[[2-(1,1-difluoroethyl)-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino]phenyl]pentafluoro-])(CAS号：1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三噁烷-5',2″-三环[3.3.1.13,7]癸烷]-4-基苯氧基)乙基]-](4-[2-(4-cis-dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4]trioxolane-5',2″-tricyclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ylphenoxy)ethyl]-])(CAS号：1029939-86-3)。
本发明还包含了根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药物制剂的给药，其中所述氨基吡嗪衍生物或其药物制剂在给药于个体之前，同时或随即与其他治疗方案或用于治疗疟疾的助剂(例如，多种药物治疗方案)以有效用量使用。氨基吡嗪衍生物或其药物制剂同时与可以给药的所述助剂或不同组合物以相同或不同的给药途径给药。
患者
在实施方式中，根据本发明的患者为疟疾患者。
在另一种实施方式中，根据本发明的患者为被疟原虫感染的高危患者。
在另一种实施方式中，根据本发明的患者为被恶性疟原虫感染的高危患者。
在另一种实施方式中，根据本发明的患者为被间日疟原虫感染的高危患者。
根据本发明的应用
在一种实施方式，本发明提供了根据式(I)的氨基吡嗪衍生物，以及其药物可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物，或者其同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学的活性衍生物的应用，以制备用于治疗或预防疟疾的药物组合物：
其中，X为CR1或N；Y选自CF3、-C(O)-NR3R4、O-R6、SO2-R6；R1选自H和卤素；R2选自SO2-R5和-C(O)-R10；R3和R4独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R5选自-NR7R8和R9；R6为任选地取代的C1-C6的烷基；R7和R8独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R9为任选地取代的C1-C6的烷基和任选地取代的C3-C8的环烷基；R10为-NR11R12；R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，或者NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于预防或治疗患者的疟疾的方法。所述方法包括给药以患者所需的有效量的根据本发明的氨基吡嗪衍生物，或者其药物可接受的盐或药学的活性衍生物或其药物制剂。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防疟疾的根据本发明的氨基吡嗪衍生物，以及其药物可接受的盐或药学的活性衍生物或其药物制剂。
在另一种实施方式中，本发明提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物的应用或方法，其中所述氨基吡嗪衍生物与有用于治疗疟疾的助剂联合给药。
在另一种实施方式中，本发明提供了含有根据本发明的氨基吡嗪衍生物联合对于治疗疟疾有用的助剂的药物组合物。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于制备根据本发明的氨基吡嗪衍生物的方法，该方法包括使根据式(v)的衍生物与式(vi)的硼酸在Suzuki反应条件下(Miyaura etal.,1995,Chem.Rev.,95(7),pp2457-2483)反应以生成式(I)的化合物的步骤：
其中，A为且D为X、Y、R1和R2如本文中所描述。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(v)的中间体，其中，A如本文中所定义的。
在又一种实施方式中，本发明提供了式(v)的中间体，其中，所述中间体为5-溴-3(6-甲氧基吡啶3-基)吡嗪-2-胺。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备根据本发明的氨基吡嗪衍生物的方法，该方法包括使根据式(viii)的衍生物与式(vi)的硼酸在Suzuki反应条件下(Miyaura etal.,1995,supra)反应以生成式(I)的化合物的步骤：
其中，A、D、X、Y和R1如本文中所描述。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(viii)的中间体，其中，D如本文中所定义。
在又一种实施方式中，本发明提供了式(viii)的中间体，其中，所述中间体为3-溴-5(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(viii)的中间体，其中，所述中间体为(4-(5-氨基-6-溴吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。
在另一种实施方式中，本发明提供了用于制备根据本发明的氨基吡嗪衍生物的方法，该方法包括使根据式(xix)的衍生物在TFA中反应以生成式(V)的化合物，即式(I)的化合物，其中R2处于苯环的对位且R2为-C(O)-R10，NR11R12一起形成哌嗪的步骤：
其中，A、X、Y和R1如本文中所描述。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xix)的中间体，其中，A如本文中所定义。
在另一种实施方式中，本发明提供了选自以下组的式(xix)的中间体：
4-4(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-4(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(xv)的中间体的方法，该方法包括在N-甲基哌嗪的存在下，使式(xiv)的中间体反应的步骤(例如，如流程3所述)。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xiv)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xv)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(xviii)的中间体的方法，该方法包括在N-溴代丁二酰亚胺的存在下，使式(xvii)的中间体反应的步骤(如流程4所述)。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xviii)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xvii)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(xvii)的中间体的方法，该方法包括在N-Boc-哌嗪的存在下，使式(xvii)的中间体反应的步骤(如流程4所述)。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(xxiv)的中间体的方法，该方法包括在1-甲基属哌嗪(1-methyl homo piperazine)的存在下，使式(xxiii)的中间体反应的步骤(如流程5所述)。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xxiv)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xxiii)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(xxiii)的中间体的方法，该方法包括在氧化锂的存在下，使式(xxii)的中间体反应的步骤(如流程5所述)。
在另一种实施方式中，本发明提供了式(xxii)的中间体。
在另一种实施方式中，本发明提供了制备式(xxii)的中间体的方法，该方法包括在N-溴代丁二酰亚胺的存在下，使式(xiv)的中间体反应的步骤(如流程5所述)。
本发明所引用的参考文献通过引用整体并入本文。所描述的具体实施方式不是限定本发明范围，其目的在于单独说明本发明的各个方面，且功能上等同的方法和成分在本发明的范围内。实际上，除了本文所显示和描述的，从上述描述中来看，本发明的各种修改对本领域的技术人员将是显而易见的。这些修改都落入附加的权利要求中。
以下，将通过一些不应被看作是限制本发明的范围的实施例的方式阐述本发明。
实施例
下列缩写分别指的是以下定义：
g(克)、h(小时)、RT(室温)、DCM(二氯甲烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)、HOBt(N-羟基苯并三唑)、LC(液相色谱法)、MS(质谱)、MHz(兆赫)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NMR(核磁共振)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱法)、UV(紫外光)。
本发明的化合物根据程序ChemDraw Ultra(版本12.0)使用的IUPAC标准进行命名。
如下提供的实施例所描述的MS、NMR和IR数据根据以下获得：如下提供的实施例所描述的MS、NMR和IR数据根据以下获得：质谱：Waters ZQ API MS系统+Binary HPLC系统，紫外线二极管阵列检测器；H1NMR和C13NMR谱以Varian Mercury-300(300MHz)或BrukerAdvance III400(400MHz)记录，使用Ultra ShieldTM400Plus，在CDCl3溶液中，除非另有说明，化学位移记录为δ(ppm)，从作为H1和C13NMR内标的溶剂信号为低场。红外光谱由使用DMC为溶剂的Perkin-Elmer Paragon1000FT-IR分光仪记录。TLC在Merck60F254硅胶板上进行并由UV光可视化。所述化合物使用Merck Kieselgel60(粒径为70-230目)硅胶在重力下通过湿的快速色谱法进行纯化。所述化合物使用Hypersil BDS C18柱子通过HPLC进行纯化，2μL注射量，流速0.7mL/min，梯度：用PDA检测-最大色谱峰(210-400nm)，20分钟10–70％B，10分钟70–100％B，(维持5min)，3分钟为100-10％(维持7分钟)(流动相A：0.1％的TFA水溶液，流动相B：甲醇)。
实施例1：根据本发明的化合物的合成
所述氨基吡嗪衍生物可以由容易获得的原料使用技术人员公知的方法和过程制得。应当理解的是，已给出典型的或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂摩尔数、溶剂等)，除非另外说明，也可以使用其他实验条件。优选的反应条件可以随具体的反应物或使用的溶剂变化，但这些条件可以由本领域的技术人员采用常规的优化程序决定。
获得式(I)的化合物的通常的合成方法由以下的流程1所示。根据式(I)的氨基吡嗪衍生物(其中的取代基如上所定义)可以使用四个步骤制得：来自定制的或商购的根据式(i)的氨基吡嗪、根据式(ii)的5-溴-3-吡嗪-2-胺、式(iii)的5-溴-3-碘吡嗪-2-胺或者式(iv)或式(vi)的硼酸化物和根据式(v)、式(iv)的取代的5-溴吡嗪-2-胺，以下的合成途径由下列的流程1所示：
流程1
在干燥的DCM(10ml)中的2-氨基吡嗪(i)(2g，21.02mmol)溶液在低温条件下分批加入NBS(3.78g,21.23mmol)，所得到的混合物在RT下搅拌6h。加入5ml水且分离层。用DCM(10ml X2)萃取水层。用盐溶液(5ml)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用18％的乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱液，以提供作为白色固体的化合物式(ii)(1.98g，54.42％)。
在DMSO(20ml)中的化合物(ii)(1.98g，11.46mmol)溶液于RT加入碘晶体(3.49g，13.75mmol)，所得到的混合物加热至100℃4h，然后在RT搅拌12h。随后加入水(20ml)，用乙酸乙酯(60ml X4)萃取反应的混合物。用水(10ml X3)洗涤合并的有机层，焦亚硫酸钠的饱和溶液(5ml X，直到碘的颜色消失)、盐水溶液(10ml)，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱液，以产生作为白色固体的化合物(iii)(260mg，7.56％)。
在1,4-二氧六环(5ml)中的化合物(iii)(355mg，1.18mmol)溶液于RT下加入式(iv)的硼酸化物，如6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(CombiBlocks，190mg，1.24mmol)，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(58mg，0.08mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.42ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。将溶液加热至回流16h，随后冷却至RT，加入盐溶液(5ml)并用乙酸乙酯(10ml X4)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4下干燥并浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用1-2％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生作为固体的化合物(v)(150mg，45.18％)。在密封试管中，在化合物(v)(240mg，0.85mmol)的1,4-二氧六环(3ml)溶液中于RT下加入式(vi)的硼酸化物，如4-甲磺酰基苯硼酸(4-methylsulphonyphenylboronicacid)(CombiBlocks)(187mg，0.93mmol)，且溶液用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(41mg，0.059mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.02ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。得到的溶液加热至110℃维持16h，冷却至RT，加入盐溶液(3ml)并用乙酸乙酯(7ml X4)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2-3％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生作为固体的如化合物(1)(63.25mg，24.23％)的式(I)。
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺；MS m/z[M+H]+:357.2；400MHz,DMSO-d6:δ8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.26(d,J＝8.20Hz,2H),8.11(d,J＝7.52Hz,1H),7.97(d,J＝8.12Hz,2H),6.98(d,J＝8.56Hz,1H),6.71(s,1H),3.94(s,3H),3.24(s,3H)。
或者，式(I)的化合物，其中R2为SO2-R5和-C(O)-R10，R3和R4独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，R5选自-NR7R8和R9，R6为任选地取代的C1-C6的烷基；R7和R8独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R9为任选地取代的C1-C6的烷基；R10为-NR11R12，R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，或者NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，即成为任选地取代的吗啉基团，其可以按照以下流程2所示而获得。
流程2
其中，A和D如流程1中所定义。
在根据式(ii)的5-溴吡嗪-2-胺(2.3g，13.21mmol)的1,4-二氧六环(15ml)溶液中于RT下加入式(vi)的硼酸化物，如4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(CombiBlocks)(2.77g，13.87mmol)，得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(463mg，0.66mmol)和1M碳酸钾水溶液(15.84ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热至回流维持16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入10ml水并用乙酸乙酯(15ml X4)萃取。合并的有机层用盐溶液(10ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2-3％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生作为白色固体的5-取代的吡嗪-2-胺(2.5g，75.91％)的式(vii)。在根据式(vii)的化合物(1.5g，4.0mmol)的干燥THF(30ml)溶液中于RT下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.58g，6.01mmol)并加热回流30分钟。反应混合物冷却至RT，加入10ml水，并用乙酸乙酯(30ml X3)萃取。合并的有机层用盐溶液(20ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用40％的乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂以产生作为白色固体的5-代-3-溴吡嗪-2-胺(1.02g，67.10％)的式(viii)。
在化合物(viii)(330mg，1.0mmol)的1,4-二氧六环悬浮液中于RT下加入式(iv)的硼酸化物，如4-(三氟甲基)苯基硼酸(CombiBlocks(200mg，1.05mmol))，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(49mg，0.07mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.2ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入5ml水，并用乙酸乙酯(10ml X4)萃取。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的如化合物(2)(95mg，22.90％)的式(I)的化合物。
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺；MS m/z[M+H]+:394.0；400MHz,DMSO-d6:δ8.76(s,1H),8.25(d,J＝8.48Hz,2H),8.02(d,J＝8.12Hz,2H),7.97(d,J＝8.48Hz,2H),7.88(d,J＝8.20Hz,2H),6.76(s,2H),3.24(s,3H)。化合物(3)，即，5(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺通过在步骤3中使用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(2-(trifluoromethyl)pyridine-5-boronic acidpinacol ester)而制得，给出了作为白色固体的0.243g(25.31％)的产量。
MS m/z[M+H]+:395.0；400MHz,DMSO-d6:δ9.15(d,J＝1.72Hz,1H),8.83(d,J＝9.56Hz,1H),8.47(dd,J＝1.80,8.06Hz,1H),8.28(d,J＝8.64Hz,2H),8.05(d,J＝8.16Hz,1H),7.97-8.00(m,2H),6.94(s,2H),3.25(s,3H)。
或者，式(I)的化合物，其中R2为-C(O)NR11R12，R11和R12独立地选自H和任选取代的C1-C6的烷基，或者当NR11R12一起形成任选地取代的环烷基时，即任选地取代的吗啉基团时，其可以通过以下描述的流程2所示而获得。
式(I)的化合物，其中R2为-C(O)NR11R12，R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基。
在根据式(ii)的5-溴-吡嗪-2-胺(2.3g，13.21mmol)的1,4-二氧六环溶液中于RT下加入式(vi)的硼酸化物，如4-氨基甲酰苯硼酸(CombiBlocks)(2.29g，13.87mmol)，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(462mg，0.66mmol)和1M碳酸钾水溶液(15.84ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入10ml水。过滤沉淀物固体，用冷水(2ml X3)、DCM(3mlX3)洗涤，并干燥获得式(vii)的作为白色固体的5-取代的哌嗪-2-胺(2.0g，70.82％)。在化合物(vii)(1g，4.66mmol)的1,4-二氧六环(100ml)溶液中于RT下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(0.83g，4.66mmol)，并将溶液加热至80℃维持4h。将反应混合物在真空下浓缩并加入水(10ml)。过滤沉淀物固体并干燥。粗产品固体通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2-3％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生式(viii)的作为白色固体的5-取代的3-溴吡嗪-2-胺(0.4g，29.23％)。在中间体(viii)(300mg，1.02mmol)的1,4-二氧六环(10ml)悬浮液中于RT下加入式(iv)的硼酸化物，如4-(三氟甲基)苯硼酸(CombiBlocks)(204mg，1.07mmol)，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(50mg，0.07mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.22ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入5ml水并用乙酸乙酯(10ml X4)萃取。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品固体通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用1.2-1.5％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生如作为浅黄色固体的化合物(4)(180mg，48.18％)的式(I)的化合物。
4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；MS m/z[M+H]+:359.2；400MHz,DMSO-d6:δ8.71(s,1H),8.01-8.08(m,5H),7.94(d,J＝8.40Hz,2H),7.87(d,J＝8.24Hz,2H),7.37(s,1H),6.62(s,2H)。化合物(5)，即，4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺通过在步骤3中使用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯而制得，给出了作为浅黄色固体的0.450g(61.22％)的产量。
MS m/z[M+H]+:360.0；400MHz,DMSO-d6:δ9.15(d,J＝1.72Hz,1H),8.75(s,1H),8.47(dd,J＝1.92,8.06Hz,1H),8.09(d,J＝8.48Hz,2H),8.01-8.04(m,2H),7.95(d,J＝8.52Hz,2H),7.37(s,1H),6.79(s,2H)。
式(I)的化合物，其中R2为-C(O)NR11R12，其中NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，即为任选地取代的吗啉基团。
在根据式(ii)的5-溴吡嗪-2-胺(1.5g，8.62mmol)的1,4-二氧六环(20ml)溶液中于RT下加入式(vi)的硼酸化物，如4-(吗啉基-4-羰基)苯硼酸(CombiBlocks)(2.046g，8.70mmol)，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(423mg，0.60mmol)和1M碳酸钾水溶液(10.34ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入5ml水，并用乙酸乙酯(20mlX4)萃取。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生式(vii)的作为淡黄色固体的5-取代的吡嗪-2-胺(1.1g，44.88％)。在式(vii)的化合物(1.1g，3.86mmol)的干燥DCM悬浮液中于低温条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(0.688g，3.86mmol)，所得到的混合物在RT下搅拌30分钟。在反应的混合物中加入5ml的水，并分离层。水层用DCM(10ml X3)萃取。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用3％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生式(viii)的作为黄色固体的5-取代的3-溴吡嗪-2-胺(0.85g，60.48％)。在式(viii)的化合物(825mg，1.17mmol)的1,4-二氧六环(10ml)悬浮液中于RT下加入式(iv)的硼酸化物，如4-(三氟甲基)苯硼酸(CombiBlocks)(233mg，1.22mmol)，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(58mg，0.081mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.46ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入5ml水，并用乙酸乙酯(10ml X4)萃取。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生如作为淡白色固体的化合物(11)(24mg，48.87％)的式(I)的化合物。
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮；MS m/z[M+H]+:429.1；400MHz,DMSO-d6:δ8.67(s,1H),8.02-8.08(m,4H),7.87(d,J＝8.28Hz,2H),7.48(d,J＝8.20Hz,2H),6.61(s,2H),3.63(br,8H)。化合物(10)，即，(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮通过在步骤4中使用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯而制得，其给出了作为黄色固体的0.261g(51.95％)的产量。
MS m/z[M+H]+:430.2；400MHz,DMSO-d6:δ9.15(d,J＝1.72Hz,1H),8.73(s,1H),8.47(dd,J＝1.80,8.10Hz,1H),8.03-8.09(m,3H),7.49(d,J＝8.40Hz,2H),6.79(s,2H),3.61(br,8H)。
或者，式(I)的化合物，其中R2为-C(O)NR11R12，且R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，或当NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，即成为任选地取代的4-甲基哌嗪-1-基，任选地取代的4-叔丁基哌嗪-1-基，其可以通过以下的流程3所示而获得。
流程3
其中，A如流程1中所定义。
在根据式(ii)的5-溴吡嗪-2-胺(8.5g，48.8mmol)的1,4-二氧六环(75ml)溶液中于RT下加入4-氨基甲酰苯硼酸(8.45g，51.2mmol)，所得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(1.71g，2.44mmol)和1M碳酸钾水溶液(58.51ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。粗产品通过制备型HPLC纯化以产生作为固体的式(xiv)的新型羧酸中间体(5.37g，51.43％)。在式(xiv)的羧酸中间体(1g，4.67mmol)的干燥DCM(10ml)悬浮液中于低温条件下加入氯化亚砜(1ml)并回流2h。反应混合物在真空条件下，N2氛围下浓缩，并加入10ml的干燥DCM。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙胺(1.287g，12.72mmol)，随后加入N-甲基哌嗪(425mg，4.24mmol)的DCM(3ml)溶液，并在RT下搅拌6h。在反应混合物中加入5ml的冷却水，并且分离层。用DCM(10mlX2)萃取水层。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2-3％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生作为固体的式(xv)的新型酮中间体(660mg，52.38％)。将式(xv)的酰胺中间体的干燥1,4-二氧六环(10ml)溶液中于RT下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.07g，6.02mmol)，所得到的混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒出并干燥以产生式(xvi)的作为粘性固体的中间体粗产品(0.5g)。在该粗产品(xvi)(250mg，0.66mmol)的1,4-二氧六环(4ml)溶液中于RT下加入式(iv)的硼酸化物，如4-(三氟甲基)苯硼酸(CombiBlocks)(0.69mmol)，并用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(32mg，0.46mmol)和1M碳酸钾水溶液(0.79ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入3ml水并用乙酸乙酯(10ml X4)萃取。合并的有机层用盐溶液(5ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品固体通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用2-3％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生式(I)的化合物，如式(iv)的化合物例如作为固体的化合物(6)(20mg，6.87％)。
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；MS m/z[M+H]+:442.2；400MHz,CDCl3:δ8.55(s,1H),7.98-8.04(m,4H),7.82(d,J＝8.00Hz,2H),7.53(d,J＝8.00Hz,2H),4.89(s,2H),3.74(d,J＝125.20Hz,4H),2.60(bs,4H),2.41(s,3H)。化合物(7)，即，(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮通过在步骤4中使用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CombiBlocks)而制得，给出了作为固体的17.9mg(6.16％)的产量。
MS m/z[M+H]+:443.2；400MHz,CDCl3:δ9.26(d,J＝1.60Hz,1H),8.60(s,1H),8.40(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),8.03(d,J＝8.00Hz,2H),7.88(d,J＝8.00Hz,1H),7.53(d,J＝8.40Hz,2H),4.90(s,2H),3.90(s,2H),3.58(s,2H),2.61(s,2H),2.47(s,2H),2.42(s,3H)。
或者，式(I)的化合物，其中R2为-C(O)NR11R12，R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，即任选地取代的哌嗪-1-基，其可以通过以下的流程4所示而获得。
流程4
其中，A如流程1所定义。
在根据式(ii)的5-溴吡嗪-2-胺(8.5g，48.8mmol)的1,4-二氧六环(75ml)溶液中于RT下加入4-(甲酰磺基)苯硼酸(CombiBlocks)(8.45g，51.2mmol)，得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(1.71g，2.44mmol)和1M碳酸钾水溶液(58.51ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。粗产品通过制备型HPLC纯化以产生作为固体的式(xiv)的新型羧酸中间体(5.37g，51.43％)。在式(xiv)的羧酸中间体(2.93g，13.60mmol)的干燥DMF(15ml)溶液中于RT下加入EDCI(3.54g，18.54mmol)、HOBt(0.166g，1.23mmol)和三乙胺(3.75g，37.09mmol)，将该溶液搅拌30分钟。在反应混合物中于RT下加入N-Boc哌嗪(Aldrich)(2.3g，12.36mmol)并将混合物搅拌2h。在反应混合物中加入25ml的水，并用乙酸乙酯(25ml X4)萃取。合并的有机层在真空下浓缩。在粗产品中加入DCM：石油醚(100ml，95:5)，并过滤以产生作为黄色固体的式(xvii)的新型酰胺中间体(1.02g，21.51％)。在式(xvii)的中间体(1g，2.60mmol)的无水THF(25ml)溶液中于RT下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(0.696g，3.91mmol)，将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至RT，加入水(25ml)并用乙酸乙酯(50ml X3)萃取。合并的有机层用盐溶液(20ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品中加入DCM：石油醚(50ml，95:5)，过滤以产生作为褐色固体的式(xviii)的新型中间体(1g，83.26％)。在中间体(xviii)(400mg，0.86mmol)的1,4-二氧六环(10ml)悬浮液中于RT下加入式(iv)的硼酸化物，如4-(三氟甲基)苯硼酸(CombiBlocks)(0.90mmol)，得到的混合物用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(42g，0.06mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.03ml，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入5ml的水并用乙酸乙酯(20ml X4)萃取。合并的有机层用盐溶液(10ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品固体通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用50％的乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂以产生作为黄色固体的中间体(xix)(205mg，44.95％)，其中A为对-三氟甲基苯基。
其中A为对-三氟甲基苯基的中间体(xix)通过在步骤4中使用2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯而制得，给出了作为固体的0.212g(46.69％)的产量。
在中间体(xix)(200mg，0.37mml)的DCM(4ml)溶液中于冷却条件下加入TFA(0.58ml，7.58mmol)，将所得到的混合物在RT下搅拌45分钟。反应混合物在真空下浓缩并用乙醚洗涤(1.5ml X4)，干燥。将反应混合物溶解在干燥DCM：MeOH(10ml，9:1)中，在RT下加入大孔树脂(Amberlyst)，并且搅拌30分钟。将反应混合物过滤，用DCM：MeOH(3ml X3，9:1)洗涤，过滤并在真空下浓缩。将粗产品化合物在乙醚(1.5ml X5)中磨碎并干燥以产生式(I)的化合物，如作为黄色固体的化合物(8)(90mg，55.55％)。
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；MSm/z[M+H]+:428.2；400MHz,DMSO-d6:δ8.68(s,1H),8.03-8.08(m,4H),7.88(d,J＝8.08Hz,2H),7.47(d,J＝8.16Hz,2H),6.62(s,2H),3.55(d,J＝25.40Hz,4H),2.79(s,4H)。化合物(9)，即，(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮按照相同的方法制得，但使用的为中间体(xix)，其中A为对-三氟甲基吡啶，给出了作为白色固体的0.132g(81.48％)的产量。
MS m/z[M+H]+:429.2；400MHz,DMSO-d6:δ9.15(s,1H),8.74(s,1H),8.47(d,J＝8.16Hz,1H),8.10(d,J＝8.32Hz,2H),8.05(d,J＝8.16Hz,1H),7.52(d,J＝8.36Hz,2H),6.81(s,2H),3.59(bs,4H),3.04(s,4H)。
或者，式(I)的化合物，其中R2为-C(O)NR11R12，且R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基，或当NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，即成为任选地取代的地西泮(如，1,4-地西泮，4-甲基-1,4-地西泮)、任选地取代的吡咯烷基(如，3-羟基吡咯烷基-1-基、3-氨基吡咯烷基-1-基)、任选地取代的哌啶(如，4-羟基哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基)，其可以通过以下的流程5所示而获得：
流程5
其中，A如流程1所定义。
在根据式(ii)的5-溴吡嗪-2-胺(105g，57.47mmol)的1,4-二氧六环(100ml)溶液中于RT下加入4-甲氧羰基苯硼酸(4-methoxycarbonylphenylboronic acid)(11.377g，63.21mmol)，随后加入磷酸三钾(14.638g，68.96mmol)和68.96ml的水。反应混合物用N2吹扫1h。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(2.823g，4.02mmol)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT，并在真空下浓缩以除去二氧六环。将固体过滤、用水(20ml X3)洗涤、干燥并再次用MeOH(10ml X4)洗涤，干燥以提供作为淡黄色固体的式(xiv)的甲基羧酸盐中间体化合物(12.035g，91.36％，纯度84％)。在式(xiv)的甲基羧酸盐中间体化合物(7.5g，32.71mmol)的干燥DCM(75ml)的冷却悬浮液中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(6.405g，35.99mmol)，并将得到的混合物在RT下搅拌1h。在反应混合物中加入20ml的水。用DCM：MeOH(100ml X5)萃取溶液。合并的有机层用盐溶液(50ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用24％的乙酸乙酯和4％的DCM的石油醚溶液作为洗脱剂以提供作为淡黄色固体的式(xxii)的新型中间体(4.767g，47.28％)。在式(xxii)的中间体化合物(4.76g，15.44mmol)的THF(50ml)溶液中于RT下加入氢氧化锂[0.554g，23.17mmol，于水(5ml)中]。将得到的混合物搅拌16h，并在真空下浓缩。在剩余物中加入10ml的水和浓盐酸直至酸性。过滤固体、用水(10ml X3)洗涤、干燥并再次用DCM(10ml X3)洗涤，干燥，以获得作为淡黄色固体的式(xxiii)的中间体化合物(4.102g，90.33％)。在式(xxiii)的中间体化合物(600mg，2.04mmol)的干燥THF(12ml)悬浮液中于RT条件，在N2氛围下加入EDCI-HCl(460mg，72.44mmol)、HOBt(28mg，0.20mmol)和三乙胺(516mg，5.10mmol)，将所得到的混合物搅拌1h。随后加入1-甲基属哌嗪(256mg，2.24mmol)，并将溶液于RT下搅拌16h。在反应混合物中加入20ml的水，并用乙酸乙酯(50ml X4)进行萃取。合并的有机层用盐溶液(20ml)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并在真空下浓缩。粗产品通过中性氧化铝的柱层析法进行纯化，使用12％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以产生作为淡黄色固体的式(xxiv)的新型中间体化合物(350mg，43.96％)。在式(xxiv)化合物的中间体化合物(350ml，0.89mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液中于RT下加入式(vi)的硼酸化物，如2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CombiBlocks)(269mg，0.98mmol)，并用N2吹扫30分钟。将双(三苯基膦)合氯化钯(Ⅱ)(45mg，0.062mmol)和1M碳酸钾水溶液(1.07ml，1.07mmol，用N2预吹扫)加入至反应混合物中。反应混合物加热回流16h，冷却至RT并在真空下浓缩。在反应混合物中加入3ml的盐溶液，并用乙酸乙酯(10ml X4)萃取。合并的有机层在无水Na2SO4下干燥，并在真空下浓缩。粗产品通过使用230-400目硅胶的柱层析法进行纯化，使用5-6％的MeOH的DCM溶液作为洗脱剂以提供作为浅黄色固体的式(I)的化合物，如化合物(12)(250mg，61.12％)。
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)甲酮；MS m/z[M+H]+:457.2；400MHz,DMSO-d6:δ9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.47(d,J＝8.12Hz,1H),8.03-8.08(m,3H),7.45-7.47(m,2H),6.77(s,2H),3.61-3.67(m,2H),3.40-3.43(m,2H),2.70(bs,1H),2.59(bs,2H),2.27-2.35(m,3H),1.88(bs,1H),1.78(bs,1H)。
如果以上的合成方法不适用于获得根据本发明的氨基吡嗪衍生物和/或必要的中间体，应该使用本领域技术人员所知道的合适的制备方法。通常，任意单独的衍生物的合成途径取决于每个分子上的具体取代基和容易获得的必要中间体；本领域的技术人员应当重新理解这些因素。所有的保护和去保护方法，参见Philip J.Kocienski的“保护基团”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,2005(Philip J.Kocienski,in“Protecting Groups”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,2005)和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“化学合成中的保护基团”,Wiley Interscience,4th Edition2006.(Theodora W.Greene andPeter G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley Interscience,4th Edition2006)。本发明的化合物可以通过从适当的溶剂的蒸发来结晶以从溶剂分子中分离。所述氨基吡嗪衍生物的药学上可接受的酸添加盐可以通过传统方法制得。例如，用适当的酸(纯的或在合适的溶液中)处理游离碱的溶液，且所得到的盐通过过滤或在真空下蒸发反应溶剂而分离。药学上可接受的碱添加盐通过可以类似的方式处理具有适当碱的氨基吡嗪衍生物的溶液获得。这两种类型的盐可以通过使用离子交换树脂技术形成或相互转化。
实施例2：本发明的另外的化合物的合成
列在下面表1的以下化合物使用与实施例1所述过程类似的过程制得。
表1
化合物13-19和化合物20-32分别根据流程1和流程5合成。化合物33和化合物34根据流程1合成。单独的对映异构体化合物35和化合物36在混合物的手性HPLC[使用ChiralPak IA(250X4.6)mm5u；0.1％DEA的己烷溶液：乙醇(40:60)为流动相，流动速率为1.0mL/min]分离后获得，化合物21根据流程3合成。
用于合成实施例的化合物的反应流程中通常描述的原料列于下面的表2中。
表2
实施例3：根据本发明的化合物在体外的抗疟疾的功效
根据本发明的氨基吡嗪衍生物杀死恶性疟原虫的寄生虫和/或抑制其增殖的能力的测试如下：
分析1：所使用的方案如Fiddock et al.,2004,Nature Reviews DrugDiscovery,(3),p509的补充材料所描述。
分析2：在湿润的氛围中(37℃，5％的O2和5％的CO2),于聚-D-赖氨酸包被的细胞载体成像板(Perkin Elmer)上，化合物在2％或3％的环阶段寄生虫(P.falciparum3D7orDd2)和50μL总测定体积的0.3％的血细胞比容的存在下培养72小时。培养后板子在皂素(Saponin)和Triton X-100(Sigma-Aldrich)的存在下沾满DAPI(4’,6-二脒基-2-苯基吲哚，Invitrogen)，并在成像于OPERATMHTS共聚焦成像系统(Perkin Elmer)之前在RT下于暗处进一步培养5h。随后将获得的数字图像用PerkinElmer Acapella点检测软件进行分析，其中对染色的(stained)寄生虫建立的满足条件的点进行计数。抑制寄生虫复制的百分数使用DMSO计算，并用2μM的青蒿素控制数据。
下面的表3记录了对抗恶性疟原虫K1、NF54(分析1)的不同菌株的EC50s(ng/ml)。
表3
化合物 恶性疟原虫(K1) 恶性疟原虫(NF54)
EC50ng/mL EC50ng/mL
1 17 16.5
2 4.0 4.1
3 4.8 6.0
4 4.9 5.7
5 5.8 7.8
6 3.0 3.5
7 4.4 4.4
8 2.1 2.3
9 4.0 4.6
10 4.1 3.8
11 3.1 2.7
12 4.5 6.9
13 18 18
15 7.1 8.5
17 8.7 9.3
18 4.5 5
19 7 8.3
20 5.5 8.2
21 2.9 4.1
22 4.0 4.5
23 2.2 2.4
24 3.1 4.3
25 2.6 3.1
26 4.3 5.9
27 2.2 3.2
28 10 17
29 4.8 8.8
30 5.2 8.6
31 7.6 8.5
32 2.9 4.3
33 5.6 8.2
34 4.0 4.7
35 3.2
36 2.6
这些数据显示了根据本发明的氨基吡嗪衍生物能够抑制被感染的人类血红细胞中寄生虫的增殖。在以上的分析中，对抗不同菌株的恶性疟原虫的本发明的化合物的活性通过EC50测量为≤20ng/mL。
实施例4：根据本发明的化合物在体内抗疟疾的功效
根据本发明的氨基吡嗪衍生物所显示的在体内的抗疟疾功效的能力可以使用在Fidock et al.,2004,Nature Reviews Drug Discovery,(3),p509的补充材料中所描述的方案进行测试。
下面的表4显示了在口服4天剂量后抑制寄生虫血症的百分数。
表4
化合物 3mg/kg po 10mg/kg po
2 94.0 99.9
3 99.9 99.9
4 99.9 99.9
5 99.4 99.9
6 99.9 99.9
7 81.0 99.8
8 99.9 99.9
11 99.9 99.9
12 99.9
13 99.9 99.9
17 99.6
21 99.6
23 98.7
24 87.6
25 90
27 88
35 99.9 99.9
36 99.9 99.9

Claims (20)

1.一种根据式(I)的氨基吡嗪以及其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式：
其中，X为CR1或N；Y选自CF3、-C(O)-NR3R4、O-R6、SO2-R6；R1选自H和卤素；R2选自SO2-R5和-C(O)-R10；R3和R4独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R5选自-NR7R8和R9；R6为任选地取代的C1-C6的烷基；R7和R8独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R9为任选地取代的C1-C6的烷基或任选地取代的C3-C8的环烷基；R10为-NR11R12；R11和R12独立地选自H或任选地取代的C1-C6的烷基，或者NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基是指根据上述定义的C3-C8的环烷基中多达3个碳原子被选自由O、S、NR组成的组中的杂原子取代，R定义为氢或甲基，并且其中任选地取代是指由1-5个选自由“C1-C6的烷基”、“C3-C8的环烷基”、“氨基”和羟基组成的组的取代基取代的基团。
2.根据权利要求1所述的氨基吡嗪，其中，X为N。
3.根据权利要求1所述的氨基吡嗪，其中，X为CR1。
4.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，Y为CF3。
5.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，Y为-C(O)-NHR3。
6.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，Y为SO2-R6。
7.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，R2为SO2-R5。
8.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，R2为SO2-R9。
9.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，R2为SO2-R9，且R9为任选地取代的C1-C6的烷基。
10.根据权利要求1或2所述的氨基吡嗪，其中，R2为-C(O)-R10。
11.根据权利要求10所述的氨基吡嗪，其中，NR11R12一起形成任选地取代的杂环烷基。
12.根据权利要求10所述的氨基吡嗪，其中，R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基。
13.根据权利要求1所述的氨基吡嗪，其中，所述氨基吡嗪选自以下的组，以及它们的药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式：
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺；
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺；
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)甲酮；
4-(5-氨基-6-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(5-氨基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4,4'-(3-氨基吡嗪-2,6-二基)二苯甲酰胺；
4-(3-氨基-6-(4-氨基甲酰苯基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯磺酰胺；
5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(1,4-地西泮-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(1,4-地西泮-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-氨基环己基)甲酮；
(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-氨基环己基)甲酮；
5-(4-(环丙基甲基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；和
5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺。
14.权利要求1或2所述氨基吡嗪在预防和/或治疗疟疾的药剂的制备中的应用。
15.一种药物制剂，该药物制剂含有至少一种根据权利要求1-13中任意一项所述的氨基吡嗪和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物制剂，所述药物制剂还含有抗疟剂。
17.权利要求1-13中任意一项所述氨基吡嗪在制备预防和/或治疗疟疾的药物制剂中的应用。
18.根据式(I)的氨基吡嗪衍生物的制备方法，该方法包括使式(v)的中间体与式(vi)的硼酸化物在Suzuki反应条件下反应，以得到式(I)的化合物的步骤：
其中，X、Y和R2如权利要求1-13中任意一项所定义，且A为 D为
19.用于制备根据式(I)的氨基吡嗪衍生物的方法，该方法包括使根据式(viii)的衍生物与式(iv)的硼酸化物在Suzuki反应条件下反应以得到式(I)的化合物的步骤：
其中，X、Y和R2如权利要求1-13中任意一项所定义，且
A为D为
20.一种中间体，其中，该中间体为(4-(5-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。
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