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WO2024146632A1 - 一种四氢噻吩衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种四氢噻吩衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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Publication number
WO2024146632A1
WO2024146632A1 PCT/CN2024/070802 CN2024070802W WO2024146632A1 WO 2024146632 A1 WO2024146632 A1 WO 2024146632A1 CN 2024070802 W CN2024070802 W CN 2024070802W WO 2024146632 A1 WO2024146632 A1 WO 2024146632A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
mmol
carbocyclyl
mixture
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/070802
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张晨
雷鸣
翁光林
牟韬
焦自玉
苟晓莉
余彦
李瑶
严庞科
Original Assignee
西藏海思科制药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西藏海思科制药有限公司 filed Critical 西藏海思科制药有限公司
Priority to AU2024206785A priority Critical patent/AU2024206785A1/en
Publication of WO2024146632A1 publication Critical patent/WO2024146632A1/zh

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound described by general formula (I) or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal, and intermediates and preparation methods thereof, as well as use of the compound in preparing drugs for treating or relieving pain.
  • action potentials nerve impulses
  • DRG dorsal root ganglia
  • DRG dorsal root ganglia
  • the generation and conduction of action potentials in neurons depends on voltage-gated sodium channels (VGSCS) on the cell membrane. When the cell membrane depolarizes, the sodium channels are activated and open, causing sodium ions to flow in, further depolarizing the cell membrane and leading to the generation of action potentials.
  • VSCS voltage-gated sodium channels
  • VGSCSs consist of a pore-forming ⁇ -subunit (approximately 260 kDa) and an associated ⁇ -subunit of smaller size (30-40 kDa).
  • the related ⁇ -subunit family consists of 10 members, 9 of which (Nav1.1-1.9) are voltage-gated.
  • Nav1.8 is encoded by the gene SCN10A and is preferentially expressed in peripheral sensory neurons. It has been shown to shape action potentials in these neurons. Nav1.8 transcripts and proteins have been found in dorsal root ganglion (DRG) neurons. Nav1.8 has not been detected in non-neuronal tissues (such as heart and skeletal muscle) or the central nervous system (including the brain and spinal cord).
  • Nav1.8 The key role of Nav1.8 in pain signaling has been supported by multiple lines of evidence. Based on a series of animal experiments and human genetic evidence, selective inhibition of Nav1.8 has the potential to become a new type of analgesic therapy. Currently, drugs targeting this target have entered clinical research.
  • the purpose of the present invention is to provide a class of tetrahydrothiophene derivatives with inhibitory activity on Nav1.8.
  • This class of compounds selectively inhibits Nav1.8 and can effectively reduce side effects. It has good analgesic activity and oral bioavailability, has good inhibitory activity and selectivity for hNav1.8, has excellent oral absorption performance in animals (such as mice, rats, dogs, and monkeys), weak inhibition of CYP enzymes, and good permeability.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (I) or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof.
  • the compound represented by general formula (I) is selected from general formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If)
  • Q 1 is selected from phenyl, benzo C 4-6 carbocyclyl, benzo C 4-6 heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, 8-10 membered heteroaryl or Preferably, Q 1 is selected from phenyl, pyridyl or The Q 1 is optionally substituted with 1 to 4 R q ;
  • R Q1 is selected from H, COOH, NH 2 , -C( ⁇ O)NH 2 , -S( ⁇ O) 2 NH 2 , OH, ⁇ O, -S( ⁇ O) 2 CH 3 , -S( ⁇ O) 2 -cyclopropyl, -S( ⁇ O)( ⁇ NH)CH 3 , -P( ⁇ O)(CH 3 ) 2 , -P( ⁇ O)(CH 2 CH 3 ) 2 , -P( ⁇ O)(CH 3 )(cyclopropyl);
  • Selected from The Q 1 is optionally substituted with 1 to 3 R q ;
  • Selected from The Q 1 is optionally substituted with 1 to 3 R q ;
  • R q1 and R q2 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 carbocyclyl, 4 to 7 membered heterocyclyl, and the alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R q1 and R q2 are directly linked to form a 4- to 7-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R q1 and R q2 are each independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 carbocyclyl, 4 to 7 membered heterocyclyl, and the alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R q1 and R q2 are directly linked to form a 4- to 7-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R q1 and R q2 are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl, wherein the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl is optionally substituted with 1 to 4 R k ;
  • B is selected from phenyl, benzoC 4-6 carbocyclyl, benzo4 to 6 heterocyclyl, 5 to 6 membered heteroaryl, 8 to 10 membered cycloheteroaryl, said B is optionally substituted with 1 to 4 R B ;
  • B is selected from phenyl, The B is optionally substituted with 1 to 4 R B ;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, halogen, CN, OH, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -OC 1-4 alkyl, -SC 1-4 alkyl, C 3-6 carbocyclyl, 3 to 7 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 R k , provided that R 1 and R 2 are not H at the same time;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, vinyl, ethynyl, wherein the methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, vinyl, ethynyl are optionally substituted with 1 to 4 R k , provided that R 1 and R 2 are not H at the same time;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H, methyl, ethyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , provided that R 1 and R 2 are not H at the same time;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, comprising any of the above compounds or their stereoisomers, deuterated substances, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or cocrystals, and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention relates to the use of any of the above compounds or their stereoisomers, deuterated substances, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals in the preparation of drugs for treating and/or alleviating pain.
  • the amount of the compound of the invention or a stereoisomer, deuterated form, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof is in each case calculated as the free base.
  • X is halogen, boronic acid or boronic ester.
  • Halogen substituted refers to substitution with F, Cl, Br or I, including but not limited to substitution with 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, substitution with 1 to 6 substituents selected from F, Cl, Br or I, substitution with 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted is abbreviated as "halo”.
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, and alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylene refers to a substituted or unsubstituted straight-chain or branched divalent saturated hydrocarbon group, including -(CH 2 ) v -(v is an integer from 1 to 10). Examples of alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, and butylene.
  • Cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, typically having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples of which include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Cycloalkyl groups appearing herein are defined as above. Cycloalkyl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated cyclic hydrocarbon containing heteroatoms, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, including 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, and the selectively substituted N and S in the ring of heterocycloalkyl can be oxidized to various oxidation states. Heterocycloalkyl can be connected to a heteroatom or a carbon atom, and heterocycloalkyl can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • Heterocycloalkyl can be connected to a bridge ring or a spiro ring, and non-limiting examples include oxirane, aziridine, oxadiazine, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolane, dioxane, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • Heterocycloalkyl can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • alkenyl refers to a substituted or unsubstituted straight chain and branched unsaturated hydrocarbon group having at least one, typically one, two or three carbon-carbon double bonds, with a backbone of 2 to 10, 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl groups include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 2- Methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl,
  • Alkynyl refers to substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon groups having at least one, typically one, two or three carbon-carbon triple bonds, including but not limited to 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms in the main chain.
  • alkynyl groups include but are not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- Methyl-1-butynyl, 2-methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl-1-pentynyl, 2-methyl-1-pentynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 1-octynyl, 3-octynyl, 1-nonynyl, 3-nonynyl,
  • Alkoxy refers to substituted or unsubstituted -O-alkyl. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, cyclopropyloxy, and cyclobutyloxy.
  • heteroaryl examples include but are not limited to pyridyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzopyrazole, benzimidazole, benzopyridine, pyrrolopyridine, etc.
  • the heteroaryl ring can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples include
  • the heteroaryl groups appearing in this article have the same definition as this definition.
  • the heteroaryl group can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the attachment site is located on the heteroaryl ring.
  • XY-membered rings (X is an integer, and 3 ⁇ X ⁇ Y, Y is selected from any integer between 4 and 12) include X, X+1, X+2, X+3, X+4...Y-membered rings.
  • Rings include heterocyclic rings, carbocyclic rings, aromatic rings, aryl groups, heteroaryl groups, cycloalkyl groups, heteromonocyclic rings, heterocyclic rings, heterospirocyclic rings or heterobridged rings.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to a salt of the compound of the present invention that retains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is obtained by reacting with a non-toxic inorganic base or organic base, and the free base is obtained by reacting with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more compounds of the present invention, or stereoisomers, tautomers, deuterated forms, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or cocrystals thereof and other chemical components, wherein “other chemical components” refers to pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Preparation specifications refers to the weight of the main drug contained in each vial, tablet or other unit preparation.
  • Animal is meant to include mammals, such as humans, companion animals, zoo animals, and livestock, preferably humans, horses, or dogs.
  • Stepoisomers refer to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers and conformational isomers.
  • Tautomers refer to functional group isomers produced by the rapid movement of an atom in a molecule between two positions, such as keto-enol isomerism and amide-imino alcohol isomerism.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • Prep-HPLC preparation (condition 1): Instrument: Waters AutoP; Preparative column: Sunfire C18 (19mm ⁇ 250mm). Preparation method: The sample was dissolved in methanol and filtered with a 0.45 ⁇ m filter to prepare the sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (0.1% trifluoroacetic acid); gradient elution, acetonitrile content from 35% to 80%, flow rate: 15mL/min, elution time: 20 minutes.
  • Prep-HPLC preparation conditions (condition 2): Instrument: Waters 2767 preparative liquid phase; Preparative column: SunFire C18 (19mm ⁇ 250mm). The sample was dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter to prepare the sample solution.
  • Mobile phase system acetonitrile/water (0.1% trifluoroacetic acid); gradient elution, acetonitrile content from 10% to 70%; flow rate 17mL/min; elution time 20 minutes.
  • prep-HPLC neutral preparation: Instrument: Waters AutoP, preparation column: XSelect C18 (19mm ⁇ 250mm). Preparation method: The crude product was dissolved in methanol, filtered with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare the sample solution. Mobile phase system: acetonitrile/water (5mM ammonium acetate); gradient elution, acetonitrile content 30%-80%, flow rate: 15mL/min, elution time: 20 minutes.
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, thin layer chromatography (TLC)
  • the silica gel plate used has a specification of 0.15mm-0.20mm, and the thin layer chromatography separation and purification product has a specification of 0.4mm-0.5mm;
  • the compounds used in the reactions described herein are prepared according to organic synthesis techniques known to technicians in the field, starting from commercially available chemicals and/or compounds described in the chemical literature.
  • “Commercially available chemicals” are obtained from standard commercial sources, including Shanghai Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd., Shanghai McLean Biochemical Technology Co., Ltd., Sigma-Aldrich, Alfa Aesar (China) Chemical Co., Ltd., Tokyo Chemical Industry Development Co., Ltd., Anage Chemical, Shanghai Titan Technology Co., Ltd., Kelon Chemical, Bailingwei Technology Co., Ltd., etc.
  • TCFH Tetramethylchlorouronium hexafluorophosphate
  • THF Tetrahydrofuran
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • HATU CAS 148893-10-1
  • T3P 50% wt in EtOAc: CAS 68957-94-8
  • Step 1 Preparation of Compound 14-1a and Compound 14-1b
  • Step 2 Preparation of Compound 14-2a and Compound 14-2b
  • Step 1 Preparation of Compound 15-1a and Compound 15-1b
  • Step 2 Preparation of Compound 15-2a and Compound 15-2b
  • the synthesis method was similar to that of Example 16, and 5-aminopyrimidine was used as the raw material to obtain a mixture of compound 17-1a and compound 17-1b (63.24 mg, yield 52.34%).
  • Step 1 Preparation of Compound 18-1a and Compound 18-1b
  • the synthesis method was similar to that of Example 16 to obtain a mixture of compound 18-1a and compound 18-1b (40 mg, yield 48.37%).
  • Step 2 Preparation of Compound 18-2a and Compound 18-2b
  • Step 1 Preparation of Compound 19-1a and Compound 19-1b
  • the reaction was quenched with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3) and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a crude product.
  • the crude product was purified by prep-HPLC (condition 1) to obtain a mixture of 27-1a and 27-1b as trifluoroacetate salt.
  • 29a (3.28 g, 15.0 mmol) was dissolved in methanol (50 mL), triethylamine (1.52 g, 14.99 mmol) and (Boc) 2 O (6.48 g, 29.98 mmol) were added in sequence, and the mixture was reacted at 50° C. for 18 h.
  • the reaction system was concentrated to obtain a crude product, which was purified by silica gel column chromatography to obtain 29b (4.47 g, yield 93.38%).
  • 29b (4.46 g, 13.96 mmol) was dissolved in DMSO (50 mL), and 29b-1 (7.08 g, 34.90 mmol) and copper powder (2.22 g, 34.90 mmol) were added in sequence, and the mixture was reacted at 80°C under nitrogen atmosphere for 18 h.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, the reaction system was filtered, and the filter cake was washed with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • 29c (0.50 g, 1.6 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL), p-toluenesulfonic acid (0.69 g, 4.0 mmol) was added, and the mixture was reacted at 45°C for 18 h under nitrogen atmosphere.
  • Step 1 Compounds 31h-1P1 and 31h-1P2
  • 31h-1P1 (50 mg, 0.14 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3 mL), and triethylamine (85 mg, 0.84 mmol), T3P (50% wt in EtOAc 360 mg, containing 1-propylphosphoric anhydride 180 mg, 0.56 mmol), and 6-2a-1 (43 mg, 0.28 mmol) were added in sequence, and the mixture was reacted at room temperature under nitrogen atmosphere for 18 h.
  • Sodium bicarbonate aqueous solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a crude product, which was separated and purified by silica gel column to obtain 70-a (6.28 mg, yield 9.11%).
  • the amidation reaction does not cause a configuration change
  • Step 4 Preparation of 76-5a and 76-5b
  • Step 5 Preparation of 76-6a and 76-6b
  • the mixture of 76-5a and 76-5b (143 mg, 0.34 mmol) was dissolved in anhydrous ethanol (5 mL), cesium carbonate (170 mg, 0.51 mmol) was added, and the mixture was reacted at 50°C for 5 h.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, quenched by adding 1M hydrochloric acid (5 mL), extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column to obtain a mixture of 76-6a and 76-6b (124 mg, yield 92.9%).
  • Step 7 Preparation of a mixture of compound 76-8a and compound 76-8b
  • 77a (3.04 g, 20.0 mmol), (Boc)2O (4.8 g, 22 mmol), and 4-dimethylaminopyridine (244 mg, 2.0 mmol) were added to dichloromethane (70 mL) and reacted at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain 77b (2.38 g, yield 33.8%).
  • 77d (71 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), and triethylamine (121.4 mg, 1.2 mmol) and T3P (50% wt in EtOAc 509 mg, containing 1-propylphosphoric anhydride 254.5 mg, 0.8 mmol) were added in sequence. Finally, substrate 1h-2a (74 mg, 0.2 mmol) was added to the system. After addition, the reaction was allowed to proceed at room temperature under nitrogen atmosphere for 20 hours. Sodium bicarbonate aqueous solution (20 mL) was added to the reaction system to quench the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a crude product, which was separated and purified by silica gel column to obtain 77e (81 mg, yield 77.8%).
  • Substrate 77e (81 mg, 0.155 mmol) was dissolved in 7M methanolic ammonia solution (10 mL) and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction system was concentrated to obtain a crude product, which was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 77 (42 mg, yield 53.6%).
  • Electrode pulling instrument uses a microelectrode pulling instrument to pull a capillary glass tube into a recording electrode, then install the electrode filled with intracellular fluid (50mM CsCl, 10mM NaCl, 10mM HEPES, 60mM CsF and 20mM EGTA, CsOH adjusts the pH to 7.2) into the microelectrode holder, and manipulate the microelectrode manipulator under an inverted microscope to immerse the electrode in the extracellular fluid and record the electrode resistance (Rpip). Then slowly contact the electrode to the cell surface, apply negative pressure suction to form a G ⁇ seal. At this time, perform fast capacitance compensation, and continue to apply negative pressure suction to break cell membrane to form a whole-cell recording mode.
  • intracellular fluid 50mM CsCl, 10mM NaCl, 10mM HEPES, 60mM CsF and 20mM EGTA, CsOH adjusts the pH to 7.2
  • intracellular fluid 50mM CsCl,
  • the voltage stimulation scheme for whole-cell patch clamp recording of Nav1.8 sodium current is as follows: After the whole-cell seal is formed, the cell voltage is clamped at -120mV. First, the voltage is stepped from -110mV to -30mV in 10mV steps, maintained for 5s, and then a 0mV depolarizing pulse is given to obtain a half-inactivation voltage (Vhalf). Then Vhalf is used as the stimulation voltage and maintained for 5s, and then the voltage is restored to -120mV and maintained for 20ms, and then a depolarizing pulse (TP2) is given to 0mV for 50ms to detect the sodium current in the half-inactivation state.
  • Vhalf half-inactivation voltage
  • TP2 depolarizing pulse
  • the compounds of the present invention have weak CYP inhibition, for example, the IC50 of compound 58 against five CYP isozymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4) is greater than 30 ⁇ M.
  • mice that failed to establish a model were removed (sign of successful modeling: mouse hind paws curled up). After modeling, mice were stroked for 3 to 5 minutes every day to ensure that the animals were familiar with the experimenters. Then, the mice were placed on a metal pain tester for 40 to 60 minutes to adapt to the environment. After the third day, Von Frey fiber ( The baseline values of the test animals before administration (Ascending test method) were 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4 and 2.0 g) and each animal was measured twice to obtain the average value, with an interval of at least 5 minutes between each measurement. The animals were grouped according to the baseline values (10 animals per group).
  • test compound 3 and 30 mg/kg or solvent (0.5% methylcellulose) was administered orally, and the mechanical pain threshold (MPT) of the mice was tested at different time points after administration.
  • MPT mechanical pain threshold
  • the compounds of the present invention have significant analgesic effects.
  • compound 6-2a has significant analgesic effects at a dosage of 3 mg/kg or 30 mg/kg.

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Abstract

一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗疼痛的药物中的应用。

Description

一种四氢噻吩衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用。
背景技术
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)的胞体部分,最终传递到高级神经中枢,引起痛觉。神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,VGSCS)。当细胞膜去极化时,钠离子通道激活,通道打开,引起钠离子内流,使细胞膜进一步去极化,导致动作电位的产生。
VGSCS由一个成孔的α-亚基(约260kDa)以及相关的较小尺寸(30-40kDa)的β-亚基组成。相关的α亚基家族由10个成员组成，其中9个(Nav1.1-1.9)是电压门控的。Nav1.8由基因SCN10A编码，并优先在外周感觉神经元中表达。已被证明可以塑造这些神经元中的动作电位。目前已在背根神经节(DRG)神经元中发现了Nav1.8转录物和蛋白质。Nav1.8在非神经元组织(例如心脏和骨骼肌)或中枢神经系统(包括脑和脊髓)中未检测到。
Nav1.8在疼痛信号传导中的关键作用已得到多条证据的支持。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力。目前该靶点已经有药物进入临床研究。
发明内容
本发明的目的就是提供一类对Nav1.8具有抑制活性的四氢噻吩衍生物，这一类化合物选择性地抑制Nav1.8可以有效地减少副作用，具有良好的镇痛活性、口服生物利用度，对hNav1.8具有良好的抑制活性和选择性，在动物体内(如小鼠、大鼠、犬、猴)体内具有优异的口服吸收性能，对CYP酶抑制弱，同时具有良好的渗透性。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
在一些实施方案中，选自B与邻位的酰胺基团处于反式；
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，通式(I)所示的化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)
在一些实施方案中，Q1选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环基、5至10元杂环基或所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选被1至5个Rq取代；
在一些实施方案中，Q1选自苯基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基或优选地，Q1选自苯基、吡啶基或所述Q1任选被1至4个Rq取代；
在一些实施方案中，Q1选自 优选地，Q1选自 所述Q1任选被1至5个Rq取代；
在一些实施方案中，RQ1选自H、COOH、NRq1Rq2、-C(＝O)NRq1Rq2、-S(＝O)2NRq1Rq2、OH、＝O、-ORq1、-C(＝O)Rq1、-S(＝O)2Rq1、-S(＝O)(＝NRq1)Rq2或-P(＝O)Rq1Rq2；
在一些实施方案中，RQ1选自H、COOH、NH2、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、OH、＝O、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)(＝NH)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)；
在一些实施方案中，选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
在一些实施方案中，选自 RQ1选自COOH、-C(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)(＝NH)CH3、-P(＝O)(CH3)2，Rqa选自 -CH2OH，Rq选自F、Cl或甲基；
在一些实施方案中，RQ1选自H时，所述Q1被1至5个Rq取代，且至少有1个Rq选自Rqa，Rqa选自-CH2OH、-CF2CH2OH、NH2、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)；
在一些实施方案中，Rqa选自-CH2OH；
在一些实施方案中，选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
在一些实施方案中，Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基、4至7元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环基，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、C3-6碳环基、4至7元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环基，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rq1、Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环基、5至10元杂环基，所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选被1至4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自苯基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，所述B任选被1至4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自苯基、所述B任选被1至4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自 或苯基，所述B任选被1至4个RB取代；
在一些实施方案中，B选自 优选
在一些实施方案中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
在一些实施方案中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
在一些实施方案中，R1、R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
在一些实施方案中，R1、R2各自独立的选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3，条件是R1、R2不同时为H；
在一些实施方案中，R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-7碳环基、-OC3-7碳环基、3至7元杂环基或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-7碳环基、-OC3-7碳环基、3至7元杂环基或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、乙烯基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk 取代；
在一些实施方案中，R3、R4各自独立的选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
在一些实施方案中，Rq、RB各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-S-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙基氧基、环丙基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，RB各自独立的选自F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙基氧基、环丙基、-O-环丙基；
在一些实施方案中，Rq各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-S-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-CH2OH、-CF2CH2OH；
在一些实施方案中，Rq各自独立的选自F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3；
在一些实施方案中，任一个Rq选自Rqa；
在一些实施方案中，Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C1-4亚烷基-C3-6碳环基、-C1-4亚烷基-3至7元杂环基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、-CH2OH、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Q1选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环基、5至10元杂环基或所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选被1至5个Rq取代；
RQ1选自H、COOH、NRq1Rq2、-C(＝O)NRq1Rq2、-S(＝O)2NRq1Rq2、OH、＝O、-ORq1、-C(＝O)Rq1、-S(＝O)2Rq1、-S(＝O)(＝NRq1)Rq2或-P(＝O)Rq1Rq2；
Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基、4至7元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环基，所述杂环任选被1至4个Rk取代；
B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环基、5至10元杂环基，所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选被1至4个RB取代；
R1、R2各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-7碳环基、-OC3-7碳环基、3至7元杂环基或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C1-4亚烷基-C3-6碳环基、-C1-4亚烷基-3至7元杂环基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、C3-6碳环基、4至7元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被1至4个Rk取代；
Q1选自苯基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基或优选地，Q1选自苯基、吡啶基或所述Q1任选被1至4个Rq取代；
B选自苯基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，所述B任选被1至4个RB取代；
R1、R2各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-7碳环基、-OC3-7碳环基、3至7元杂环基或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Rq1、Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选被1至4个Rk取代；
R1、R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
B选自 或苯基，优选苯基、所述B任选被1至4个RB取代；
R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、乙烯基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；Rk选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团定义与本发明第一种或者第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Q1选自 所述Q1任选被1至5个Rq取代；
R3、R4各自独立的选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
R1、R2各自独立的选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3，条件是R1、R2不同时为H；
Rq、RB各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-S-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基任选被1至4个Rk取代；
Rk选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、-CH2OH、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
其余基团定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
Rqa选自-CH2OH、-CF2CH2OH、NH2、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)；
优选地，选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
B选自 优选
其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
通式(I)所示的化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)
其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
选自
其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。
本发明涉及如下所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E如下所示结构之一。
表E






本发明涉及一种药物组合物，包括任意上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如治疗或/和减轻疼痛)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、 75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选治疗或缓解疼痛。
一种用于治疗或缓解哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1000mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗或/和减轻疼痛药物中的应用。
本发明涉及上述的药物组合物在用于制备治疗或/和减轻疼痛药物中的应用。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
合成方法一：
通式(Z1)与通式(Z2)通过Wittig反应得到对应通式(Z3)，通式(Z3)通过与巯基乙酸乙酯加成反应得到对应通式(Z4)，通式(Z4)分子内酯缩合得到对应通式(Z5)，通式(Z5)上保护基得到对应通式(Z6)，通式(Z6)和片段(B-X)偶联得到对应通式(Z7)，通式(Z7)还原得到对应通式(Z8)，通式(Z8)和氨基片段(RQ1-Q1-NH2)缩合得到对应通式(Ia’)。
X为卤素、硼酸或硼酯。
除非有不同的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮、F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、 “碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、 呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基，Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“1至X个选自…..取代基所取代”是指被1、2、3….X个选自…..取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个Rk取代”是指被1、2、3或4个Rk取代。如“1至5个选自…..取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个选自…..取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自D或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自D或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X为整数，且3≤X＜Y，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环” 是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
prep-HPLC制备(条件一)：仪器：Waters AutoP；制备柱：Sunfire C18(19mm×250mm)。配制方法：样品用甲醇溶解，0.45μm滤头过滤，制成样品液。流动相体系：乙腈/水(0.1％三氟乙酸)；梯度洗脱，乙腈含量从35％到80％，流速：15mL/分钟，洗脱时间：20分钟。
prep-HPLC制备条件(条件二)：仪器：Waters 2767制备液相；制备柱：SunFire C18(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，0.45μm滤头过滤，制成样品液。流动相体系：乙腈/水(0.1％三氟乙酸)；梯度洗脱，乙腈含量从10％到70％；流速17mL/分钟；洗脱时间20分钟。
prep-HPLC(中性制备)：仪器：采用Waters AutoP，制备柱：XSelect C18(19mm×250mm)。配制方法：粗品用甲醇溶解，0.45μm滤头过滤，制成样品液。流动相体系：乙腈/水(5mM乙酸铵)；梯度洗脱，乙腈含量30％-80％，流速：15mL/分钟，洗脱时间：20分钟。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC) 使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
为了完成本发明的目的，根据本邻域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
TCFH：四甲基氯代脲六氟磷酸酯；THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；HATU：CAS 148893-10-1；T3P(50％wt in EtOAc)：CAS 68957-94-8
保留时间：如果实施例中无特殊说明，代表分析方法对应的保留时间。
实施例1：化合物1-1a和化合物1-1b的制备
第一步：化合物1b的制备
冰浴下，将1a-1(30.96g,129.95mmol)溶于四氢呋喃(130mL)中，分批次加入氢化钠(5.20g,130mmol)，氮气氛围和冰浴下反应30分钟，将1a(11.20g,100mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，滴加至反应体系中，氮气氛围下，自然升温至室温反应18h。冰浴下，向反应体系缓慢滴加1N盐酸至pH＝7～8，乙醚萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩(常温浓缩)得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1b(14.1g,产率71.88％，E/Z构型混合物)。
第二步：化合物1c的制备
冰浴下，将1b-1(8.63g,71.88mmol)加至圆底烧瓶中，将哌啶(1.22g,14.38mmol)滴加至体系中，滴加1b(6.0g,71.88mmol)，氮气保护下50℃反应24h。冰浴下，加入0.1N盐酸(100mL)淬灭反应，乙醚(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩(25℃浓缩)得1c粗 品，粗品经硅胶柱层析纯化得1c(6.3g,产率27.96％)。
LC-MS m/z＝317.1[M+H]+
第三步：化合物1d的制备
冰浴下，将1c(6.3g,19.92mmol)溶于乙醚(120mL)中，氮气保护下，向体系缓慢滴加叔丁醇钾(2.91g,25.90mmol)，冰浴反应2h。冰浴下，向反应体系加入冰乙酸(1.56mL)和水(100mL)淬灭反应，乙醚萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得1d。
第四步：化合物1e的制备
将1d(4.05g,15mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，-78℃预冷15分钟，氮气氛围下滴加N,N-二异丙基乙胺(2.32g,17.99mmol)，将三氟甲磺酸酐(4.23g,15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中缓慢滴加至体系中，加毕，-78℃下继续反应2h。冰浴下，向反应体系缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1e(5.2g,产率86.16％)。
第五步：化合物1f的制备
将1e(5.2g,12.92mmol)溶于甲苯(50mL)中，依次加入1e-1(2.67g,14.21mmol)和Pd(PPh3)4(0.75g,0.65mmol)，将磷酸钾(8.23g,38.71mmol)配成2M的水溶液加入体系中，氮气氛围下100℃反应6h。冷却反应至室温，过滤反应体系并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤滤饼，滤液分层并收集有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1f(5.1g,产率99.59％)。
LC-MS m/z＝397.1[M+H]+
第六步：化合物1g-1a和1g-1b的制备
将1f(3.7g,9.33mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(1.99g,18.56mmol)，加毕，氢气氛围下增压到2Mpa室温反应24h。过滤反应并浓缩滤液得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1g-1a和1g-1b的混合物(1.02g,产率27.44％)，并回收未反应构型原料1f-2a和1f-2b的混合物(0.148g,产率4.00％)。
1g-1a和1g-1b的混合物：
LC-MS m/z＝399.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96-6.90(m,1H),6.88-6.79(m,1H),4.08-4.01(m,4H),3.94-3.80(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.49-3.37(m,1H),1.59(s,3H),1.02(t,3H),0.96(d,3H).
1f-2a和1f-2b的混合物:
LC-MS m/z＝397.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90-6.81(m,1H),6.77-6.71(m,1H),4.13-4.04(m,2H),3.92(d,3H),3.42-3.34(m,1H),1.77(s,3H),1.13(t,3H),1.09-1.04(m,3H).
第七步：化合物1h-1a和1h-1b的制备
氮气氛围和冰浴下，将1g-1a和1g-1b的混合物(1.02g,2.56mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，预冷15分钟，将叔丁醇钾(0.95g,8.46mmol)缓慢滴加至体系中(内温<13℃)，加毕，冰浴下继续反应2h。冰浴下，向体系缓慢滴加1N盐酸(内温<13℃)至pH＝1，再加入水(10mL)，乙酸乙酯(25mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得1h-1a和1h-1b的混合物。
LC-MS m/z＝369.0[M-H]-
第八步：化合物1i-1a和1i-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(0.90g,2.44mmol)溶于DMF(20mL)中，依次加入1h-2(0.56g,3.68mmol)，TCFH(1.37g,4.88mmol)和N-甲基咪唑(0.40g,4.88mmol)，加毕，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(90mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1i-1a和1i-1b的混合物(0.526g,产率42.65％)。
LC-MS m/z＝505.2[M+H]+
第九步：化合物1-1a和化合物1-1b的制备
将1i-1a和1i-1b的混合物(0.52g,1.04mmol)溶于7M氨甲醇溶液(5mL)中，室温反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物1-1a和化合物1-1b的混合物(0.38g,产率74.50％)。
LC-MS m/z＝490.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),8.45(d,1H),8.14(d,1H),8.07-7.99(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.21-7.12(m,2H),4.47(d,1H),4.00-3.82(m,4H),2.84-2.72(m,1H),1.61(s,3H),0.83(d,3H).
实施例2：化合物1-2a和化合物1-2b的制备
第一步：化合物1g-2a和1g-2b的制备
将1f-2a和1f-2b的混合物(0.148g,0.38mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.15g,1.41mmol)，加毕，氢气氛围下增压到2.5Mpa 90℃反应24h。过滤反应并浓缩滤液得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1g-2a和1g-2b的混合物(0.052g,产率34.35％)。
第二步：化合物1h-2a和1h-2b的制备
氮气氛围和冰浴下，将1g-2a和1g-2b的混合物(0.052g,0.13mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，预冷15分钟，将叔丁醇钾(0.048g,0.43mmol)缓慢滴加至体系中(内温<13℃)，加毕，冰浴下反应2h。冰浴下，向体系缓慢滴加1N盐酸(内温<13℃)至pH＝1，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得1h-2a和1h-2b的混合物。
LC-MS m/z＝369.0[M-H]-
第三步：化合物1i-2a和1i-2b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.048g,0.13mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入1h-2(0.03g,0.20mmol)，TCFH(0.073g,0.26mmol)和N-甲基咪唑(0.022g,0.26mmol)，氮气氛围室温反应 18h。向反应体系加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得1i-2a和1i-2b的混合物(0.01g,产率15.25％)。
LC-MS m/z＝505.2[M+H]+
第四步：化合物1-2a和化合物1-2b的制备
将1i-2a和1i-2b的混合物(0.01g,0.02mmol)溶于7M氨甲醇溶液(3mL)中，室温反应8h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物1-2a和化合物1-2b的混合物(0.006g,产率61.91％)。
LC-MS m/z＝490.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.92(s,1H),8.47(d,1H),8.17(d,1H),8.06-8.00(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.22-7.06(m,2H),4.86(d,1H),4.54-4.46(m,1H),4.01(d,3H),2.66-2.58(m,1H),1.85(s,3H),0.83-0.75(m,3H).
SFC制备条件：
仪器：采用Waters 150 Prep-SFC C，制备柱：Chiralcel OX Column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成10mg/ml样品液。流动相体系：二氧化碳/甲醇，甲醇含量30％；洗脱时间：8min。
504mg化合物1-2a和1-2b的混合物经过SFC制备，冻干后得到化合物1-2P1(193.8mg，保留时间：1.137min)和化合物1-2P2(218mg，保留时间：1.526min)。手性测试方法：(仪器：SHIMADZU LC-30 AD sf，手性柱：Chiralcel OX Column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流动相体系：二氧化碳/0.05％DEA的甲醇溶液。洗脱梯度：5％-40％；流速；3.0mL/min，洗脱时间：3min)。
化合物1-2P1的结构为式1-2a和1-2b之一；且与化合物1-2P2互为对映异构体，即当化合物1-2P1结构为式1-2a的结构时，化合物1-2P2结构为式1-2b的结构；当化合物1-2P1结构为式1-2b的结构时，化合物1-2P2结构为式1-2a的结构。化合物1-2P1和化合物1-2P2核磁和质谱无差别，并与化合物1-2a和化合物1-2b的混合物一致。
实施例3：化合物3-2a和化合物3-2b的制备
第一步：化合物3-1a和3-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.052g,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.042g,0.42mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.36g，含1-丙基磷酸酐0.18g,0.56mmol)，滴加 3-1a-1(0.041g,0.21mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得3-1a和3-1b的混合物(0.03g,产率39.21％)。
LCMS m/z＝547.1[M+H]+
第二步：化合物3-2a和化合物3-2b的制备
将3-1a和3-1b的混合物(0.03g,0.027mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，滴加三氟乙酸(0.6mL)，室温下反应2h。浓缩反应体系得粗品，粗品粗品经prep-HPLC制备(条件一)得3-2a和化合物3-2b的混合物三氟乙酸盐(0.016g,产率58.5％)。
LCMS m/z＝507.4[M+H]+；
实施例4：化合物4-1a和化合物4-1b的制备
第一步：化合物4-1a和4-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.052g,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.042g,0.42mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.36g，含1-丙基磷酸酐0.18g,0.56mmol)，加入2C-1(0.048g,0.28mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得4-1a和4-1b的混合物三氟乙酸盐(0.006g,产率8.2％)。
LCMS m/z＝523.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(d,1H),8.31-8.25(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.11-7.05(m,1H),4.87(d,1H),4.54-4.45(m,1H),4.01(d,3H),3.27(d,3H),2.68-2.59(m,1H),1.86(s,3H),0.83-0.74(m,3H).
实施例5：化合物5-3a和化合物5-3b的制备
第一步：化合物5-1a和5-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.022g,0.06mmol)的混合物溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.036g,0.36mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.152g，含1-丙基磷酸酐0.076g,0.24mmol)，加入氨水(0.008g,0.12mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶 液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得5-1a和5-1b的混合物。
LCMS m/z＝370.1[M+H]+
第二步：化合物5-2a和5-2b的制备
氮气氛围和冰浴下，将5-1a和5-1b的混合物(0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入5-1-1(0.048g,0.09mmol)，Xantphos Pd G2(CAS:1375325-77-1)(0.006g,0.006mmol)和碳酸铯(0.057g,0.18mmol)，氮气氛围100℃反应16h。冷却反应至室温，反应体系加水(15mL)淬灭，乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得5-2a和5-2b的混合产物(0.026g,产率52.47％)。
第三步：化合物5-3a和5-3b的制备
将5-2a和5-2b的混合物(0.026g,0.016mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，滴加三氟乙酸(0.6mL)，室温反应2h。冰浴下，向反应体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得5-3a和5-3b的混合物(0.012g,产率71.36％)。
LCMS m/z＝526.0[M+H]+；
实施例6：化合物6-2a和化合物6-2b的制备
第一步：化合物6-1a和6-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.049g,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.079g,0.78mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.33g，含1-丙基磷酸酐0.165g,0.52mmol)，加入6-1-1(0.033g,0.20mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得6-1a和6-1b的混合物(0.056g,产率82.61％)。
LCMS m/z＝522.2[M+H]+
第二步：化合物6-2a和6-2b的制备
将6-1a和6-1b的混合物(0.056g,0.054mmol)溶于7M氨甲醇溶液(5mL)中，室温下反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)得6-2a和6-2b的混合物(0.036g,产率65.82％)。
LCMS m/z＝507.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.69-7.56(m,3H),7.25-7.13(m,2H),7.12-7.04(m,1H),4.83(d,1H),4.52-4.45(m,1H),4.00(d,3H),2.66-2.55(m,1H), 1.85(s,3H),0.84-0.72(m,3H).
实施例7：化合物7-1a和化合物7-1b的制备
化合物7-1a和7-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.050g,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.042g,0.42mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.35g，含1-丙基磷酸酐0.175g,0.55mmol)，加入7-1-1(0.033g,0.20mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)和冻干得7-1a和7-1b的混合物(0.020g,产率27.24％)。
LCMS m/z＝525.2[M+H]+
实施例8：化合物8-1a和化合物8-1b的制备
化合物8-1a和8-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.050g,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.042g,0.42mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.35g，含1-丙基磷酸酐0.175g,0.55mmol)，加入8-1-1(0.040g,0.21mmol,参考文献:WO 2020/028724)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)和冻干得8-1a和8-1b的混合物(0.007g,产率9.22％)。
LCMS m/z＝543.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.98-7.92(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.17(t,1H),7.05-6.98(m,1H),6.91-6.83(m,1H),5.04(s,2H),4.57(d,1H),4.46(dd,1H),4.04(d,3H),2.68-2.59(m,1H),1.92(s,3H),0.91-0.85(m,3H).
实施例9：化合物9-1a和化合物9-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(50mg,0.14mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入2C-1(36mg,0.21mmol)，TCFH(79mg,0.28mmol)和N-甲基咪唑(34mg,0.41mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤， 收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物9-1a和化合物9-1b的混合物(15mg,产率20.95％)。
LCMS m/z＝523.5[M+H]+
实施例10：化合物10-1a和化合物10-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(50mg,0.14mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入10-1-1(40mg,0.21mmol)，TCFH(79mg,0.28mmol)和N-甲基咪唑(34mg,0.42mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物10-1a和化合物10-1b的混合物(9.73mg,产率12.86％)。
LCMS m/z＝541.5[M+H]+
实施例11：化合物11-1a和化合物11-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(100mg,0.27mmol)溶于EA(3mL)中，依次加入4-氨基-1-甲基吡啶-乙酮(40mg,0.32mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 680mg，含1-丙基磷酸酐340mg,1.08mmol)和Et3N(82mg,0.81mmol)，氮气氛围下室温反应18h。加水(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物11-1a和化合物11-1b的混合物(30mg,产率23.32％)。
LCMS m/z＝477.1[M+H]+
实施例12：化合物12-1a和化合物12-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(100mg,0.27mmol)溶于EA(3mL)中，依次加入4-氨基哒嗪(31 mg,0.33mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 680mg，含1-丙基磷酸酐340mg,1.08mmol)和Et3N(82mg,0.81mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物12-1a和化合物12-1b的混合物(93.92mg,产率77.75％)。
LCMS m/z＝448.2[M+H]+
实施例13：化合物13-1a和化合物13-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(100mg,0.27mmol)溶于EA(3mL)中，依次加入3-氨基吡啶(30mg,0.32mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 680mg，含1-丙基磷酸酐340mg,1.08mmol)和Et3N(82mg,0.81mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物13-1a和化合物13-1b的混合物(110mg,产率91.26％)。
LCMS m/z＝447.1[M+H]+
实施例14：化合物14-2a和化合物14-2b的制备
第一步：化合物14-1a和化合物14-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(100mg,0.27mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入14-1-1(制备方法参考WO2022121517A1)(91mg,0.41mmol)，TCFH(150mg,0.53mmol)和N-甲基咪唑(67mg,0.82mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物14-1a和化合物14-1b的混合物(90mg,产率57.81％)。
LCMS m/z＝577.2[M+H]+
第二步：化合物14-2a和化合物14-2b的制备
向化合物14-1a和化合物14-1b的混合物(40mg,0.07mmol)中加入盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)，加毕，氮气氛围下室温反应18h。浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物14-2a和化合物14-2b的混合物(19.32mg,产率52.19％)。
LCMS m/z＝537.2[M+H]+
实施例15：化合物15-2a和化合物15-2b的制备
第一步：化合物15-1a和化合物15-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(100mg,0.27mmol)溶于EA(3mL)中，依次加入5-氨基吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯(68mg,0.32mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 680mg，含1-丙基磷酸酐340mg,1.08mmol)和Et3N(82mg,0.81mmol)，加毕，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物15-1a和化合物15-1b的混合物(140mg,产率92.34％)。
LCMS m/z＝562.2[M+H]+
第二步：化合物15-2a和化合物15-2b的制备
向化合物15-1a和化合物15-1b的混合物(100mg,0.18mmol)中加入盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)，加毕，氮气氛围下室温反应18h。浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物15-2a和化合物15-2b的混合物(81.11mg,产率97.65％)。
LCMS m/z＝462.2[M+H]+
实施例16：化合物16-1a和化合物16-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(100mg,0.27mmol)溶于EA(3mL)中，依次加入5-氨基嘧啶(31mg,0.32mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 680mg，含1-丙基磷酸酐340mg,1.08mmol)和Et3N(82mg, 0.81mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物16-1a和化合物16-1b的混合物(28.78mg,产率23.82％)。
LCMS m/z＝448.4[M+H]+
实施例17：化合物17-1a和化合物17-1b的制备
合成方法参照实施例16，以5-氨基嘧啶为原料，得到化合物17-1a和化合物17-1b的混合物(63.24mg,产率52.34％)。
LCMS m/z＝448.4[M+H]+
实施例18：化合物18-2a和化合物18-2b的制备
第一步：化合物18-1a和化合物18-1b的制备
合成方法参照实施例16，得到化合物18-1a和化合物18-1b混合物(40mg，产率48.37％)。
LCMS m/z＝591.9[M+H]+
第二步：化合物18-2a和化合物18-2b的制备
向化合物18-1a和化合物18-1b的混合物(40mg,0.068mmol)中加入甲醇(1mL)和盐酸(0.3mL)，加毕，氮气氛围下室温反应18h。浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物18-2a和化合物18-2b的混合物(16mg,产率49.38％)。
LCMS m/z＝477.1[M+H]+
实施例19：化合物19-2a和化合物19-2b的制备
第一步：化合物19-1a和化合物19-1b的制备
合成方法参照实施例5，得到化合物19-1a和化合物19-1b混合物(34mg，产率52.24％)。
LCMS m/z＝592.2[M+H]+
第二步：化合物19-2a和化合物19-2b的制备
向化合物19-1a和化合物19-1b的混合物(34mg,0.057mmol)中加入甲醇(1mL)和盐酸(0.3mL)，加毕，氮气氛围下室温反应18h。浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物19-2a和化合物19-2b的混合物(20mg,产率73.49％)。
LCMS m/z＝478.50[M+H]+
实施例20：化合物20-1a和化合物20-1b的制备
合成方法参照实施例16，得到化合物20-1a和化合物20-1b的混合物(3mg,产率4.63％)。
LCMS m/z＝463.1[M+H]+
实施例21：化合物21-1a和化合物21-1b的制备

第一步：化合物1e-2a和1e-2b的制备
将1e(51.0g，126.86mmol)经柱层析纯化得到1e-2a和1e-2b的混合物(17.6g，产率34％)。
第二步：化合物21-2的制备
将21-1(350mg,1.63mmol)(制备方法参考WO 2021093820 Al)、(Bpin)2(496mg,1.96mmol)、乙酸钾(480mg，4.89mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(119mg，0.16mmol)加入1，4-二氧六环(10mL)，氮气氛围下，100℃反应5h。反应液直接用于下一步。
第三步：化合物21-3a和21-3b的制备
向上一步反应液中加入1e-2a和1e-2b(655mg，1.63mmol)、Pd(PPh3)4(94mg,0.08mmol)、磷酸钾(1.04g,4.90mmol)和水(0.5mL)中，氮气氛围下，在100℃反应16h。将反应液冷却至室温后减压浓缩，经硅胶柱分离纯化得到21-3a和21-3b的混合物(420mg，产率66.34％)。
LCMS m/z＝389.2[M+H]+
第四步：21-4a和21-4b的制备
将21-3a和21-3b的混合物(220mg,0.57mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入氧化铂(52mg)，氢气氛围下，室温反应18h。经硅藻土过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得21-4a和21-4b的混合物(88mg,产率39.54％)。
第五步：21-5a和21-5b的制备
将21-4a和21-4b的混合物(50mg,0.13mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，加入碳酸铯(64mg,0.2mmol)，50℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入到1M盐酸(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得21-5a和21-5b的混合物(40mg,产率84.91％)。
LCMS m/z＝361.1[M-H]-
第六步：21-6a和21-6b的制备
将21-5a和21-5b的混合物(40mg,0.11mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(33mg,0.33mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 280mg，含1-丙基磷酸酐140mg,0.44mmol)和4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(40mg,0.11mmol)，氮气氛围室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品硅胶柱分离纯 化得21-6a和21-6b的混合物(8mg,产率14.65％)。
LCMS m/z＝497.6[M+H]+
第七步：化合物21-7a和化合物21-7b的制备
将21-6a和21-6b的混合物(8mg,0.039mmol)溶于7M氨甲醇溶液(1mL)中，室温反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物21-7a和化合物21-7b的混合物(1mg,产率13.01％)。
LCMS m/z＝482.2[M+H]+
以化合物21-7a和化合物21-7b的混合物110mg为原料，手性拆分得到化合物21-7P1(38.3mg，保留时间：1.576min)和化合物21-7P2(38mg，保留时间：1.723min)。
化合物21-7P1为上面21-7a和21-7b之一；且与化合物21-7P2互为对映异构体，即，当化合物21-7P1结构为式21-7a的结构时，化合物21-7P2结构为式21-7b的结构；当化合物21-7P1结构为式21-7b的结构时，化合物21-7P2结构为式21-7a的结构。
SFC制备条件：
仪器：采用Waters 150 Prep-SFC C，制备柱：Chiral IC column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成10mg/ml样品液。流动相体系：二氧化碳/0.1％NH3·H2O甲醇溶液，甲醇含量15％；洗脱时间：15min。
手性测试方法：(仪器：SHIMADZU LC-30 AD sf，制备柱：Chiral IC column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流动相体系：二氧化碳/0.05％DEA的甲醇溶液。洗脱梯度：5％-40％；流速；3.0mL/min，洗脱时间：3min)。
实施例22：化合物22-1a和化合物22-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(50mg,0.135mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(42mg,0.42mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 350mg，含1-丙基磷酸酐175mg,0.55mmol)，加入22-1a-1(34mg,0.20mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得22-1a和22-1b的混合物(42mg,产率59％)。
LCMS m/z＝524.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.02(d,1H),7.95(t,1H),7.67(d,1H),7.52(t,1H),7.04-6.95(m,1H),6.89-6.80(m,1H),4.63(d,1H),4.56-4.45(m,1H),4.05(t,3H),3.10(s,3H),2.72-2.56(m,1H),1.93(s,3H),0.94-0.80(m,3H).
实施例23：化合物23-8a和23-8b的制备
第一步：化合物23-2的制备
将23-1(7.9g，50.0mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(8.47g，55.0mmol)、碳酸钾(13.8g，100.0mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(0.51g，0.75mmol)加入1，4-二氧六环(120mL)和水(30mL)的混合溶剂中，氮气氛围下，100℃反应4h。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(50mL×3)洗，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析纯化得到23-2(4.6g，产率61％)。
LCMS m/z＝151.0[M+H]+
第二步：化合物23-3的制备
将23-2(4.6g，30.66mmol)、苯甲酸银(21.0g，91.98mmol)，碘(12.4g,49.05mmol)加入甲苯(150mL)中，氮气氛围下回流20h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，经柱层析纯化得到23-3(5.88g，产率49％)。
LCMS m/z＝393.1[M+H]+
第三步：化合物23-4的制备
将23-3(5.88g,15.0mmol)和一水合氢氧化锂(2.52g,60.0mmol)加入到四氢呋喃(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中，置于室温反应3h。将反应液加入到乙酸乙酯(300mL)中萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩后，经硅胶柱分离纯化得到23-4(117mg,产率4％)
LCMS m/z＝185.1[M+H]+
第四步：化合物23-5的制备
将23-4(117mg，0.635mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(198mg,1.9mmol)和一水合对甲苯磺酸(18mg,0.095mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，室温反应4h。反应液减压浓缩后经硅胶柱分离纯化得到23-5(110mg，产率76％)。
第五步：化合物23-6的制备
将23-5(110mg,0.486mmol)、钯碳(10％)(22mg)加入到乙酸乙酯(3mL)和乙醇(3mL)中，氢气氛围室温反应16h。将反应液经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后经硅胶柱分离纯化得到23-6(89 mg，产率94％)。
LCMS m/z＝195.1[M+H]+
第六步：23-7a和23-7b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(50mg,0.135mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(42mg,0.42mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 350mg，含1-丙基磷酸酐175mg,0.55mmol)和23-6(40mg,0.20mmol)，氮气氛围室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品硅胶柱分离纯化得23-7a和23-7b的混合物(68mg,产率92％)。
LCMS m/z＝547.1[M+H]+
第七步：化合物23-8a和化合物23-8b的制备
将23-7a和23-7b的混合物(68mg,0.124mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1h。将反应液减压浓缩后经过Prep-HPLC制备(条件一)得化合物23-8a和23-8b的混合物的三氟乙酸盐(40mg,产率52％)。
LCMS m/z＝507.1[M+H]+；
实施例24：化合物24-9a和24-9b的制备
第一步：化合物24-2的制备
将24-1(4.0g，15.6mmol)、3-溴-2-甲基丙烯(2.53g，18.74mmol)、碳酸钾(4.3g,31.2mmol)加入乙腈(60mL)中，氮气氛围下60℃反应12h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，经柱层析纯化得到24-2(4.8g，产率99％)。
第二步：化合物24-3的制备
将24-2(4.8g,15.4mmol)加入到二氯甲烷(150mL)中，置于冰浴中，加入三氯化铝(107mg,0.8 mmol)，继续在冰浴中反应1h。将反应液加入到冰的碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯(200mL)中萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩后，经硅胶柱分离纯化得到24-3(4.0g,产率83％)。
第三步：化合物24-4的制备
将24-3(2.02g，6.51mmol)、(Bpin)2(CAS:73183-34-3)(2.15g,8.46mmol)、乙酸钾(1.28g，13.0mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(265mg，0.32mmol)加入1，4-二氧六环(40mL)，氮气氛围下，100℃反应5h。将反应液冷却至室温，减压浓缩后经硅胶柱分离纯化得到24-4(660mg，产率30％)。
第四步：化合物24-5a和24-5b的制备
将24-4(286mg,0.8mmol)、1e-2a和1e-2b(300mg，0.746mmol)、Pd(PPh3)4(43mg,0.04mmol)、磷酸钾(474mg,2.4mmol)加入到甲苯(9mL)和水(3mL)中，氮气氛围下，在100℃反应16h。将反应液冷却至室温后减压浓缩，经硅胶柱分离纯化得到24-5a和24-5b的混合物(300mg，产率77％)。
第五步：24-6a和24-6b的制备
将24-5a和24-5b的混合物(300mg,0.62mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入钯碳(10％)(100mg)，氢气氛围下，2.5MPa压力，90℃反应70h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得24-6a和24-6b的混合物(180mg,产率60％)。
第六步：24-7a和24-7b的制备
将24-6a和24-6b的混合物(130mg,0.267mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入碳酸铯(160mg,0.4mmol)，50℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入到1M盐酸(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得24-7a和24-7b的混合物(120mg,产率98％)。
LCMS m/z＝457.0[M-H]-
第七步：24-8a和24-8b的制备
将24-7a和24-7b的混合物(46mg,0.1mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，依次加入三乙胺(42mg,0.42mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 350mg，含1-丙基磷酸酐175mg,0.55mmol)和1h-2(40mg,0.20mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品硅胶柱分离纯化得24-8a和24-8b的混合物(23mg,产率39％)。
LCMS m/z＝593.1[M+H]+
第八步：化合物24-9a和化合物24-9b的制备
将24-8a和24-8b的混合物(23mg,0.039mmol)溶于7M氨甲醇溶液(3mL)中，室温反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物24-9a和化合物24-9b的混合物(14mg,产率62％)。
LCMS m/z＝578.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),8.46(d,1H),8.39-8.27(m,1H),8.16(d,1H),8.00(d,1H),7.06(d,1H),6.68(d,1H),5.88(d,1H),5.09(d,1H),4.43-4.29(m,1H),3.02(s,2H),2.83-2.70(m,1H),1.90(s,3H),1.48(s,3H),1.42(s,3H),1.00-0.90(m,3H).
实施例25：化合物25-1a和化合物25-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(50mg,0.14mmol)溶于EA(1.5mL)中，依次加入2-(甲磺酰基)吡啶-4-胺(45mg,0.26mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 340mg，含1-丙基磷酸酐170mg,0.54mmol)和Et3N(82mg,0.81mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物25-1a和化合物25-1b的混合物(7.23mg,产率18.62％)。
LCMS m/z＝525.60[M+H]+
实施例26：化合物26-1a和化合物26-1b的制备
将1h-1a和1h-1b的混合物(50mg,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，依次加入4-氟-3-(甲磺酰基)苯胺(51mg,0.26mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 340mg，含1-丙基磷酸酐170mg,0.54mmol)和Et3N(82mg,0.81mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物26-1a和化合物26-1b的混合物(37.21mg,产率33.95％)。
LCMS m/z＝542.60[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.42-8.30(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.21(t,1H),6.99-6.90(m,1H),6.87-6.76(m,1H),4.70(d,1H),4.61-4.52(m,1H),4.05(d,3H),3.34(s,3H),2.67-2.58(m,1H),1.92(s,3H),0.95-0.85(m,3H).
实施例27：化合物27-1a和化合物27-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.052g,0.14mmol)的混合物溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.085g,0.84mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.36g，含1-丙基磷酸酐0.18g,0.56mmol)，将27-1a-1(0.040g,0.21mmol)加入体系中，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水 溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得27-1a和27-1b的混合物三氟乙酸盐。
LCMS m/z＝541.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.17-8.09(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.37(t,1H),7.22-7.14(m,1H),7.11-7.04(m,1H),4.83(d,1H),4.53-4.45(m,1H),4.00(d,3H),3.19(s,3H),2.65-2.57(m,1H),1.85(s,3H),0.83-0.74(m,3H).
实施例28：化合物28-2a和化合物28-2b的制备
第一步：化合物28-1a和28-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.052g,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.085g,0.84mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.36g，含1-丙基磷酸酐0.18g,0.56mmol)，加入28-1a-1(0.032g,0.21mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得28-1a和28-1b的混合物(0.06g,产率85.12％)。
LCMS m/z＝504.1[M+H]+
第二步：化合物28-2a和28-2b的制备
将28-1a和28-1b的混合物(0.06g,0.12mmol)溶于7M氨甲醇溶液(5mL)中，封管中升温至40℃反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得28-2a和28-2b的混合物(0.02g,产率34.12％)。
LCMS m/z＝489.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.99(t,1H),7.90(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.39-7.27(m,2H),7.23-7.06(m,2H),4.87(d,1H),4.53-4.45(m,1H),4.00(d,3H),2.65-2.56(m,1H),1.86(s,3H),0.82-0.75(m,3H).
实施例29：化合物29-1a和化合物29-1b的制备
第一步：化合物29b的制备
将29a(3.28g,15.0mmol)溶于甲醇(50mL)中，依次加入三乙胺(1.52g,14.99mmol)和(Boc)2O(6.48g,29.98mmol)，50℃反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得29b(4.47g,产率93.38％)。
LCMS m/z＝264.0[M-55]+
第二步：化合物29c的制备
将29b(4.46g,13.96mmol)溶于DMSO(50mL)中，依次加入29b-1(7.08g,34.90mmol)和铜粉(2.22g,34.90mmol)，氮气氛围80℃反应18h。冷却反应至室温，过滤反应体系并用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤滤饼，滤液加水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得29c(3.3g,产率74.97％)。
第三步：化合物29d的制备
将29c(0.50g,1.6mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入对甲苯磺酸(0.69g,4.0mmol)，氮气氛围45℃反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品溶于水(10mL)中，冰浴下缓慢滴加饱和碳酸钠溶液至pH＝9～10，二氯甲烷：甲醇＝10:1(15mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得29d(0.32g,产率92.94％)。
LCMS m/z＝216.1[M+1]+
第四步：化合物29e-1a和29e-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.052g,0.14mmol)的混合物溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.085g,0.84mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.36g，含1-丙基磷酸酐0.18g,0.56mmol)，加入29d(0.045g,0.21mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得29e-1a和29e-1b的混合物(0.048g,产率60.41％)。
第五步：化合物29-1a和29-1b的制备
将29e-1a和29e-1b的混合物(0.048g,0.084mmol)溶于甲醇(3mL)中，冰浴预冷10分钟，加入硼氢化钠(0.0032g,0.084mmol)，冰浴反应2h。冰浴下，向反应体系加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯 化得29-1a和29-1b的混合物(0.02g,产率45.31％)。
LCMS m/z＝524.1[M+H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.60(d,2H),7.43(d,2H),7.22-7.13(m,1H),7.11-7.05(m,1H),5.52(t,1H),4.87(d,1H),4.52-4.44(m,1H),3.99(d,3H),3.84-3.73(m,2H),2.65-2.57(m,1H),1.85(s,3H),0.82-0.74(m,3H).
实施例30：化合物30的制备
第一步：化合物30b的制备
冰浴下，将30a(0.88g,6.28mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，滴加LiHMDS(2.53g,13.82mmol)，将二碳酸二叔丁酯(1.51g,6.91mmol)溶于四氢呋喃(5mL)缓慢滴加至体系中，氮气氛围下自然升温至室温反应18h。冰浴下，向反应体系加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得30b(1.4g,产率92.76％)。
第二步：化合物30c的制备
将30b(1.41g,5.87mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入氨基甲酸铵(1.83g,23.48mmol)和醋酸碘苯(5.67g,17.61mmol)，室温反应18h。减压浓缩除去反应液，粗品经硅胶柱层析纯化得30c(1.14g,产率71.57％)。
第三步：化合物30d的制备
将30c(0.054g,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应2h。减压浓缩除去溶剂得粗品30d。
LCMS m/z＝172.1[M+1]+
第四步：化合物30的制备
将1h-2a(0.037g,0.1mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(0.061g,0.60mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.25g，含1-丙基磷酸酐0.125g,0.40mmol)，加入30d(0.026g,0.15mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化后冻干得化合物30(0.003g,产率5.73％)。
LCMS m/z＝524.1[M+H]+；
实施例31：化合物31-1a和化合物31-1b的制备
第一步：化合物31b的制备
冰浴下，将31a-1(29.14g,130mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，分批次加入氢化钠(5.2g,130mmol)，氮气氛围和冰浴下反应30分钟，滴加1a(11.20g,100mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，氮气氛围下，自然升温至室温反应18h。冰浴下，向反应体系缓慢滴加1N盐酸至pH＝7～8，乙醚萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩(常温浓缩)得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得31b(9.5g,产率52.16％)。
第二步：化合物31c的制备
冰浴下，将31b(4.8g,26.37mmol)加至圆底烧瓶中，将哌啶(0.45g,5.27mmol)滴加至体系中，滴加31b-1(2.80g,26.37mmol)，氮气保护下30℃反应48h。冰浴下，向反应体系中加入0.1N盐酸(50mL)淬灭反应，乙醚(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩(25℃)得目标产物粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得31c(2.57g,产率33.81％)。
LCMS m/z＝289.1[M+H]+
第三步：化合物31d的制备
氮气氛围下，将31c(2.57g,8.91mmol)溶于乙醚(30mL)中，冰浴下预冷10min，缓慢滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.43mL)，冰浴下继续反应2h。冰浴下，向体系缓慢滴加冰乙酸(0.7mL)和水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品31d。
第四步：化合物31e的制备
将31d(1.97g,8.13mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)中，-78℃预冷15分钟，氮气氛围下滴加N,N-二异丙基乙胺(1.26g,9.76mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(2.29g,8.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，-78℃反应2h。冰浴下，向反应体系缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得31e(0.680g,产率22.35％)。
第五步：化合物31f的制备
将31e(0.68g,1.82mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入1e-1(0.38g,2.00mmol)和四(三苯基膦)钯(0.11g,0.091mmol)，将磷酸钾(1.16g,5.46mmol)配成2M的水溶液加入体系中，加毕，氮气氛围下100℃反应3h。冷却反应至室温，过滤反应体系并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤滤饼，滤液分层并收集有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得31f(0.66g,产率98.46％)。
第六步：化合物31g的制备
将31f(0.55g,1.49mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入二氧化铂(0.12g,0.51mmol)，氢气氛围下，25℃反应18h。过滤反应体系并用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，收集并浓缩滤液得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得31g(0.53g,产率96.05％)。
第七步：化合物31h的制备
将31g(0.53g,1.43mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入碳酸铯(0.70g,2.15mmol)，50℃反应2h。浓缩反应体系得粗品，粗品溶于水(15mL)，1N盐酸调pH＝1～2，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品31h。
LCMS m/z＝355.3[M-H]-
第八步：化合物31i-1a和31i-1b的制备
将31h(0.51g,1.43mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，依次加入三乙胺(0.87g,8.59mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 3.64g，含1-丙基磷酸酐1.82g,5.72mmol)，加入1h-2(0.33g,2.15mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(15mL)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得31i-1a和31i-1b的混合物(0.34g,产率48.43％)。
LCMS m/z＝491.1[M+H]+
第九步：化合物31-1a和化合物31-1b的制备
将31i-1a和31i-1b的混合物(0.34g,0.70mmol)溶于7M氨甲醇溶液(10mL)中，室温反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经prep-HPLC(中性制备)和冻干化合物31-1a和化合物31-1b的混合物(0.21g,产率63.10％)。
LCMS m/z＝476.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.84(s,1H),8.45(d,1H),8.36-8.29(m,1H),8.13(d,1H),8.08-7.96(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.07-5.95(m,1H),4.74(d,1H),4.38-4.25(m,1H),4.06(d,3H),2.60(t,1H),2.33-2.22(m,1H),1.79(s,3H).
化合物31-1a和31-1b的混合物(0.21g)经过SFC制备，冻干后得到化合物31-1P1(86.0mg，保留时间：5.345min)和化合物31-1P2(90.0mg，保留时间：7.364min)。手性测试方法：(仪器：岛津LC-20AT，手性柱：大赛璐AD-H。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流动相体系：正己烷/乙醇，乙醇含量20％；流速；1.0mL/min，洗脱时间：30min)。
SFC制备条件：
仪器：采用SFC Prep 150 AP，制备柱：大赛璐IC-H(19mm×250mm)。配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。流动相体系：二氧化碳/甲醇：异丙醇(1:1)，甲醇：异丙醇(1:1)含量18％；流速；35mL/min。
化合物31-1P1的结构为上面式31-1a和31-1b之一；且与化合物31-1P2互为对映异构体，即，当化合物31-1P1结构为式31-1a的结构时，化合物31-1P2结构为式31-1b的结构；当化合物31-1P1结构为式31-1b的结构时，化合物31-1P2结构为式31-1a的结构。
实施例32：化合物32-1a和化合物32-1b的制备
将31h(0.18g,0.5mmol)的混合物溶于乙酸乙酯(15mL)中，依次加入三乙胺(0.30g,3mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 1.28g，含1-丙基磷酸酐0.64g,2mmol)，加入32a-1(0.10g,0.75mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物32-1a和化合物32-1b的混合物120mg。
LCMS m/z＝475.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.46(s,1H),7.99-7.94(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.38(t,1H),7.04-6.96(m,1H),6.90-6.80(m,1H),6.36-5.53(m,2H),4.52(d,1H),4.27-4.14(m,1H),4.00(d,3H),2.59(t,1H),2.29-2.20(m,1H),1.81(s,3H).
化合物32-1a和32-1b的混合物120.0mg经过SFC制备，冻干后得到化合物32-1P1(48.0mg，保留时间：5.732min)和化合物32-1P2(50.0mg，保留时间：5.168min)。手性测试方法：(仪器：岛津LC-20AT，手性柱：大赛璐AD-H。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流动相体系：正己烷/乙醇，乙醇含量20％；流速；1.0mL/min，洗脱时间：30min)。
SFC制备条件：
仪器：采用SFC Prep 150 AP，制备柱：大赛璐IC-H(19mm×250mm)。配制方法：粗品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。流动相体系：二氧化碳/甲醇：异丙醇(9:1)，甲醇：异丙醇(9:1)含量20％；流速；40mL/min。
化合物32-1P1的结构为上面式32-1a和32-1b之一；且与化合物32-1P2互为对映异构体，即，当化合物32-1P1结构为式32-1a的结构时，化合物32-1P2结构为式32-1b的结构；当化合物32-1P1结构为式32-1b的结构时，化合物32-1P2结构为式32-1a的结构。
实施例33：化合物33-1a和化合物33-1b的制备
第一步：化合物33-1a和化合物33-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(0.05g,0.13mmol)溶于草酰氯(1mL)中，冰浴下滴加DMF(0.002g,0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入33-1a-1(制备方法参考WO2022121517A1)(0.044g,0.20mmol)和三乙胺(0.039g,0.39mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温下反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得33a-1a和33a-1b的混合物(0.036g,产率48.03％)。
第二步：化合物33-1a和化合物33-1b的制备
向33a-1a和33a-1b的混合物(0.036g,0.062mmol)中加入盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)，氮气氛围下室温反应18h。浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)纯化得化合物33-1a和化合物33-1b的混合物(0.01g,产率30.06％)。
LCMS m/z＝537.5[M+H]+
实施例34：化合物34-1a和化合物34-1b的制备
第一步：化合物34a的制备
将1e(0.5g,1.29mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入34-1a-1(0.24g,1.42mmol)和Pd(PPh3)4(0.075g,0.065mmol)，将磷酸钾(0.82g,3.87mmol)配成2M的水溶液加入体系中，氮气氛围下100℃反应6h。冷却反应至室温，过滤反应体系并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤滤饼，滤液分层并收集有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得34a(0.45g,产率91.72％)。
第二步：化合物34b-1a和34b-1b的制备
将34a(0.45g,1.24mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳(0.3g,0.29mmol)，氢气氛围下增压到2.5Mpa 90℃反应72h。过滤反应并浓缩滤液得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得34b-1a和34b-1b的混合物(0.26g,产率57.55％)。
第三步：化合物34c-1a和34c-1b的制备
将34b-1a和34b-1b的混合物(0.25g,0.69mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入碳酸铯(0.34g,1.03mmol)，50℃下反应4h。冰浴下，向体系缓慢滴加1N盐酸至pH＝1，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得34c-1a和34c-1b的混合物粗品。
第四步：化合物34d-1a和34d-1b的制备
将34c-1a和34c-1b的混合物(0.1g,0.28mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰浴下缓慢滴加草酰氯(0.36g,2.80mmol)，滴加DMF(0.002g,0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入1h-2(0.062g,0.41mmol)和三乙胺(0.082g,0.81mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室温反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得34d-1a和34d-1b的混合物(0.078g,产率59.38％)。
第五步：化合物34-1a和化合物34-1b的制备
将34d-1a和34d-1b的混合物(0.078g,0.16mmol)溶于7M氨甲醇溶液(5mL)中，室温反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)和冻干得化合物34-1a和化合物34-1b的混合物(0.034g,产率45.07％)。
LCMS m/z＝472.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.60(s,1H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.25-7.18(m,1H),6.62(ddd,2H),5.88(s,1H),4.87(d,1H),4.55(dd,1H),3.85(s,3H),2.76(q,1H),1.93(s,3H),0.86(dd,J＝6.9,2.3Hz,3H).
实施例35：化合物35-8a和化合物35-8b的制备
第一步：化合物35-2的制备
将35-1(2g,9.57mmol)溶于DMF(40mL)中，冰浴下加入NaH(574mg,14.36mmol)，继续反应30分钟。加入氘代碘甲烷(2.77g，19.14mmol)，氮气氛围下，室温反应5h。加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得35-2(1.1g,产率50.85％)
第二步：化合物35-3的制备
将35-1(400mg,1.77mmol)、(Bpin)2(539.4mg,2.12mmol)、乙酸钾(521.1mg，5.31mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(114.6mg，0.18mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)，氮气氛围100℃反应5h。得到35-3反应液。
第三步：化合物35-4a和35-4b的制备
向上一步35-3反应液中加入1e-2a和1e-2b(713mg，1.77mmol)、Pd(PPh3)4(102.3mg,0.09mmol)、磷酸钾(1.13g,5.33mmol)和水(1mL)，氮气氛围100℃反应16h。将反应液冷却至室温后减压浓缩，经硅胶柱分离纯化得到35-4a和35-4b的混合物(500mg，产率70.73％)。
LCMS m/z＝400.1[M+H]+
第四步：化合物35-5a和35-5b的制备
将35-4a和35-4b的混合物(300mg,0.75mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入氧化铂(52mg)，氢气氛围下，室温反应18h。经硅藻土过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得35-5a和35-5b的混合物(80mg,产率26.57％)。
第五步：化合物35-6a和35-6b的制备
将35-5a和35-5b的混合物(80mg,0.20mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，加入碳酸铯(98mg,0.3mmol)，50℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入到1M盐酸(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得35-6a和35-6b的混合物(69mg,产率92.41％)。
LCMS m/z＝372.3[M-H]-
第六步：化合物35-7a和35-7b的制备
将35-6a和35-6b的混合物(50mg,0.13mmol)溶于草酰氯的二氯甲烷溶液(2M,2mL)中，冰浴下滴加DMF(0.002g,0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(30mg,0.20mmol)和三乙胺(39mg,0.39mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温下反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得35-7a和35-7b的混合物(15mg,产率22.74％)。
LCMS m/z＝508.3[M+H]+
第七步：化合物35-8a和35-8b的制备
将35-7a和35-7b的混合物(15mg,0.03mmol)溶于7M氨甲醇溶液(1mL)中，室温反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物35-8a和化合物35-8b的混合物(5.64mg,产率38.17％)。
LCMS m/z＝493.4[M+H]+
实施例36：化合物36-1a和化合物36-1b的制备
第一步：化合物36-1a和36-1b的制备
将1h-2a和1h-2b的混合物(50mg,0.14mmol)溶于草酰氯的二氯甲烷溶液(2M,2mL)中，冰 浴下滴加DMF(0.002g,0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入4-氨基-2-甲氧基吡啶(26mg,0.21mmol)和三乙胺(42mg,0.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得36-1a和36-1b的混合物(55mg,产率82.45％)。
LCMS m/z＝477.1[M+H]+
第二步：化合物36-2a和36-2b的制备
将36-1a和36-1b的混合物(45mg,0.10mmol)溶于THF(1mL)和HCl(1mL)中，60℃反应18h。浓缩反应体系得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)得化合物36-2a和化合物36-2b的混合物(4mg,产率8.65％)。
LCMS m/z＝463.1[M+H]+
实施例37：化合物37-1a和化合物37-1b的制备
将21-5a和21-5b的混合物(70mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，依次加入三乙胺(120mg,1.14mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 480mg，含1-丙基磷酸酐240mg,0.76mmol)，加入3-氨基苯甲酰胺(26mg,0.19mmol)，氮气氛围室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件一)得化合物37-1a和化合物37-1b的混合物(43mg,产率47.1％)。
LCMS m/z＝481.2[M+H]+
实施例38：化合物1-2a的制备
第一步：化合物1h-2a的制备
化合物1h-2a和1h-2b的混合物3.0g经过SFC制备，冻干后得到化合物1h-2a(1.28g，手性HPLC保留时间：0.760min)和化合物1h-2b(1.11g，手性HPLC保留时间：0.966min)。手性HPLC测试方法：(仪器：SHIMADZU LC-30 AD，手性柱：Chiralcel IG column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流动相体系：二氧化碳/0.05％DEA的乙醇溶液。洗脱梯度：5％-40％；洗脱时间：3min)。
SFC制备条件：仪器：采用Waters 150 Prep-SFC A，制备柱：Chiralcel IG column。配制方法：粗品用乙腈溶解，制成浓度为2mg/mL的样品液。流动相体系：二氧化碳/乙醇，乙醇含量10％；流速；100mL/min，洗脱时间：2min。
化合物1h-2a：
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ6.91-6.78(m,2H),4.53(d,1H),4.46-4.34(m,1H),4.02(d,3H),2.68-2.54(m,1H),1.85(s,3H),0.88-0.75(m,3H).
第二步：化合物1i-2a的制备
将1h-2a(1.0g,2.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，依次加入三乙胺(1.64g,16.20mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 6.88g，含1-丙基磷酸酐3.44g,10.79mmol)，室温搅拌15分钟，加入1h-2(0.62g,4.07mmol)，氮气氛围下室温反应18h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物1i-2a(0.919g,产率67.47％)
第三步：化合物1-2a的制备
参照实施例2第四步得化合物1-2a(0.87g)；
化合物1-2a的绝对构型通过Micro-ED验证。
实施例39：化合物6-2a的制备
将1h-2a(0.037g,0.1mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，依次加入三乙胺(0.061g,0.60mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 0.26g，含1-丙基磷酸酐0.13g,0.40mmol)、6-2a-1(0.023g,0.15mmol)，氮气氛围室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物6-2a(0.036g,产率71.08％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ9.69(s,1H),8.45-8.37(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.98-6.88(m,2H),6.87-6.78(m,1H),6.47(s,1H),4.84(d,1H),4.63-4.54(m,1H),4.08(d,3H),2.73-2.63(m,1H),1.93(s,3H),0.93-0.83(m,3H).
LCMS m/z＝507.2[M+H]+
实施例40：化合物28-2a的制备
将1h-2a(0.037g,0.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次加入三乙胺(0.061g,0.60mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.26g，含1-丙基磷酸酐0.13g,0.40mmol)，加入28-2a-1(0.055g,0.41mmol)，氮气氛围下室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物28-2a(0.106g,产率80.37％)。
实施例41：化合物8-1a的制备
将1h-2a(100mg,0.27mmol)按照实施例8的合成方法，硅胶柱分离纯化得到化合物8-1a(95mg,产率62.9％)。
LCMS m/z＝543.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54(s,1H),8.14-8.05(m,1H),7.74-7.65(m,1H),7.13(t,1H),7.04-6.95(m,1H),6.89-6.79(m,1H),5.33(s,2H),4.67(d,1H),4.59-4.47(m,1H),4.04(d,3H),2.69-2.55(m,1H),1.91(s,3H),0.93-0.85(m,3H).
实施例42：化合物26-1a的制备
将1h-2a(100mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次加入三乙胺(164mg,1.62mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 686mg,含1-丙基磷酸酐343mg，1.08mmol)、4-氟-3-(甲基磺酰基)苯胺(76mg,0.405mmol)，氮气氛围下室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，残余物经硅胶柱分离纯化得到化合物26-1a(132mg,产率90％)。
实施例43：化合物27-1a的制备
以1h-2a为底物，参考实施例27的合成条件，合成得到27-1a。
LCMS m/z＝541.1[M+H]+
实施例44：化合物25-1a的制备
将1h-2a(0.10g,0.27mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次加入三乙胺(0.16g,1.62mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.69g，含1-丙基磷酸酐0.345g,1.08mmol)，加入2-(甲磺酰基)吡啶-4-胺(0.070g,0.41mmol)，氮气氛围室温反应18h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析 纯化得25-1a(0.05g,产率35.31％)。
实施例45：化合物5-3a的制备
以1h-2a为底物，参照实施例5的合成方法，合成得到5-3a。
LCMS m/z＝526.0[M+H]+
实施例46：化合物7-1a的制备
以1h-2a为底物，参照实施例7的合成方法，合成得化合物7-1a。
实施例47：化合物19-2a的制备
以1h-2a为底物，参考实施例19的合成方法，合成得到化合物19-2a。
LCMS m/z＝478.50[M+H]+
实施例48：化合物48-1a的制备
将1h-2a(0.037g,0.1mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，依次加入三乙胺(0.061g,0.60mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 0.25g，含1-丙基磷酸酐0.125g,0.40mmol)，加入48-1a-1(0.021g,0.15mmol)，氮气氛围下室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得48-1a(0.02g,产率40.53％)。
LCMS m/z＝494.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.38(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.11-7.01(m,1H),5.26(t,1H),4.83(d,1H),4.52-4.44(m,3H),3.99(d,3H),2.65- 2.56(m,1H),1.85(s,3H),0.82-0.74(m,3H).
实施例49：化合物18-2a的制备
以1h-2a为底物，参考实施例18的合成方法，合成得到化合物18-2a。
LCMS m/z＝477.1[M+H]+
实施例50：化合物50的制备
第一步：化合物50b的制备
将50a(524mg,4.26mmol)，咪唑(0.44g,6.39mmol)加入DMF(10mL)中，加入TBSCl(0.77g,5.11mmol)，室温反应3h。将反应液直接减压浓缩，残余物经硅胶柱分离纯化得到50b(451mg，产率44.4％)。
LCMS m/z＝239.3[M+H]+
第二步：化合物50c的制备
将1h-2a(50mg,0.14mmol)，50b(67mg,0.28mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 362mg，含1-丙基磷酸酐181mg,0.57mmol)，TEA(85mg,0.84mmol)加入到乙酸乙酯(5mL)中，室温反应16h。将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到50c(24mg,产率29.02％)。
LCMS m/z＝591.5[M+H]+
第三步：化合物50的制备
将50c(24mg,0.041mmol)加入甲醇(5mL)中，缓慢加入浓盐酸(1mL)，室温反应3h。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，再加入饱和碳酸氢钠水溶液萃取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱分离纯化得到化合物50(8mg,产率38.90％)。
LCMS m/z＝477.2[M+H]+
实施例51：化合物33-1a的制备
第一步：33a-1a的制备
将1h-2a(100mg,0.27mmol)溶于草酰氯的二氯甲烷溶液(2M,2mL)，冰浴下滴加DMF(0.002 g,0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入33-1a-1(制备方法参考WO2022121517A1)(61mg,0.27mmol)和三乙胺(82mg,0.81mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得33a-1a(100mg,产率64.24％)。
第二步：化合物33-1a的制备
向化合物33a-1a(100mg,0.17mmol)中加入盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)，氮气氛围室温反应18h。浓缩得粗品，粗品经prep-HPLC制备(条件二)纯化得化合物33-1a(70mg,产率76.75％)。
实施例52：化合物36-2a的制备
以1h-2a为底物，参考实施例36的合成方法，合成得化合物36-2a。
LCMS m/z＝463.1[M+H]+
实施例53：化合物20-1a的制备
将1h-2a(100mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，依次加入三乙胺(164mg,1.62mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 686mg，含1-丙基磷酸酐343mg,1.08mmol)，加入3-氨基吡啶氧化物(60mg,0.53mmol)，氮气氛围下室温反应18h。将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩滤液。经硅胶柱分离纯化得到化合物20-1a(25mg,产率19.84％)
LCMS m/z＝463.1[M+H]+
实施例54：化合物54的制备
将1h-2a(100mg,0.27mmol)和54-1(69mg,0.40mmol)按照实施例22的合成方法合成得到化合物54(90mg,产率63.4％)。
LCMS m/z＝524.1[M+H]+；
实施例55：化合物55的制备
将6-1a(40mg,0.077mmol)加入到氢氧化锂(5mg,0.19mmol)的1ml水溶液中，加入1ml甲醇，40℃反应16h。反应液减压浓缩得粗品，经prep-HPLC制备(条件二)得化合物55(10mg，产率25.56％)。
LCMS m/z＝508.1[M+H]+
实施例56：化合物56的制备
将1h-2a(100mg,0.27mmol)和56-1(68mg,0.405mmol)按照实施例22的合成方法，经硅胶柱分离纯化得到化合物56(137mg,产率94.4％)。
LCMS m/z＝522.5[M+H]+；
实施例57：化合物57的制备
化合物57的制备
将1h-2a(74mg,0.2mmol)和57-1(50.7mg,0.3mmol)按照实施例22的合成方法，经硅胶柱分离纯化得到化合物57(87mg,产率81.7％)。
LCMS m/z＝522.5[M+H]+；
实施例58：化合物58的制备
化合物58的制备
将1h-2a(100mg,0.27mmol)和58-1(69mg,0.41mmol)按照实施例22的合成方法，经Prep-HPLC制备(条件二)得到化合物58的三氟乙酸盐(36mg,产率25.5％)。
LCMS m/z＝523.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(s,1H),8.71(d,1H),8.61-8.52(m,1H),8.16-8.07(m,1H),6.91-6.75(m,2H),4.81(d,1H),4.65-4.57(m,1H),4.09(d,3H),2.78-2.65(m,1H),2.06-1.96(m,6H),1.93(s,3H),0.94-0.82(m,3H).
将1h-2a(254mg,0.69mmol)和58-1(180mg,1.03mmol)，三乙胺(420mg,4.14mmol)，T3P(50％wt in EtOAc 1.73g，含1-丙基磷酸酐0.87g,2.76mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，至于室温反应16小时。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到化合物58(220mg,产率60.4％)。
实施例59：化合物59-a的制备
第一步：化合物21-5P1和21-5P2的制备
将化合物21-5a和化合物21-5b的混合物1.3g通过SFC制备拆分得到化合物21-5P1(552mg，手性HPLC保留时间：0.736min)和化合物21-5P2(504mg，手性HPLC保留时间：1.033min)。
化合物21-5P1为上面21-5a和21-5b之一；且与化合物21-5P2互为对映异构体，即，当化合物21-5P1结构为式21-5a的结构时，化合物21-5P2结构为式21-5b的结构；当化合物21-5P1结构为式21-5b的结构时，化合物21-5P2结构为式21-5a的结构。
SFC制备条件：
仪器：采用Waters 150 Prep-SFC C，制备柱：Chiral IC column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成10mg/ml样品液。流动相体系：二氧化碳/0.1％NH3·H2O甲醇溶液，甲醇含量15％；洗脱时间：8min。
手性测试方法：(仪器：SHIMADZU LC-30 AD sf，制备柱：Chiral IC column。配制方法：粗品用乙腈溶解，配制成样品液。流动相体系：二氧化碳/0.05％DEA的甲醇溶液。洗脱梯度：5％-40％；流速；3.0mL/min，洗脱时间：3min)。
第二步：化合物59-a的制备
将21-5P1(50mg,0.14mmol)溶于草酰氯的二氯甲烷溶液(2M,2mL)中，冰浴下滴加DMF(0.002g,0.028mmol)，室温反应2h。浓缩后将粗品加入8-1a-1(40mg,0.21mmol)和三乙胺(42.5mg,0.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温下反应过夜。浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化得59-a(50mg,产率66.8％)。化合物59-a手性朝向与21-5P1相同。
LCMS m/z＝535.0[M+H]+
参照59-a的制备方法(酰胺化反应不发生构型变化)，制备如下如下表格记载的目标化合物(与底物构型保持一致)。

实施例70：化合物70-a的制备
第一步：化合物31h-1P1和31h-1P2
以化合物31h-1a和31h-1b的混合物1gg通过SFC制备拆分得到化合物31h-1P1(412mg，保留时间：1.589min)和化合物31h-1P2(430mg，保留时间：1.778min)。
化合物31h-1P1为上面31h-1a和31h-1b之一；且与化合物31h-1P2互为对映异构体，即，当化合物31h-1P1结构为式31h-1a的结构时，化合物31h-1P2结构为式31h-1b的结构；当化合物31h-1P1结构为式31h-1b的结构时，化合物31h-1P2结构为式31h-1a的结构。
SFC制备条件：
仪器：采用SFC Prep 150 AP，制备柱：大赛璐AD-H(19mm×250mm)。配制方法：样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。流动相体系：二氧化碳/乙醇，乙醇含量8％；流量40ml/min
第二步：化合物70-a的制备
将31h-1P1(50mg,0.14mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，依次加入三乙胺(85mg,0.84mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 360mg，含1-丙基磷酸酐180mg,0.56mmol)、6-2a-1(43mg,0.28mmol)，氮气氛围室温反应18h。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品硅胶柱分离纯化得70-a(6.28mg,产率9.11％)。
LCMS m/z＝493.2[M+H]+
参照70-a的制备方法(酰胺化反应不发生构型变化)，制备如下如下表格记载的目标化合物(与底物构型保持一致)。
实施例76：化合物76-8a和76-8b的制备
第一步：化合物76-2的制备
将76-1(3.8g，20.0mmol)、3-溴-2-甲基丙烯(3.24g，24.0mmol)、碳酸钾(5.53g,40.09mmol)加入乙腈(80mL)中，氮气氛围下60℃反应12h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩后，经柱层析纯化得到76-2(4.5g，产率91.8％)。
第二步：化合物76-3的制备
将76-2(4.5g,18.36mmol)加入二氯甲烷(180mL)中，冰浴中下加入三氯化铝(120mg,0.9mmol)，冰浴反应2h。将反应液加入到碳酸氢钠水溶液中淬灭，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩后，经硅胶柱分离纯化得到76-3(3.07g,产率68.2％)。
第三步：化合物76-4a和24-4b的制备
将76-3(290mg，1.2mmol)、(Bpin)2(370mg,1.44mmol)、乙酸钾(240mg，2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(49mg，0.06mmol)加入1,4-二氧六环(8mL)，氮气氛围下，100℃反应6h。将反应液冷却至室温，经硅藻土过滤得到滤液，想滤液中添加水(3mL)，1e-2a和1e-2b的混合物(480mg,1.2mmol)，磷酸钾(760mg,3.58mmol)，Pd(PPh3)4(57.8mg,0.05mmol)，氮气氛围下，100℃反应4h。将反应液冷却至室温后经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶柱分离纯化得到76-4a和76-4b的混合物(280mg，产率55.7％)。
第四步：76-5a和76-5b的制备
将76-4a和76-4b的混合物(240mg,0.57mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入二氯化铂(50mg，0.19mmol)，氢气氛围下，室温反应20h。将反应液经硅藻土过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得76-5a和76-5b的混合物(133mg,产率55.5％)。
第五步：76-6a和76-6b的制备
将76-5a和76-5b的混合物(143mg,0.34mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入碳酸铯(170mg,0.51mmol)，50℃反应5h。将反应液冷却至室温后减压浓缩，加入到1M盐酸(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液后经硅胶柱分离纯化得76-6a和76-6b的混合物(124mg,产率92.9％)。
LCMS m/z＝391-3[M-H]-
第六步：76-7a和76-7b的制备
将76-6a和76-6b的混合物(124mg,0.32mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，依次加入三乙胺(200mg,1.95mmol)、T3P(50％wt in EtOAc 788mg，含1-丙基磷酸酐394mg,1.29mmol)和1h-2(73mg,0.48mmol)，氮气氛围下室温反应20h。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品硅胶柱分离纯化得76-7a和76-7b的混合物(50mg,产率29.7％)。
LCMS m/z＝527.2[M+H]+
第七步：化合物76-8a和化合物76-8b混合物的制备
将76-7a和76-7b的混合物(50mg,0.095mmol)溶于7M氨甲醇溶液(3mL)中，室温反应4h。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物76-8a和化合物76-8b的混合物(18mg,产率36.8％)。
LCMS m/z＝512.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.45(d,1H),8.40-8.30(m,1H),8.18(d,1H),8.00(d,1H),7.07-6.92(m,1H),6.51(t,1H),5.91(s,1H),5.11(d,1H),4.44-4.29(m,1H),3.00(s,2H),2.79-2.68(m,1H),1.90(s,3H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.00-0.92(m,3H).
实施例77：化合物77的制备
第一步：化合物77b的制备
将77a(3.04g，20.0mmol)、(Boc)2O(4.8g,22mmol)、4-二甲氨基吡啶(244mg,2.0mmol)加入二氯甲烷(70mL)中，置于室温反应16小时。将反应液减压浓缩后，经柱层析纯化得到77b(2.38g，产率33.8％)。
LCMS m/z＝353.4[M+H]+
第二步：化合物77c的制备
将77b(352mg,1.0mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，置于冰浴中，加入间氯过氧苯甲酸(516mg,3.0mmol)，继续在室温反应12小时。将反应液减压浓缩后，经硅胶柱分离纯化得到77c(211mg,产率57.3％)
LCMS m/z＝369.2[M+H]+
第三步：化合物77d的制备
将77c(134mg，0.364mmol)加入到二氯甲烷(2mL)，再向体系中加入氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M,4mL)，置于室温反应2小时，将反应液减压浓缩后，再加入二氯甲烷(2mL)，再向体系中加入氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M,4mL)反应2小时。将反应液冷减压浓缩，得到77d(71mg)。
LCMS m/z＝169.1[M+H]+
第四步：化合物77e的制备
将77d(71mg)溶于四氢呋喃(8mL)中，然后依次加入三乙胺(121.4mg,1.2mmol)和T3P(50％wt in EtOAc 509mg，含1-丙基磷酸酐254.5mg,0.8mmol)，最后将底物1h-2a(74mg,0.2mmol)加入体系中，加毕，氮气氛围下室温反应20小时。向反应体系加入碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品硅胶柱分离纯化得77e(81mg,产率77.8％)。
LCMS m/z＝521.1[M+H]+
第五步：化合物77的制备
将底物77e(81mg,0.155mmol)溶于7M氨甲醇溶液(10mL)中，室温下反应2小时。浓缩反应体系得粗品，粗品经硅胶柱层析得化合物77(42mg,产率53.6％)。
LCMS m/z＝506.1[M+H]+
生物测试例一
Nav1.8手动膜片钳测试
(1)细胞培养
稳定表达人Nav1.8的CHO细胞系在含有10％胎牛血清和10μg/mL Blasticidin、200μg/mL Hygromycin B以及100μg/mL Zeocin的Ham’s F-12培养基中培养。细胞培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。除去旧培养基并用PBS润洗1次，然后加入1mL 0.25％-Trypsin-EDTA溶液，37℃孵育1.5min左右。当细胞从皿底脱离，加入37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5min收集细胞。将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5×105cells(最终体积为5mL)，进行扩增或维持培养。为维持细胞的电生理活性，细胞密度不能超过80％。膜片钳检测前，细胞用0.25％-Trypsin-EDTA分离，将6.5×103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积为500μL)，18个小时后进行检测。
(2)化合物配制
将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)并配成浓度为30mM的DMSO储备液。用细胞外液(140mM NaCl、3.5mM KCl、1mM MgCl2·6H2O、2mM CaCl2·2H2O、10mM D-Glucose、10mM HEPES与1.25mM NaH2PO4·2H2O，NaOH调节pH至7.4)稀释储备液至测试浓度，所有测试样品DMSO最终浓度为0.1％。
(3)电生理试验
首先用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极，再将充灌细胞内液(50mM CsCl、10mM NaCl、10mM HEPES、60mM CsF与20mM EGTA，CsOH调节pH至7.2)的电极装入微电极夹持器，在倒置显微镜下操控微电极操纵器使电极浸入细胞外液并记录电极电阻(Rpip)。然后将电极缓慢接触到细胞表面，给予负压抽吸形成GΩ封接。此时执行快电容补偿，继续给予负压吸破 细胞膜，形成全细胞记录模式。最后进行慢电容补偿并记录串联电阻(Rs)等实验参数。不给予漏电补偿。当全细胞记录的Nav1.8电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用约5min(或者电流至稳定)。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微镜下的记录浴槽中，空白对照外液以及待测化合物工作液利用重力灌流的方法流经记录浴槽从而作用于细胞，利用蠕动泵进行液体交换。细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为对照组。所有电生理试验在室温下进行。通过计算化合物处理细胞前后产生的峰值电流相对百分比来确定化合物对Nav1.8的抑制率。
全细胞膜片钳记录Nav1.8钠电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞电压钳制于-120mV。首先将电压从-110mV以10mV阶跃至-30mV，维持5s后给予0mV去极化脉冲以获得半失活电压(Vhalf)。然后以Vhalf为刺激电压，维持5s，接着将电压恢复至-120mV，维持20ms，再给予去极化脉冲(TP2)至0mV持续50ms，用于检测半失活状态的钠电流。最后恢复至钳制电压-120mV，每隔20ms重复采集数据，观察药物对钠电流峰值的作用。试验数据由EPC 10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。
表1测试化合物对hNav1.8抑制活性IC50

结论：本发明化合物，例如实施例化合物具有良好的Nav1.8抑制活性，具体的如化合物31-1P1对hNav1.8的IC50＝0.0412nM。
生物测试例二：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。
试验设计：试验当天，24只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2.给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.10mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的大鼠口服性能。
生物测试例三：小鼠药代动力学测试
试验动物：C57小鼠，22～25g，6只/化合物。
试验设计：试验当天，C57小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,7,24,48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表3-1受试化合物的小鼠药代动力学结果
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的小鼠口服性能。
生物测试例四：比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，12只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表4给药。
表4.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素溶液；)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48,72h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的犬口服性能。
生物测试例五：猴药代动力学测试
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，6只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，6只猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表5.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC(含0.5％Tween 80)；
*剂量以游离碱计。
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24 h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的猴口服性能。
生物测试例六：CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有弱CYP抑制，例如化合物58对CYP的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的IC50大于30μM。
生物测试例七：Caco2渗透性测试
试验使用单层Caco-2细胞，在96孔Transwell板中采用三平行孵育。将含有本发明化合物(2μM)或对照化合物地高辛(10μM)、纳多洛尔(2μM)和美托洛尔(2μM)的转运缓冲溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入顶端侧或基底侧的给药端孔中。对应接收端孔中加入含DMSO的转运缓冲溶液。在37±1℃条件下孵育2小时后，取出细胞板并从顶端和底端各取出适量样品至新的96孔板中。随后加入含内标的乙腈沉淀蛋白。使用LC MS/MS分析样品并测定本发明化合物和对照化合物的浓度。浓度数据用于计算从单层细胞顶端侧向基底侧、以及基底侧向顶端转运的表观渗透系数，从而计算外排率。用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后单层细胞的完整性。
结论：本发明化合物例如实施例化合物具有良好的渗透性。
生物测试例八：脊神经结扎(SNL)诱导的小鼠神经痛模型
购自浙江维通利华实验动物技术有限公司的雄性C57BL/6J小鼠适应性饲养一周后进行模型建立，具体建立方法如下：
(1)手术器械与结扎线消毒；
(2)用异氟烷将小鼠麻醉，俯卧位放置在手术台上；
(3)在小鼠髋骨附近剪毛备皮，沿脊柱开一约2厘米的创口；
(4)沿脊柱分离筋膜，钝性分离肌肉，暴露L5横突；
(5)用镊子小心咬断L5横突，暴露L5脊神经；
(6)玻璃分针小心分离L5神经，使用5-0结扎线结扎L5神经；
(7)缝合肌肉和皮肤，碘伏消毒；
造模后次日剔除造模不成功的小鼠(模型成功标志：小鼠后爪蜷足)。造模后每日抚摸小鼠3至5分钟，确保动物对实验人员的熟悉度，随后将小鼠放置在金属测痛架上适应40至60分钟。第3天环境适应结束后，用Von Frey纤维丝(0.16、0.4、0.6、1.0、1.4与2.0克)测试动物的给药前基线值(Ascending测试法)，每只动物测两次取平均值，每次间隔至少5分钟，将动物按基线值分组(每组10只动物)。分组后灌胃给予待测化合物(3与30mg/kg)或溶媒(0.5％甲基纤维素)，于药后不同时间点测试小鼠机械痛阈值(MPT)。用GraphPad 8.3.0绘 制时间-MPT曲线，并进行统计学分析。
结论：根据时间-MPT曲线下面积分析，本发明化合物例如实施例化合物具有显著的镇痛药效，比如化合物6-2a在3mg/kg或30mg/kg的给药剂量下均具有显著的镇痛药效。

Claims (9)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，
    Q1选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环基、5至10元杂环基或所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选被1至5个Rq取代；
    RQ1选自H、COOH、NRq1Rq2、-C(＝O)NRq1Rq2、-S(＝O)2NRq1Rq2、OH、＝O、-ORq1、-C(＝O)Rq1、-S(＝O)2Rq1、-S(＝O)(＝NRq1)Rq2或-P(＝O)Rq1Rq2；
    Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基、4至7元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被1至4个Rk取代；
    B选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C5-10碳环基、5至10元杂环基，所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基任选被1至4个RB取代；
    R1、R2各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
    R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-7碳环基、-OC3-7碳环基、3至7元杂环基或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C1-4亚烷基-C3-6碳环基、-C1-4亚烷基-3至7元杂环基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    Rq1、Rq2各自独立的选自H、C1-4烷基、C3-6碳环基、4至7元杂环基，所述的烷基基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    作为选择，Rq1、Rq2直接连接形成4至7元杂环基，所述杂环基任选被1至4个Rk取代；
    Q1选自苯基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基或所述Q1任选被1至4个Rq取代；
    B选自苯基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6杂环基、5至6元杂芳基、8至10元并环杂芳基，所述B任选被1至4个RB取代；
    R1、R2各自独立的选自H、卤素、CN、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-6碳环基、3至7元杂环基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
    R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、C3-7碳环基、-OC3-7碳环基、3至7元杂环基或-P(＝O)Rq1Rq2，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、＝O、卤素、CN、OH、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    Rq1、Rq2各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基任选被1至4个Rk取代；
    R1、R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代，条件是R1、R2不同时为H；
    B选自 或苯基，所述B任选被1至5个RB取代；
    R3、R4、Rq、RB各自独立的选自H、氘、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丙基氧基、环丁基、乙烯基、乙炔基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、乙烯基、乙炔基任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选被1至4个选自氘、卤素、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、 药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Q1选自 所述Q1任选被1至5个Rq取代；
    R3、R4各自独立的选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3；
    R1、R2各自独立的选自H、甲基、乙基、CH2F、CHF2、CF3，条件是R1、R2不同时为H；
    Rq、RB各自独立的选自H、F、Cl、Br、氰基、CH2F、CHF2、CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCD3、甲基、-S-甲基、-S-CF3、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙基氧基、环丙基、-O-环丙基、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，所述的甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙基氧基、环丙基任选被1至4个Rk取代；
    Rk选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、-CH2OH、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-O-环丙基、-NH-环丙基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
    Rqa选自-CH2OH、-CF2CH2OH、NH2、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(CH3)(环丙基)，优选Rqa选自-CH2OH；
    优选地，选自 所述Q1任选被1至3个Rq取代；
    B选自 优选
  6. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构之一。
  7. 一种药物组合物，包括权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中包含1-1500mg权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
  8. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗或/和减轻疼痛药物中的应用。
  9. 一种用于治疗或缓解哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选疼痛。
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