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TW201348213A - 喹唑啉二酮衍生物 - Google Patents

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TW201348213A
TW201348213A TW102114529A TW102114529A TW201348213A TW 201348213 A TW201348213 A TW 201348213A TW 102114529 A TW102114529 A TW 102114529A TW 102114529 A TW102114529 A TW 102114529A TW 201348213 A TW201348213 A TW 201348213A
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TW
Taiwan
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compound
group
chloro
alkyl group
amino
Prior art date
Application number
TW102114529A
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English (en)
Inventor
Takeshi Murata
Hatsuo Kawada
Satoshi Niizuma
Sousuke Hara
Kihito Hada
Hideaki Shimada
Hiroshi Tanaka
Toshiyuki Mio
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

本發明係關於式(I)表示之喹唑啉二酮衍生物或其在醫藥上可容許之鹽。□

Description

喹唑啉二酮衍生物
本發明係關於喹唑啉二酮衍生物或其鹽或此等的溶劑合物。更詳言之，本發明係提供相關於喹唑啉二酮衍生物且含有該化合物之醫藥、醫藥組合物、DDR1抑制劑及含有前述化合物之用於治療癌、癌轉移．浸潤、纖維症或發炎等疾病之治療用醫藥。又，本發明係關於前述疾病之治療方法，其特徵為投予有效量的前述化合物或其鹽或此等的溶劑合物，並關於喹唑啉二酮衍生物在前述醫藥組合物之製造用之用途。
Discoidin Domain Receptor1(DDR1)係一種受體型酪胺酸激酶，已知DDR1藉由係配體的膠原蛋白活化，而對於細胞內傳遞信號，促進細胞浸潤．轉移或生存(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3)。於各種癌症中，已觀察到DDR1之高表現及活化，據認為DDR1係有關於細胞外基質與癌症惡性化的重要因子。
例如：臨床已知在非小細胞肺癌、神經膠腫瘤、乳癌等中，DDR1有高表現(非專利文獻4、非專利文獻5、非專利文獻6、非專利文獻7)，據報告於非小細胞肺癌及神經膠腫瘤中，高表現與預後不良間有相關關係。再者，已認為非小細胞肺癌及膽管癌中，DDR1之磷酸化亢進，強烈啟示其活化(非專利文獻8、 非專利文獻9)。
另一方面，由使用RNA干涉的研究，明白：DDR1在肺癌細胞之骨轉移發揮重要作用(非專利文獻5)，有助於大腸癌或乳癌細胞之成腫瘤性或在DNA傷害劑存在下之生存(非專利文獻10)。因此具有DDR1抑制作用之化合物於癌症治療極有用。
又，DDR1之配體即膠原蛋白在纖維組織多量存在，據報告其調節DDR1活化之機能涉及各種各類的纖維症。例如：肝硬化患者的肝臓中，DDR1的表現亢進(非專利文獻11)。據報告：使DDR1基因缺損的小鼠內，由單側尿管結紮誘導之腎臓之纖維化受抑制(非專利文獻12)，又，由於博來黴素(Bleomycin)誘導所致之肺纖維症模型的纖維化減輕(非專利文獻13)。由以上可知，DDR1抑制對於臓器纖維症之預防及治療極有用。又，DDR1會使淋巴球游走、巨噬體游走及發炎機能亢進(非專利文獻14、非專利文獻15)。例如：在DDR1缺損小鼠中，於動脈硬化模型的巨噬體的聚集受抑制(非專利文獻15)。淋巴球或巨噬體，據報告在風濕關節炎、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎、多發性硬化症等發炎疾病也會聚集、及活化。因此DDR1抑制對於由此等發炎為啟點之疾病的預防、及治療也極有用。
另一方面，作為DDR1抑制物質，有多重激酶抑制劑之中，其一作用為DDR1之抑制作用的化合物之例。例如已有人報告：作為ber-abl、c-kit、CSF1R、PDGFRα等的抑制劑之具3-吡啶基嘧啶結構之GLIVEC(專利文獻1、非專利文獻16、非專利文獻17)、作為ber-abl、c-kit、PDGFRα、Lck、Lyn 等的抑制劑之具3-吡啶基嘧啶結構之TASIGNA(專利文獻2、非專利文獻16、非專利文獻17)。此外，有人報告：作為Src家族等的抑制劑之具2-甲基嘧啶結構之SPRYCEL(專利文獻3、非專利文獻16、非專利文獻17)、作為bcr-abl、PDGFRα、Lyn、ZAK等的抑制劑之具聯嘧啶-2-基胺基結構之INNO-406(專利文獻4、非專利文獻18)、作為Src家族等的抑制劑之具噻吩[3,2-b]吡啶結構之LCB03-0110(非專利文獻19)等。
但是選擇性抑制DDR1之化合物尚為未知。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】 歐洲專利申請案公開第0564409號說明書
【專利文獻2】 國際公開第2004/005281號小冊
【專利文獻3】 國際公開第2004/085388號小冊
【專利文獻4】 國際公開第2005/063709號小冊
【非專利文獻】
【非專利文獻1】 FASEB J、第13卷、第S77-S82頁、1999年
【非專利文獻2】 Mol Cell、第1卷、第13-23頁、1997年
【非專利文獻3】 Cancer Metastasis Rev、電子版、2012年2月26日
【非專利文獻4】 Oncol Rep、第24卷、第311-319頁、2010年
【非專利文獻5】 Clin Cancer Res、第18卷、第969-980頁、2012年
【非專利文獻6】 Oncogene、第25卷、第5994-6002頁、2006年
【非專利文獻7】 Oncogene、第10卷、第569-575頁、1995年
【非專利文獻8】 Cell、第131卷、第1190-1203頁、2007年
【非專利文獻9】 PloS One、第6卷、e15640、2011年
【非專利文獻10】 J Biol Chem、第286卷、第17672-17681頁、2011年
【非專利文獻11】 Am J Pathol、第178卷、第1134-44頁、2011年
【非專利文獻12】 Am J Pathol.第179卷、第83-91頁、2011年
【非專利文獻13】 Am J Respir Crit Care Med、第174卷、第420-427頁、2006年
【非專利文獻14】 FASEB J、第15卷、第2724-2726頁、2001年
【非專利文獻15】 Circ Res、第102卷、第1202-1211頁、2008年
【非專利文獻16】 Blood、第110卷、第4055-4063頁、2007年
【非專利文獻17】 European Journal of Pharmacology第 599卷、第44-53頁、2008年
【非專利文獻18】 Leukemia、第22卷、第44-50頁、2010年
【非專利文獻19】 THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS第340卷、第510-519頁、2012年
本發明之目的為提供能選擇性抑制Discoidin Domain Receptor1(DDR1)之低分子化合物，並提供對於伴隨DDR1異常之疾病，例如癌、癌轉移.浸潤、纖維症、發炎為有效之醫藥。
本發明具體而言包含以下事項。
[1]一種下列通式(I)表示之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物；
[式中A表示下式(1)或(2)，
Q表示CH2 或NH；A1 表示N、或CR1 ；R1 表示氫原子、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵素原子、或氰基，且該C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代、A2 及/或A3 為N的情形，R1 也可為氫原子；A2 表示N、或CR2 ；R2 表示氫原子、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、或鹵素原子；A3 表示N、或CR3 ；R3 表示氫原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、或鹵素原子；R4 表示C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫烷基、C1-6 烷基亞磺醯基、C3-8 環烷基磺醯基、C3-8 環烷基硫烷基、C3-8 環烷基亞磺醯基、C6-10 芳基磺醯基、C6-10 芳基硫烷基、或C6-10 芳基亞磺醯基；R5 表示鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、氰基、硝基、C3-8 環烷基、4~10員芳香族環、4~10員芳香族雜環、3~12員雜環或C1-6 烷基硫烷基，且該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、或C1-6 烷基硫烷基也可經1~5個鹵素原子取代；R6 表示氫原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、鹵素原子、甲醯基、[1,3]二氧戊環(dioxolane)或下式(i)表示之基，且該C1-6 烷基、或C2-6 烯基也可經1~5個胺基、羥基、及/或OSO2 CH3 基取代；
式(i)中，X表示-(CH2 )n -、-NH-、或-O-，Y表示4~10員芳香族環、3~12員雜環、或4~10員芳香族 雜環，且該4~10員芳香族環、3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個鹵素原子、及/或C1-3 烷基取代，Z為氫原子、C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、-(CH2 )m NRaRb、-NHCO(CH2 )m Rc、-(CH2 )m NHCORc、-NH(CH2 )m CORc、-(CH2 )m N(CH3 )CORc、-(CH2 )m ORd、-(CH2 )m CORe、-(CH2 )m COORe、-(CH2 )m NHSO2 Rf、-(CH2 )m SO2 Rf、-(CH2 )m CONRgRh、4~10員芳香族環、4~10員芳香族雜環、或3~12員雜環，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子、羥基、及/或氰基取代，該3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個鹵素原子、C1-3 烷基、及/或側氧基取代；n表示0、1、2、或3，m表示0、1、2、或3，Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-6 烷基、C2-6 炔基、3~12員雜環、4~10員芳香族雜環、或-SO2 CH3 ，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子、胺基、單C1-6 烷胺基、二C1-6 烷胺基、羥基、及/或氰基取代，Rc表示C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、胺基、或3~12員雜環，且該C1-6 烷基也可經1~3個胺基、單C1-6 烷胺基、二C1-6 烷胺基、及/或3~12員雜環取代，Rd表示氫原子、C1-6 烷基、或C2-6 炔基，且該C1-6 烷基也可經1~5個C1-6 烷氧基、及/或胺基取代，Re表示氫原子、或C1-6 烷基，且該C1-6 烷基也可經胺基取代，Rf表示C1-6 烷基、胺基、單C1-6 烷胺基、或二C1-6 烷胺 基，Rg、Rh為相同或相異，表示氫原子、C1-6 烷基、或3~12員雜環，且該C1-6 烷基也可經1~3個胺基、單C1-6 烷胺基、及/或二C1-6 烷胺基取代，R7 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、氰基、或下式(ii)表示之基，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子取代，
X2 表示-(CH2 )p -，Y2 表示3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，Z2 表示氫原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、氰基、或COORi，p表示0、1、或2，Ri表示C1-6 烷基]。
[2]如[1]之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，A為下式(1)；
[3]如[1]或[2]之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，Q為CH2 。
[4]如[1]~[3]中任一項之化合物、其在醫藥上可容 許之鹽或其溶劑合物，其中，R2 為氫原子、或C1-3 烷基。
[5]如[1]~[4]中任一項之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，R3 為氫原子、C1-6 烷基、或鹵素原子。
[6]如[1]~[5]中任一項之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，R4 為C1-6 烷基磺醯基、或C1-6 烷基硫烷基。
[7]如[1]~[6]中任一項之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，R5 為鹵素原子、C1-3 烷基、或C1-3 烷氧基，且該C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。
[8]如[1]~[7]中任一項之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，R6 表示氫原子、或下式(i)表示之基，
X表示CH2 ，Y表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪、(R)或(S)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-側氧基哌嗪、三亞甲亞胺(azetidine)、吡啶、或2-側氧基-咪唑啶，Z表示氫原子、C1-3 烷基、C4-6 環烷基、-(CH2 )m NRaRb、-NHCO(CH2 )m Rc、-(CH2 )m NHCORc、-NH(CH2 )m CORc、-(CH2 )m N(CH3 )CORc、ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2 Rf、-SO2 Rf、-(CH2 )m CONRgRh、或哌嗪、吡咯啶、哌啶、四氫吡喃、嗎啉、或氧雜環丁烷，且該哌嗪、吡咯啶、哌啶、四氫吡 喃、嗎啉、及氧雜環丁烷也可經1~5個鹵素原子、C1-3 烷基、及/或側氧基取代，m表示0、或1，Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-3 烷基、-SO2 CH3 、丙-2-炔基或氧雜環丁烷，且該C1-3 烷基也可經1~5個鹵素原子取代，Rc表示C1-3 烷基、C1-4 烷氧基、C4-6 環烷基或胺基，且該C1-3 烷基也可經1~2個胺基、單C1-2 烷胺基、及/或二C1-2 烷胺基取代，Rd表示氫原子、C1-2 烷基或C2-3 烯基，且該C1-2 烷基也可經1~2個C1-2 烷氧基取代，Re表示氫原子、或C1-4 烷基，且該C1-4 烷基也可經胺基取代，Rf表示C1-3 烷基、胺基、單C1-3 烷胺基、或二C1-3 烷胺基，Rg、Rh為相同或相異，表示氫原子、或C1-3 烷基。
[9]如[1]~[8]中任一項之化合物、其在醫藥上可容許之鹽或其溶劑合物，其中，R7 為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、氰基、或下式(ii)表示之基，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子取代，
X2 表示-CH2 -，Y2 表示哌嗪，Z2 表示氫原子、甲基、或COORi， Ri表示C1-6 烷基。
[10]一種醫藥，其含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物作為有效成分。
[11]如[10]之醫藥，其係用於癌之預防用或治療用、及/或癌之浸潤．轉移之預防用或治療用。
[12]如[10]之醫藥，其係用於纖維症、及/或發炎之預防用或治療用。
[13]一種癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
[14]一種纖維症、及/或發炎之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
[15]一種如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物的用途，係用在製造癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療劑。
[16]一種如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物的用途，係用在製造纖維症、及/或發炎之治療劑。
[17]如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上 可容許的鹽或其溶劑合物，係用在癌、及/或癌之浸潤．轉移之治療。
[18]如[1]至[9]中任一項之化合物或其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，係用在纖維症、及/或發炎之治療。
本發明之化合物、其在醫藥上可容許的鹽或其溶劑合物，具有Discoidin Domain Receptor1(DDR1)之選擇性抑制效果。本案化合物，有能顯示對於伴隨DDR1異常之疾病，例如癌、癌轉移．浸潤、纖維症、發炎之藥效之情況，能針對至今為止的治療劑未能顯示充分效果的疾病進行預防及/或治療。
圖1顯示化合物F-1獲致之抗腫瘤效果之圖。
圖2顯示化合物F-1獲致之腫瘤內之DDR1磷酸化抑制效果。
本發明係關於喹唑啉二酮衍生物及其利用。本案發明人等首次合成前述式(I)表示之化合物或其在藥學上可容許的鹽，並發現該化合物或其鹽具有DDR1抑制作用。
本說明書中之「烷基」，係從脂肪族烴去除任意1個氫原子而衍生的1價基，骨架中不含雜原子或不飽和碳-碳鍵，且具有含氫及碳原子之二價烴基(hydrocarbyl)或烴基結構之部分集合。該烷基包含直鏈狀及分支鏈狀的結構。烷基較佳 為碳原子數1~6(C1-6 、以下「Cp-q 」係指碳原子數為p~q個。)之烷基、C1-5 烷基、C1-4 烷基、C1-3 烷基等。
烷基，具體而言例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基、己基等。
本說明書中之「烯基」，係具有至少1個雙鍵(2個相鄰的SP2碳原子)的1價烴基，包括直鏈狀或分支鏈狀者。利用雙鍵及取代分(存在的情形)的配置，雙鍵之幾何學形態可採取entgegen(E)或zusammen(Z)、或順式或反式配置。烯基，較佳為C2-6 烯基等。
烯基，具體而言例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本說明書中之「炔基」，係具有至少1個參鍵(2個相鄰的SP碳原子)的1價烴基，包括直鏈狀或分支鏈狀者。較佳為C2 -6 炔基。
炔基，具體而言例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
烯基或炔基可分別具有1個或2個以上之雙鍵或參鍵。
本說明書中之「環烷基」，意指飽和或部分飽和之環狀之1價脂肪族烴基，包括單環、雙環環、螺環。環烷基較佳為C3 -7 環烷基等。環烷基，具體而言，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
本說明書中之「芳基」，意指1價芳香族烴環，較佳為C6-10 芳基等。芳基，具體而言例如：苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)等。
本說明書中之「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中之「烷氧基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之氧基，較佳為C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基、C1-3 烷氧基等。烷氧基，具體而言例如：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
本說明書中之「芳香族環」，意指芳香族性之1價或2價烴環。芳香族環可為單環也可為縮合環。構成環之原子數較佳為4~10(4~10員芳香族環)。
芳香族環，具體而言例如：苯、萘等。
本說明書中之「雜環」，係指在構成環之原子中較佳為含有1~5個雜原子之非芳香族之1價或2價雜環。雜環可於環中具有雙鍵、及/或參鍵，環中之碳原子也可氧化並形成羰基，也可為單環、縮合環、螺環。構成環之原子數較佳為3~12(3~12員雜環)，更佳為4~7(4~7員雜環)，又更佳為5~6(5~6員雜環)。。
雜環，具體而言例如：哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、(R)-六氫吡咯并1,2-a]吡嗪、(S)-六氫吡咯并1,2-a]吡嗪、3-側氧基哌嗪、2-側氧基吡咯啶、三亞甲亞胺、2-側氧基咪唑啶、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫吡啶、硫嗎啉、吡唑啶、咪唑啉、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、 咪唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、噁唑酮、苯并二噁烷、苯并噁唑啉、二氧戊環(dioxolane)等。
本說明書中之「芳香族雜環」，意指在構成環之原子中較佳為含有1~5個雜原子之芳香族性之1價或2價雜環。芳香族雜環，也可部分飽和，可為單環、縮合環(例如單環芳香族雜環為與苯環或單環芳香族雜環縮合而得之2環芳香族雜環)、或螺環。構成環之原子數較佳為4~10(4~10員芳香族雜環)。
芳香族雜環，具體而言例如：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、嗒嗪、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并咪唑、吲哚、異吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚嗪、咪唑并吡啶等。
本說明書中之「雜原子」，意指氮原子(N)、氧原子(O)或硫原子(S)。
本說明書中之「單烷胺基」，係指有1個前述定義之「烷基」鍵結之胺基。單烷胺基較佳為單C1-6 烷胺基等。
本說明書中之「二烷胺基」，係指有2個前述定義之「烷基」鍵結之胺基，該烷基可相同也可不同。二烷胺基較佳為二C1-6 烷胺基等。
本說明書中之「烷基磺醯基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之磺醯基(亦即烷基-SO2 -)。作為烷基磺醯基，較佳為C1-6 烷基磺醯基、C1-3 烷基磺醯基等，具體而言，包含 甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基等。
本說明書中之「烷基硫烷基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之硫烷基(亦即烷基-S-)。作為烷基硫烷基，較佳為C1-6 烷基硫烷基、C1-3 烷基硫烷基等，具體而言，包含甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、異丙基硫烷基等。
本說明書中之「烷基亞磺醯基」，係指有前述定義之「烷基」鍵結之亞磺醯基(亦即烷基-SO-)。作為烷基亞磺醯基，較佳為例如C1-6 烷基亞磺醯基、C1-3 烷基亞磺醯基等，具體而言，包含甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等。
本說明書中之「芳基磺醯基」，係指有前述定義之「芳基」鍵結之磺醯基(亦即芳基-SO2 -)。作為芳基磺醯基，較佳為例如C6-10 芳基磺醯基，具體而言，包含苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
本說明書中之「芳基硫烷基」，係指有前述定義之「芳基」鍵結之硫烷基(亦即芳基-S-)。作為芳基硫烷基，較佳為例如C6-10 芳基硫烷基，具體而言，包含苯基硫烷基、1-萘基硫烷基、2-萘基硫烷基等。
本說明書中之「芳基亞磺醯基」，係指有前述定義之「芳基」鍵結之亞磺醯基(亦即芳基-SO-)。作為芳基亞磺醯基，較佳為例如C6-10 芳基亞磺醯基，具體而言，包含苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基等。
本說明書中之「環烷基磺醯基」，係指有前述定義之「環烷基」鍵結之磺醯基(亦即環烷基-SO2 -)。作為環烷基 磺醯基，較佳為例如C3-8 環烷基磺醯基，具體而言，包含環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基等。
本說明書中之「環烷基硫烷基」，係指有前述定義之「環烷基」鍵結之硫烷基(亦即環烷基-S-)。作為環烷基硫烷基，較佳為例如C3-8 環烷基硫烷基，具體而言，包含環戊基硫烷基、環己基硫烷基、環庚基硫烷基等。
本說明書中之「環烷基亞磺醯基」，係指有前述定義之「環烷基」鍵結之亞磺醯基(亦即環烷基-SO-)。環烷基亞磺醯基，較佳為例如C3-8 環烷基亞磺醯基，具體而言，包含環戊基亞磺醯基、環己基亞磺醯基、環庚基亞磺醯基等。
本發明之化合物為游離體、藥理學上可容許之鹽均包括在本發明。如此之「鹽」，例如：無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
無機酸鹽之理想例，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機酸鹽之理想例，例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
無機鹼鹽之理想例，例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等，有機鹼鹽之理想例，例如二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺(Meglumine)鹽、N,N-二苄基乙二胺鹽等。
酸性胺基酸鹽之理想例，例如天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等，鹼性胺基酸鹽之理想例，例如精胺酸鹽、離胺酸鹽、 鳥胺酸鹽等。
本發明之化合物由於放置於大氣中，有時吸收水分且有附著吸附水、或成為水合物的情況，如此的水合物也包括在本發明之鹽。
再者，本發明之化合物，有時吸收其他某種溶劑且成為溶劑合物，如此的溶劑合物也包括在本發明之鹽。
再者，本發明之化合物，有時吸收其他某種溶劑且成為溶劑合物，如此的溶劑合物也包括在本發明之鹽。
本發明之化合物的結構上產生的所有異構物(幾何異構物、光學異構物、立體異構物、互變異構物等)及異構物混合物，均包括在本發明。
本發明之化合物，有時存在結晶多形，此所有的多形體都包括在本發明。
本發明之化合物包括其前驅藥。前驅藥係指具有能化學性或代謝性分解之基，且對於活體投予後，回復為原本的化合物並顯示原本藥效的本發明化合物的衍生物，包括非依共價鍵之複合體及鹽。
本發明之化合物，包括其分子內之1個以上之原子經同位素取代者。本發明中，同位素係指原子序(質子數)相同且質量數(質子與中子數之和)相異之原子。本發明化合物所含之成為同位素之取代對象的原子，例如有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，此等同位素包括2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl等。尤其，如3 H或14 C會散出輻射能並崩壞之放射 性同位素，對於醫藥品或化合物之體內組織分布試驗等有用。安定同位素不會發生崩壞，存在量幾乎不變動，也無輻射能，所以能安全地使用。本發明之化合物之同位素取代體，可藉由將合成使用之試藥置換為包含對應同位素之試藥，而依常法變換。
本發明之前述式(I)表示之化合物，宜為以下者。
前述A較佳為下式(1)。
前述Q較佳為CH2 。
前述A1 較佳為CR1 。
前述R1 較佳為氯原子、溴原子、氟原子、甲基或氰基，更佳為氯原子。
前述A2 較佳為CR2 。
前述R2 較佳為氫原子、或C1-3 烷基，更佳為氫原子。
前述A3 較佳為CR3 。
前述R3 較佳為氫原子、C1-3 烷基、或鹵素原子，更佳為氫原子、氯原子、或甲基，又更佳為氫原子。
前述R4 較佳為C2-4 烷基磺醯基、C2-4 烷基硫烷基、或C2-4 烷基亞磺醯基，更佳為C2-4 烷基磺醯基，又更佳為乙基磺醯基。
前述R5 較佳為表示鹵素原子、C1-3 烷基、或C1-3 烷氧基，且該C1-3 烷基、C1-3 烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。前述R5 更佳為表示鹵素原子、C1-2 烷基、或C1-2 烷氧基，且該C1-2 烷基、C1 -2 烷氧基也可經1~3個鹵素原子取代。前述R5 更佳為三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、氯原子、或溴原子，尤佳為三氟甲基。
前述R6 較佳為氫原子、或下式(i)表示之基。
前述X較佳為-(CH2 )n-，且n表示1或2，更佳為n為1。
前述Y較佳為表示5~6員雜環，且該5~6員雜環也可經1~5個鹵素原子、及/或C1-3 烷基取代，更佳為哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪、(R)或(S)-六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基、3-側氧基哌嗪-1-基、三亞甲亞胺-3-基、2-側氧基-咪唑啶-1-基。
前述Z較佳為表示氫原子、C1-3 烷基、C4-6 環烷基、-(CH2 )m-NRaRb、-NHCO(CH2 )mRc、-(CH2 )mNHCORc、-NH(CH2 )mCORc、-(CH2 )mN(CH3 )CORc、-ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2 Rf、-SO2 Rf、-(CH2 )mCONRgRh、或5~6員雜環，且該C1-3 烷基也可經1~5個鹵素原子、羥基、及/或氰基取代，該5~6員雜環也可經1~5個鹵素原子、C1-3 烷基、及/或側氧基取代，m表示0或1。更佳為，為氫原子、-(CH2 )m-NRaRb、-NHCO(CH2 )mRc、-(CH2 )mNHCORc、-CORe、或4~6員雜環，且m表示0或1。
前述Ra、Rb較佳為相同或不同，表示氫原子、C1-3 烷基、或-SO2 CH3 、丙-2-炔基、或氧雜環丁烷-3-基，且該C1-3 烷基也可經1~5個鹵素原子取代。更佳為相同或不同，代表氫原子、C1-3 烷基、或-SO2 CH3 。
前述Rc較佳為表示C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C4-6 環烷基、或胺基，且該C1-4 烷基也可各自獨立地經1~3個胺基、單C1-4 烷胺基、二C1-4 烷胺基取代，更佳為表示C1-2 烷基、C1-2 烷氧基或胺基，且該C1-2 烷基也可各自獨立地經1~2個胺基、單C1-2 烷胺基、二C1-2 烷胺基取代。
前述Rd較佳為表示氫原子或C1-3 烷基、或C2-3 烯基，且該C1-3 烷基也可經1~2個C1-2 烷氧基取代，更佳為氫原子或甲基。
前述Re較佳為表示氫原子或C1-4 烷基，且該C1-4 烷基也可經1~3個胺基取代，更佳為表示C1-2 烷基，且該C1-2 烷基也可經1~2個胺基取代。
前述Rf較佳為C1-3 烷基、胺基、單C1-3 烷胺基、二C1-3 烷胺基，更佳為甲基、胺基、單甲胺基、二甲胺基。
前述Rg、Rh為相同或不同，較佳為氫原子、C1-3 烷基。
前述R7 較佳為氫原子、鹵素原子、氰基、甲基、乙基、乙烯基或下式(ii)表示之基。
前述X2 較佳為單鍵、-(CH2 )p -，且p表示0或1，更佳為p為1。
前述Y2 較佳為5~6員雜環，更佳為哌嗪。
前述Z2 較佳為氫原子、甲基、-COORi。
前述Ri較佳為C1-4 烷基。
如此之本發明之式(I)表示之化合物或其在藥學上可容許的鹽，作為具有Discoidin Domain Receptor1(DDR1)選擇性抑制作用之化合物為有用，且於癌症之預防及/或治療、癌症之浸潤．轉移之預防及/或治療、纖維症、發炎之預防及/或治療有用。
前述癌症，例如：白血病(急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等)、惡性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等)、腦瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤、甲狀腺癌、骨髓異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臓癌、肝癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌，較佳為非小細胞肺癌、胰臟癌、子宮內膜癌、腦瘤、膽管癌、大腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌。
前述纖維症、發炎，例如：肝纖維症、腎纖維症、肺纖維症、硬皮症/全身性硬化症、骨髓纖維症、心內膜心肌纖維症、肝炎(非醇性脂肪肝炎、醇性肝炎、藥劑性肝炎、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化)、糖尿病性腎病、膜性增殖性絲球體腎炎、巢狀絲球體硬化症、IgA腎病、膜性腎病、L鏈沈澱病、狼瘡腎炎、冷凝球蛋白血症(Cryoglobulinemia)性腎炎、HIV關連腎炎、紫斑病性腎炎、膜性增殖性腎炎、管 內增殖性腎炎、腎間質細胞(mesangial cell)增殖性腎炎、半月體形成性腎炎、間質性腎炎、高血壓性腎硬化症、抗GBM腎炎(Goodpasture syndrome)、HCV、HBV關連腎病、ANCA腎炎、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、慢性胰炎、風濕關節炎、動脈粥狀性硬化症、克羅恩病、潰瘍性大腸炎、多發性硬化症等。
本發明之化合物或其鹽，可依慣用方法製劑化為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑(Troche)、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、糊劑、洗劑(lotion)等。製劑化，可使用通常使用之賦形劑、黏結劑、滑澤劑、著色劑、矯味矯臭劑、及視須要之安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，可摻合一般作為醫藥品製劑之原料使用之成分並依常法製劑化。
例如於製造經口製劑時，可添加本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽與賦形劑及視需要之黏結劑、崩散劑、滑澤劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，依常法製成散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。
該等成分，例如：黃豆油、牛脂、合成甘油酯等動植物油；液體石蠟、角鯊烷、固體石蠟等烴；肉豆蔻酸辛基十二酯、肉豆蔻酸異丙酯等酯油；鯨蠟硬脂基醇、二十二醇等高級醇；矽樹脂；矽油；聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻子油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等界面活性劑； 羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素等水溶性高分子；乙醇、異丙醇等低級醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；無水矽酸、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等無機粉體、純水等。
賦形劑，例如乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結晶纖維素、二氧化矽等。
黏結劑，例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇．聚氧乙烯．嵌段聚合物、葡甲胺等。
崩散劑，例如澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧基甲基纖維素．鈣等。
滑澤劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽、氫化植物油等。
著色劑，係可容許添加到醫藥品者，矯味矯臭劑係可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、樟腦、桂皮粉等。
該等錠劑．顆粒劑，也可塗覆糖衣及其他視需要的適當塗覆。又，糖漿劑或注射用製劑等液劑在製造時，係於本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽添加pH調整劑、溶解劑、等張化劑等及視需要之溶解輔助劑、安定化劑等，並依常法製劑化。
製造外用劑時之方法不限定，可依常法製造。亦 即，製劑化時使用之基劑原料，可使用醫藥品、準醫藥品、化妝品等通常使用的各種原料。使用之基劑原料，具體而言，例如動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、純水等原料，及視需要可添加pH調整劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色料、香料等，但本發明之外用劑之基劑原料不限定於此等。
又，視需要也可摻合具有分化誘導作用之成分、血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞賦活劑、維生素類、胺基酸、保濕劑、角質溶解劑等成分。又，上述基劑原料之添加量，係通常在製造外用劑時成為設定之濃度之量。
投予本發明之化合物或其鹽或此等之溶劑合物時，其形態不特別限定，可依通常使用之方法經口投予或非經口投予均可。例如可製劑化為錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、糊劑、洗劑等劑並投予。
本發明之醫藥之投予量，可因應症狀程度、年齡、性別、體重、投予形態．鹽之種類、疾病之具體種類等而適當選擇。
投予量，取決於患者之疾病種類、症狀程度、患者之年齡、性別差異、對於藥劑之感受性差等而顯著不同，但通常就成人而言，每日1日分1-數次投予約0.03-1000mg，較佳為0.1-500mg，更佳為0.1-100mg。注射劑之情形，通常約1μg/kg-3000μg/kg，較佳為約3μg/kg-1000μg/kg。
本發明之化合物之製造時，原料化合物．各種試藥可形成鹽或水合物或溶劑合物，均取決於出發原料、使用之溶劑等而不同，且只要不抑制反應的限度內，不特別限定。
針對使用之溶劑，亦取決於出發原料、試藥等而異，且只要不抑制反應而能將出發物質溶解某個程度即可，當然不特別限定。
可藉由使用各種異構物(例如幾何異構物、基於不對稱碳之光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)，利用通常之分離方式，例如再結晶、非鏡像異構物鹽法、酵素分割法、各種層析(例如薄層層析、管柱層析、高速液體層析、氣體層析等)進行精製並單離。
本發明之化合物以游離體的形式獲得時，可依常法變換為該化合物也能形成之鹽或此等之溶劑合物之狀態。又，本發明之化合物係以該化合物之鹽或溶劑合物之形式獲得之情形，可依常法變換為該化合物之游離體。
本發明之化合物之單離．精製，可應用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析等通常之化學操作。
本說明書中引用的所有先前技術文獻，納入於本說明書作為參考。
以下顯示本發明之化合物之一般製造方法及實施例。
本發明之化合物可利用各種方法合成，其中部分於以下的方案(scheme)說明。方案為例示，本發明不僅限於明示之化學 反應及條件。以下方案中，為了明瞭起見，有時會排除部分取代基，但此等並不意圖作為方案揭示之限制。本發明之代表的化合物，可使用適當的中間體、公知化合物、及試藥合成。
以下的一般性製造方法及實施例中泛用的簡稱、化學式所相應的試藥或溶劑的名稱記載如下。
AcOH乙酸
AD mixAsymmetric Dihydroxylation Mix(不對稱二羥基化混合物)
AIBN偶氮雙異丁腈
Boc第三丁氧基羰基
Boc2 O二碳酸二第三丁酯
BOP苯并三唑-1-基氧-參二甲胺基鏻鹽或其衍生物
BuPAd2丁基二-1-金剛烷基膦
9-BBN9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
CPME環戊基甲醚
CDI1,1’-羰基雙-1H-咪唑
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯
DCC N,N’-二環己基碳二醯亞胺
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二異丙基乙胺
DMF二甲基甲醯胺
DMA二甲基乙醯胺
DMAPN,N-二甲基-4-胺基吡啶
DMSO二甲基亞碸
DMT-MM4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉
DPPA疊氮化二苯基磷酸
dppf1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EtOH乙醇
2-PrOH2-丙醇
EtOAc乙酸乙酯
HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HBTUO-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOBT1-羥基苯并三唑
LDA二異丙基醯胺鋰
LiHMDS鋰雙(三甲基矽基)醯胺(=鋰六甲基二矽胺烷
m-CPBA間氯過苯甲酸
n-BuLi正丁基鋰
NMP N-甲基吡咯烷酮
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NCS N-氯琥珀醯亞胺
MeOH甲醇
PTSA對甲苯磺酸
RuPhos 2-二環己基膦基-2’,6’-二-i-丙氧基-1,1’-聯苯
TBME第三丁基甲醚
TBAF氟化四丁基銨
TBSC1氯化第三丁基二甲基矽烷
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氫呋喃
WSCDI1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽
X-Phos2’,4’,6’-三異丙基-2-(二環己基膦基)聯苯
製造方法I
建構式(I)中，Q為CH2 ，A1 、A2 、A3 各為CR1 、CR2 、CR3 ，R6 、R7 為H或鹵素之情形之骨架之一種方法。
步驟I-1
從苯胺衍生物I-a利用親電取代反應進行鹵化(碘化)之步驟。該步驟可藉由使苯胺衍生物I-a於碳酸氫鈉存在下與碘(I2 )反應而實施。例如可依Org.Synth.,Coll.Vol.2,p.347(1943)；Vol.11,p.62(1931)之方法實施。溶劑可列舉醇、水、此等之混合溶劑等。較佳為乙醇水溶液。
步驟I-2
從碘苯胺衍生物I-b利用親核取代反應進行氰基化之步驟。該步驟，可藉由使碘苯胺衍生物I-b與過渡金屬氰化物進行加熱反應以實施。例如：可依J.Org.Chem.,26,2522(1961)之方法實施。過渡金屬氰化物較佳為氰化銅(I)。溶劑可列舉吡啶、喹啉等芳香族胺、DMF、NMP、HMPA等極性非質子溶劑等，較佳為DMF。加熱條件為150℃以上、或加熱回流較理想。
步驟I-3
從氰基苯胺衍生物I-c之碘化步驟。該步驟，可藉由將氰基苯胺衍生物I-c於酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離，而與碘化金屬反應(Sandmeyer反應)以實施。變換為重氮鹽時使用之亞硝酸鹽較佳為亞硝酸鈉。酸可列舉硫酸、鹽酸、甲烷磺酸、TFA等，較佳為TFA或硫酸。此時溶劑可列舉三氟乙醇、DMF、乙腈等極性溶劑，較佳為三氟乙醇。作為碘化金屬，可列舉碘化鉀、碘化鈉、碘化鋰，較佳為碘化鉀。
步驟I-4
從鹵苯甲腈衍生物I-d利用碳-硫鍵生成進行硫烷基化步 驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲腈衍生物I-d於鹼存在下與PR4 所對應之烷基硫醇或芳基硫醇試藥反應以實施。硫醇試藥，可列舉甲烷硫醇、乙烷硫醇、正丙基硫醇、i-丙基硫醇等非環狀烷基硫醇、環戊基硫醇等環狀烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼。較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑，可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈及此等之混合物，較佳為DMF。又，依國際公開公報WO2009/131245記載之方法，可將鹵苯甲腈衍生物I-d與PR4 所對應之金屬烷基/芳基硫醇鹽於DMF等極性溶劑中，於加熱下進行反應以實施。又，作為他法，可如國際公開公報WO2006/038741記載之方法，使鹵苯甲腈衍生物I-d於Pd觸媒、Pd觸媒配位子、鹼存在下、1,4-二噁烷等極性溶劑中，與PR4 所對應之非環狀烷基硫醇進行加熱反應以實施。此時Pd觸媒較佳為Pd2 (dba)3 ，Pd觸媒配位子較佳為Xantphos，鹼較佳為N,N-二異丁基乙胺，溶劑較佳為1,4-二噁烷。
步驟I-5
烷基硫烷基苯甲腈衍生物I-e之還原步驟。該步驟，可藉由使烷基硫烷基苯甲腈衍生物I-e與還原劑反應以將腈還原而實施。還原劑可列舉氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、selectride、Super-Hydride、氫化硼鈉-氯化鎳等金屬還原劑、硼烷-THF錯合物、硼烷-二甲基硫醚錯合物等硼還原劑等。較佳為氫化鋰鋁、硼烷-THF錯合物。溶劑可列舉THF、二甲醚、二甲氧基 乙烷等。較佳為THF。
步驟I-6
從醛體I-g利用碳-硫鍵生成進行硫烷基化之步驟。該步驟可藉由使醛體I-g與PR4 所對應之金屬烷基/芳基硫醇鹽，於加熱下反應以實施，例如可參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。金屬烷基/芳基硫醇鹽，可列舉乙烷硫醇鈉、甲烷硫醇鈉、乙烷硫醇鉀。溶劑，可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈及、此等之混合物，較佳為DMF。加熱宜於50℃~90℃為較佳。又，也可如步驟I-4列舉記載之方法，使醛體I-g於鹼存在下與PR4 所對應之烷基或芳基硫醇試藥反應以實施。又，作為他法，可如國際公開公報WO2006/038741記載之方法，使醛體I-d於Pd觸媒、Pd觸媒配位子、鹼存在下與1,4-二噁烷等於極性溶劑中與PR4 所對應之非環狀烷基硫醇進行加熱反應以實施。
步驟I-7
烷基硫烷基苯甲醛衍生物I-h之肟化步驟。該步驟，可於鹼存在下使醛體I-h與O-甲基羥胺鹽酸鹽反應以實施。鹼，可列舉吡啶、三乙胺、N,N-二異丁基乙胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等，較佳為吡啶。作為反應使用之溶劑，可列舉二氯甲烷、THF、乙腈、CPME等。鹼使用吡啶時，也可不使用溶劑。
步驟I-8
O-甲基肟衍生物I-i之還原步驟。該步驟可藉由使O-甲基肟衍生物I-i於加熱下以硼試藥還原，之後進行酸處理以實施。硼試藥可列舉：硼烷-THF錯合物、硼烷-二甲基硫醚錯合 物、蒂西基(thexyl)硼烷、9-BBN等硼還原劑等，較佳為硼烷-THF錯合物。酸可列舉鹽酸溶液等，較佳為鹽酸水溶液。溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為THF。加熱於50℃至90℃之間進行即可。
步驟I-9
硫烷基苄胺衍生物I-f變換為亞碸體之3階段變換步驟。該步驟可藉由將硫烷基苄胺衍生物I-f之游離之一級胺以Boc基等保護後，以mCPBA、tBuOOH、H2 O2 、OXONE、過錳酸鉀等過酸氧化並變換為亞碸，進行鹽酸處理以進行Boc基之脫保護而實施，參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。保護基較佳為Boc基、氧化劑較佳為2當量以上之mCPBA。獲得之磺醯基苄胺衍生物I-j，也可以鹽酸鹽的形式單離。
步驟I-10
氯化磺醯基衍生物I-k之烷基化步驟。該步驟，可藉由將氯化磺醯基衍生物I-k於加熱下使用還原劑在系中變換為亞磺酸鹽，之後以烷基劑處理以進行烷基化而實施。例如能以Bioorg.Med.Chem.13(2005)397-416之方法實施。作為還原為亞磺酸鹽之還原劑，較佳為亞硫酸鈉，烷基劑可列舉鹵化烷基或2-鹵羧酸等，較佳為碘乙烷等碘化烷。
步驟I-11
磺醯基甲苯衍生物I-1之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟，可藉由使磺醯基甲苯衍生物I-1於觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑進行加熱反應以實施。溴化劑可列舉NBS或N-溴醯亞胺等，較佳為NBS。自由基起始劑，可列舉過氧 化苯甲醯基、AIBN等，較佳為過氧化苯甲醯基。溶劑，可列舉四氯化碳、苯、環己烷、乙腈等，較佳為乙腈、四氯化碳。加熱溫度較佳為80℃以上。
步驟I-12
鹵苯衍生物I-m利用碳-硫鍵生成進行之硫烷基化步驟。該步驟，可藉由使鹵苯衍生物I-m於鹼存在下與PR4 所對應之烷基硫醇或芳基硫醇試藥反應以實施。硫醇試藥，可列舉甲烷硫醇、乙烷硫醇、正丙基硫醇、異丙基硫醇等非環狀烷基硫醇、環戊基硫醇等環狀烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼。較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑，可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈及、此等之混合物，較佳為DMF。
步驟I-13
從硫烷基甲苯衍生物I-n氧化為亞碸之步驟。該步驟，可藉由使硫烷基甲苯衍生物I-n與氧化劑反應以實施。氧化劑可列舉mCPBA、tBuOOH、H2 O2 、OXONE、過錳酸鉀等過酸，較佳為2當量以上之mCPBA，溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、乙酸乙酯。
步驟I-14
磺醯基甲苯衍生物I-o之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟，可藉由使磺醯基甲苯衍生物I-o於觸媒量之自由基起始劑存在下，與溴化劑進行加熱反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-11相同。
步驟I-15
溴苄烷衍生物I-p之胺基化步驟。該步驟，可藉由使溴苄烷衍生物I-p與胺基化劑反應以實施。胺基化劑可列舉氨水、液態氨、氨氣等，較佳為氨水，溶劑可列舉質子性醇溶劑、水、THF、及此等之混合溶劑等，較佳為乙醇。獲得之磺醯基苄胺衍生物I-j，也可就鹽酸鹽的形式單離。
步驟I-16
硫烷基苄胺衍生物I-f之醯胺化步驟。該步驟，可藉由使硫烷基苄胺衍生物I-f於縮合劑及鹼存在下與對應之羧酸反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。縮合劑，可列舉WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT-MM等，較佳為WSCDI、HBTU、HATU，鹼可列舉3級胺等，較佳為N,N-二異丁基乙胺。上述理想條件中，縮合輔助劑可列舉HOBT、HOOBT等，較佳為HOBT。溶劑，可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、THF、DMF等。
步驟I-17
2-胺基苯甲醯胺衍生物I-q之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟，可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物I-q於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。羰基化劑，可列舉羰基二咪唑、三光氣、光氣、硫光氣、氯甲酸苯酯、氯甲酸烷酯、尿素、一氧化碳等，較佳為羰基二咪唑、三光氣。鹼較佳為DBU、吡啶、三乙胺。溶劑，可列舉醚系溶劑、非質子性極性溶劑、鹵甲烷系溶劑等，較佳為THF、二氯甲烷、DMF。
步驟I-18
從硫烷基喹唑啉二酮衍生物I-r氧化為亞碸體之氧化步驟。該步驟可藉由使硫烷基喹唑啉二酮衍生物I-r與氧化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-13相同。
步驟I-19
從硫烷基苯甲醯胺衍生物I-q氧化為亞碸體之步驟。該步驟，可藉由使硫烷基苯甲醯胺衍生物I-q與氧化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟I-13相同。
步驟I-20
磺醯基苄胺衍生物I-j之醯胺化步驟。該步驟可藉由使磺醯基苄胺衍生物I-j於縮合劑及鹼存在下與對應之羧酸反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-16相同。
步驟I-21
2-胺基苯甲醯胺衍生物I-t之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟，可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物I-t於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟I-22
硫烷基衍生物I-r之亞磺醯基化步驟。該步驟，可藉由使硫烷基衍生物I-r與氧化劑反應以實施，獲得之硫烷基衍生物I-u為消旋體。氧化劑，可列舉mCPBA、tBuOOH、H2 O2 、OXONE、過錳酸鉀等過酸，較佳為mCPBA，理想試藥之當量為0.9~1.0當量。溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、 乙酸乙酯。
製造方法II
建構式(I)中，Q為CH2 ，A1 、A2 、A3 各為CR1 、CR2 、CR3 ，R4 為磺醯基，R6 為X1 Y1 Z1 ，R7 為H之情形之骨架之一種方法。
步驟II-1
從溴苯胺衍生物II-a變換為苯甲酸衍生物II-b之3階段變換步驟。該步驟，可藉由將溴苯胺衍生物II-a之胺基於鹼性條件下以二Boc基保護，將保護體單離精製後，接著於-78℃下以正丁基鋰處理，使第三丁氧基羰基轉位，再於酸性條件下將酯之t-Bu基與胺保護基之Boc基同時脫保護以實施。參考SYNLETT 20(2005)3107-3108之方法。二Boc化之條件，較佳為加入觸媒量之4-二甲胺基吡啶，溶劑可列舉鹵甲烷系或醚系非質子性溶劑，較佳為THF。第三丁氧基羰基轉位時，溶劑可列舉在強鹼性安定的非質子性溶劑，較佳為THF。t-Bu基與 Boc基之脫保護，酸可列舉鹽酸、硫酸、TFA等，較佳為TFA，溶劑較佳為二氯甲烷。
步驟II-2
從苯甲酸衍生物II-b變換為乙烯基苯甲酸酯衍生物II-c之2階段變換步驟。該步驟，可藉由將苯甲酸衍生物II-b於鹼性條件下進行利用烷基化劑之羧酸之酯化，單離精製後，於加熱條件下進行使用Pd觸媒之乙烯基化而實施。酯化時，烷基化劑可列舉鹵烷，較佳為碘化烷。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉非質子性極性溶劑或醚系溶劑等，較佳為DMF。乙烯基化時，Pd觸媒可列舉肆三苯基膦鈀為代表之0價之Pd錯合物，較佳為乙酸鈀、使用BuPAd2作為配位子者。乙烯基化劑，可列舉乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯等，較佳為乙烯基三氟硼酸鉀。溶劑較佳為甲苯-水之混合溶劑。
步驟II-3
硝基苯甲酸衍生物II-d之鹵化步驟。該步驟，可藉由使硝基苯甲酸衍生物II-d於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行慢的情形，可添加酸或觸媒量之自由基起始劑。鹵化劑，可列舉N-鹵素琥珀酸醯亞胺、硫醯鹵、酸性條件下或還原鐵粉存在下之氯、溴、碘等。較佳為一種N-鹵素琥珀酸醯亞胺之NBS。溶劑較佳為濃硫酸。
步驟II-4
從硝基苯甲酸衍生物II-e之酯化步驟。該步驟，可藉由使硝基苯甲酸衍生物II-e於鹼存在下與烷基化劑反應以實施。烷基化劑例如鹵烷，較佳為碘化乙烷等碘化烷。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉非質子性極性溶劑等，較佳為DMF。
步驟II-5
從鹵苯甲酸酯衍生物II-f利用C-C鍵結生成之乙烯基化步驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物II-f於鹼、乙烯基化劑之存在下進行使用Pd觸媒之加熱反應實施。Pd觸媒，可列舉肆三苯基膦鈀代表之0價之Pd錯合物，較佳為乙酸鈀、使用BuPAd2作為配位子者。乙烯基化劑，可列舉乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯等，較佳為乙烯基三氟硼酸鉀。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、t-BuONa、LDA、LiHMDS、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀。溶劑較佳為甲苯-水之混合溶劑。
步驟II-6
硝基苯甲酸酯衍生物II-g之胺基化(還原)步驟。該步驟，可藉由使硝基苯甲酸酯衍生物II-g於酸性條件下與金屬還原劑反應以實施。還原劑可列舉鐵粉、鋅粉、錫試藥等，較佳為鋅粉。添加之酸，可列舉氯化銨、乙酸、鹽酸等，較佳為氯化銨。溶劑，可列舉質子性醇溶劑、水及此等之混合溶劑等，較佳為2-丙醇與水之混合溶劑。
步驟II-7
從乙烯基苯胺衍生物II-c變換為苯甲醛衍生物II-h之2階段變換步驟。該步驟可藉由將乙烯基苯衍生物II-c以鋨試藥進行二羥基化，單離精製後，進行二醇開裂以實施。例如可參考國際公開公報WO2010/065760記載之方法等。二羥基化時，鋨試藥可列舉四氧化鋨、AD-mix等，較佳為AD-mix-α或AD-mix-β。溶劑可列舉水溶性溶劑與水之混合溶劑，較佳為t-BuOH與水之混合溶劑。二醇開裂時，氧化劑可列舉偏過碘酸鈉、四乙酸鉛等，較佳為偏過碘酸鈉。溶劑可列舉有機溶劑與水之混合溶劑或乙酸溶液等，較佳為TBME與水之混合溶劑。
步驟II-8
從苯甲醛衍生物II-h利用還原性胺基化進行之C-N鍵生成步驟。該步驟，可藉由使苯甲醛衍生物II-h於還原劑存在下與Y1-Z1-Pro所對應之一級或二級胺反應以實施。還原劑可列舉氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、2-甲基吡啶-硼烷等，較佳為氫化三乙醯氧基硼鈉。溶劑可列舉鹵甲烷系溶劑或醚系溶劑等，較佳為氯仿、二氯甲烷、THF。
步驟II-9
從苯甲酸衍生物II-b之酯化步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸衍生物II-b於鹼存在下與烷基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件，與步驟II-4相同。
步驟I1-10
從鹵苯甲酸酯衍生物II-i利用Suzuki-Molander偶聯反應 進行之C-C鍵生成步驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物II-i於鈀試藥、鹼存在下，與CH2-Y1-Z1-Pro對應之Molander試藥(三氟硼酸鉀衍生物)進行加熱反應以實施。此時，視需要加入鈀配體用試藥。例如可依Acc.Chem.Res.2007,40,275-286之方法實施。Pd試藥可列舉乙酸鈀、肆三苯基膦鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等作為代表，較佳為乙酸鈀。鈀配體用試藥可列舉X-Phos、S-Phos、Ru-Phos、nBuPAd2 、三苯基膦、三環己基膦等，較佳為X-Phos、S-Phos、Ru-Phos。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸三鉀等無機鹼、或三乙胺、第三丁胺、N,N-二異丁基乙胺、吡啶等有機胺，較佳為碳酸鉀、碳酸銫。溶劑可列舉醇、甲苯、THF及此等與水之混合溶劑，較佳為THF與水之混合溶劑、甲苯、甲苯與水之混合溶劑。
步驟II-11
從硝基苯甲酸衍生物II-k變換為胺基苯甲酸酯體II-1之2階段變換步驟。該步驟，可藉由使硝基苯甲酸衍生物II-k於鹼存在下與烷基化劑反應，將硝基苯甲酸酯衍生物單離精製後，接著以還原劑將硝基還原以實施。酯化之烷基化劑，可列舉鹵烷，較佳為碘乙烷等碘化烷。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉非質子性極性溶劑等，較佳為DMF。硝基還原之還原劑，可列舉：碳鈀等鈀觸媒、Raney Ni等鎳觸媒、ADAMS觸媒等鉑觸媒等接觸氫化還原劑、氫化鋰鋁等氫化物 還原劑，又，例如金屬粉末等。較佳為碳鈀等鈀觸媒。溶劑，可列舉醇、乙酸乙酯、鹵甲烷系溶劑、芳香族系溶劑、水等，較佳為甲醇。
步驟II-12
胺基苯甲酸酯衍生物II-1之鹵化步驟。該步驟，可藉由使胺基苯甲酸酯衍生物II-1於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行慢的情形，可添加酸或觸媒量之自由基起始劑。鹵化劑可列舉N-鹵素琥珀酸醯亞胺、硫醯鹵、酸性條件下或還原鐵粉存在下之氯、溴、碘等。較佳為一種N-鹵素琥珀酸醯亞胺之NBS或NCS。溶劑較佳為DMF。
步驟II-13
對於胺基苯甲酸酯衍生物II-m之胺基利用二Boc基進行保護化之步驟。該步驟，可藉由使胺基苯甲酸酯衍生物II-m於鹼存在下與二碳酸二第三丁酯反應以實施。鹼可列舉三乙胺、吡啶、N,N-二異丁基甲胺、DBU、氫化鈉等，較佳為三乙胺。反應慢的情形，宜添加4-DMAP較佳。溶劑可列舉鹵甲烷系溶劑、醚系溶劑、非質子性極性溶劑等，較佳為乙腈或二氯甲烷。
步驟II-14
甲苯衍生物II-n之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟，可藉由使甲苯衍生物II-n於加熱下、觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-11相同。
步驟II-15
二Boc胺衍生物II-o之脫二Boc化步驟。該步驟可藉由使二Boc胺衍生物II-o於強酸性條件下反應以實施。酸可列舉TFA、鹽酸、硫酸、甲基磺酸、路易士酸等，較佳為TFA、鹽酸。溶劑可列舉二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙腈、水及此等之混合溶劑等，較佳為二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷。
步驟II-16
從溴化甲苯衍生物II-p利用取代反應進行C-N鍵生成之步驟。該步驟，可藉由使溴化甲苯衍生物II-p與Y1-Z1-Pro對應之一級或二級胺反應以實施。反應慢的情形，宜加入鹼較佳。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或吡啶、三乙胺、N,N-二異丁基乙胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為三乙胺或碳酸鉀。溶劑，可列舉鹵甲烷系溶劑、醚系溶劑或非質子性極性溶劑等，較佳為二氯甲烷、THF、DMF。
步驟II-17
從鹵苯甲酸酯衍生物II-f利用Suzuki-Molander偶聯反應進行之C-C鍵生成步驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物II-f於鈀試藥、鹼存在下與CH2-Y1-Z1-Pro對應之Molander試藥(三氟硼酸鉀衍生物)進行加熱反應以實施。此時視需要可加入鈀配體用試藥。例如可依Acc.Chem.Res.2007，40，275-286之方法實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-10相同。
步驟II-18
硝基苯甲酸酯衍生物II-q之胺基化(還原)步驟。該步驟可藉由使硝基苯甲酸酯衍生物II-q於酸性條件下與金屬還原劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-6相同。
步驟II-19
從苯甲酸酯衍生物II-j之皂化(水解)步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸酯衍生物II-j與無機鹼反應以實施。無機鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等，較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀。溶劑可列舉醇、水、及此等之混合溶劑等，較佳為乙醇水溶液、或甲醇水溶液。反應慢的情形，可於40℃至60℃加熱。
步驟II-20
從苯甲酸衍生物II-b變換為乙烯基苯甲酸酯衍生物II-c之2階段變換步驟。該步驟，可藉由將苯甲酸衍生物II-b於鹼性條件下進行利用烷基化劑之羧酸之酯化，單離精製後，於加熱條件下進行使用Pd觸媒之乙烯基化而實施。酯化時，烷基化劑可列舉鹵烷，較佳為碘化烷。鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉非質子性極性溶劑或醚系溶劑等，較佳為DMF。乙烯基化時，Pd觸媒可列舉肆三苯基膦鈀為代表之0價之Pd錯合物，較佳為乙酸鈀、使用BuPAd2作為配位子者。乙烯基化劑，可列舉乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸、乙烯基 硼酸酯等，較佳為乙烯基三氟硼酸鉀。溶劑較佳為甲苯-水之混合溶劑。
步驟II-21
2-胺基苯甲醯胺衍生物II-s之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物II-s於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟II-22
從保護胺基磺醯基喹唑啉二酮衍生物II-t之胺保護基之脫保護步驟。在此，保護基係主要指Boc基。該步驟，可使保護胺基磺醯基喹唑啉二酮衍生物II-t於強酸性條件下反應以實施。酸可列舉TFA、鹽酸、硫酸、甲基磺酸、路易士酸等，較佳為TFA、鹽酸。溶劑可列舉二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、乙腈、水及此等之混合溶劑等，較佳為二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷。
製造方法III
建構式(I)中，Q為CH2 ，A1 、A2 、A3 各為CR1 、CR2 、CR3 ，R4 為磺醯基，R6 為X1 Y1 Z1 ，R7 為鹵素時之骨架一種方法。
步驟III-1
苯甲醛衍生物II-h之鹵化步驟。該步驟，可藉由使苯甲醛衍生物II-h於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行慢的情形，可添加酸或觸媒量之自由基起始劑。鹵化劑，可列舉N-鹵素琥珀酸醯亞胺、硫醯鹵、酸性條件下或還原鐵粉存在下之氯、溴、碘等，較佳為NBS或NCS等N-鹵素琥珀酸醯亞胺。溶劑可列舉非質子性極性溶劑、鹵甲烷系溶劑、醚系溶劑、醇、水等，較佳為DMF。
步驟III-2
從苯甲酸酯衍生物III-a之皂化(水解)步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸酯衍生物III-a與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-19相同。
步驟III-3
從苯甲酸衍生物III-b之縮合(醯胺化)步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸衍生物III-b於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-j反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-16相同。
步驟III-4
2-胺基苯甲醯胺衍生物III-c之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物III-c於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟III-5
對於苯甲醛衍生物III-a之醛基利用1,3-二氧環戊烷基化導入保護基之步驟。該步驟，可藉由使苯甲醛衍生物III-a於酸性條件下與乙二醇加熱反應以實施。例如可依J.Am.Chem.Soc.，76，1728(1954)之方法實施。酸可列舉對甲苯磺酸水合物、對甲苯磺酸吡啶鎓、鹽酸、三氟化硼-二甲醚錯合物、氯化鋁、氯化三甲基矽烷、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷等，較佳為對甲苯磺酸水合物。溶劑可列舉芳香族系溶劑、醇、鹵甲烷系溶劑等，較佳為甲苯。加熱條件宜使用Dean-Stark裝置邊將水去除到系外邊進行之加熱回流為較佳。
步驟III-6
苯甲酸酯衍生物III-e之皂化(水解)步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸酯衍生物III-e與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-19相同。
步驟III-7
苯甲酸衍生物III-f之縮合(醯胺化)步驟。該步驟可藉由使苯甲酸衍生物III-f於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-j反應以實施，視需要也可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-16相同。
步驟III-8
2-胺基苯甲醯胺衍生物III-g之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟，可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物III-g於鹼存在下於羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟III-9
從磺醯基喹唑啉二酮衍生物III-h脫去醛保護基之脫保護步驟。該步驟，可藉由使磺醯基喹唑啉二酮衍生物III-h於含水溶劑中與酸反應以實施。酸可列舉對甲苯磺酸水合物、對甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、鹽酸、乙酸、碘化三甲基矽烷等，較佳為濃硫酸。含水溶劑可列舉丙酮、THF、N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶劑與水之混合溶劑，較佳為N-甲基吡咯烷酮水溶液。
步驟III-10
從喹唑啉二酮醛衍生物III-d利用還原的胺基化進行C-N鍵生成之步驟。該步驟，可藉由使喹唑啉二酮醛衍生物III-d於還原劑存在下與Y1-Z1-Pro對應之一級或二級胺反應以實 施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-8相同。
步驟III-11
從喹唑啉二酮醛衍生物III-d變換為喹唑啉二酮衍生物III-i之2階段變換步驟。該步驟，可藉由使喹唑啉二酮醛衍生物III-d與還原劑反應以進行羥基化，單離精製後，導入脫離基以實施。羥基化時，還原劑可列舉氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、selectride、Super-Hydride、氫化硼鈉等金屬還原劑、硼烷-THF錯合物、硼烷-二甲基硫醚錯合物等硼還原劑等。較佳為氫化硼鈉。溶劑可列舉醚系溶劑、鹵甲烷系溶劑、醇等，較佳為THF。脫離基導入時，脫離基可列舉磺酸根化試藥獲得之磺酸根等。具體而言，例如甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟甲基磺酸根基，較佳為於三乙胺等3級胺存在下與甲烷磺醯氯反應以實施之甲烷磺酸根。溶劑可列舉鹵甲烷系溶劑、醚系溶劑、非質子性極性溶劑等，較佳為二氯甲烷。
步驟III-12
從喹唑啉二酮衍生物III-i利用取代反應進行C-N鍵生成之步驟。該步驟可藉由使喹唑啉二酮衍生物III-i與Y1-Z1-Pro對應之一級或二級胺反應以實施。反應慢的情形，宜加鹼較佳。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-16相同。
步驟III-13
苯甲酸酯衍生物II-j之鹵化步驟。該步驟，可藉由使苯甲酸酯衍生物II-j於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行慢的情形，加入酸或觸媒量之自由基起始劑即可。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟III-1相同。
步驟III-14
鹵苯甲酸酯衍生物III-j之皂化(水解)步驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物III-j與無機鹼反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-19相同。
步驟III-15
鹵苯甲酸衍生物III-k之縮合(醯胺化)步驟。該步驟，可藉由使鹵苯甲酸衍生物III-k於縮合劑及鹼存在下與對應之苄胺衍生物I-j反應以實施，視需要可添加縮合輔助劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-16相同。
步驟III-16
2-胺基苯甲醯胺衍生物II-s之鹵化步驟。該步驟，可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物II-s於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行慢的情形，可添加酸或觸媒量之自由基起始劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟III-1相同。
步驟III-17
2-胺基苯甲醯胺衍生物III-1之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟，可藉由使2-胺基苯甲醯胺衍生物III-1於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟III-18
保護胺基磺醯基喹唑啉二酮衍生物III-m之胺保護基之脫保護步驟。在此，保護基主要指Boc基。該步驟，可藉由使保護胺基磺醯基喹唑啉二酮衍生物III-m於強酸性條件下反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-22相同。
步驟III-19
甲苯衍生物II-m之鹵化步驟。該步驟，可藉由使甲苯衍生物II-m於加熱下與鹵化劑反應以實施。反應進行慢的情形，可添加酸或觸媒量之自由基起始劑。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟III-1相同。
步驟III-20
對於鹵苯甲酸酯衍生物III-o之胺基利用二Boc基進行保護化之步驟。該步驟可藉由使鹵苯甲酸酯衍生物III-o於鹼存在下與二碳酸二第三丁酯反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-13相同。
步驟III-21
鹵甲苯衍生物III-p之溴化步驟(Wohl-Ziegler反應)。該步驟，可藉由使鹵甲苯衍生物III-p於加熱下、觸媒量之自由基起始劑存在下與溴化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-8相同。
步驟III-22
二Boc胺衍生物III-q之脫二Boc化步驟。該步驟，可藉由使二Boc胺衍生物III-q於強酸性條件下反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-15相同。
步驟III-23
溴化甲苯衍生物III-r利用取代反應進行C-N鍵生成之步驟。該步驟，可藉由使溴化甲苯衍生物III-r與Y1-Z1-Pro對應之一級或二級胺反應以實施。反應慢的情形宜加鹼較佳。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-16相同。
製造方法IV
建構式(I)中Q為NH，A1 、A2 、A3 各為CR1 、CR2 、CR3 且R4 為磺醯基的情形的骨架之一種方法。
步驟IV-1
苯并噻唑衍生物IV-a利用水解進行之噻唑環開裂步驟。該步驟可藉由使苯并噻唑衍生物IV-a於加熱下與無機鹼反應並水解以實施。例如可依J.Med.Chem.2002,45，2229-2239之方法實施。無機鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等，較佳為氫氧化鈉。溶劑可列舉乙二醇、水、二甲氧基乙烷及上述混合溶劑等，較佳為乙二醇與水之混合溶劑。加熱較佳為100℃以上。
步驟IV-2
硫苯酚衍生物IV-b之烷基化步驟。該步驟可藉由使硫苯酚衍生物IV-b於鹼及相間移動觸媒存在下與PR4 對應之烷基化劑反應以實施。烷基化劑可列舉碘烷、溴烷、烷基三氟甲基磺酸酯、烷基甲基磺酸酯等，較佳為碘化乙烷等碘烷。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰等無機鹼、或DBU、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等有機鹼。較佳為碳酸銫、碳酸鉀、DBU。相間移動觸媒可列舉四丁基碘化銨、四丁基溴化銨等。溶劑可列舉非質子性極性溶劑或醚系溶劑，較佳為DMF、THF。
步驟IV-3
鹵苯胺衍生物IV-c之硫烷基化步驟。該步驟，可藉由使鹵苯胺衍生物IV-c與PR4 對應之金屬烷基/芳基硫醇鹽於加熱下反應以實施，例如可參考國際公開公報WO2009/131245記載之方法。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-6相同。
步驟IV-4
鹵硝基苯衍生物IV-d之硫烷基化步驟。該步驟，可藉由使鹵硝基苯衍生物IV-d於鹼存在下與PR4 對應之烷基硫醇或芳基硫醇試藥反應以實施。硫醇試藥可列舉甲烷硫醇、乙烷硫醇、正丙基硫醇、異丙基硫醇等非環狀烷基硫醇、環戊基硫醇等環狀烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。鹼可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、氫化鈉等無機鹼、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DBU等有機鹼。較佳為碳酸鉀、碳酸鈉。溶劑可列舉DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、 THF、乙腈及、此等之混合物，較佳為DMF。
步驟IV-5
硫烷基硝基苯衍生物IV-e之胺基化(還原)步驟。該步驟可藉由使硫烷基硝基苯衍生物IV-e於酸性條件下與金屬還原劑反應以實施。例如可參考專利(EP1065204)記載之方法。還原劑可列舉鐵粉末、鋅粉末、錫試藥等，較佳為鐵粉末。添加之酸可列舉氯化銨、乙酸、鹽酸等，較佳為氯化銨。溶劑可列舉質子性醇溶劑、水及此等之混合溶劑等，較佳為乙醇與水之混合溶劑。
步驟IV-6
硫烷基苯胺衍生物IV-f之聯胺基(hydrazinyl)化步驟。該步驟可藉由將硫烷基苯胺衍生物IV-f於強酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而是與金屬還原劑反應以實施。變換為重氮鹽時使用之亞硝酸鹽較佳為亞硝酸鈉。重氮鹽還原為苯基聯胺時使用之金屬還原劑較佳為氯化錫(II)。溶劑可列舉質子性酸性溶劑，較佳為鹽酸水溶液。
步驟IV-7
硫烷基苯基聯胺衍生物IV-g之醯胺化步驟。該步驟，可藉由使硫烷基苯基聯胺衍生物IV-g於縮合劑之存在下與對應之羧酸反應以實施。視需要可添加縮合輔助劑。縮合劑可列舉WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT-MM等，較佳為WSCDI、HBTU、HATU。縮合輔助劑可列舉HOBT、HOOBT等，較佳為HOBT，溶劑可列舉非質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、THF、DMF等。
步驟IV-8
胺基酮基醯肼衍生物IV-h之環化步驟(喹唑啉二酮化步驟)。該步驟，可藉由使胺基酮基醯肼衍生物IV-h於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟IV-9
從硫烷基喹唑啉二酮衍生物IV-i氧化為亞碸體之氧化步驟。該步驟，可藉由使硫烷基喹唑啉二酮衍生物IV-i與氧化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-13相同。
步驟IV-10
從硫烷基苯胺衍生物IV-f氧化為亞碸體之氧化步驟。該步驟，可藉由使硫烷基苯胺衍生物IV-f與氧化劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟I-13相同。
步驟IV-11
磺醯基苯胺衍生物IV-k之聯胺基化步驟。該步驟，可藉由使磺醯基苯胺衍生物IV-k於強酸性條件下使用亞硝酸鹽變換為重氮鹽後(Griess反應)，不將其單離而與金屬還原劑反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟IV-6相同。
步驟IV-12
鄰胺苯甲酸(anthranilic acid)衍生物II-r之環化步驟(羰基化步驟)。該步驟，可藉由使鄰胺苯甲酸(anthranilic acid)衍生物II-r於鹼存在下與羰基化劑反應以實施。該步驟之反應試 藥、溶劑等選擇條件與步驟I-17相同。
步驟IV-13
磺醯基醯肼衍生物IV-1之喹唑啉二酮化步驟。該步驟可藉由使磺醯基醯肼衍生物IV-1於封管中與苯并噁唑啶二酮衍生物IV-m進行加熱反應以實施。溶劑可列舉醚系溶劑、非質子性極性溶劑等，較佳為THF。加熱條件較佳為100℃。
步驟IV-14
從保護胺基磺醯基喹唑啉二酮衍生物IV-n之胺保護基之脫保護步驟。在此，保護基主要指Boc基。該步驟，可使保護胺基磺醯基喹唑啉二酮衍生物IV-n於強酸性條件下反應以實施。該步驟之反應試藥、溶劑等選擇條件與步驟II-22相同。
實施例
以下將本發明利用實施例更詳細說明，但本發明不限定於此等實施例。
NMR解析
使用Bruker公司製ARX300(300MHz)、Bruker公司製AVANCEIII600(600MHz)、JEOL公司製JNM-GSX400(400MHz)、JEOL公司製JNM-EX270(270MHz)、JEOL公司製ECA-400(400MHz)、或Varian公司製400MR(400MHz)中任一者進行，NMR數據以、ppm(parts per million)(δ)表示，並參考來自樣本溶劑之氘鎖信號(lock signal)。
配備高速液體層析儀之質譜儀(LC-MS)
使用附帶Waters公司製Acquity梯度超高速液體層析儀之微型質譜儀(SQD)、附帶Waters公司製Acquity梯度超高速液 體層析儀之SQD2質譜儀、附帶Waters公司製2525梯度高速液體層析之微型質譜儀(ZQ)或附帶Waters公司製2524梯度高速液體層析之微型質譜儀(SQD)。
高速液體層析之條件使用下表1中任一者。
不對於市售試藥進一步精製而使用。室溫指約20~25℃之範圍。
全部的非水性反應係於無水溶劑中實施。減壓下濃縮或溶劑餾去，使用旋轉蒸發器。HPLC分取，係將目的物單離後，視需要進行中和處理，而以游離體的形式獲得。
化合物製備中可能引起不理想的副反應時，視需要以保護基來保護官能基，製備標的分子後，將前述保護基除去。保護基之選擇及脫離操作，係依例如：[Greene and Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"(第4版，John Wiley & Sons 2007)]記載之方法實施。
[實施例1]
化合物1
5-氯-2-乙基硫烷基-苯甲腈
將5-氯-2-氟-苯甲腈(3.60g，23.1mmol)之DMF溶液(46ml)冷卻至0℃，於氮氣環境加入碳酸鉀(9.60g，69.4mmol)，於室溫攪拌5分鐘。加入乙烷硫醇(2.05ml，27.8mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應混合液加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(4.57g，quant.)無色固體。
HPLC保持時間：2.47分(分析條件C)
1 H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ：8.01(1H，d，J=2.2Hz)，7.73(1H，dd，J=2.2，8.8Hz)，7.58(1H，d，J=8.8Hz)，3.14(2H， q，J=7.7Hz)，1.27(3H，t，J=7.7Hz).
[實施例2]
化合物2
5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺
於5-氯-2-乙基硫烷基-苯甲腈(化合物1,4.57g，23.1mmol)之THF溶液(40ml)於0℃冷卻下，加入氫化鋁鋰(2.63g，69.4mmol)，於0℃攪拌30分鐘、再於室溫攪拌1小時。反應混合液於0℃冷卻下加水，進行矽藻土過濾。將濾液以無水硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(4.00g，85%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 202[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分(分析條件C)
[實施例3]
化合物3
5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽
化合物3，依專利(WO2009131245)記載之方法，從5-氯-2- 乙基硫烷基-苄胺(化合物2)合成。
LCMS：m/z 234[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件C)
[實施例4]
化合物4
5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛
於5-溴-2-氟苯甲醛(546mg，2.7mmol)之DMF溶液(1.08ml)加入乙烷硫醇鈉(362mg，4.3mmol)，於60℃攪拌。1小時後，追加乙烷硫醇鈉(123mg，1.5mmol)。15分鐘後，使反應液回到室溫，加入1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(163mg，24%)黃色油。
HPLC保持時間：0.91分(分析條件D)
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：10.33(1H，s)，7.95(1H，d，J=2.2Hz)，7.62(1H，dd，J=2.2，8.4Hz)，7.30(1H，d，J=8.4Hz)，2.97(2H，q，J=7.5Hz)，1.36(3H，t，J=7.5Hz).
[實施例5]
化合物5
5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛O-甲基-肟
於5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛(化合物4，163mg，0.66mmol)之吡啶溶液(0.42ml)加入羥胺甲醚鹽酸鹽(61mg，0.73mmol)，於室溫進行2小時攪拌。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以1N鹽酸水溶液洗滌2次、再以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
LCMS：m/z 274[M+H]+
HPLC保持時間：1.10分(分析條件D)
[實施例6]
化合物6
5-溴-2-乙基硫烷基-苄胺
於5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛O-甲基-肟(化合物5，182mg，0.66mmol)之粗產物之THF溶液中，加入硼烷-THF錯合物之1mol/l THF溶液(1.66ml，1.7mmol)，於80℃進行2.5小時攪拌。反應混合液冷卻至0℃，加入碎冰及1N鹽酸水溶液(3ml)後，於90℃進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水及乙酸乙酯並分液。將水層使用5N氫氧化鈉水溶液調成鹼性後，以二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸 鈉乾燥，濾去乾燥劑後，減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
HPLC保持時間：0.48分(分析條件D)
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：7.48(1H，d，J=2.2Hz)，7.33(1H，dd，J=2.2，8.4Hz)，7.17(1H，d，J=8.4Hz)，3.89(2H，s)，2.93(2H，q，J=7.5Hz)，1.32(3H，t，J=7.5Hz).
[實施例7]
化合物7
(5-溴-2-乙基硫烷基-苄基)-胺甲酸第三丁酯
於5-溴-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物6)之粗產物之THF溶液(2ml)中加入Boc2 O(0.148ml、0.64mmol)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(168mg、化合物4起的3階段合計產率73%)黃色油狀物質。
HPLC保持時間：1.01分(分析條件D)
1 H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：7.46(1H，d，J=2.2Hz)，7.35(1H，dd，J=2.2，8.4Hz)，7.184(1H，d，J=8.4Hz)，4.97(1H，bs)，4.38(2H，bd，J=5.7Hz)，2.91(2H，q，J=7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.30(3H，t，J=7.5Hz).
[實施例8]
化合物8
(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-胺甲酸第三丁酯
於(5-溴-2-乙基硫烷基-苄基)-胺甲酸第三丁酯(化合物7，168mg，0.49mmol)之二氯甲烷溶液(2.4ml)於0℃冷卻下，加入mCPBA(234mg，1.02mmol)後，回到室溫，攪拌4小時。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(180mg、產率98%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 322[M-(2-甲基丙烯)+H]+
HPLC保持時間：0.84分(分析條件D)
[實施例9]
化合物9
5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽
於(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-胺甲酸第三丁酯(化合物8，180mg，0.48mmol)加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(2.4ml)，於室溫進行1.5小時攪拌。將反應液減壓濃縮，獲得標題化合物 (130mg，產率87%)無色固體。
LCMS：m/z 278[M+H]+
HPLC保持時間：0.38分(分析條件D)
[實施例10]
化合物10
4-乙基硫烷基-3-甲基-苯甲腈
以與化合物1為相同之條件，從4-氟-3-甲基-苯甲腈合成標題化合物。
[實施例11]
化合物11
4-乙烷磺醯基-3-甲基-苯甲腈
於4-乙基硫烷基-3-甲基-苯甲腈(化合物10、3.96g、22.3mmol)之DCM溶液(100ml)中，加入mCPBA(15.0g、67.0mmol)，於室溫攪拌一晚。將反應混合液減壓濃縮，使獲得之殘渣溶於乙酸乙酯，以水洗滌。將有機層使用胺基矽膠過濾，並將濾液減壓濃縮。將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙 酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(4.51g、產率97%)。
HPLC保持時間：1.58分(分析條件C)
1 H-NMR(270MHz，CDCl3 )δ：8.13(1H，d，J=8.1Hz)，7.69(1H，dt，J=0.8，8.1Hz)，7.66(1H，d，J=0.8Hz)，3.19(2H，q，J=7.6Hz)，2.75(3H，s)，1.29(3H，t，J=7.6Hz).
[實施例12]
化合物12
3-溴甲基-4-乙烷磺醯基-苯甲腈
於4-乙烷磺醯基-3-甲基-苯甲腈(化合物11、4.51g、21.6mmol)及NBS(4.22g、23.7mmol)之四氯化碳溶液(100ml)中，加入70%過氧化苯甲醯基(746mg、2.2mmol)，於80℃攪拌4小時。將反應混合液減壓濃縮，使獲得之殘渣溶於DCM，使用矽膠及胺基矽膠過濾。將濾液減壓濃縮，將獲得之固體使用二異丙醚與DCM之混合溶劑懸浮洗滌，獲得標題化合物(4.14g、64%)無色固體。
HPLC保持時間：1.87分(分析條件C)
1 H-NMR(270MHz，CDCl3 )δ：8.15(1H，d，J=8.1Hz)，7.91(1H，d，J=1.4Hz)，7.80(1H，dd，J=1.4，8.1Hz)，5.04(2H，s)，3.41(2H，q，J=7.3Hz)，1.33(3H，t，J=7.3Hz).
[實施例13]
化合物13
3-胺基甲基-4-乙烷磺醯基-苯甲腈
於3-溴甲基-4-乙烷磺醯基-苯甲腈(化合物12、250mg、0.87mmol)之EtOH溶液(12.5ml)中加入25%氨水溶液(2.5ml)，於室溫攪拌2.5小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(102mg、46%)無色固體。
LCMS：m/z 225[M+H]+
HPLC保持時間：0.25分(分析條件D)
[實施例14]
化合物14
5-氯-2-乙基硫烷基-苯胺
於氮氣環境於2-胺基-4-氯-苯硫醇(1.13g，7.9mmol)、碳酸銫(3.09g，9.5mmol)、碘化四正丁基銨(3.21g，8.7mmol)之DMF懸浮液(10ml)中加入碘乙烷(0.66ml，8.3mmol)，攪拌2.5小時。於反應混合物加入乙酸乙酯，以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並 將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.19g，88%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 188[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件K)
[實施例15]
化合物15
5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺
以與化合物11為相同之條件，從5-氯-2-乙基硫烷基-苯胺(化合物14)合成標題化合物。
[實施例16]
化合物16
(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯基)-聯胺
於亞硝酸鈉(2.5g、36.4mmol)之水溶液(13.3ml)於0℃冷卻下，加入5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺(化合物15、5.33g、24.3mmol)之濃鹽酸溶液(26.6ml)，於0℃進行1小時攪拌。冷卻至0℃的狀態，加入氯化錫(II)(11.5g，60.7mmol)之濃鹽酸溶液(26.6ml)，再進行1小時攪拌。加入5N氫氧化鈉水溶液，使反 應混合液成為pH8~8.5，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(4.80g，84%)。
LCMS：m/z 235[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件K)
[實施例17]
化合物17
4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-2-氯-1-三氟甲基苯
於2-溴-5-氯-4-三氟甲基-苯胺(26.8g、98mmol)、DMAP(2.39g、20mmol)之THF懸浮液(500ml)加入Boc2 O(53.3ml、240mmol)，於室溫攪拌2.5小時。將反應液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(45.9g、99%)無色固體。
HPLC保持時間：1.12分(分析條件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：7.92(1H，s)，7.40(1H，s)，1.43(18H，s).
[實施例18]
化合物18
2-第三丁氧基羰胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸第三丁酯
於4-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-2-氯-1-三氟甲基苯(化合物17、20.5g、43mmol)之THF溶液(430ml)，於-78℃費時10分鐘加入1.57M n-BuLi己烷溶液(33ml、52mmol)後，進行1小時攪拌。加入飽和氯化銨水溶液(200ml)後升溫至室溫，加入乙酸乙酯(400ml)，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(13.9g、82%)無色固體。
HPLC保持時間：1.29分(分析條件D)
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：10.55(1H，s)，8.72(1H，s)，8.22(1H，s)，1.62(9H，s)，1.55(9H，s).
[實施例19]
化合物19
2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸
於2-第三丁氧基羰胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸第三丁酯(化合物18、13.9g、35mmol)之DCM溶液(350ml)中加入三氟乙酸(88ml)，於室溫攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，獲得標題化合物的粗產物。
LCMS：m/z 240[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分(分析條件D)
[實施例20]
化合物20
2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於上述獲得之2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物19)粗產物之DMF溶液(176ml)，加入碳酸鉀(19.4g、141mmol)及碘化乙烷(4.22ml、53mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液加水(170ml)，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(5.89g、化合物18開始之2階段產率63%)黃色固體。
LCMS：m/z 268[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分(分析條件D)
[實施例21]
化合物21
2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物20、9.00g、34mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(6.31g、47mmol)、 BuPAd2(1.21g、3.4mmol)、乙酸鈀(378mg、1.7mmol)及碳酸鉀(13.9g、100mmol)之甲苯懸浮液(336ml)中加入蒸餾水(112ml)，於氬氣環境90℃攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯，以水洗滌，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(7.93g、91%)黃色固體。
LCMS：m/z 260[M+H]+
HPLC保持時間：0.94分(分析條件D)
[實施例22]
化合物22
2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於AD-mixα(ALDRICH公司製)(61.3g)之第三丁醇溶液(140ml)中加水(140ml)，於室溫攪拌5分鐘。於此反應液加入2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物21、14.4g、56mmol)之TBME溶液(140ml)及水(140ml)，於室溫進行0.5小時攪拌。於反應混合物加入亞硝酸鈉(35.1g、509mmol)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯，以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之固體以DCM洗滌，獲得標題化合物(12.9g、79%)無色固體。
LCMS：m/z 294[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分(分析條件D)
[實施例23]
化合物23
2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物22、16.0g、54mmol)之TBME溶液(546ml)中，加入水(273ml)、過碘酸鈉(16．4g、76mmol)，於室溫攪拌7小時。於反應混合物加入TBME，以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得標題化合物(14.1g、99%)黃色固體。
LCMS：m/z 262[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件D)
[實施例24]
化合物24
2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23、3.63g、14mmol)之DMF溶液(42mL)中加入NCS(3.71g、14mmol)，於70℃進行0.5小時攪拌。加入水(40mL)後，以TBME萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮 並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(3.47g、85%)黃色固體。
LCMS：m/z 296[M+H]+
HPLC保持時間：0.89分(分析條件D)
[實施例25]
化合物25
2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸
於2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24、3.47g、12mmol)之乙醇溶液(117ml)中加入1N氫氧化鈉水溶液(23ml)，於60℃進行1小時攪拌。冷卻至室溫後，加入1N鹽酸水溶液(23ml)，將反應液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物。
LCMS：m/z 266[M-H]-
HPLC保持時間：0.67分(分析條件D)
[實施例26]
化合物26
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺
於2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸之粗產物(化合物25、11.7mmol)與HOBT(1.98g、12.9mmol)之DCM懸浮液(58.7ml)中加入WSCDI(2.48g、12.9mmol)，於室溫進行0.5小時攪拌。於此反應液加入5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3、3.17g、11.7mmol)、DIPEA(2.25ml、12.9mmol)，於室溫進行11小時攪拌。於反應液加入1N鹽酸水溶液(5.9ml)，於室溫攪拌20分鐘後，加入1N氫氧化鈉水溶液(5.4ml)。將反應液以DCM萃取，將萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(4.84g、85%)淡黃色泡狀物質。
LCMS：m/z 483[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件D)
[實施例27]
化合物27
4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸
將2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(25.3g、0.10mol)之濃硫酸(75ml)溶液加溫至80℃，分3次每隔15分鐘加入NBS(18g、0.10mol)。於80℃攪拌2小時後，加入NBS(9.0g、0.050mol)與濃硫酸(25ml)，再於80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入冰水並濾取固體。將其以H2 O、甲醇洗滌後，加 入H2 O/甲醇=5/1(120ml)，於0℃攪拌30分鐘。濾取固體，以H2 O/甲醇=5/1洗滌並乾燥，獲得標題化合物的粗產物。
[實施例28]
化合物28
4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物20為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物27)合成標題化合物。
[實施例29]
化合物29
2-硝基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
以與化合物21為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物28)合成標題化合物。
[實施例30]
化合物30
2-胺基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯
於2-硝基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物29、841mg、2.8mmol)之2-PrOH(4.2ml)與飽和氯化銨水溶液(4.2ml)中，加入鋅粉(904mg、13.8mmol)，於60℃攪拌2.5小時。將反應混合物以矽藻土過濾，並以MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮，並於獲得之殘渣中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(683mg，89%)黃色固體。
LCMS：m/z 276[M+H]+
HPLC保持時間：0.95分(分析條件D)
[實施例31]
化合物31
2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物22為相同的條件，從2-胺基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯(化合物30)合成標題化合物。
[實施例32]
化合物32
2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物23為相同之條件，從2-胺基-4-(1,2-二羥基-乙基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物31)合成標題化合物。
[實施例33]
化合物33
2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物32)合成標題化合物。
[實施例34]
化合物34
2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物33、1.08g、3.5mmol)之甲苯溶液(20ml)中加入乙二醇(387ul、6.9mmol)與PTSA．H2 O(132mg、0.69mmol)，於90℃進行1小 時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.13g，92%)橙色固體。
LCMS：m/z 356[M+H]+
HPLC保持時間：0.92分(分析條件D)
[實施例35]
化合物35
2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物34)合成標題化合物。
[實施例36]
化合物36
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧 戊環-2-基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物35)合成標題化合物。
[實施例37]
化合物37
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[1,3]二氧戊環-2-基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
將2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物36、8.1mg、0.015mmol)、吡啶(8.4ul、0.10mmol)之DCM溶液(0.5ml)於冰水浴冷卻下，緩慢加入三光氣(4.4mg、0.015mmol)之DCM溶液(0.5ml)，於0℃進行1小時攪拌。於其中緩慢加入三光氣(1.1mg、0.037mmol)之DCM溶液(0.5ml)，於0℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(6.7mg，79%)白色固體。
LCMS：m/z 569[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件D)
[實施例38]
化合物38
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲 氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[1,3]二氧戊環-2-基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物37、986mg、1.73mmol)之NMP(20ml)與H2 O(2ml)之混合溶液中加入濃硫酸(2ml)，於75℃進行1小時攪拌。於其中加入NMP(20ml)，於75℃攪拌2小時。再加入H2 O(2ml)、濃硫酸(2ml)，於90℃攪拌14小時。於反應混合物加入H2 O，將獲得之固體以H2 O洗滌、乾燥，獲得標題化合物的粗產物。
[實施例39]
化合物39
4-甲基-2-硝基-苯甲酸乙酯
以與化合物20為相同條件，從4-甲基-2-硝基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例40]
化合物40
2-胺基-4-甲基-苯甲酸乙酯
於4-甲基-2-硝基-苯甲酸乙酯(化合物39、6.38g、30.5mmol)之MeOH溶液(64ml)中，加入10%鈀碳(638mg)，於氫氣環境，於室溫攪拌17小時。於反應混合液加入DCM，進行矽藻土過濾。將濾液進行減壓濃縮，獲得標題化合物的粗產物。
[實施例41]
化合物41
2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同條件，從2-胺基-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物40)合成標題化合物。惟NCS替換為使用NBS。
[實施例42]
化合物42
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物41)合成標題化合物。惟溶劑使用乙腈。
[實施例43]
化合物43
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物42)合成標題化合物。
[實施例44]
化合物44
2-胺基-5-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物40)合成標題化合物。
[實施例45]
化合物45
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物44)合成標題化合物。惟溶劑使用乙腈。
[實施例46]
化合物46
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物45)合成標題化合物。
[實施例47]
化合物a1
(5-氯-2-乙基硫烷基-苯基)-聯胺
以與化合物16為相同之條件，從5-氯-2-乙基硫烷基-苯胺(化合物14)合成標題化合物。
[實施例48]
化合物a2
2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸N’-(5-氯-2-乙基硫烷基-苯基)-醯肼
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用 (5-氯-2-乙基硫烷基-苯基)-聯胺(化合物a1)，合成標題化合物。惟不加入HOBT及DIPEA而進行反應。
[實施例49]
化合物a3
8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苯胺基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
將2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸N’-(5-氯-2-乙基硫烷基-苯基)-醯肼(化合物a2、2.44g、5.9mmol)之甲酸溶液(10mL)於100~110℃加熱。於反應混合物加入水(10mL)後，加入6N氫氧化鈉水溶液，中和至pH7~8。以DCM萃取，將萃取液以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.28g、51%)固體。
LCMS：m/z 424[M+H]+
HPLC保持時間：3.95分(分析條件B)
[實施例50]
化合物a4
(8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-(5-氯-2-乙基硫烷基-苯基)-胺甲酸第三丁酯
於8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苯胺基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(化合物a3、530mg、1.3mmol)之DMF溶液(25mL)中加入60%氫化鈉礦物油混合物(100mg、2.5mmol)，然後加入Boc2 O(409mg、1.9mmol)與DMAP(76mg、0.63mmol)，於室溫攪拌4小時。反應混合物冷卻至0℃，加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物淡黃色固體。
1 H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：8.73(1H，d，J=17.7Hz)，8.13(1H，s)，7.89(2H，s)，7.26-7.29(2H，m)，2.99(2H，q，J=7.2Hz)，2.49(3H，s)，1.44-1.46(9H，m)，1.37(3H，t，J=7.2Hz).
[實施例51]
化合物a5
(8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯基)-胺甲酸第三丁酯
以與化合物11為相同之條件，從(8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-(5-氯-2-乙基硫烷基-苯基)-胺甲酸第三丁酯(化合物a4)合成標題化合物。
[實施例52]
化合物A-1
8-溴-3-(5-氯-2-乙基磺醯基-苯胺基)-6-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於(8-溴-6-甲基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基)-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯基)-胺甲酸第三丁酯(化合物a5、120mg、0.22mmol)之THF(10mL)與水(2ml)之混合溶液中加入氫氧化鈉(240mg、6.0mmol)，於100℃攪拌18小時。於反應混合物加入1N鹽酸水溶液，中和至pH6。以DCM萃取，將萃取液以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(69mg、68%)固體。
LCMS：m/z 472[M+H]+
HPLC保持時間：3.47分(分析條件B)
[實施例53]
化合物a6
3-胺基-4-乙基硫烷基-苯甲腈
以與化合物4為相同之條件，從3-胺基-4-氯-苯甲腈合成標題化合物。惟反應使用微波加熱至80℃。
[實施例54]
化合物a7
4-乙基硫烷基-3-聯胺基-苯甲腈
以與化合物16為相同之條件，從3-胺基-4-乙基硫烷基-苯甲腈(化合物a6)合成標題化合物。
[實施例55]
化合物a8
2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸N’-(5-氰基-2-乙基硫烷基-苯基)-醯肼
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物a10)，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合 物3)替換為使用4-乙基硫烷基-3-聯胺基-苯甲腈(化合物a7)，合成標題化合物。惟不添加HOBT及DIPEA而進行反應。
[實施例56]
化合物a9
2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(5.34g、23mmol)之DCM溶液(26.5mL)中，於室溫加入溴(3.43mL、130mmol)。於冰冷下加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯萃取，將萃取液以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(6.97g、97%)淡黃色油狀物質。
LCMS：m/z 312[M+H]+
HPLC保持時間：1.02分(分析條件D)
[實施例57]
化合物a10
2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物a9)合成標題化合物。
[實施例58]
化合物A-2
3-(8-溴-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基胺基)-4-乙基硫烷基-苯甲腈
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸N’-(5-氰基-2-乙基硫烷基-苯基)-醯肼(化合物a8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 485[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分(分析條件D)
[實施例59]
化合物A-3
3-(8-溴-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基胺基)-4-乙烷磺醯基-苯甲腈
以與化合物11為相同之條件，從3-(8-溴-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基胺基)-4-乙基硫烷基-苯甲 腈(化合物A-2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 517[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分(分析條件D)
[實施例60]
化合物a11
2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例61]
化合物A-4
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a11、50.4mg、0.12mmol)之DMF溶液(0.6mL)中，於室溫下加入CDI(58.3mg、0.36mmol)與DBU(21.7μL、0.14mmol)，於室溫下攪拌18小時。加入1N鹽酸水溶液，濾 取生成的固體後，以水洗滌，於減壓下乾燥，獲得標題化合物(50.0mg，93%)無色固體。
LCMS：m/z 447[M+H]+
HPLC保持時間：0.86分(分析條件D)
[實施例62]
化合物a12
2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成標題化合物。
[實施例63]
化合物A-5
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物a12)合成標題化合物。
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件D)
[實施例64]
化合物a13
2-胺基-4-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物30為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物27)合成標題化合物。惟鋅替換為使用鐵，於100℃進行反應。
[實施例65]
化合物a14
2-胺基-4-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-4-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物a13)合成標題化合物。
[實施例66]
化合物A-6
7-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑 啉-2,4-二酮
於2-胺基-4-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物a14、657mg、1.3mmol)之THF溶液(33ml)中加入TEA(1.07ml、7.6mmol)，冷卻至0℃。於此反應混合物中費時10分鐘滴加三光氣(755mg、2.5mmol)之THF溶液(6.6ml)，於0℃攪拌2小時。於反應混合物中於0℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3.3ml)，將THF減壓濃縮。將獲得之殘渣以乙酸乙酯萃取後，將有機層以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(473mg，69%)橙色固體。
LCMS：m/z 541[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分(分析條件D)
[實施例67]
化合物a15
2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物41)合成標題化合物。
[實施例68]
化合物a16
2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，合成2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸(化合物a15)合成標題化合物。
[實施例69]
化合物A-7
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-6為相同之條件，從2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲基-苯甲醯胺(化合物a16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 471[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件H)
[實施例70]
化合物a17
2-胺基-3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-甲基-苯甲酸合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)與DIPEA替換為使用5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物2)及TEA，且不加入HOBT而反應。
[實施例71]
化合物A-8
8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-甲基-苯甲醯胺(化合物a17)合成標題化合物。惟三光氣替換為使用氯甲酸乙酯，進行反應。
LCMS：m/z 439[M+H]+
HPLC保持時間：1.03分(分析條件A)
[實施例72]
化合物A-9
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-甲基-1H-喹唑啉-2,4- 二酮
以與化合物11為相同之條件，從8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物A-8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 471[M+H]+
HPLC保持時間：3.62分(分析條件B)
[實施例73]
化合物a18
2-胺基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯合成標題化合物。
[實施例74]
化合物a19
2-胺基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-三氟甲基 -苯甲酸乙酯(化合物a18)合成標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用2N氫氧化鈉水溶液，進行反應。
[實施例75]
化合物a20
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物a19)合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物2)，且不添加HOBT而進行反應。
[實施例76]
化合物A-10
8-氯-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a20)合成標題化合物。
LCMS：m/z 449[M+H]+
HPLC保持時間：1.02分(分析條件D)
[實施例77]
化合物A-11
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物A-10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 481[M+H]+
HPLC保持時間：0.88分(分析條件D)
[實施例78]
化合物a21
2-胺基-3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物a10)合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化 合物2)，溶劑從DCM替換為使用DMF，進行反應。
[實施例79]
化合物A-12
8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 493[M+H]+
HPLC保持時間：1.04分(分析條件D)
[實施例80]
化合物A-13
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物A-12)合成標題化合物。
LCMS：m/z 525[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分(分析條件D)
[實施例81]
化合物a22
2-胺基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯合成標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用2N氫氧化鈉水溶液，進行反應。
[實施例82]
化合物a23
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物a22)合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物2)，溶劑從DCM替換為使用DMF，進行反應。
[實施例83]
化合物A-14
8-氯-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物a23)合成標題化合物。
LCMS：m/z 465[M+H]+
HPLC保持時間：1.04分(分析條件D)
[實施例84]
化合物A-15
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物A-14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 497[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分(分析條件D)
[實施例85]
化合物a24
2-胺基-3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用5-氯-2-乙基硫烷基-苄胺(化合物2)，溶劑從DCM替換為使用DMF，進行反應。
[實施例86]
化合物A-16
8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-溴-N-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物a24)合成標題化合物。
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分(分析條件D)
[實施例87]
化合物A-17
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從8-溴-3-(5-氯-2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物A-16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 541[M+H]+
HPLC保持時間：0.91分(分析條件D)
[實施例88]
化合物a25
2-乙基硫烷基-苯甲腈
以與化合物4為相同之條件，從2-氟-苯甲腈合成標題化合物。
[實施例89]
化合物a26
2-乙基硫烷基-苄胺
以與化合物2為相同之條件，從2-乙基硫烷基-苯甲腈(化合物a25)合成標題化合物。
[實施例90]
化合物a27
2-胺基-N-(2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用2-乙基硫烷基-苄胺(化合物a26)，不加入DIPEA而進行反應。
[實施例91]
化合物A-18
3-(2-乙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(2-乙基硫烷基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a27)合成標題化合物。
LCMS：m/z 381[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分(分析條件D)
[實施例92]
化合物a28
2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽
於5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3、100mg、0.37mmol)之甲醇溶液(1.8ml)中加入10%Pd/C(10mg)，於氫氣環境攪拌3小時。將Pd/C濾去後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(87mg、quant.)黃色固體。
LCMS：m/z 200[M+H]+
HPLC保持時間：0.25分(分析條件D)
[實施例93]
化合物a29
2-胺基-N-(2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物a28)，合成標題化合物。
[實施例94]
化合物A-19
3-(2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a29)合成標題化合物。
LCMS：m/z 413[M+H]+
HPLC保持時間：0.77分(分析條件D)
[實施例95]
化合物a30
2-丙基硫烷基-苯甲腈
以與化合物4為相同之條件，從2-氟-苯甲腈合成標題化合物。惟乙烷硫醇鈉替換為使用丙烷硫醇鈉。
[實施例96]
化合物A-20
3-(2-丙基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-丙基硫烷基-苯甲腈(化合物a30)，以與化合物a26、a27、A-18相同條件，合成標題化合物。
LCMS：m/z 395[M+H]+
HPLC保持時間：0.98分(分析條件D)
[實施例97]
化合物a31
5-氟-2-甲基硫烷基-苯甲腈
以與化合物4為相同之條件，從2,5-二氟-苯甲腈合成標題化合物。惟乙烷硫醇鈉替換為使用甲烷硫醇鈉進行反應。
[實施例98]
化合物a32
3-(5-氟-2-甲基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從5-氟-2-甲基硫烷基-苯甲腈(化合物a31)，以與化合物a26、a27、A-18相同條件合成標題化合物。
[實施例99]
化合物A-21
3-(5-氟-2-甲烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從3-(5-氟-2-甲基硫烷基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物a32)合成標題化合物。
LCMS：m/z 417[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分(分析條件D)
[實施例100]
化合物a33
2-乙基硫烷基-5-氟-苯甲腈
以與化合物1為相同之條件，從2,5-二氟-苯甲腈合成標題化合物。惟溫度從室溫替換為90℃。
[實施例101]
化合物A-22
3-(2-乙基硫烷基-5-氟-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-乙基硫烷基-5-氟-苯甲腈(化合物a33)，以與化合物a26、a27、A-18相同條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 399[M+H]+
HPLC保持時間：0.94分(分析條件D)
[實施例102]
化合物A-23
3-(2-乙烷磺醯基-5-氟-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從3-(2-乙基硫烷基-5-氟-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物A-22)合成標題化合物。
LCMS：m/z 431[M+H]+
HPLC保持時間：0.80分(分析條件D)
[實施例103]
化合物a34
2-胺基-N-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸合成標題化合物。惟5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)與WSCDI、HOBT替換為使用5-溴-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物9)及HBTU進行反應。
[實施例104]
化合物A-24
3-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a34)合成標題化合物。
LCMS：m/z 491[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分(分析條件D)
[實施例105]
化合物A-25
3-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氯-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-胺基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物a19)，以與化合物a34、A-24相同條件，合成標題化合物。
LCMS：m/z 525[M+H]+
HPLC保持時間：0.91分(分析條件D)
[實施例106]
化合物A-26
3-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-胺基-5-三氟甲氧基-苯甲酸，以與化合物a34、A-24相同條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 507[M+H]+
HPLC保持時間：0.86分(分析條件D)
[實施例107]
化合物A-27
3-(5-溴-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氯-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-胺基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物a22)，以與化合物a34、A-24相同條件，合成標題化合物。
LCMS：m/z 541[M+H]+
HPLC保持時間：0.92分(分析條件D)
[實施例108]
化合物a35
2-乙基硫烷基-4-甲基-苯甲腈
以與化合物1為相同之條件，從2-溴-4-甲基-苯甲腈合成標題化合物。惟溫度從室溫替換為90℃進行反應。
[實施例109]
化合物a36
2-乙基硫烷基-4-甲基-苄胺
以與化合物2為相同之條件，從2-乙基硫烷基-4-甲基-苯甲腈(化合物a35)合成標題化合物。
[實施例110]
化合物a37
2-胺基-N-(2-乙基硫烷基-4-甲基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用2-乙基硫烷基-4-甲基-苄胺(化合物a36)，合成標題化合物。惟 不添加DIPEA而進行反應。
[實施例111]
化合物a38
3-(2-乙基硫烷基-4-甲基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(2-乙基硫烷基-4-甲基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a37)合成標題化合物。
[實施例112]
化合物A-28
3-(2-乙烷磺醯基-4-甲基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從3-(2-乙基硫烷基-4-甲基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物a38)合成標題化合物。
LCMS：m/z 427[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分(分析條件D)
[實施例113]
化合物a39
1-(甲烷磺醯基)-1H-吡咯-2-甲腈
於1H-吡咯-2-甲腈(157mg、1.71mmol)及TEA(2.14ml、15.4mmol)之THF(2ml)與DCM(2ml)之混合溶液，加入甲烷磺醯氯(0.68ml、8.70mmol)，攪拌3小時。於反應混合物加入飽和氯化鈉水溶液，以DCM萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(245mg、84%)無色油狀物。
LCMS：m/z 171[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例114]
化合物a40
((1-(甲烷磺醯基)-1H-吡咯-2-基)甲基)胺甲酸第三丁酯
於1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-2-甲腈(化合物a39、173mg、1.02mmol)、Boc2 O(0.467ml、2.03mmol)及氯化鎳(II)六水合物(60.4mg、0.25mmol)之MeOH溶液於0℃冷卻下，分成5次每隔5分鐘加入氫化硼鈉(308mg、8.1mmol)，維持0℃進行1小時攪拌。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(168mg、60%)無色固體。
LCMS：m/z 219[M-(2-甲基丙烯)+H]+
HPLC保持時間：0.72分(分析條件D)
[實施例115]
化合物a41
C-(1-甲烷磺醯基-1H-吡咯-2-基)-甲胺鹽酸鹽
於(1-甲烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(化合物a40、168mg、0.61mmol)加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(3ml)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物茶色固體。
[實施例116]
化合物a42
2-胺基-N-(1-甲烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用C-(1-甲烷磺醯基-1H-吡咯-2-基)-甲胺鹽酸鹽(化合物a41)，合 成標題化合物。
[實施例117]
化合物A-29
3-(1-甲烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(1-甲烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a42)合成標題化合物。
LCMS：m/z 388[M+H]+
HPLC保持時間：0.77分(分析條件D)
[實施例118]
化合物a43
1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-甲腈
以與化合物a39為相同之條件，從1H-吡咯-2-甲腈合成標題化合物。惟甲烷磺醯氯替換為使用乙烷磺醯氯，且溶劑僅使用THF而進行反應。
[實施例119]
化合物a44
(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯
以與化合物a40為相同之條件，從1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-甲腈(化合物43)合成標題化合物。
[實施例120]
化合物a45
C-(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基)-甲胺鹽酸鹽
以與化合物a41為相同之條件，從(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-胺甲酸第三丁酯(化合物a44)合成標題化合物。
[實施例121]
化合物a46
2-胺基-N-(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用C-(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基)-甲胺鹽酸鹽(a45)，合成標題化合物。
[實施例122]
化合物A-30
3-(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-(1-乙烷磺醯基-1H-吡咯-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物a46)合成標題化合物。
LCMS：m/z 402[M+H]+
HPLC保持時間：0.80分(分析條件D)
[實施例123]
化合物b1
4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物20、1.07g、4.0mmol)、(4-第三丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸鉀(1.71g、5.6mmol)、乙酸鈀(44.9mg、0.2mmol)、X-Phos(191mg、0.4mmol)及碳酸銫(3.91g、12mmol)之THF(40mL)與水(20mL)之混合液，於90℃攪拌3小時。將反應 液以乙酸乙酯萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.49g、86%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 432[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分(分析條件D)
[實施例124]
化合物b2
4-(5-胺基-4-羧基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b1)合成標題化合物。
[實施例125]
化合物b3
4-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-胺基-4-羧基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b2)合成標題化合 物。惟不使用HOBT及DIPEA進行。
[實施例126]
化合物b4
4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b3)合成標題化合物。
[實施例127]
化合物B-1
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b4、41.0mg、0.064mmol之二氯甲烷(1ml)，於冰浴下加入TFA(0.5ml)，升溫到室溫後進行1小時攪拌。將其於減壓下濃縮後溶於二氯甲烷，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(32.0mg，92%)無色非晶物。
LCMS：m/z 545[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例128]
化合物B-2
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-1、43.1mg、0.079mmol)之THF溶液(3ml)中加入三聚甲醛(10.1mg、0.32mmol)與氫化三乙醯氧基硼鈉(51.8mg、0.24mmol)，於50℃進行3.5小時攪拌。加入三聚甲醛(5.05mg、0.16mmol)與氫化三乙醯氧基硼鈉(25.9mg、0.12mmol)，再於50℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(26.6mg，60%)白色非晶物。
LCMS：m/z 559[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例129]
化合物B-3
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-1、60.3mg、0.11mmol)及碳酸鉀(45.9mg、0.33mmol)之DMF溶液(0.603ml)中，加入碘化乙烷(10.6μl、0.13mmol)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯後，將有機層分別以水與飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(37.4mg，59%)無色固體。
LCMS：m/z 573[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例130]
化合物B-4
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-1,50.0mg，0.092mmol)及丙酮(0.250ml，3.4mmol)之THF溶液(2.5ml)中加入氫化三乙醯氧基硼鈉(60.1mg，0.28mmol)，於50℃進行1小時攪拌。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(40.1mg、產率74%)無色固體。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：2.12分(分析條件I)
[實施例131]
化合物B-5
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-1,38.0mg，0.072mmol)及四氫-4H-吡喃-4-酮(0.0260ml，0.28mmol)之THF溶液(1.0ml) 中加入氫化三乙醯氧基硼鈉(45.7mg，0.22mmol)，於50℃進行1.5小時攪拌。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(6.0mg、產率13%)無色固體。
LCMS：m/z 629[M+H]+
HPLC保持時間：2.08分(分析條件I)
[實施例132]
化合物B-6
7-(4-乙醯基-哌嗪-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-1、27.3mg、0.050mmol)之DCM(1.5ml)與吡啶(1.5ml)之混合溶液中，加入乙醯氯7.1μl(0.10mmol)，攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(23.4mg，80%)無色固體。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：0.69分(分析條件D)
[實施例133]
化合物B-7
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-1、21.4mg、0.039mmol)之DCM(2ml)與吡啶(2ml)之混合溶液中，加入甲烷磺醯氯3.1μl(0.039mmol)，攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，將獲得之殘渣以製備性胺基矽膠TLC(甲醇/乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(15.7mg，64%)無色固體。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分(分析條件D)
[實施例134]
化合物b5
1,5-二氯-2-乙烷磺醯基-3-甲基-苯
於亞硫酸鈉(534mg、4.24mmol)、碳酸氫鈉(712mg、8.48mmol)之水溶液(5ml)加入2,4-二氯-6-甲基-苯磺醯氯 (1.00g、3.9mmol)，於75℃進行1小時攪拌。於其中加入碘乙烷(1.98ml、19mmol)，於100℃進行11小時攪拌。加入碘乙烷(0.988ml、9.6mmol)，再於100℃攪拌3小時。於反應混合液加入DCM並萃取，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(664mg，68%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 253[M+H]+
HPLC保持時間：0.79分(分析條件D)
[實施例135]
化合物b6
1-溴甲基-3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苯
以與化合物12為相同之條件，從1,5-二氯-2-乙烷磺醯基-3-甲基-苯(化合物b5)合成標題化合物。惟溶劑將四氯化甲烷替換為使用乙腈進行。
[實施例136]
化合物b7
3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄胺
以與化合物13為相同之條件，從1-溴甲基-3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苯
(化合物b6)合成標題化合物。
[實施例137]
化合物b8
4-[5-胺基-4-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-胺基-4-羧基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b2)，將5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄胺(化合物b7)，合成標題化合物。惟不使用HOBT進行。
[實施例138]
化合物b9
4-[3-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從4-[5-胺基-4-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b8)合成標題化合物。
[實施例139]
化合物B-8
3-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從4-[3-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 579[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例140]
化合物B-9
3-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
將3-(3,5-二氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-8、43.5mg、0.075mmol)、三聚甲醛(7.2mg、0.22mmol)之甲酸溶液(1.0ml)於60℃攪拌2小時。於其中加入三聚甲醛(2.4mg、0.075mmol)，再於60℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(28.9mg，65%)無色非晶物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例141]
化合物b10
4-[5-胺基-4-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-胺基-4-羧基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b2)，將5-氯-2-乙 烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)替換為使用3-胺基甲基-4-乙烷磺醯基-苯甲腈(化合物13)，合成標題化合物。惟不使用HOBT進行。
[實施例142]
化合物b11
4-[3-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從4-[5-胺基-4-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b10)合成標題化合物。
[實施例143]
化合物B-10
3-(2,4-二側氧基-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基)-4-乙烷磺醯基-苯甲腈
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[3-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7. 基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 536[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例144]
化合物b12
2-胺基-4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23、200mg、0.77mmol)、(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯(428mg、2.3mmol)之THF溶液(3.6ml)中，加入氫化三乙醯氧基硼鈉(487mg、2.3mmol)，於室溫進行0.5小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(328mg、99%)無色泡狀物質。
LCMS：m/z 432[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例145]
化合物b13
2-胺基-4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b12)合成標題化合物。
[實施例146]
化合物b14
{(S)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-4-((S)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物b13)合成標題化合物。惟不使用HOBT進行。
[實施例147]
化合物b15
{(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從{(S)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物b14)合成標題化合物。
[實施例148]
化合物B-11
7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物b15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 545[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例149]
化合物B-12
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 573[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例150]
化合物b16
4-((S)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物b12、b13、b14為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟化合物b12之條件中，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(S)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺，進行反應。
[實施例151]
化合物B-13
N-{(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物A-4為相同之條件，從4-((S)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物b16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例152]
化合物B-14
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物b12、b13、b14、b15、B-11為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟化合物b12之條件，將(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
LCMS：m/z 545[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例153]
化合物B-15
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-14)合成標題化合物。
LCMS：m/z 573[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例154]
化合物B-16
N-{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物b12、b13、b14、b15為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟化合物b12之條件中，將(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺進行反應。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例155]
化合物b17
2-胺基-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例156]
化合物b18
2-胺基-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b17)合成標題化合物。
[實施例157]
化合物b19
{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物b18)合成標題化合物。
[實施例158]
化合物b20
{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物b19)合成標題化合物。
[實施例159]
化合物B-17
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物b20)合成標題化合物。
LCMS：m/z 559[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件H)
[實施例160]
化合物B-18
N-{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-17，39.0mg，0.070mmol)及三乙胺(0.0292ml，0.21mmol)之DMF溶液(1ml)中加入乙酸酐(9.89μL，0.11mmol)，於室溫攪拌6小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲 得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(37.8mg、產率90%)無色固體。
LCMS：m/z 601[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件H)
[實施例161]
化合物b21
{(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12、b13、b14、b15為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟化合物b12之條件中，(S)-1-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
[實施例162]
化合物B-19
7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{(S)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物b21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 559[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分(分析條件D)
[實施例163]
化合物B-20
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物B-19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件D)
[實施例164]
化合物b22
2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物a9為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯合成標題化合物。
[實施例165]
化合物B-21
4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-8-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b1、b2、b3、b4為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物b22)合成標題化合物。惟化合物b3之條件中，加入HOBT，並且溶劑從DCM替換為使用DMF進行。
LCMS：m/z 645[M+H]+
HPLC保持時間：1.01分(分析條件D)
[實施例166]
化合物B-22
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲 基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-8-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物B-21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 545[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例167]
化合物b23
2-第三丁氧基羰胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸第三丁酯
以與化合物21為相同之條件，從2-第三丁氧基羰胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸第三丁酯(化合物18)合成標題化合物。
[實施例168]
化合物b24
2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸
於2-第三丁氧基羰胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸第三丁酯(化合物b23、0.88mmol)之甲苯溶液(4.4mL)中加入對甲苯磺酸1水合物(167mg、0.88mmol)，於70℃攪拌4小時後，冷卻至室溫。濾取產生之固體後，以甲苯洗滌並於減壓下乾燥，獲得標題化合物的粗產物。
[實施例169]
化合物b25
2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸之粗製體(化合物b24)合成標題化合物。惟不使用HOBT進行。
[實施例170]
化合物b26
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-7-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-6為相同之條件，從2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲醯胺(化合物b25)合成標題化合物。
[實施例171]
化合物B-23
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(1,2-二羥基-乙基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物22為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-7-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物b26)合成鏡像混合物的合成標題化合物。惟添加甲烷磺醯胺進行。
LCMS：m/z 507[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分(分析條件D)
[實施例172]
化合物c1
4-(4-乙氧基羰基-5-硝基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b1為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物28)合成標題化合物。
[實施例173]
化合物c2
4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物30為相同之條件，從4-(4-乙氧基羰基-5-硝基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c1)合成標題化合物。
[實施例174]
化合物c3
4-(5-胺基-4-羧基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c2)合成標 題化合物。
[實施例175]
化合物c4
4-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-胺基-4-羧基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c3)合成標題化合物。惟不使用HOBT進行。
[實施例176]
化合物c5
4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c4)合成標題化合物。
[實施例177]
化合物C-1
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例178]
化合物C-2
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-2為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 575[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例179]
化合物C-3
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基}6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-3為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 589[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件H)
[實施例180]
化合物C-4
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-4為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 603[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例181]
化合物C-5
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 645[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例182]
化合物C-6
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1、20.0mg、0.036mmol)與DIPEA(18.3ul、0.11mmol)之DMF溶液(1ml)中加入甲烷磺醯氯(4.14ul、0.53mmol)，於室溫攪拌3.5小時。於反應混合物 中加水，以己烷/以乙酸乙酯萃取後，將有機層以水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將其減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(18.7mg，82%)無色粉末。
LCMS：m/z 639[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分(分析條件D)
[實施例183]
化合物C-7
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1)合成標題化合物。惟四氫-4H-吡喃-4-酮替換為使用環丁酮進行。
LCMS：m/z 615[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例184]
化合物C-8
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-環己基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-1)合成標題化合物。惟四氫-4H-吡喃-4-酮替換為使用環己酮進行。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分(分析條件D)
[實施例185]
化合物c6
4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
將4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物28、750mg、2.1mmol)、(R)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀(898mg、2.9mmol)、乙酸鈀(23.5mg、0.10mmol)、Ru-Phos(97.7mg、0.21mmol)及碳酸鉀(869mg、6.3mmol)之甲苯(7.0mL)與水(3.5mL)之混合液進行5小時加熱回流。於反應液加水，以乙酸乙酯萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(847mg、85%)淡 黃色固體。
LCMS：m/z 478[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例186]
化合物c7
{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物c2、c3、c4、c5為相同之條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c6)合成標題化合物。惟化合物c5之條件中、吡啶替換為使用TEA，溶劑將DCM替換為使用THF。
[實施例187]
化合物C-9
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙 烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物c7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件D)
[實施例188]
化合物C-10
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 589[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例189]
化合物C-11
N-{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物C-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 603[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例190]
化合物c8
4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物c6為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物28)合成標題化合物。惟(R)-({3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀替換為使用(R)-({3-[(第三丁氧基羰基)-甲基-胺基]吡咯啶-1-基}甲基)三氟硼酸鉀、Ru-Phos替換為使用BuPAd2進行。
[實施例191]
化合物c9
{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2- 三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物c2、c3、c4為相同之條件，從4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c8)合成標題化合物。惟c4之條件中，添加HOBT進行。
[實施例192]
化合物c10
{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物c9)合成標題化合物。
[實施例193]
化合物C-12
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{(R)-1-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物c10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 575[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例194]
化合物c11
2-胺基-3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸(900mg、3.0mmol)之EtOH溶液(2.7mL)中加入硫酸(0.6mL)，於加熱回流下進行進行11小時攪拌。加入EtOH(2.7mL)與硫酸(0.6mL)，於加熱回流下再攪拌8小時。將反應液於冰冷下冷卻，加入5N氫氧化鈉水溶液(9mL)，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(753mg、77%)淡茶色油狀物質。
LCMS：m/z 328[M+H]+
HPLC保持時間：1.05分(分析條件D)
[實施例195]
化合物c12
4-(2-胺基-3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b1為相同之條件，從2-胺基-3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c11)合成標題化合物。
[實施例196]
化合物C-13
4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-8-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物c3、c4、c5為相同之條件，從4-(2-胺基-3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合 物c12)合成標題化合物。惟不添加DIPEA而進行反應。
LCMS：m/z 661[M+H]+
HPLC保持時間：1.02分(分析條件D)
[實施例197]
化合物C-14
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-8-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物C-13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 561[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例198]
化合物d1
4-(5-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-4-(乙氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸乙酯(化合物46，604mg，0.88mol)之THF溶液(6.1ml)中，加入1-(第三丁氧基羰基)哌嗪(493mg，2.7mmol)，於50℃至75℃進行6.5小時攪拌。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(498mg、產率94%)無色非晶物。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分(分析條件H)
[實施例199]
化合物d2
2-胺基-5-氯-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物a41為相同之條件，從4-(5-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-2-氯-4-(乙氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d1)合成標題化合物。
[實施例200]
化合物d3
4-(5-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁 酯
將2-胺基-5-氯-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸乙酯(化合物d2、241mg、0.83mmol)及三乙胺(0.350ml，2.5mmol)之DCM溶液(8ml)冷卻至0℃，加入Boc2 O(0.230ml，1.0mmol)，維持0℃攪拌30分鐘。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(287mg、產率86%)黃色固體。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件H)
[實施例201]
化合物d4
4-(5-胺基-4-羧基-2-氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(5-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d3)合成標題化合物。
[實施例202]
化合物d5
4-[5-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-胺基-4-羧基-2-氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d4)合成標題化合物。惟不使用HOBT進行。
[實施例203]
化合物d6
4-[6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從4-[5-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d5)合成標題化合物。
[實施例204]
化合物D-1
6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件G)
[實施例205]
化合物D-2
6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物D-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 525[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件G)
[實施例206]
化合物d7
2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基- 吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸乙酯(化合物46)合成標題化合物。惟加入碳酸鉀，1-(第三丁氧基羰基)哌嗪替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例207]
化合物d8
2-胺基-4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸乙酯(化合物d7)合成標題化合物。
[實施例208]
化合物d9
2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物d3為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸乙酯(化合物d8)合成標題化合物。
[實施例209]
化合物d10
2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸乙酯(化合物d9)合成標題化合物。
[實施例210]
化合物d11
{(R)-1-[5-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-第三丁 氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-氯-苯甲酸(化合物d10)合成標題化合物。
[實施例211]
化合物d12
{(R)-1-[6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物d11)合成標題化合物。
[實施例212]
化合物D-3
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物d12)合成標題化合 物。
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件D)
[實施例213]
化合物D-4
7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物d7、d8、d9、d10、d11、d12、D-3為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(溴甲基)-5-氯苯甲酸乙酯(化合物46)合成標題化合物。惟化合物d7之條件中，(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件D)
[實施例214]
化合物d13
2-胺基-5-氯-3-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物c11為相同之條件，從2-胺基-5-氯-3-甲基-苯 甲酸合成標題化合物。
[實施例215]
化合物d14
2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-氯-3-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-氯-3-甲基-苯甲酸乙酯(化合物d13)合成標題化合物。惟溶劑將THF替換為使用乙腈進行。
[實施例216]
化合物d15
2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-氯-3-甲基-苯甲酸乙酯(化合物d14)合成標題化合物。
[實施例217]
化合物d16
4-(2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-氯-3-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯(化合物d15)合成標題化合物。
[實施例218]
化合物d17
2-胺基-5-氯-3-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物a41為相同之條件，從4-(2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-氯-3-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物d16)合成標題化合物。
[實施例219]
化合物D-5
6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物d9、d10、d11、d12、D-3為相同之條件，從2-胺基-5-氯-3-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸乙酯(化合物d17)合成標題化合物。惟化合物d11之條件中，不使用HOBT進行。
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件H)
[實施例220]
化合物d18
2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯(化合物d15)合成標題化合物。惟1-(第三丁氧基羰基)哌嗪替換為使用1-甲基-哌嗪。
[實施例221]
化合物d19
2-胺基-5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物a41為相同之條件，從2-雙(第三丁氧基羰基) 胺基-5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物d18)合成標題化合物。
[實施例222]
化合物D-6
6-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物d4、d5、d6為相同之條件，從2-胺基-5-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物d19)合成標題化合物。
LCMS：m/z 525[M+H]+
HPLC保持時間：2.02分(分析條件I)
[實施例223]
化合物e1
2-胺基-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)合成標題化合物。
[實施例224]
化合物e2
4-(5-胺基-2-溴-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物e1)合成標題化合物。惟溶劑使用DCM，加入三乙胺。
[實施例225]
化合物e3
4-(5-胺基-2-溴-4-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(5-胺基-2-溴-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e2)合成標題化合物。
[實施例226]
化合物e4
4-[5-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-胺基-2-溴-4-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e3)合成標題化合物。惟溶劑使用DMF。
[實施例227]
化合物e5
4-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[5-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e4)合成標題化合物。
[實施例228]
化合物E-1
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 555[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例229]
化合物E-2
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 569[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例230]
化合物E-3
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-4為相同之條件，從6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例231]
化合物E-4
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 639[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例232]
化合物e6
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基 羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)與(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟溶劑係使用DMF，並加入碳酸鉀。
[實施例233]
化合物e7
2-胺基-4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-溴-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e6)合成標題化合物。
[實施例234]
化合物e8
2-胺基-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物d3為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-溴-苯甲酸乙酯(化合物e7)合成標題化合物。
[實施例235]
化合物e9
2-胺基-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e8)合成標題化合物。
[實施例236]
化合物e10
{(R)-1-[5-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-((R)-3- 第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸(化合物e9)合成標題化合物。
[實施例237]
化合物E-5
{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物e10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 655[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件H)
[實施例238]
化合物E-6
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2- 乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物E-5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 555[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分(分析條件G)
[實施例239]
化合物E-7
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 583[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件H)
[實施例240]
化合物E-8
N-{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分(分析條件H)
[實施例241]
化合物E-9
N-{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 633[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件H)
[實施例242]
化合物E-10
N-{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧 基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-二甲胺基磺醯胺
於7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-6，25.0mg，0.045mmol)及三乙胺(18.8μl，0.14mmol)之DMA溶液(1.0ml)中，加入二甲基胺磺醯氯(7.18μl，0.067mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(15.7mg、產率52%)無色固體。
LCMS：m/z 662[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件H)
[實施例243]
化合物e11
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰基-甲基-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)，將1-(第三丁氧基羰基)哌嗪替換為使用甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯，合成標題化合物。惟反應於於室溫進行。
[實施例244]
化合物e12
2-胺基-5-溴-4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰基-甲基-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e11)合成標題化合物。
[實施例245]
化合物e13
2-胺基-5-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯
以與化合物d3為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e12)合成標題化合物。
[實施例246]
化合物e14
2-胺基-5-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物e13)合成標題化合物。
[實施例247]
化合物e15
{(R)-1-[5-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-[(R)-3-(第 三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-苯甲酸(化合物e14)合成標題化合物。
[實施例248]
化合物e16
{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物e15)合成標題化合物。
[實施例249]
化合物E-11
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{(R)-1-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物e16)合成標題 化合物。
LCMS：m/z 569[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分(分析條件H)
[實施例250~實施例253]
從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)與對應之胺，以與化合物e11、e12、e13、e14、e15、e16、E-11相同之條件，合成以下表2之化合物。
[實施例254]
化合物E-13
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-12)合成標題化合物。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件F)
[實施例255]
化合物E-16
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 597[M+H]+
HPLC保持時間：0.69分(分析條件F)
[實施例256]
化合物e17
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)，將1-(第三丁氧基羰基)哌嗪替換為使用1-吡咯啶-3-基-哌啶，合成標題化合物。惟溶劑使用DMF，並加入碳酸鉀。
[實施例257]
化合物e18
2-胺基-5-溴-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e17)合成標題化合物。
[實施例258]
化合物e19
2-胺基-5-溴-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-(3-哌啶-1- 基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e18)合成標題化合物。
[實施例259]
化合物e20
2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸(化合物e19)合成標題化合物。
[實施例260]
化合物E-18
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-6為相同之條件，從2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-(3-哌啶-1-基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物e20)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件G)
[實施例261~實施例268]
從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)與對應之胺，以與化合物e17、e18、e19、e20、E-18相同之條件合成以下表3之化合物。
[實施例269]
化合物e21
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物43)，將1-(第三丁氧基羰基)哌嗪替換為使用(R)-吡咯啶-3-醇，合成標題化合物。惟反應於室溫進行。
[實施例270]
化合物e22
2-胺基-5-溴-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e21)合成標題化合物。
[實施例271]
化合物e23
2-胺基-5-溴-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物e22)合成標題化合 物。
[實施例272]
化合物e24
2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲酸(化合物e23)合成標題化合物。
[實施例273]
化合物e25
2-胺基-5-溴-4-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺
於2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物e24，55.9mg，0.11mmol)及咪唑(21.5mg，0.32mmol)之二氯甲烷溶液(0.50ml)加入第三丁基二甲基氯矽烷(23.8mg，0.16mmol)，於室溫攪拌。3小時後，追加咪唑(21.0mg，0.31mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(23.0mg，0.15mmol)，再於室溫進行1.5小時攪拌。於反應混 合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(63.9mg、產率94%)無色固體。
LCMS：m/z 644[M+H]+
HPLC保持時間：0.70分(分析條件H)
[實施例274]
化合物e26
6-溴-7-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-6為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-苯甲醯胺(化合物e25)合成標題化合物。
[實施例275]
化合物E-27
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於6-溴-7-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基甲基]-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物e26，45.1mg，0.067mmol)之THF溶液(0.60ml)中，於0。℃加入1N氟化四丁基銨/THF溶液(0.101ml，0.10mmol)，於室溫攪拌54.5小時。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(29.1mg、產率77%)無色固體。
LCMS：m/z 556[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分(分析條件H)
[實施例276]
化合物e27
2-胺基-5-溴-3-甲基-苯甲酸
以與化合物a9為相同之條件，從2-胺基-3-甲基-苯甲酸合成標題化合物。惟溶劑將DCM替換為使用乙酸。
[實施例277]
化合物e28
2-胺基-5-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯
以化合物20之條件，從2-胺基-5-溴-3-甲基-苯甲酸(化合物e27)合成標題化合物。
[實施例278]
化合物e29
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯(化合物e28)合成標題化合物。惟溶劑從THF替換為使用乙腈。
[實施例279]
化合物e30
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯(化合物e29)合成標題化合物。
[實施例280]
化合物e31
4-(5-溴-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物e30)合成標題化合物。惟溶劑從THF替換為使用DCM，加入三乙胺。
[實施例281]
化合物e32
4-(5-溴-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(5-溴-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e31)合成標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用6N氫氧化鈉水溶液。
[實施例282]
化合物e33
4-[5-溴-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(5-溴-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e32)合成標題化合物。惟溶劑從DCM替換為使用DMF。
[實施例283]
化合物e34
2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[5-溴-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e33)合成標題化合物。
[實施例284]
化合物e35
4-[2-胺基-5-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d3為相同之條件，從2-胺基-5-溴-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-3-哌嗪-1-基甲基-苯甲醯胺(化合物e34)合成標題化合物。惟溶劑從DCM替換為使用THF。
[實施例285]
化合物e36
4-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-8-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[2-胺基-5-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e35)合成標題化合物。
[實施例286]
化合物E-28
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-8-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物e36)合成標題化合物。
LCMS：m/z 555[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例287]
化合物E-29
6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從6-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物E-28)合成標題化合物。
LCMS：m/z 569[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例288]
化合物f1
4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物24為相同之條件，從4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b1)合成標題化合物。
[實施例289]
化合物f2
4-(3-胺基-4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f1)合成標題化合物。
[實施例290]
化合物f3
4-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(3-胺基-4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f2)合成標題化合物。
[實施例291]
化合物f4
4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f3)合成標題化合物。
[實施例292]
化合物F-1
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f4)合成標題化合物。
LCMS：m/z 579[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例293]
化合物F-2
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例294]
化合物F-3
4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三 氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧醯胺
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1,20.0mg，0.035mmol)之乙腈溶液(1.0ml)中，加入異氰酸三甲基矽烷(12.0μl，0.10mmol)，於室溫攪拌。6小時後，追加異氰酸三甲基矽烷(12.0μl，0.10mmol)再於室溫攪拌15小時。溶劑使用DMF，進行同樣實驗操作，合併該等反應混合液並以DMSO稀釋後，以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(17.2mg、產率39%)無色固體。
LCMS：m/z 622[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分(分析條件D)
[實施例295]
化合物F-4
4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-磺酸甲基醯胺
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1,20.0mg，0.035mmol) 及三乙胺(0.0105ml，0.10mmol)之DMF溶液(1.0ml)中加入2-側氧基-噁唑啉-3-磺酸甲胺(8.09mg，0.045mmol)，於90℃攪拌。2小時後，追加三乙胺(0.020ml，0.14mmol)及2-側氧基-噁唑啉-3-磺酸甲胺(10.0mg，0.056mmol)，於90℃攪拌。3小時後，追加三乙胺(0.020ml，0.14mmol)及2-側氧基-噁唑啉-3-磺酸甲胺(18.0mg，0.100mmol)，於90℃再進行1.5小時攪拌。將反應混合液冷卻至室溫，以DMSO稀釋後，以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(5.8mg、產率24%)茶色固體。惟2-側氧基-噁唑啉-3-磺酸甲胺，係依專利(WO2009080638)記載之方法合成。
LCMS：m/z 672[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分(分析條件D)
[實施例296]
化合物F-5
7-[4-(2-胺基-乙醯基)-哌嗪-1-基甲基]-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1,30.0mg，0.052mmol)、N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸(9.98mg，0.057mmol)及DIPEA(8.80μl，0.052mmol)之DMF溶液(0.5ml)中，加入 HBTU(25.5mg，0.067mmol)，於室溫攪拌。2小時後，追加N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸(5.00mg，0.029mmol)及HBTU(12.0mg，0.032mmol)，再於室溫攪拌2小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物之N-Boc保護體(30.3mg、產率79%)無色固體。
於獲得之N-Boc保護體之二氯甲烷溶液(0.6ml)加入TFA(0.4ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮並將獲得之殘渣溶於乙酸乙酯與水，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得標題化合物(17.4mg，quant.)無色固體。
LCMS：m/z 636[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件E)
[實施例297]
化合物F-6
7-[4-(3-胺基-丙醯基)-哌嗪-1-基甲基]-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物F-5為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺 醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1)合成標題化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸替換為使用3-第三丁氧基羰胺基-丙酸。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件E)
[實施例298]
化合物F-7
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-丙-2-炔基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1、31.8mg、0.055mmol)及DIPEA(12.4μl、0.071mmol)之氯仿溶液(0.275ml)加入溴丙炔(5.40μl、0.061mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物加入乙酸乙酯(15ml)與THF(5ml)，將有機層分別以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(13.9mg，41%)黃色固體。
LCMS：m/z 617[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例299]
化合物F-8
{4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙腈
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1、30.8mg、0.053mmol)及DIPEA(10.2μl、0.059mmol)之氯仿溶液(0.265ml)中加入碘乙腈(4.30μl、0.059mmol)，於室溫攪拌8.5小時。於此反應溶液中再加入DIPEA(8.33μl、0.048mmol)、碘乙腈(3.46μl、0.048mmol)及氯仿(0.265ml)，於室溫攪拌14.5小時。於反應混合物加入乙酸乙酯(15ml)與THF(15ml)，將有機層分別以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(29.3mg，89%)無色非晶物。
LCMS：m/z 618[M+H]+
HPLC保持時間：1.77分(分析條件C)
[實施例300]
化合物F-9
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-氧雜環丁烷-3-基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1)合成標題化合物。惟溶劑從THF替換為使用DCM，氫-4H-吡喃-4-酮替換為使用氧雜環丁烷-3-酮，進行反應。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例301]
化合物F-10
2-{4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醯胺
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1、32.8mg、0.057mmol)及DIPEA(14.8μl、0.085mmol)之氯仿溶液(0.566ml)中加入2-溴乙醯胺(11.8mg、0.085mmol)，於室溫攪拌4.5小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以DCM萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣 以矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(27.7mg，77%)無色固體。
LCMS：m/z 636[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例302]
化合物F-11
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-1、32.1mg、0.055mmol)及DIPEA(11.6μl、0.067mmol)之DMF溶液(0.642ml)中加入對甲苯磺酸2,2,2-三氟乙基(9.60μl、0.067mmol)，於70℃攪拌20分鐘。將反應混合物以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(21.1mg，58%)無色固體。
LCMS：m/z 661[M+H]+
HPLC保持時間：0.92分(分析條件D)
[實施例303]
化合物f5
4-[3-胺基-2-氯-4-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物24為相同之條件，從4-[5-胺基-4-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物b10)合成標題化合物。
[實施例304]
化合物f6
4-[8-氯-3-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-6為相同之條件，從4-[3-胺基-2-氯-4-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f5)合成標題化合物。
[實施例305]
化合物F-12
3-(8-氯-2,4-二側氧基-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基)-4-乙烷磺醯基-苯甲腈
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[8-氯-3-(5-氰基-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 570[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例306]
化合物f7
4-(8-氯-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-基甲基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
於4-(3-胺基-4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f2、127mg、0.23mmol)之THF溶液(4ml)中加入DBU(171ul、1.1mmol)，於以冰水浴冷卻下緩慢加入三光氣(102mg、0.34mmol)之THF溶液(0.5ml)。於0℃進行1.5小時攪拌後，於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得標題化合物的粗產物。
[實施例307]
化合物f8
4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將4-(8-氯-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-基甲基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f7、197.7mg、0.43mmol)與(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯基)-聯胺(化合物16、120mg、0.51mmol)之THF溶液(4ml)於封管中於100℃攪拌3.5小時。將其減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(68.7mg，24%)。
LCMS：m/z 680[M+H]+
HPLC保持時間：1.00分(分析條件D)
[實施例308]
化合物F-13
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物f8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例309]
化合物F-14
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苯胺基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-13)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例310]
化合物f9
2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯。
[實施例311]
化合物f10
2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物f9)合成標題化合物。
[實施例312]
化合物f11
{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-第三丁 氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物f10)合成標題化合物。惟不加入HOBT而進行反應。
[實施例313]
化合物f12
{(R)-1-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物24為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f11)合成標題化合物。
[實施例314]
化合物f13
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從{(R)-1-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f12)合成標題化合物。
[實施例315]
化合物F-15
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 579[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例316]
化合物F-16
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例317]
化合物F-17
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物B-7為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟吡啶替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 657[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例318]
化合物F-18
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-二甲胺磺醯胺
以與化合物E-10為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟DMA替換為使用DMF進行反應。
LCMS：m/z 686[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分(分析條件D)
[實施例319]
化合物F-19
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-2-二甲胺基-乙醯胺
將7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15，20.0mg，0.035mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(3.92mg，0.038mmol)、HOBT(5.90mg，0.038mmol)及DIPEA(0.0119ml，0.069mmol)之DCM溶液(1ml)冷卻至0℃，加入WSCDI(7.28mg，0.038mmol)，於室溫6攪拌3小時。將反應 混合液在DMSO中稀釋後，以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(14.1mg、產率61%)無色固體。
LCMS：m/z 664[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件E)
[實施例320]
化合物F-20
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-異丁基醯胺
以與化合物B-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟乙醯氯、吡啶、DCM替換為使用異丁醯氯、DIPEA、DMF進行反應。
LCMS：m/z 649[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分(分析條件E)
[實施例321]
化合物F-21
環戊烷羧酸{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-醯胺
以與化合物F-19為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N,N-二甲基甘胺酸、WSCDI、HOBT、DCM替換為使用環戊烷羧酸、HATU、DMF進行反應。
LCMS：m/z 675[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分(分析條件E)
[實施例322]
化合物F-22
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-2-環己基-乙醯胺
以與化合物F-19為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N,N-二甲基甘胺酸、WSCDI、HOBT、DCM替換為使用環己基乙酸、HATU、DMF進行反應。
LCMS：m/z 703[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分(分析條件E)
[實施例323]
化合物F-23
(S)-2-胺基-N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸、HBTU替換為使用(S)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙烷酸、HATU進行反應。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
[實施例324]
化合物F-24
(R)-2-胺基-N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸、HBTU替換為使用(R)-2-(第三丁氧基羰胺基)丙烷酸、HATU進行反應。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
[實施例325]
化合物F-25
2-胺基-N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-2-甲基-丙醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸、HBTU替換為使用2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙酸、HATU進行反應。
LCMS：m/z 664[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件E)
[實施例326]
化合物F-26
3-胺基-N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-丙醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸替換為使用3-第三丁氧基羰胺基-丙酸進行反應。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
[實施例327]
化合物F-27
2-胺基-N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟HBTU替換為使用HATU進行反應。
LCMS：m/z 636[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
[實施例328]
化合物F-28
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-2-甲胺基-乙醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸、HBTU替換為使用(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙酸、HATU進行反應。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分(分析條件E)
[實施例329]
化合物F-29
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-尿素
以與化合物F-3為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟乙腈替換為使用DMF進行反應。
LCMS：m/z 622[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例330]
化合物F-30
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[(R)-3-(2,2,2-三氟-乙胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物F-11為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶 -1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟DMF替換為使用THF進行反應。
LCMS：m/z 661[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例331]
化合物F-31
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[(R)-3-(2,2-二氟-乙胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15、30.3mg、0.052mmol)及DIPEA(10.9μl、0.063mmol)之THF溶液(0.6ml)中，加入對甲苯磺酸2,2-二氟乙酯(15.6mg、0.073mmol)，於70℃進行1小時攪拌。於反應混合物加入乙酸乙酯後，將有機層分別以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(29.8mg，89%)無色非晶物。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間：1.57分(分析條件C)
[實施例332]
化合物F-32
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基胺基}-乙腈
以與化合物F-8為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 618[M+H]+
HPLC保持時間：1.48分(分析條件C)
[實施例333]
化合物F-33
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[(R)-3-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H- 喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。惟四氫-4H-吡喃-4-酮、THF替換為使用氧雜環丁烷-3-酮、DCM進行反應。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例334]
化合物F-34
2-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基胺基}-乙醯胺
以與化合物F-10為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 636[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例335]
化合物F-35
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-丙-2-炔基胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物F-7為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 617[M+H]+
HPLC保持時間：1.53分(分析條件C)
[實施例336]
化合物f14
4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺進行反應。
[實施例337]
化合物f15
4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物f14)合成標題化合物。
[實施例338]
化合物f16
4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物f15)合成標題化合物。惟不添加HOBT而進行反應。
[實施例339]
化合物f17
4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物24為相同之條件，從4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯 啶-1-基甲基)-2-胺基-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物f16)合成標題化合物。
[實施例340]
化合物F-36
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物37為相同之條件，從4-((R)-3-乙醯胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物f17)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例341]
化合物f18
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
從{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲基-苄基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物b19)，以與化合物f17、F-36相同之條件，合成標題化合物。
[實施例342]
化合物F-37
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物f18)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例343]
化合物F-38
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-37)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例344]
化合物F-39
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-37)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.74分(分析條件D)
[實施例345]
化合物f19
2-胺基-3-氯-4-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24)與(S)-八氫-吡咯并1,2-a]吡嗪合成標題化合物。
[實施例346]
化合物f20
2-胺基-3-氯-4-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物f19)合成標題化合物。
[實施例347]
化合物f21
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物f20)合成標題化合物。惟不添加HOBT而進行反應。
[實施例348]
化合物F-41
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[(S)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物f21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 619[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例349]
化合物F-42
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[(R)-1-(六氫-吡咯并1,2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24)，以與化合物f19、f20、f21、F-41相同條件，合成標題化合物。惟化合物f19之條件中，(S)-八氫-吡咯并1,2-a]吡嗪替換為使用(R)-八氫-吡咯并1,2-a]吡嗪進行。
LCMS：m/z 619[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例350]
化合物f22
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24)，以與化合物f19、f20、f21、F-41相同條件，合成標題化合物。惟化合物f19之條件中，(S)-八氫-吡咯并1,2-a]吡嗪替換為使用甲基-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例351]
化合物F-43
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物f22)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分(分析條件D)
[實施例352]
化合物f23
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24)，以與化合物f19、f20、f21、F-41相同條件，合成標題化合物。惟化合物f19之條件中，(S)-八氫-吡咯并1,2-a]吡嗪替換為使用甲基-(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯進行。
[實施例353]
化合物F-44
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物f23)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件D)
[實施例354]
化合物F-45
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物26)合成標題化合物。
LCMS：m/z 509[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分(分析條件D)
[實施例355]
化合物F-46
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 679[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例356]
化合物F-47
7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-46)合成標題化合物。
LCMS：m/z 579[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例357]
化合物F-48
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-47)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例358]
化合物F-49
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-47)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例359]
化合物F-50
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-47)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 657[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例360]
化合物F-51
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分(分析條件D)
[實施例361]
化合物F-52
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物 F-51)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例362]
化合物F-53
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件D)
[實施例363]
化合物F-54
7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-53)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件H)
[實施例364]
化合物F-55
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-54)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例365]
化合物F-56
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-54)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例366]
化合物F-57
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-54)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.72分(分析條件D)
[實施例367]
化合物F-58
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.91分(分析條件D)
[實施例368]
化合物F-59
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(F-58)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例369]
化合物F-60
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.86分(分析條件D)
[實施例370]
化合物F-61
7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基 -苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-60)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例371]
化合物F-62
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-61)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例372]
化合物F-63
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-61)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例373]
化合物F-64
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-61)合成標題化合物。惟DIPEA替換 為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.72分(分析條件D)
[實施例374~實施例377]
以與化合物F-5為相同之條件，使用7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-61)及對應之胺基酸，合成以下表4之化合物。
[實施例378]
化合物F-69
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分(分析條件D)
[實施例379]
化合物F-70
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(F-69)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例380]
化合物F-71
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.70分(分析條件D)
[實施例381]
化合物F-72
7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹 唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-71)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例382]
化合物F-73
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-2-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-72)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分(分析條件D)
[實施例383]
化合物F-74
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-72)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例384]
化合物F-75
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-72)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例385]
化合物F-76
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分(分析條件D)
[實施例386]
化合物F-77
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-2-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2- 乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物F-76)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例387]
化合物F-78
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.70分(分析條件D)
[實施例388]
化合物F-79
7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-78)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例389]
化合物F-80
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-2-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-79)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例390]
化合物F-81
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-79)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例391]
化合物F-82
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基 -1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-79)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例392]
化合物F-83
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分(分析條件D)
[實施例393]
化合物F-84
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-2-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物F-83)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例394]
化合物F-85
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例395]
化合物F-86
7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-85)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分(分析條件D)
[實施例396]
化合物F-87
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-86)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分(分析條件D)
[實施例397]
化合物F-88
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-86)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件D)
[實施例398]
化合物F-89
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-86)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例399]
化合物F-90
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(S)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 693[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分(分析條件D)
[實施例400]
化合物F-91
7-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙 烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-90)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分(分析條件D)
[實施例401]
化合物F-92
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-91)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分(分析條件D)
[實施例402]
化合物F-93
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-91)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件D)
[實施例403]
化合物F-94
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-91)合成標題化合物。惟DIPEA 替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 671[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例404]
化合物F-95
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(S)-1-哌啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例405]
化合物F-96
7-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-95)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分(分析條件D)
[實施例406]
化合物F-97
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-96)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件E)
[實施例407]
化合物F-98
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-96)合成標題化合物。
LCMS：m/z 649[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例408]
化合物F-99
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-96)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例409]
化合物F-100
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(S)-1-哌啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 721[M+H]+
HPLC保持時間：0.76分(分析條件D)
[實施例410]
化合物F-101
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物F-100)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件D)
[實施例411]
化合物F-102
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例412]
化合物F-103
7-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺 醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-102)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分(分析條件D)
[實施例413]
化合物F-104
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-103)合成標題化合物。
LCMS：m/z 635[M+H]+
HPLC保持時間：1.11分(分析條件A)
[實施例414]
化合物F-105
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-103)合成標題化合物。
LCMS：m/z 649[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例415]
化合物F-106
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-3-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-103)合成標題化合物。惟DIPEA 替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 685[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例416]
化合物F-107
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與甲基-(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 721[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分(分析條件D)
[實施例417]
化合物F-108
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物F-107)合成標題化合物。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件D)
[實施例418]
化合物F-109
{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-三亞甲亞胺-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從(8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與三亞甲亞胺-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 665[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分(分析條件D)
[實施例419]
化合物F-110
7-(3-胺基-三亞甲亞胺-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-三亞甲亞胺-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物F-109)合成標題化合物。
LCMS：m/z 565[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件D)
[實施例420]
化合物F-111
N-{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-三亞甲亞胺-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-(3-胺基-三亞甲亞胺-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H- 喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-110)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例421]
化合物F-112
N-{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-三亞甲亞胺-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-(3-胺基-三亞甲亞胺-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-110)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例422]
化合物F-113
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(2,2-二氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與1-(2,2-二氟-乙基)-哌嗪合成標題化合物。惟溶劑THF替換為使用DCM。
LCMS：m/z 643[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例423]
化合物F-114
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(R)-吡咯啶-3-醇合成標題化合物。惟溶劑THF替換為使用氯仿。
LCMS：m/z 580[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件D)
[實施例424~實施例425]
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與對應之胺，以與化合物F-114相同之條件合成以下表5之化合物。
[實施例426]
化合物F-117
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-2-側氧基-[1,3’]聯吡咯啶基-1’-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與(R)-[1,3’]聯吡咯啶基-2-酮合成標題化合物。惟反應溫度係於50℃進行。
LCMS：m/z 647[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件H)
[實施例427]
化合物F-118
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(3-側氧基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與哌嗪-2-酮合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分(分析條件H)
[實施例428~實施例433]
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)與對應之胺，以與化合物F-118相同條件合成以下表6之化合物。
[實施例434]
化合物f24
{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7- 醛(化合物F-45)與哌啶-4-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟溶劑將THF替換為使用氯仿，反應溫度於0℃進行。
[實施例435]
化合物F-125
7-(4-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f24)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
[實施例436]
化合物F-126
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-羥基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟 甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物F-45，243mg，0.48mmol)之THF溶液(2.9ml)加入氫化硼鈉(53.0mg，1.3mmol)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(221mg、產率90%)無色固體。
LCMS：m/z 511[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分(分析條件D)
[實施例437]
化合物F-127
甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯
將8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-羥基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-126，214mg，0.42mmol)及三乙胺(0.127ml，1.3mmol)之DCM溶液(4.2ml)於0℃冷卻的狀態，加入甲烷磺醯氯(0.042ml，0.54mmol)，維持0℃進行1小時攪拌。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(230mg、產率93%)無色固體。
LCMS：m/z 589[M+H]+
HPLC保持時間：0.81分(分析條件H)
[實施例438]
化合物f25
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
於(R)-1-哌啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯(36.0mg、0.17mmol)之DMF溶液(0.5ml)中加入甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127、33.0mg、0.056mmol)，於50℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後，製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(15.5mg，39%)無色非晶物。
LCMS：m/z 707[M+H]+
HPLC保持時間：0.78分(分析條件D)
[實施例439]
化合物F-128
7-((R)-2-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f25)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例440]
化合物F-129
7-((S)-2-胺基甲基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與(S)-1-哌啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物f25、F-128為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分(分析條件D)
[實施例441]
化合物F-130
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與(S)-1-吡咯啶-2-基-甲醇合成標題化合物。
LCMS：m/z 594[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例442~實施例455]
從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與對應之胺，以與化合物F-130相同之條件合成以下表7之化合物。
[實施例456]
化合物F-134
(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-2-甲基-吡咯啶-2-羧醯胺
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與(S)-2-甲基-吡咯啶-2-羧醯胺合成標題化合物。惟反應溫度係於50℃~於90℃進行。
LCMS：m/z 621[M+H]+
HPLC保持時間：0.72分(分析條件D)
[實施例457]
化合物f26
{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-4-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯 -2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與哌啶-4-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例458]
化合物F-140
7-(4-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從{1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-4-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物f26)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件E)
[實施例459]
化合物F-142
(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-羧酸第三丁酯
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與(S)-吡咯啶-2-羧酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 664[M+H]+
HPLC保持時間：1.06分(分析條件H)
[實施例460]
化合物F-143
(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-羧酸
於(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-羧酸第三丁酯(化合物F-142,30.0mg，0.045mmol)之DCM溶液(0.6ml)中加入TFA(0.4ml)，於室溫攪拌6小時。將反應混合液減壓濃縮並將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(18.8mg、產率67%)無色固體。
LCMS：m/z 608[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例461]
化合物f27
[({(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲醯基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲酯(化合物F-127)與[((R)-甲基-吡咯啶-3-基-胺甲醯基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例462]
化合物F-40
2-胺基-N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-乙醯胺
以與化合物B-1為相同之條件，從[({(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四 氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲醯基)-甲基]-胺甲酸第三丁酯(化合物f27)合成標題化合物。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
[實施例463]
化合物f28
2-胺基-3-氯-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸(化合物b24)合成標題化合物。
[實施例464]
化合物f29
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸(化合物f28)合成標題化合物。惟DCM替換為使用DMF進行反應。
[實施例465]
化合物F-149
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-7-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲醯胺(化合物f29)合成標題化合物。
LCMS：m/z 507[M+H]+
HPLC保持時間：0.96分(分析條件H)
[實施例466]
化合物f30
2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物34為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24)合成標題化合物。
[實施例467]
化合物f31
2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物f30)合成標題化合物。
[實施例468]
化合物f32
2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲基-苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物f31)合成標題化合物。
[實施例469]
化合物F-150
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[1,3]二氧戊環-2-基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-4-[1,3]二氧戊環-2-基-5-三氟甲基-苯甲醯 胺(化合物f32)合成標題化合物。
LCMS：m/z 553[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件H)
[實施例470]
化合物g1
4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物24為相同之條件，從4-(5-胺基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物c2)合成標題化合物。
[實施例471]
化合物g2
4-(3-胺基-4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g1)合成標題化合物。
[實施例472]
化合物g3
4-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，不使用HOBt，而從4-(3-胺基-4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g2)合成標題化合物。
[實施例473]
化合物g4
4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g3)合成標題化合物。
[實施例474]
化合物G-1
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物g4)合成標題化合物。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：1.62分(分析條件C)
[實施例475]
化合物G-2
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-2為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例476]
化合物G-3
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-4為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例477]
化合物G-4
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 679[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例478]
化合物g5
2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物30為相同之條件，從4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物c6)合成標題化合物。
[實施例479]
化合物g6
2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物g5)合成標題化合物。
[實施例480]
化合物g7
{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2- 三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從2-胺基-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸(化合物g6)合成標題化合物。惟不使用HOBt而進行反應。
[實施例481]
化合物g8
{(R)-1-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物24為相同之條件，從{(R)-1-[5-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物g7)合成標題化合物。
[實施例482]
化合物G-5
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物g4、G-1為相同之條件，從{(R)-1-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物g8)合成標題化合物。惟G-1之條件中，係將TFA/DCM替換為使用4N鹽酸/乙酸乙酯溶液進行反應。
LCMS：m/z 595[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例483]
化合物G-6
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與二甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例484]
化合物G-7
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 709[M+H]+
HPLC保持時間：0.70分(分析條件D)
[實施例485]
化合物G-8
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫- 喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物G-7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例486]
化合物G-9
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 709[M+H]+
HPLC保持時間：0.75分(分析條件D)
[實施例487]
化合物G-10
7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物G-9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例488]
化合物G-11
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例489]
化合物G-12
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例490]
化合物G-13
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-10)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 687[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分(分析條件D)
[實施例491]
化合物g9
{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與甲基-(R)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM，並加入分子篩3A進行反應。
[實施例492]
化合物G-14
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2- 乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物g9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例493]
化合物G-15
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用氯仿進行反應。
LCMS：m/z 709[M+H]+
HPLC保持時間：0.74分(分析條件D)
[實施例494]
化合物G-16
7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物G-15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例495]
化合物G-17
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-二甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件D)
[實施例496]
化合物G-18
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例497]
化合物G-19
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-16)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 687[M+H]+
HPLC保持時間：0.62分(分析條件D)
[實施例498]
化合物G-20
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與甲基-(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物G-15、G-16為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例499]
化合物G-21
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
LCMS：m/z 709[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例500]
化合物G-22
7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物G-21)合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例501]
化合物G-23
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-2-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-22)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例502]
化合物G-24
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-22)合成標題化合物。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例503]
化合物G-25
N-{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((S)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-22)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 687[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例504]
化合物G-26
{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺 醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與甲基-(S)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 723[M+H]+
HPLC保持時間：0.71分(分析條件D)
[實施例505]
化合物G-27
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-2-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲基-胺甲酸第三丁酯(化合物G-26)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例506]
化合物G-28
7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物G-26、G-27為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例507]
化合物G-29
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-2-二甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-28)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例508]
化合物G-30
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-28)合成標題化合物。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例509]
化合物G-31
N-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺
以與化合物C-6為相同之條件，從7-((R)-2-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物G-28)合成標題化合物。惟 DIPEA替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 687[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例510]
化合物G-32
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-2-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與甲基-(R)-1-吡咯啶-2-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物G-26、G-27為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例511]
化合物G-33
7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物G-15、G-16為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 609[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分(分析條件D)
[實施例512]
化合物G-34
8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物38)與甲基-(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯，以與化合物G-15、G-16為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.47分(分析條件D)
[實施例513]
化合物g10
(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-(2-氯-乙基)-2- 側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從{(R)-1-[3-胺基-2-氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲氧基-苄基]-吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯(化合物g8)，以過反應物的形式獲得標題化合物。
LCMS：m/z 755[M-H]-
HPLC保持時間：0.94分(分析條件D)
[實施例514]
化合物g11
(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-[2-(2,4-二甲氧基-苄胺基)-乙基]-2-側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯
於(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-(2-氯-乙基)-2-側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(化合物g10、50mg、 0.066mmol)之乙腈溶液(2ml)中加入DIPEA(33.9ul、0.20mmol)與2,4-二甲氧基-苄胺(29.7ul、0.20mmol)，在微波照射下於120~130℃進行5.5小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將其減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，再利用製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(21.8mg，37%)白色粉末。
LCMS：m/z 888[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例515]
化合物G-35
7-[(R)-4-(2-胺基-乙基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基]-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-[2-(2,4-二甲氧基-苄胺基)-乙基]-2-側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(化合物g11、10.9mg、0.015mmol)之DCM溶液(1ml)中加入TFA(1ml)與N-乙醯基-L-半胱胺酸(0.48mg、0.0030mmol)，於微波照射下於100~120℃攪拌2小時。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉 水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將其以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(2.9mg，31%)白色粉末。
LCMS：m/z 638[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例516]
化合物g12
(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-{2-[(2,4-二甲氧基-苄基)-甲烷磺醯基-胺基]-乙基}-2-側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物C-6為相同之條件，將DIPEA替換為使用TEA，從(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-[2-(2,4-二甲氧基-苄胺基)-乙基]-2-側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(化合物g11)合成標題化合物。惟DIPEA替換為使用TEA進行反應。
[實施例517]
化合物G-36
N-(2-{(R)-1-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-2-側氧基-咪唑啶-4-基}-乙基)-甲烷磺醯胺
將(R)-3-[8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-5-{2-[(2,4-二甲氧基-苄基)-甲烷磺醯基-胺基]-乙基}-2-側氧基-咪唑啶-1-羧酸第三丁酯(化合物g12、7.9mg、0.0085mmol)之TFA溶液(1.0ml)於60℃進行1小時攪拌。將其於減壓下濃縮後溶於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將其減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)精製，獲得標題化合物(5.1mg，84%)無色粉末。
LCMS：m/z 716[M+H]+
HPLC保持時間：0.68分(分析條件D)
[實施例518]
化合物h1
2-胺基-4-氯-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
於2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物20、 652mg、2.4mmol)之乙腈溶液(13ml)中加入N-氟-N’-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸酯)(1.98g、5.3mmol)，於室溫攪拌43小時。將反應混合物減壓濃縮，於獲得之殘渣中加入乙酸乙酯，將有機層以水與飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(186mg，27%)無色固體。
LCMS：m/z 286[M+H]+
HPLC保持時間：0.97分(分析條件D)
[實施例519]
化合物h2
4-(3-胺基-4-乙氧基羰基-2-氟-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b1為相同之條件，從2-胺基-4-氯-3-氟-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物h1)合成標題化合物。
[實施例520]
化合物h3
4-(3-胺基-4-羧基-2-氟-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-4-乙氧基羰基-2-氟-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h2)合成標題化合物。
[實施例521]
化合物h4
4-[3-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-氟-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(3-胺基-4-羧基-2-氟-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h3)合成標題化合物。惟不使用HOBT而進行反應。
[實施例522]
化合物h5
4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[3-胺基-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-2-氟-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h4)合成標題化合物。
[實施例523]
化合物H-1
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 563[M+H]+
HPLC保持時間：1.48分(分析條件C)
[實施例524]
化合物H-2
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-1)合成標題化合物。
LCMS：m/z 577[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例525]
化合物h6
2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟NCS替換為使用NBS進行反應。
[實施例526]
化合物h7
4-(3-胺基-2-溴-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物h6)與哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。
[實施例527]
化合物h8
4-(3-胺基-2-溴-4-羧基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-2-溴-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h7)合成標題化合物。
[實施例528]
化合物h9
4-[3-胺基-2-溴-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(3-胺基-2-溴-4-羧基-6-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h8)合成標題化合物。
[實施例529]
化合物h10
4-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[3-胺基-2-溴-4-(5-氯 -2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-6-三氟甲基-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h9)合成標題化合物。
[實施例530]
化合物H-3
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從4-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例531]
化合物H-4
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺 醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例532]
化合物h11
2-胺基-3-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物h6)與甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟將溶劑THF替換為使用DCM進行反應。
[實施例533]
化合物H-5
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物h8、h9、h10、H-3相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲 基]-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物h11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例534]
化合物H-6
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物h7、h8、h9、h10、H-3相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物h6)合成標題化合物。惟化合物h7之條件中哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例535]
化合物H-7
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例536]
化合物H-8
N-{(R)-1-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物B-7為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-6)合成標題化合物。惟吡啶替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 701[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例537]
化合物H-9
N-{(R)-1-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}- 乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-6)合成標題化合物。惟DMF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 665[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例538]
化合物h12
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛
從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物h6)，以與化合物h8、h9、h10相同之條件合成標題化合物。
[實施例539]
化合物h13
{(S)-1-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲 基}-胺甲酸第三丁酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物h12)與(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM進行反應。
[實施例540]
化合物H-10
7-((S)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從{(S)-1-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基甲基}-胺甲酸第三丁酯(化合物h13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.43分(分析條件D)
[實施例541]
化合物H-11
7-((S)-3-胺基-哌啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物h12)，以與化合物h13、H-10相同之條件合成標題化合物。惟化合物h13之條件中(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(S)-哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
[實施例542]
化合物H-12
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((S)-3-甲胺基-哌啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-醛(化合物h12)，以與化合物h13、H-10相同之條件合成標題化合物。惟化合物h13之條件中(R)-1-吡咯啶-3-基甲基-胺甲酸第三丁酯替換為使用甲基-(S)- 哌啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
LCMS：m/z 651[M+H]+
HPLC保持時間：0.61分(分析條件D)
[實施例543]
化合物h14
2-胺基-4-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物30為相同之條件，從4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物28)合成標題化合物。惟鋅替換為使用鐵於90℃進行反應。
[實施例544]
化合物h15
2-胺基-4-溴-3-氟-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物h1為相同之條件，從2-胺基-4-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h14)合成標題化合物。
[實施例545]
化合物h16
4-(3-胺基-4-乙氧基羰基-2-氟-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪 -1-羧酸第三丁酯
以與化合物b1為相同之條件，從2-胺基-4-溴-3-氟-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h15)合成標題化合物。
[實施例546]
化合物h17
4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
從4-(3-胺基-4-乙氧基羰基-2-氟-6-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h16)，以與化合物h8、h9、h10相同之條件合成標題化合物。
[實施例547]
化合物H-13
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物h17)合成標題化合物。
LCMS：m/z 579[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例548]
化合物H-14
3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-8-氟-7-哌嗪-1-基甲基-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-13)合成標題化合物。
LCMS：m/z 593[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例549]
化合物h18
2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物32)合成標題化合物。惟NCS替換為使用NBS進行反應。
[實施例550]
化合物h19
2-胺基-3-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h18)合成標題化合物。惟溶劑從THF替換為使用DCM，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
[實施例551]
化合物H-15
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-胺基-3-溴-4-[(R)-3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-吡咯啶-1-基甲基]-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h19)，以與化合物h8、h9、h10、H-3相同之條件，合成標題化合物。
LCMS：m/z 653[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例552]
化合物h20
2-胺基-3-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h18)合成標題化合物。惟溶劑從THF替換為使用DCM，(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用(R)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯進行反應。
[實施例553]
化合物H-16
7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從2-胺基-3-溴-4-((R)-3-第三丁氧基羰胺基-吡咯啶-1-基甲基)-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物h20)，以與化合物h8、h9、h10、H-3相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 639[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例554]
化合物H-17
8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-9為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-16)合成標題化合物。
LCMS：m/z 667[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例555]
化合物H-18
N-{(R)-1-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧 基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以與化合物B-18為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-16)合成標題化合物。惟DMF替換為使用DCM進行反應。
LCMS：m/z 681[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
[實施例556]
化合物H-19
N-{(R)-1-[8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-6-三氟甲氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-吡咯啶-3-基}-甲烷磺醯胺
以與化合物B-7為相同之條件，從7-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基甲基)-8-溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-6-三氟甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物H-16)合成標題化合物。惟吡啶替換為使用TEA進行反應。
LCMS：m/z 717[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例557]
化合物i1
2-胺基-3,5-二氯-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-5-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物44)合成標題化合物。
[實施例558]
化合物i2
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3,5-二氯-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-3,5-二氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物i1)合成標題化合物。惟THF替換為使用乙腈進行反應。
[實施例559]
化合物i3
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-溴甲基-3,5-二氯-苯甲酸 乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3,5-二氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物i2)合成標題化合物。
[實施例560]
化合物i4
4-(3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-4-(乙氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-溴甲基-3,5-二氯-苯甲酸乙酯(化合物i3)與哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM，且加入TEA於室溫進行反應。
[實施例561]
化合物i5
2-胺基-3,5-二氯-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從4-(3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-4-(乙氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i4)合成標題化合物。
[實施例562]
化合物i6
4-(3-胺基-2,6-二氯-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d3為相同之條件，從2-胺基-3,5-二氯-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸乙酯(化合物i5)，合成標題化合物。
[實施例563]
化合物i7
4-(3-胺基-4-羧基-2,6-二氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-2,6-二氯-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i6)，合成標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用6N氫氧化鈉水溶液進行反應。
[實施例564]
化合物i8
4-[3-胺基-2,6-二氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從4-(3-胺基-4-羧基-2,6-二氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i7)合成標題化合物。惟DCM替換為使用DMF進行反應。
[實施例565]
化合物i9
4-[6,8-二氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從4-[3-胺基-2,6-二氯-4-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基胺甲醯基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i8)合成標題化合物。
[實施例566]
化合物I-1
6,8-二氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基 -1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[6,8-二氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉-7-基甲基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 545[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件D)
[實施例567]
化合物i10
2-胺基-5-溴-3-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物41)合成標題化合物。
[實施例568]
化合物i11
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-3-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-溴-3-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物i10)合成標題化合物。惟THF替換為使用乙腈進行反應。
[實施例569]
化合物i12
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴一4-溴甲基-3-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-3-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物i11)，合成標題化合物。
[實施例570]
化合物i13
2-胺基-5-溴-4-溴甲基-3-氯-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-5-溴-4-溴甲基-3-氯-苯甲酸乙酯(化合物i12)合成標題化合物。
[實施例571]
化合物i14
4-(3-胺基-6-溴-2-氯-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-溴甲基-3-氯-苯甲酸乙酯(化合物i13)與哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM，並加入TEA於室溫進行反應。
[實施例572]
化合物i15
4-(3-胺基-6-溴-4-羧基-2-氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-6-溴-2-氯-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i14)獲得標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用氫氧化鉀進行反應。
[實施例573]
化合物I-2
6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從4-(3-胺基-6-溴-4-羧基-2-氯-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i15)，以與化合物i8、i9，I-1為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 589[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例574]
化合物I-3
6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-2為相同之條件，從6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-2)合成標題化合物。惟THF替換為使用1,4-二噁烷，於90℃進行反應。
LCMS：m/z 603[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例575]
化合物I-4
6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-4為相同之條件，從6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-2)合成標題化合物。惟THF替換為使用1,4-二噁烷，於90℃進行反應。
LCMS：m/z 631[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例576]
化合物I-5
6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，將THF替換為使用1,4-二噁烷，加熱到90℃，從6-溴-8-氯-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄 基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 673[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例577]
化合物i16
2-胺基-3,5-二溴-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物41)合成標題化合物。
[實施例578]
化合物i17
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3,5-二溴-4-甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-3,5-二溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物i16)合成標題化合物。惟THF替換為使用乙腈進行反應。
[實施例579]
化合物i18
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3,5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3,5-二溴-4-甲基-苯甲酸乙酯(化合物i17)合成標題化合物。
[實施例580]
化合物i19
2-胺基-3,5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3,5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物i18)合成標題化合物。
[實施例581]
化合物i20
4-(3-胺基-2,6-二溴-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物d1為相同之條件，從2-胺基-3,5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯(化合物i19)與哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。惟THF替換為使用DCM，並加入TEA於室溫進行反應。
[實施例582]
化合物i21
4-(3-胺基-2,6-二溴-4-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與化合物25為相同之條件，從4-(3-胺基-2,6-二溴-4-乙氧基羰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(化合物i20)合成標題化合物。惟1N氫氧化鈉水溶液替換為使用氫氧化鉀進行反應。
[實施例583]
化合物I-6
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
從4-(3-胺基-2,6-二溴-4-羧基-苄基)-哌嗪-1-羧酸第三丁 酯(化合物i21)，以與化合物i8、i9，I-1為相同之條件合成標題化合物。
LCMS：m/z 633[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例584]
化合物I-7
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-2為相同之條件，從6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 647[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
[實施例585]
化合物I-8
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-4為相同之條件，從6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-6)合成標題化合物。惟丙酮替換為使用乙醛進行反應。
LCMS：m/z 661[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例586]
化合物I-9
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-4為相同之條件，從6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-6)合成標題化合物。惟THF替換為使用1,4-二噁烷進行反應。
LCMS：m/z 675[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例587]
化合物I-10
6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-5為相同之條件，從6,8-二溴-3-(5-氯-2-乙烷磺醯基-苄基)-7-哌嗪-1-基甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物I-6)合成標題化合物。
LCMS：m/z 717[M+H]+
HPLC保持時間：0.55分(分析條件D)
[實施例588]
化合物ff1
2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(化合物24)合成標題化合物。惟N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[(3R)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯，溶劑將THF替換為使用氯仿。
[實施例589]
化合物ff2
2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物ff1)合成標題化合物。
[實施例590]
化合物ff3
5-氯-2-丙基硫烷基苯甲腈
以與化合物1為相同之條件，從5-氯-2-氟苯甲腈合成標題化合物。惟乙烷硫醇替換為使用丙烷-1-硫醇。
[實施例591]
化合物ff4
(5-氯-2-丙基硫烷基苯基)甲胺
以與化合物2為相同之條件，從5-氯-2-丙基硫烷基苯甲腈(化合物ff3)合成標題化合物。
[實施例592]
化合物ff5
(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽
以與化合物3為相同之條件，從(5-氯-2-丙基硫烷基苯基)甲胺(化合物ff4)合成標題化合物。
[實施例593]
化合物ff6
N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物ff5)合成標題化合物。惟2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物25)替換為使用2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)。
[實施例594]
化合物ff7
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲 酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff6)合成標題化合物。
[實施例595]
化合物FF-1
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-丙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff7)合成標題化合物。惟溶劑將EtOAc替換為使用1,4-二噁烷/DCM之混合溶劑(1：1)。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.63分(分析條件K)
[實施例596]
化合物ff8
(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲胺
以與化合物ff3、ff4為相同之條件，從5-氯-2-氟苯甲腈合成標題化合物。惟ff3之條件中，丙烷-1-硫醇替換為使用硫苯酚。
[實施例597]
化合物ff9
[2-(苯磺醯基)-5-氯苯基]甲胺鹽酸鹽
以與化合物7、8、9為相同之條件，從(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲胺(化合物ff8)合成標題化合物。惟化合物7之條件中，係添加TEA進行。
[實施例598]
化合物FF-2
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-3-[[2-(苯磺醯基)-5-氯苯基]甲基]-8-氯-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物ff6、ff7、FF-1為相同之條件，從[2-(苯磺醯基)-5-氯苯基]甲胺鹽酸鹽(化合物ff9)合成標題化合物。
LCMS：m/z 641[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分(分析條件K)
[實施例599]
化合物FF-3
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-丙烷-2-基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物ff3、ff4、ff5、ff6、ff7、FF-1為相同之條件，從5-氯-2-氟苯甲腈合成標題化合物。惟化合物ff3之條件中，丙烷-1-硫醇替換為使用丙烷-2-硫醇。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件K)
[實施例600]
化合物ff10
三氟甲烷磺酸(4-氯-2-甲醯基-6-甲氧基苯基)
於5-氯-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(403mg、2.16mmol)之吡啶溶液(7ml)中加入三氟甲烷磺酸酐(688mg、2.44mmol)，於氮氣環境於冰冷下攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(648mg，94%)淡黃色油狀物質。
LCMS：m/z 319[M+H]+
HPLC保持時間：0.87分(分析條件C)
[實施例601]
化合物ff11
5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯甲醛
於三氟甲烷磺酸(4-氯-2-甲醯基-6-甲氧基苯酯)(ff10、319mg、0.709mmol)之1,4-二噁烷溶液(2.5ml)中加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(66.8mg、0.0729mmol)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基氧雜蒽(xanthene)-4-基)-二苯基磷烷(83.9mg、0.145mmol)、DIPEA(362μl、2.13mmol)及乙烷硫醇(210μl、2.84mmol)，於100℃攪拌15分鐘。將反應液冷卻至室溫後，加水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(135mg，83%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 231[M+H]+
HPLC保持時間：2.64分(分析條件C)
[實施例602]
化合物ff12
(5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基)甲胺
以與化合物5、6為相同之條件，從5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯甲醛(化合物ff11)合成標題化合物。
[實施例603]
化合物ff13
(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽
於(5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基)甲胺(化合物ff12、105mg、0.452mmol)、TEA(94.0μl，0.678mmol)之THF溶液(1.5ml)中加入Boc2 O(121mg、0.553mmol)，於氮氣環境於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸 鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮獲得N-[(5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物(182mg)灰色固體。
LCMS：m/z 332[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分(分析條件D)
於上述獲得之N-[(5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物(148mg)之EtOAc溶液(1.5ml)中，於冰冷下加入m-CPBA(233mg、0.876mmol)，於氮氣環境回到室溫，攪拌30分鐘。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之粗產物。於此粗產物N-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯之MeOH/EtOAc溶液(60μl/750μl)中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(760μl、3.04mmol)，於60℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，將析出之固體以乙酸乙酯洗滌，獲得標題化合物(99.8mg、90%)無色固體。
LCMS：m/z 264[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件C)
[實施例604]
化合物ff14
N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
於(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物ff13、53.9mg、0.179mmol)、2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2、91.4mg、0.180mmol)、HATU(75.8mg、0.199mmol)之DMF溶液(0.7ml)中加入DIPEA(69.0μl、0.395mmol)，於氮氣環境於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(85.3mg，68%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 697[M+H]+
HPLC保持時間：1.70分(分析條件C)
[實施例605]
化合物ff15
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
化合物A-4為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[3-胺基 -2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff14)合成標題化合物。
[實施例606]
化合物FF-4
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff15)合成標題化合物。
LCMS：m/z 623[M+H]+
HPLC保持時間：1.48分(分析條件C)
[實施例607]
化合物ff16
2-碘-4,5-二甲基苯胺
於3,4-二甲基苯胺(893mg、7.37mmol)及碳酸氫鈉(683mg、8.14mmol)之MeOH/水之混合溶液(7ml/7ml)中分成10 次添加碘(2.06g、8.11mmol)，於氮氣環境於室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加水，以二氯甲烷萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(1.54g，85%)茶色固體。
LCMS：m/z 248[M+H]+
HPLC保持時間：1.91分(分析條件C)
[實施例608]
化合物ff17
2-胺基-4,5-二甲基苯甲腈
於2-碘-4,5-二甲基苯胺(化合物ff16、1.53g、6.21mmol)之DMF溶液(20ml)中加入氰化銅(I)(1.24g、12.4mmol)，於150-160℃進行1.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，加入10%氨水溶液(30ml)及DCM(30ml)，將不溶物以矽藻土過濾除去，以DCM洗滌。將濾液之有機層進行減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(796mg，88%)茶色固體。
LCMS：m/z 147[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分(分析條件D)
[實施例609]
化合物ff18
2-碘-4,5-二甲基苯甲腈
於2-胺基-4,5-二甲基苯甲腈(化合物ff17、682mg、4.67mmol)2,2,2-三氟乙醇/TFA溶液(27ml/2.7ml)中，加入溶於水(2ml)之亞硝酸鈉(392mg、5.68mmol)，於氮氣環境於室溫攪拌。20分鐘後，加入碘化鉀(2.30g、13.9mmol)，再進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(694mg，58%)淡黃色固體。
LCMS：m/z 258[M+H]+
HPLC保持時間：0.85分(分析條件D)
[實施例610]
化合物ff19
2-乙基硫烷基-4,5-二甲基苯甲腈
以與化合物ff11為相同之條件，從2-碘-4,5-二甲基苯甲腈(化合物ff18)合成標題化合物。
[實施例611]
化合物ff20
(2-乙基硫烷基-4,5-二甲基苯基)甲胺
以與化合物2為相同之條件，從2-乙基硫烷基-4,5-二甲基苯甲腈(化合物ff19)合成標題化合物。
[實施例612]
化合物ff21
(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲胺鹽酸鹽
以與化合物ff13為相同之條件，從(2-乙基硫烷基-4,5-二甲基苯基)甲胺(化合物ff20)合成標題化合物。
[實施例613]
化合物ff22
N-[(3R.)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物ff14為相同之條件，從(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物ff21)合成標題化合物。
[實施例614]
化合物ff23
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-4為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff22)合成標題化合物。
[實施例615]
化合物FF-5
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(2-乙基磺醯基-4,5-二甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff23、37.5mg、0.0546mmol)之THF溶液(1ml)中，加入36%鹽酸水溶液(0.274ml、 3.28mmol)，於氮氣環境於室溫攪拌3小時。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)精製，獲得標題化合物(27.1mg，84%)無色固體。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：1.59分(分析條件C)
[實施例616]
化合物ff24
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-4-甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物ff10、ff11、ff12、ff13、ff14、ff15為相同之條件，從5-氯-2-羥基-4-甲基苯甲醛合成標題化合物。惟化合物ff11之條件中，反應溫度於80℃進行。
[實施例617]
化合物FF-6
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-4-甲基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物FF-5為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-4-甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff24)合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：1.71分(分析條件C)
[實施例618]
化合物ff25
2-胺基-3-氯-4-[[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物ff1、ff2為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物24)合成標題化合物。惟化合物ff1之條件中，N-[(3R)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-(三亞甲亞胺-3-基)胺甲酸第三丁酯，溶劑將THF替換為使用氯仿。
[實施例619]
化合物ff26
7-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基 磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物ff14、ff15、FF-4為相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)合成標題化合物。惟化合物ff14之條件中，作為羧酸之2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)替換為使用2-胺基-3-氯-4-[[3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]三亞甲亞胺-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff25)。
[實施例620]
化合物FF-7
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-[[3-(二甲基胺磺醯基胺基)三亞甲亞胺-1-基]甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉
以與化合物E-10為相同之條件，從7-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物ff26)合成標題化合物。
LCMS：m/z 672[M+H]+
HPLC保持時間：1.64分(分析條件C)
[實施例621]
化合物FF-8
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-[[3-(甲基胺磺醯基胺基)三亞甲亞胺-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物F-4為相同之條件，從7-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物ff26)合成標題化合物。
LCMS：m/z 658[M+H]+
HPLC保持時間：1.55分(分析條件C)
[實施例622]
化合物ff27
N-[[1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]三亞甲亞胺-3-基]胺磺醯基]胺甲酸第三丁基
於7-[(3-胺基三亞甲亞胺-1-基)甲基]-8-氯-3-[(5- 氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物ff26、29.4mg、0.0520mmol)、(4-二甲基亞氮烷基吡啶-1-基)磺醯基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氮烷化物((4-dimethylazaniumylidenepyridin-1-yl)sulfonyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxylcarbonyl]azanide)(24.9mg、0.0826mmol)之乙腈溶液(1ml)中加入TEA(15.0μl、0.104mmol)，於65℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，以乙酸乙酯萃取、將有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(18.3mg，47%)無色固體。惟(4-二甲基亞氮烷基吡啶-1-基)磺醯基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]氮烷化物，係依文獻(Organic Letters、第3卷、第2241-2243頁、2001年)記載之方法合成。
LCMS：m/z 744[M+H]+
HPLC保持時間：1.70分(分析條件C)
[實施例623]
化合物FF-9
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-7-[[3-(胺磺醯基胺基)三亞甲亞胺-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉
以與化合物a41為相同之條件，從N-[[1-[[8-氯 -3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]三亞甲亞胺-3-基]胺磺醯基]胺甲酸第三丁酯(化合物ff27)合成標題化合物。
LCMS：m/z 644[M+H]+
HPLC保持時間：1.38分(分析條件C)
[實施例624]
化合物j1
2-胺基-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物21為相同之條件、2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物h6)合成標題化合物。惟乙烯基三氟硼酸鉀替換為使用三氟(甲基)硼酸鉀。
[實施例625]
化合物j2
2-胺基-3-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物j1)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基 -N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。惟溶劑將THF替換為使用氯仿。
[實施例626]
化合物j3
2-胺基-3-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物j2)合成標題化合物。
[實施例627]
化合物j4
N-[(3S)-1-[[3-胺基-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物ff14為相同之條件，從2-胺基-3-甲基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物j3)合成標題化合物。
[實施例628]
化合物j5
N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-甲基-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-4為相同之條件，從N-[(3S)-1-[[3-胺基-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物j4)合成標題化合物。
[實施例629]
化合物J-1
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-甲基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3S)-1-[[3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-甲基-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-甲基胺甲酸第三丁酯(化合物j5)合成標題化合物。
LCMS：m/z 587[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件D)
[實施例630]
化合物j6
2-胺基-3-乙烯基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物21為相同之條件，從2-胺基-3-溴-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物h6)合成標題化合物。
[實施例631]
化合物j7
2-胺基-3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-乙烯基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物j6)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。惟溶劑將THF替換為使用氯仿。
[實施例632]
化合物J-2
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-乙烯基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物j3、j4、j5、J-1為相同之條件，從2-胺基-3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物j7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 599[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件D)
[實施例633]
化合物j8
2-胺基-3-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
於2-胺基-3-乙烯基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物j7，72.1mg，0.148mmol)之EtOAc溶液(3.5ml)中，於室溫加入10%鈀-碳(6.95mg)，於氫氣環境於室溫攪拌14小時。將鈀以矽藻土過濾除去後，以乙酸乙酯洗滌，將濾液及洗 滌液減壓濃縮，獲得標題化合物(69.8mg，96%)淡黃色油狀物質。
LCMS：m/z 488[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分(分析條件K)
[實施例634]
化合物J-3
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-乙基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物j3、j4、j5、J-1為相同之條件，從2-胺基-3-乙基-4-[[(3S)-3-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物j8)合成標題化合物。
LCMS：m/z 601[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
[實施例635]
於(S)-8-溴-3-(5-氯-2-(乙基磺醯基)苄基)-7-((3-(甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(化合物H-12,42.4mg，0.0650mmol)之MeOH溶液(3.5ml)中，於室溫加入甲醇鈉(10.6mg，0.196mmol)，於微波波照射下於120度進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，追加甲醇鈉(21.0mg， 0.389mmol)，於微波照射下於145度進行30分鐘攪拌。再度冷卻至室溫後，加入甲醇鈉(21.0mg，0.389mmol)，於微波照射下於170度進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合液加入乙酸乙酯、水，以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物J-4，3.8mg，10%)、8-溴-3-[(2-乙基磺醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物J-5，19.3mg，46%)、3-[(2-乙基磺醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物J-6，5.1mg，13%)，均為無色泡狀物質。
化合物J-4
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
LCMS：m/z 603[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件D)
化合物J-5
8-溴-3-[(2-乙基磺醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
LCMS：m/z 647[M+H]+
HPLC保持時間：0.54分(分析條件D)
化合物J-6
3-[(2-乙基磺醯基-5-甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
LCMS：m/z 599[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件D)
[實施例636]
化合物J-7
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(甲胺基)哌啶-1-基]甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-8-甲腈
於(S)-8-溴-3-(5-氯-2-(乙基磺醯基)苄基)-7-((3-(甲胺基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(化合物H-12，70.8mg，0.109mmol)之DMF溶液(1.5ml)中，加入氰化銅(I)(12.6mg，0.141mmol)，照射微波並於130-150℃進行20分鐘攪拌。冷卻至室溫後，將反應混合液以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(25.4mg，39%)淡黃色泡狀物質。
LCMS：m/z 598[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件K)
[實施例637]
化合物k1
N-(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)乙醯胺
將3-氯-4-甲基苯胺(5.00g，35.3mmol)、吡啶(4.30ml，53.0mmol)之EtOAc溶液(35ml)冷卻至0度，加入乙酸酐(5.00ml，53.0mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合液加入乙酸乙酯，以1N鹽酸水溶液洗滌4次後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得N-(3-氯-4-甲基苯基)乙醯胺之粗產物。將獲得之粗產物之乙酸溶液(35ml) 冷卻至0度，加入溴(3.40ml，67.1mmol)之乙酸溶液(3.4ml)，於室溫進行20小時攪拌。於反應混合液中加入DCM，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和硫代硫酸鈉水溶液依序洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，將獲得之固體從DCM與正己烷之混合溶劑再結晶，獲得標題化合物(7.90g，85%，2步驟)無色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：8.40(1H，s)，7.49(1H，brs)，7.39(1H，s)，2.31(3H，s)，2.23(3H，s).
[實施例638]
化合物k2
2-乙醯胺-4-氯-5-甲基苯甲酸
將N-(2-溴-5-氯-4-甲基苯基)乙醯胺(化合物k1，7.90g，30.1mmol)之THF溶液(150ml)冷卻至-78度，於氮氣環境加入正丁基鋰之正己烷溶液(41.4ml，66.2mmol)，攪拌30分鐘。於反應混合液通入二氧化碳氣體後，於室溫攪拌15小時。於反應溶液中加入DCM，加入1N鹽酸水溶液使成酸性後，將有機層分離。將有機層減壓濃縮獲得之固體以DCM洗滌，獲得標題化合物(2.50g，37%)淡褐色固體。
LCMS：m/z 228[M+H]+
HPLC保持時間：1.28分(分析條件J)
[實施例639]
化合物k3
2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸
於2-乙醯胺-4-氯-5-甲基苯甲酸(化合物k2,2.55g，11.2mmol)之水溶液(12ml)中加入氫氧化鈉(2.24g，56.0mmol)，於加熱回流下攪拌15小時。將反應混合液冷卻至室溫後，以35%鹽酸水溶液調整溶液之pH為4至5。濾取析出之固體後，以水洗滌，獲得標題化合物(1.89g，91%)黃色固體。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6 )δ：7.63(1H，s)，6.83(1H，s)，2.17(3H，s).
[實施例640]
化合物k4
2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物B-3為相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸(化合物k3)合成標題化合物。
[實施例641]
化合物k5
2-胺基-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物21、22、23為相同之條件，從2-胺基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物k4)合成標題化合物。惟化合物22之條件中，AD-mix-α替換為使用AD-mix-β。
[實施例642]
化合物k6
2-胺基-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物34為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物k5)合成標題化合物。惟反應係於加熱回流下進行。
[實施例643]
化合物k7
2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物k6)合成標題化合物。惟溫度於65度進行。
[實施例644]
化合物k8
2-胺基-3-氯-5-甲基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸乙酯(化合物k7)合成標題化合物。惟(S)-吡咯啶-3-基-胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[(3R)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯。又，溶劑THF替換為使用DCM。
[實施例645]
化合物k9
2-胺基-3-氯-5-甲基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-甲基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸乙酯(化合物k8)合成標題化合物。
[實施例646]
化合物k10
N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-甲基苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物26為相同之條件，從5-氯-2-乙烷磺醯基-苄胺鹽酸鹽(化合物3)合成標題化合物。惟2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-三氟甲基-苯甲酸(化合物25)替換為使用2-胺基-3-氯-5-甲基-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]苯甲酸(化合物k9)，溶劑DCM替換為使用DMF。
[實施例647]
化合物k11
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-甲基-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物37為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-6-甲基苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物k10)合成標題化合物。
[實施例648]
化合物K-1
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-甲基-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物k11)合成標題化合物。
LCMS：m/z 539[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分(分析條件K)
[實施例649]
化合物k12
2-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物B-3為相同之條件，從2-胺基-4-甲基苯甲酸合成標題化合物。
[實施例650]
化合物k13
2-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物k12)合成標題化合物。惟NCS替換為使用 NBS。又，於室溫反應。
[實施例651]
化合物k14
2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物k13)合成標題化合物。惟未添加三乙胺。
[實施例652]
化合物k15
2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物k14)合成標題化合物。
[實施例653]
化合物k16
2-胺基-5-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯甲酸乙酯
於2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物k15，20.3g，32.9mmol)之水/丙酮混合溶液(330ml，1：2)中加入硝酸銀(I)(27.9g，164mmol)，於65度進行1小時攪拌後，將反應混合液以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得粗產物的2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯與2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯之混合物(15.4g)淡黃色固體。於獲得之粗產物之甲苯溶液(330ml)中加入乙二醇(0.9ml，161mmol)、對甲苯磺酸(627mg、3.29mmol)，於加熱回流下攪拌15小時。於反應混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使成鹼性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(3.50g，34%)黃色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ：8.03(1H，s)，6.93(1H，s)，5.98(1H，s)，5.78(2H，brs)，4.33(2H，q，J=7.1Hz)，4.05-4.15(4H，m)，1.39(3H，t，J=7.1Hz).
[實施例654]
化合物k17
2-胺基-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯
於2-胺基-5-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯甲酸乙酯(化合物k16，1.00g，3.16mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(145mg，0.160mmol)、參(2-甲基苯基)膦(97.0mg，0.320mmol)之乙腈溶液(32ml)中，加入三正丁基(乙烯基)錫(1.11ml，3.80mmol)，於90度攪拌15小時。將反應混合液冷卻至室溫，加入EtOAc，以飽和食鹽水洗滌後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(EtOAc/正己烷)精製，獲得標題化合物(615mg，74%)黃色固體。
LCMS：m/z 264[M+H]+
HPLC保持時間：1.59分(分析條件J)
[實施例655]
化合物k18
2-胺基-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-乙基苯甲酸乙酯
以與化合物j8為相同之條件，從2-胺基-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-乙烯基苯甲酸乙酯(化合物k17)合成標題化合物。
[實施例656]
化合物k19
2-胺基-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物38為相同之條件，從2-胺基-4-(1,3-二氧戊環-2-基)-5-乙基苯甲酸乙酯(化合物k18)合成標題化合物。惟，於室溫反應。
[實施例657]
化合物k20
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-乙基-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物k7、k8、k9、k10、k11為相同之條件，從2-胺基-5-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物k19)合成標題化合物。惟化合物k7之條件中，溫度於室溫進行，化合物k8之條件中，溶劑DCM替換為使用氯仿。
[實施例658]
化合物K-2
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺 醯基苯基)甲基]-6-乙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-乙基-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物k20)合成標題化合物。
LCMS：m/z 553[M+H]+
HPLC保持時間：0.52分(分析條件K)
[實施例659]
化合物k21
2-胺基-4-甲醯基-5-溴苯甲酸乙酯
於2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸乙酯(化合物k15，7.00g，11.4mmol)之水/丙酮混合溶液(112ml，1：2)中加入硝酸銀(I)(9.70g，56.8mmol)，於65度進行1小時攪拌後，將反應混合液以EtOAc萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗滌後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得為粗產物之2-[雙[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲酸乙酯與2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]-5-溴-4-甲醯基苯甲 酸乙酯之混合物(3.53g)淡褐色固體。於獲得之粗產物之DCM溶液(94ml)中加入4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(9.4ml)，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合液加入飽和碳酸氫鈉水溶液使成鹼性後，以EtOAc萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之固體從DCM與正己烷之混合溶劑再結晶，獲得標題化合物(1.37g，51%，2步驟)黃色固體。
LCMS：m/z 272[M+H]+
HPLC保持時間：1.79分(分析條件J)
[實施例660]
化合物k22
2-胺基-5-溴-3-氯-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-溴苯甲酸乙酯(化合物k21)合成標題化合物。惟反應於室溫進行。
[實施例661]
化合物k23
2-胺基-3-氯-5-乙烯基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
以與化合物k17為相同之條件，從2-胺基-5-溴-3-氯-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物k22)合成標題化合物。
[實施例662]
化合物k24
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-乙烯基-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物k8、k9、k10、k11為相同之條件，從2-胺基-3-氯-5-乙烯基-4-甲醯基苯甲酸乙酯(化合物k23)合成標題化合物。惟化合物k8之條件中，溶劑DCM替換為使用氯仿。
[實施例663]
化合物K-3
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-乙烯基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-乙烯基-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物k24) 合成標題化合物。惟溶劑將乙酸乙酯替換為使用1,4-二噁烷。
LCMS：m/z 551[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件K)
[實施例664]
化合物l1
4-氯-2-碘-6-甲基苯胺
於4-氯-2-甲基苯胺(1.69g、12.0mmol)之DMF溶液(27ml)中加入NIS(2.95g、13.1mmol)，於氮氣環境於室溫進行1.5小時攪拌。加入NIS(738mg、3.28mmol)再進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得標題化合物(1.51g，47%)淡茶色固體。
LCMS：m/z 268[M+H]+
HPLC保持時間：2.68分(分析條件C)
[實施例665]
化合物l2
2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲腈
以與化合物ff17為同樣之條件，從4-氯-2-碘-6-甲基苯胺(化合物l1)合成標題化合物。惟反應溫度係於150℃至160℃進行。
[實施例666]
化合物l3
5-氯-2-碘-3-甲基苯甲腈
以與化合物ff18為相同之條件，從2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲腈(化合物l2)合成標題化合物。
[實施例667]
化合物l4
5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯甲腈
以與化合物ff11為相同之條件，從5-氯-2-碘-3-甲基苯甲腈(化合物l3)合成標題化合物。惟溫度係於80℃進行。
[實施例668]
化合物l5
(5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯基)甲胺2,2,2-三氟乙酸鹽
於氫化鋁鋰(27.5mg、0.579mmol)之THF溶液(4.5ml)中，於冰冷下加入5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯甲腈(化合物l4、95.4mg、0.450mmol)之THF溶液(2ml)，於氮氣環境回到室溫，進行5小時攪拌。於冰冷下再加入氫化鋁鋰(35.8mg、0.754mmol)，於氮氣環境回到室溫，攪拌2.5小時。於冰冷下於反應懸浮液中加入水(25μl)、5N氫氧化鈉水溶液(25μl)、THF(600μl)、及水(60μl)，攪拌30分鐘後，以矽藻土濾去不溶物，以THF洗滌。將濾液進行減壓濃縮，將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(69.3mg，47%)無色固體。
LCMS：m/z 216[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分(分析條件K)
[實施例669]
化合物l6
(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽
以與化合物ff13為相同之條件，從(5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯基)甲胺2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物l5)合成標題化合物。
[實施例670]
化合物l7
N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物ff14為相同之條件，從((5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物l6)合成標題化合物。
[實施例671]
化合物l8
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-4為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物l7)合成標題化合物。
[實施例672]
化合物L-1
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基-3-甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物l8)，合成標題化合物。
LCMS：m/z 607[M+H]+
HPLC保持時間：0.59分(分析條件K)
[實施例673]
化合物L-2
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]哌啶-4-羧醯胺
以與化合物F-5為相同之條件，從7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-54)，合成標題化合物。惟2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]乙酸替換為使用1-[(2-甲 基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-羧酸，HBTU替換為使用HATU。
LCMS：m/z 704[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分(分析條件K)
[實施例674]
化合物L-3
4-胺基-N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]丁醯胺
以與化合物L-2為相同之條件，從7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物F-54)，合成標題化合物。惟1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-羧酸替換為使用4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]丁酸。
LCMS：m/z 678[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分(分析條件K)
[實施例675]
化合物l9
(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧酸乙酯
以與化合物b12為相同之條件，從8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-醛(化合物F-45)合成標題化合物。惟N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯替換為使用(3R)-哌啶-3-羧酸乙酯，溶劑將THF替換為使用氯仿。又，溫度於0℃進行。
[實施例676]
化合物L-4
(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧酸
以與化合物25為相同之條件，從(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧酸乙酯(化合物l9)，合成標題化合物。
LCMS：m/z 622[M+H]+
HPLC保持時間：0.60分(分析條件K)
[實施例677]
化合物L-5
(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側 氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]哌啶-3-羧醯胺
於(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物L-4,55mg，0.084mmol)、HATU(44mg，0.116mmol)之乙腈溶液(2ml)中，加入N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(9.3mg，0.106mmol)、DIPEA(46μL，0.266mmol)，於室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合液加水，以EtOAc萃取2次。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(MeOH/DCM)精製，獲得標題化合物(36mg，65%)無色固體。
LCMS：m/z 692[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件K)
[實施例678]
化合物l10
N-[2-[[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物L-5為相同之條件，從(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物L-4)，合成標題化合物。惟N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺替換為使用N-(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯。
[實施例679]
化合物L-6
(3R)-N-(2-胺基乙基)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧醯胺
以與化合物B-1為相同之條件，從N-[2-[[(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物l10)，合成標題化合物。
LCMS：m/z 664[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件K)
[實施例680]
化合物L-7
(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]-N-哌啶-4-基哌啶-3-羧醯胺
以與化合物l10、L-6為相同之條件，從(3R)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-羧酸(化合物L-4)合成標題化合物。惟化合物l10之條件中，N-(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯替換為使用4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯。
LCMS：m/z 704[M+H]+
HPLC保持時間：0.45分(分析條件K)
[實施例681]
化合物m1
N-[(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯
於(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲胺(化合物ff8、435mg、1.74mmol)之THF溶液(17ml)中加入Boc2 O(454mg、2.08mmol)及TEA(483μl，3.48mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙 酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(510mg，84%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：7.17-7.42(8H，m)，4.91(1H，brs)，4.39(2H，d，J=4.5Hz)，1.44(9H，s).
[實施例682]
化合物m2
(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲胺鹽酸鹽
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲基]胺甲酸第三丁酯(化合物m1)合成標題化合物。惟溫度於40℃進行。
[實施例683]
化合物m3
2-胺基-N-[(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物m2)合成標題化合物。惟2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物25)替換為使用2- 胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例684]
化合物M-1
3-[(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-N-[(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物m3)合成標題化合物。
LCMS：m/z 463[M+H]+
HPLC保持時間：1.01分(分析條件K)
[實施例685]
化合物M-2
3-[[2-(苯亞磺醯基)-5-氯苯基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-[(5-氯-2-苯基硫烷基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物M-1、40mg、0.086mmol)之 EtOAc溶液(1.6ml)中，於冰冷下加入m-CPBA(5.8mg、0.026mmol)，2小時後再加入m-CPBA(5.8mg、0.026mmol)。2小時後再加入m-CPBA(6.8mg、0.030mmol)，於冰冷下攪拌2小時。將反應混合物通過胺基矽膠後減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(23.9mg，58%)。
LCMS：m/z 479[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分(分析條件K)
[實施例686]
化合物M-3
3-[(5-氯-2-乙基亞磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物m1，m2，m3，M-1，M-2為相同之條件，從(5-氯-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物2)合成標題化合物。
LCMS：m/z 431[M+H]+
HPLC保持時間：0.73分(分析條件K)
[實施例687]
化合物m4
2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯甲腈
以與化合物1為相同之條件，從2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈合成標題化合物。
[實施例688]
化合物m5
[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]甲胺
以與化合物2為相同之條件，從2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯甲腈(化合物m4)合成標題化合物。
[實施例689]
化合物m6
[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲胺鹽酸鹽
以與化合物ff13為相同之條件，從[2-乙基硫烷基-5-(三氟甲基)苯基]甲胺(化合物m5)合成標題化合物。
[實施例690]
化合物m7
2-胺基-3-氯-N-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物ff14為相同之條件，從[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲胺鹽酸鹽(化合物m6)合成標題化合物。惟2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)替換為使用2-胺基-3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物a19)。
[實施例691]
化合物M-4
8-氯-3-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-3-氯-N-[[2-乙基磺醯基-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物m7)合成標題化合物。
LCMS：m/z 515[M+H]+
HPLC保持時間：0.88分(分析條件K)
[實施例692]
化合物m8
2-溴-5-乙氧基苯甲醛
於2-溴-5-羥基苯甲醛(406mg、2.02mmol)之DMF溶液(1.6ml)中，加入碳酸鉀(560mg、4.05mmol)及碘乙烷(243μl，3.03mmol)，於50℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加水，以第三丁基甲醚/正己烷(1：1)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得標題化合物的粗產物。
LCMS：m/z 268[M+H]+
HPLC保持時間：0.93分(分析條件K)
[實施例693]
化合物m9
5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯甲醛
以與化合物ff11為相同之條件，從2-溴-5-乙氧基苯甲醛(化合物m8)合成標題化合物。
[實施例694]
化合物m10
(5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯基)甲胺
以與化合物5、6為相同之條件，從5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯甲醛(化合物m9)合成標題化合物。
[實施例695]
化合物M-5
8-氯-3-[(5-乙氧基-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物m6，m7，M-4為相同之條件，從(5-乙氧基-2-乙基硫烷基苯基)甲胺(化合物m10)合成標題化合物。
LCMS：m/z 491[M+H]+
HPLC保持時間：0.86分(分析條件K)
[實施例696]
化合物n1
2-乙基硫烷基-5-甲基苯甲腈
以與化合物1為相同之條件，從2-氟-5-甲基苯甲腈合成標題化合物。
[實施例697]
化合物n2
(2-乙基硫烷基-5-甲基苯基)甲胺
以與化合物2為相同之條件，從2-乙基硫烷基-5-甲基苯甲腈(化合物n1)合成標題化合物。
[實施例698]
化合物n3
(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽
以與化合物ff13為相同之條件，從(2-乙基硫烷基-5-甲基苯基)甲胺(化合物n2)合成標題化合物。
[實施例699]
化合物n4
N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物ff14為相同之條件，從(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物n3)合成標題化合物。
[實施例700]
化合物n5
N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物A-4為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[3-胺基-2-氯-4-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基胺甲醯基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合物n4)合成標題化合物。
[實施例701]
化合物N-1
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物a41為相同之條件，從N-[(3R)-1-[[8-氯-3-[(2-乙基磺醯基-5-甲基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(化合 物n5)合成標題化合物。惟溶劑係添加THF。
LCMS：m/z 573[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件K)
[實施例702]
化合物n6
4-氯吡啶-3-甲腈
於4-氯吡啶-3-胺(1.29g、10.0mmol)之乙醇溶液(10ml)中於0度加入48%四氟硼酸水溶液(10ml)。於獲得之混合溶液中於同溫加入亞硝酸鈉(725mg、10.5mmol)之水溶液(10ml)，於同溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以乙醇洗滌後，將獲得之褐色固體(1.94g)溶於乙腈(10ml)。於獲得之溶液中於0度加入氰化鈉(980mg、20.0mmol)及氰化銅(I)(896mg、10.0mmol)之水(10ml)及乙腈(1ml)混合溶液，邊緩慢升溫到室溫邊攪拌10小時。將反應混合物冷卻至0度後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌5分鐘。將獲得之溶液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(605mg，44%)淡黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：8.87(1H，s)，8.72(1H，d，J=3.9Hz)，7.51(1H，d，J=3.9Hz).
[實施例703]
化合物n7
4-乙基硫烷基吡啶-3-甲腈
以與化合物1為相同之條件，從4-氯吡啶-3-甲腈(化合物n6)合成標題化合物。惟乙烷硫醇替換為使用乙烷硫醇鈉。
[實施例704]
化合物n8
(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲胺
於4-乙基硫烷基吡啶-3-甲腈(化合物n7、306mg、1.86mmol)之甲醇溶液(20ml)中加入2M氨甲醇溶液(6ml)及50%倫尼鎳懸浮水溶液(6ml)，於氫氣環境於50度攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫後，濾去不溶物，以甲醇洗滌。合併濾液及洗滌液，減壓濃縮並在得到之殘渣中加入乙酸乙酯。將獲得之溶液以飽和食鹽水洗滌，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(86mg，27%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3 )δ：8.38(1H，s)，8.36(1H，d，J=3.9Hz)，7.09(1H，d，J=3.9Hz)，3.88(2H，s)，3.03(2H，q，J=5.4Hz)，1.42(3H，t，J=5.4Hz).
[實施例705]
化合物n9
2-胺基-N-[(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲胺(化合物n8)合成標題化合物。惟羧酸將2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物25)替換為使用2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例706]
化合物n10
3-[(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-[(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物n9)合成標題化合物。
[實施例707]
化合物N-2
3-[(4-乙基磺醯基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從3-[(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物n10)合成標題化合物。惟反應溫度定於30度進行。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間：0.67分(分析條件K)
[實施例708]
化合物n11
4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
以與化合物c11為相同之條件，從4-氟-2-硝基苯甲酸合成標題化合物。惟溶劑將EtOH替換為使用MeOH，反應溫度定為65度進行。
[實施例709]
化合物n12
4-(4-甲氧基羰基-3-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(化合物n11，69.0mg，0.346mmol)、DIPEA(0.181ml、1.04mmol)之DMF溶液(1.7ml) 中，加入4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(104mg，0.520mmol)，於室溫攪拌。17小時後，將反應混合液加熱到70度。1小時後，加入4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(104mg，0.520mmol)與DIPEA(0.181ml、1.04mmol)。再1小時後，加入4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(104mg，0.520mmol)與DIPEA(0.181ml、1.04mmol)。1小時後，將反應混合液冷卻至室溫，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(64.0mg、49%)黃色固體。
LCMS：m/z 324[M-(2-甲基丙烯)+H]+
HPLC保持時間：0.86分(分析條件K)
[實施例710]
化合物n13
4-[4-甲氧基羰基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3-硝基苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物17為相同之條件，從4-(4-甲氧基羰基-3-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n12)合成標題化合物。惟反應溫度定為50度進行。
[實施例711]
化合物n14
2-胺基-4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]胺基]苯甲酸
以與化合物30為相同之條件，從4-[4-甲氧基羰基-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3-硝基苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n13)合成標題化合物。惟反應溫度定為80度進行。
[實施例712]
化合物n15
2-胺基-5-溴-4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]胺基]苯甲酸
以與化合物24為相同之條件，從2-胺基-4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]胺基]苯甲酸(化合物n14)合成標題化合物。惟NCS替換為使用NBS，反應溫度於室溫進行。
[實施例713]
化合物n16
4-[5-胺基-2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物ff14為相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物3)合成標題化合物。惟作為羧酸，將2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)替換為使用2-胺基-5-溴-4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]胺基]苯甲酸(化合物n15)，作為縮合劑，將HATU替換為使用HBTU，作為溶劑，將DMF替換為使用DCM。
[實施例714]
化合物n17
4-[[6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-4相同之方法，從4-[5-胺基-2-溴-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]-N-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]苯胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n16)合成標題化合物。
[實施例715]
化合物N-3
6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-(哌啶-4-基胺基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[[6-溴-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n17)合成標題化合物。
LCMS：m/z 555[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件K)
[實施例716]
化合物n18
3-乙基硫烷基吡啶-4-甲腈
以與化合物1為相同之條件，從3-氯吡啶-4-甲腈合成標題化合物。惟乙烷硫醇替換為使用乙烷硫醇鈉。
[實施例717]
化合物n19
(3-乙基硫烷基吡啶-4-基)甲胺
以與化合物n8為相同之條件，從3-乙基硫烷基吡啶-4-甲腈(化合物n18)合成標題化合物。惟反應溫度於室溫進行。
[實施例718]
化合物n20
2-胺基-N-[(3-乙基硫烷基吡啶-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物26為相同之條件，從(3-乙基硫烷基吡啶-4-基)甲胺(化合物n19)合成標題化合物。惟作為羧酸，將2-胺基-3-氯-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物25)替換為使用2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸。
[實施例719]
化合物n21
3-[(3-乙基硫烷基吡啶-4-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物37為相同之條件，從2-胺基-N-[(3-乙基硫烷基吡啶-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物n20)合成標題化合物。
[實施例720]
化合物N-6
3-[(3-乙基磺醯基吡啶-4-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物11為相同之條件，從3-[(3-乙基硫烷基吡啶-4-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物n21)合成標題化合物。惟作為溶劑，將DCM替換為使用乙酸乙酯，反應溫度定於0度進行。
LCMS：m/z 414[M+H]+
HPLC保持時間：0.66分(分析條件K)
[實施例721]
化合物n22
N-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基(化合物F-127)合成標題化合物。惟，作為胺，將N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-甲基-N-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(3S)-哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯，並添加碳酸鉀。
[實施例722]
化合物N-7
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-[2-(甲胺基)乙胺基]哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從N-[(3S)-1-[[8- 氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]-N-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯(化合物n22)合成標題化合物。
LCMS：m/z 650[M+H]+
HPLC保持時間：0.46分(分析條件K)
[實施例723]
化合物n23
N-[2-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氧基乙基]胺甲酸苄酯
以與化合物f25為相同之條件，從甲烷磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基(化合物F-127)合成標題化合物。惟，作為胺，將N-[[(2R)-哌啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[2-[(3S)-哌啶-3-基]氧基乙基]胺甲酸苄酯，並添加碳酸鉀。
[實施例724]
化合物N-8
7-[[(3S)-3-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於N-[2-[(3S)-1-[[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基]哌啶-3-基]氧基乙基]胺甲酸苄酯(化合物n23、26.0mg、0.034mmol)中，加入25%溴化氫乙酸溶液(1ml)於室溫攪拌1小時半。將反應混合液使用水、DMSO稀釋後，以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(13.0mg，60%)無色固體。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.44分(分析條件K)
[實施例725]
化合物N-9
8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-[[(3S)-3-(2-羥基乙胺基)哌啶-1-基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物n22、N-7為相同之條件，從甲烷磺酸[8-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-7-基]甲基(化合物F-127)合成標題化合物。惟化合物n22之條件中，N-甲基-N-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(3S)-哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯替換為使用N-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺 甲酸第三丁酯。
LCMS：m/z 637[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件K)
[實施例726]
化合物n24
2-胺基-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
以與化合物F-126為相同之條件，從2-胺基-4-甲醯基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物23)合成標題化合物。惟溶劑THF替換為使用MeOH。
[實施例727]
化合物n25
2-胺基-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(化合物n24)合成標題化合物。
[實施例728]
化合物n26
2-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
以與化合物ff14為相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物3)合成標題化合物。惟作為羧酸，從2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)替換為使用2-胺基-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物n25)，作為縮合劑，將HATU替換為使用HBTU，作為溶劑，將DMF替換為使用DCM。
[實施例729]
化合物n27
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於2-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-4-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物n26，100mg，0.222mmol)之DMF溶液(1.7ml)中，加入DBU(0.080ml，0.532mmol)與CDI(216mg、1.33mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應混合液中加入1N鹽酸水溶液，以乙酸乙酯與正己烷之混合溶劑萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮。將獲得之殘渣溶於 MeOH(2ml)，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.444ml、0.444mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(93.0mg、88%)無色固體。
LCMS：m/z 477[M+H]+
HPLC保持時間：0.73分(分析條件K)
[實施例730]
化合物n28
7-(溴甲基)-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
於3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物n27，103mg，0.216mmol)、四溴化碳(107mg，0.324mmol)之THF溶液(2.1ml)中，加入三苯基膦(85.0mg，0.324mmol)，於室溫攪拌。3小時後，加入四溴化碳(107mg，0.324mmol)與三苯基膦(85.0mg，0.324mmol)，再進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)精製，獲得標題化合物(103mg、產率88%)無色固體。
LCMS：m/z 539[M+H]+
HPLC保持時間：0.88分(分析條件K)
[實施例731]
化合物N-10
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-(吡啶-4-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
將7-(溴甲基)-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物n28、50.0mg，0.093mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(24.7mg，0.120mmol)、碳酸鉀(38.4mg，0.278mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(11.1mg，9.64μmol)之1,2-二甲氧基乙烷/水(2/1)之混合溶劑懸浮液(0.90mL)於70度攪拌2小時。於反應混合液中加入水與乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以製備性HPLC(水/乙腈、0.05%TFA)精製，獲得標題化合物(7.5mg，15%)無色固體。
LCMS：m/z 538[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件K)
[實施例732]
化合物n29
5-溴-4-甲基-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯
以與化合物17為相同之條件，從2-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物k13)合成標題化合物。
[實施例733]
化合物n30
5-溴-4-(溴甲基)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯
以與化合物12為相同之條件，從5-溴-4-甲基-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯(化合物n29)合成標題化合物。
[實施例734]
化合物n31
5-溴-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯
以與化合物d1為相同之條件，從5-溴-4-(溴甲基)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯(化合物n30)合成標題化合物。惟胺，係將哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為使用1-甲基哌嗪。
[實施例735]
化合物n32
5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯
以與化合物J-7為相同之條件，從5-溴-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯(化合物n31)合成標題化合物。惟反應溫度定為170度進行。
[實施例736]
化合物n33
2-胺基-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯
以與化合物B-1為相同之條件，從5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]苯甲酸乙酯(化合物n32)合成標題化合物。
[實施例737]
化合物n34
2-胺基-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸
以與化合物25為相同之條件，從2-胺基-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物n33)合成標題化合物。
[實施例738]
化合物n35
2-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲醯胺
以與化合物ff14為相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物3)合成標題化合物。惟作為羧酸，將2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)替換為使用2-胺基-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物n34)。
[實施例739]
化合物N-11
3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-[(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-甲腈
以與化合物A-4為相同之條件，從2-胺基-N-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-5-氰基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲醯胺(化合物n35)合成標題化合物。
LCMS：m/z 516[M+H]+
HPLC保持時間：0.48分(分析條件D)
[實施例740]
化合物N-12
3-[(4-乙基亞磺醯基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物M-2為相同之條件，從3-[(4-乙基硫烷基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(化合物n10)合成標題化合物。惟反應溫度於室溫進行。
LCMS：m/z 398[M+H]+
HPLC保持時間：0.56分(分析條件K)
[實施例741]
化合物N-13
7-[[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基]-8-氯-3-[[2-乙基磺醯基 -5-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物n1、n2、n3、n4、n5、N-1為相同之條件，從2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈合成標題化合物。
LCMS：m/z 627[M+H]+
HPLC保持時間：0.57分(分析條件K)
[實施例742]
化合物n36
5-氯-4-氟-2-硝基苯甲酸
將3-氯-4-氟苯甲酸(300mg，1.72mmol)之硫酸(1ml)與DCM(2ml)之混合溶液冷卻至0度，滴加發煙硝酸(1ml)後，於室溫攪拌7小時。於反應混合液中加入二氯甲烷與冰水並分液後，將水層以二氯甲烷萃取2次。將合併的有機層以飽和食鹽水洗滌2次後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
LCMS：m/z 218[M-H]-
HPLC保持時間：0.54分(分析條件K)
[實施例743]
化合物n37
5-氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]氧基-2-硝基苯甲酸
將4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(138mg，0.683mmol)之DMF溶液(0.5ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>60%油性、27.3mg、0.683mmol)，於0度攪拌10分鐘。加入5-氯-4-氟-2-硝基苯甲酸(化合物n36、50.0mg、0.228mmol)，升溫至室溫，攪拌30分鐘。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮而獲得標題化合物之粗產物。
LCMS：m/z 401[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分(分析條件K)
[實施例744]
化合物n38
2-胺基-5-氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]氧基苯甲酸
以與化合物30為相同之條件，從5-氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]氧基-2-硝基苯甲酸(化合物n37)合成標題化合物。惟反應溫度定為80度進行。
[實施例745]
化合物n39
4-[5-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
化合物ff14為相同之條件，從(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽(化合物3)合成標題化合物。惟作為羧酸，將2-胺基-3-氯-4-[[(3R)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(化合物ff2)替換為使用2-胺基-5-氯-4-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]氧基苯甲酸(化合物n38)，作為縮合劑，將HATU替換為使用HBTU，作為溶劑，將DMF替換為使用DCM。
[實施例746]
化合物n40
4-[[6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與化合物A-4為相同之條件，從4-[5-胺基-2-氯-4-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基胺甲醯基]苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n39)合成標題化合物。
[實施例747]
化合物N-14
6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-7-哌啶-4-基氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
以與化合物B-1為相同之條件，從4-[[6-氯-3-[(5-氯-2-乙基磺醯基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-7-基]氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物n40)合成標題化合物。
LCMS：m/z 512[M+H]+
HPLC保持時間：0.49分(分析條件K)
[實施例748]
胺1
N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
將N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(302mg、1.46mmol)、三乙胺(0.815ml、5.85mmol)之DCM溶液(3mL)冷卻至0度後，費時5分鐘滴加氯甲酸苄酯(0.272ml、1.91mmol)之DCM溶液(1.5ml)，並於0度攪拌2小時半。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2R)-2-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(410mg， 81%)無色固體。
LCMS：m/z 335[M+H]+
HPLC保持時間：0.83分(分析條件D)
將(2R)-2-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(407mg，1.22mmol)、碘化甲烷(0.379ml，6.09mmol)之DMF溶液(2.4ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>61%油性、96.5mg、2.45mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯與己烷之混合溶劑萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2R)-2-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(414mg，97%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 349[M+H]+
HPLC保持時間：0.90分(分析條件D)
於(2R)-2-[[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]甲基]吡咯啶-1-羧酸苄酯(410mg，1.18mmol)之MeOH溶液(4.1ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(43.5mg)，於氫氣環境於室溫攪拌15小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(253mg，quant.)無色油狀物質。
1H-NMR(270MHz，CDCl3 )δ：2.73-3.51(5H，m)，2.91(3H，s)，1.26-1.99(4H，m)，1.46(9H，s).
[實施例749]
胺2
N-甲基-N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)為相同之條件，從N-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3 )δ：2.76-3.46(5H，m)，2.91(3H，s)，1.26-1.97(4H，m)，1.46(9H，s).
[實施例750]
胺3
N-甲基-N-[[(3R)-吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)為相同之條件，從N-[[(3R)-吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：2.79-3.31(5H，m)，2.87(3H，s)，2.59-2.69(1H，m)，2.31-2.49(1H，m)，1.79-1.95(1H，m)，1.34-1.53(1H，m)，1.46(9H，s).
[實施例751]
胺4
N-甲基-N-[[(3S)-吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)為相同之條件，從N-[[(3S)-吡咯啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：2.75-3.32(5H，m)，2.87(3H，s)，2.57-2.69(1H，m)，2.32-2.46(1H，m)，1.80-1.94(1H，m)，1.35-1.55(1H，m)，1.46(9H，s).
[實施例752]
胺5
N-甲基-N-[[(3S)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)為相同之條件，從N-[[(3S)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：2.74-3.28(4H，m)，2.85(3H，s)，2.50-2.63(1H，m)，2.23-2.41(1H，m)，1.36-1.86(4H，m)，1.45(9H，s)，1.00-1.19(1H，m).
[實施例753]
胺6
N-甲基-N-[[(3R)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯
以與N-甲基-N-[[(2R)-吡咯啶-2-基]甲基]胺甲酸第三丁酯(胺1)為相同之條件，從N-[[(3R)-哌啶-3-基]甲基]胺甲酸第三丁酯合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：2.67-3.31(4H，m)，2.84(3H，s)，2.48-2.64(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，1.31-1.92(4H，m)，1.45(9H，s)，0.97-1.20(1H，m).
[實施例754]
胺7
4,4-二氟-1-吡咯啶-3-基哌啶
4,4-二氟-1-吡咯啶-3-基哌啶，係依專利(WO2006134481)記載之方法，從3-側氧基吡咯啶-1-羧酸苄酯合成。
[實施例755]
胺8
4-氟-1-吡咯啶-3-基哌啶
4-氟-1-吡咯啶-3-基哌啶，依照與4,4-二氟-1-吡咯 啶-3-基哌啶(胺7)相同之方法，從3-側氧基吡咯啶-1-羧酸苄酯合成。
[實施例756]
胺9
1-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡咯啶-2-酮
1-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡咯啶-2-酮，係依專利(WO2003051868)記載之方法，從(3R)-1-苄基吡咯啶-3-胺合成。
[實施例757]
胺10
(3R)-3-丙烯-2-氧基吡咯啶
將(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(195mg、1.04mmol)之DMF溶液(2ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>50%油性、75.0mg、1.56mmol)，維持0度攪拌10分鐘。加入溴丙烯(0.176ml，2.08mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯與己烷之混合溶劑萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌2次後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3R)-3-丙烯-2-氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(230mg，97%)無色 油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：5.83-5.98(1H，m)，5.23-5.33(1H，m)，5.14-5.22(1H，m)，4.04-4.14(1H，m)，3.93-4.03(2H，m)，3.32-3.53(4H，m)，1.87-2.07(2H，m)，1.46(9H，s).
使(3R)-3-丙-2-烯氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(230mg，1.01mmol)溶於4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，獲得標題化合物之鹽酸鹽(173mg，quant.)茶色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ：9.37(1H，s)，9.16(1H，s)，5.80-5.97(1H，m)，5.22-5.37(1H，m)，5.11-5.21(1H，m)，4.14-4.28(1H，m)，3.97(2H，d，J=4.9Hz)，3.04-3.32(4H，m)，1.82-2.11(2H，m).
[實施例758]
胺11
(2S)-正丙烷-2-基吡咯啶-2-羧醯胺
將(2S)-1-苯基甲氧基羰基吡咯啶-2-羧酸(200mg，0.802mmol)、HATU(458mg，1.21mmol)、丙烷-2-胺(89.4μl，1.04mmol)之DCM溶液(4ml)冷卻至0度，加入DIPEA(0.277ml，1.61mmol)，邊緩慢升溫至室溫，邊攪拌2小時半。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮 並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2S)-2-(丙烷-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(233mg，quant.)無色固體。
LCMS：m/z 291[M+H]+
HPLC保持時間：0.64分(分析條件D)
將(2S)-2-(丙烷-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(233mg，0.802mmol)之MeOH溶液(16ml)通入連續氫化反應裝置(Thalesnano公司製、H-cube)(10%鈀-碳匣、流速1ml/分、氫壓1大氣壓)。經已通過裝置後之溶液減壓濃縮，獲得標題化合物(117mg，93%)無色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：7.30-7.54(1H，m)，3.95-4.15(1H，m)，3.64-3.79(1H，m)，2.96-3.08(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，2.05-2.21(1H，m)，1.83-1.97(1H，m)，1.63-1.80(2H，m)，1.01-1.26(6H，m).
[實施例759]
胺12
(2S)-2-甲基吡咯啶-2-羧醯胺
(2S)-2-甲基吡咯啶-2-羧醯胺，係依專利(WO2011000855)記載之方法從(2S)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸合成。
[實施例760]
胺13
(3S)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺
(3S)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺，係依專利(WO2011160020)記載之方法，從(3S)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]吡咯啶-3-羧酸合成。
[實施例761]
胺14
(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-羧醯胺
以與(3S)-N-甲基吡咯啶-3-羧醯胺(胺13)相同之方法，從(3S)-1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]吡咯啶-3-羧酸合成標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：2.81-3.34(11H，m)，1.86-2.15(2H，m).
[實施例762]
胺15
(2R)-N-甲基吡咯啶-2-羧醯胺
將(2R)-1-苯基甲氧基羰基吡咯啶-2-羧酸(300mg、1.20mmol)、甲胺鹽酸鹽(81.3mg、1.20mmol)、 WSCDI(254mg、1.32mmol)、HOBT(206mg、1.32mmol)之DCM溶液(12ml)冷卻至0度，加入三乙胺(0.336ml、2.41mmol)，於室溫攪拌7小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2R)-2-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(317mg、quant.)無色油狀物質。
LCMS：m/z 263[M+H]+
HPLC保持時間：0.53分(分析條件D)
將(2R)-2-(甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(317mg，1.21mmol)之MeOH溶液(24ml)通入連續氫化反應裝置(Thalesnano公司製、H-cube)(10%鈀-碳匣、流速1ml/分、氫壓1氣壓)。將已通過裝置後之溶液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(172mg)茶色油狀物質。
[實施例763]
胺16
(2R)-N,N-二甲基吡咯啶-2-羧醯胺
將(2R)-1-苯基甲氧基羰基吡咯啶-2-羧酸(300mg、1.20mmol)、二甲胺鹽酸鹽(98.2mg、1.20mmol)、WSCDI(254mg、1.32mmol)、HOBT(206mg、1.32mmol)之DCM溶液(12ml)冷卻至0度，加入三乙胺(0.336ml、2.41mmol)，於室溫攪拌7小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(2R)-2-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(331mg、99%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 277[M+H]+
HPLC保持時間：0.58分(分析條件D)
將(2R)-2-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸苄酯(331mg，1.20mmol)之MeOH溶液(24ml)通入連續氫化反應裝置(Thalesnano公司製、H-cube)(10%鈀-碳匣、流速1ml/分、氫壓1氣壓)。將已通過裝置後之溶液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(166mg)茶色油狀物質。
[實施例764]
胺17
(2S)-哌啶-2-羧醯胺
(2S)-哌啶-2-羧醯胺，係依文獻(Tetrahedron：Asymmetry、第20卷、第1759-1766頁、2009年)記載之方法，從(2S)-哌啶-2-羧酸合成。
[實施例765]
胺18
(2R)-哌啶-2-羧醯胺
(2R)-哌啶-2-羧醯胺，係依文獻(Tetrahedron：Asymmetry、第20卷、第1759-1766頁、2009年)記載之方法，從(2R)-哌啶-2-羧酸合成。
[實施例766]
胺19
(3R)-N-(甲基胺磺醯基)吡咯啶-3-胺
於(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200mg，1.07mmol)、三乙胺(0.893ml，6.44mmol)之乙腈溶液(4.3ml)中，加入N-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺(580mg，3.22mmol)，於60度攪拌15小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3R)-3-(甲基胺磺醯基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(298mg，quant.)無色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：4.52-4.63(1H，m)，4.28-4.40(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，3.54-3.69(1H，m)，3.22-3.52(3H，m)，2.70-2.76(3H，m)，2.11-2.24(1H，m)，1.84-2.02(1H，m)，1.46(9H，s).
於(3R)-3-(甲基胺磺醯基胺基)吡咯啶-1-羧酸第三 丁酯(303mg，1.09mmol)之DCM溶液(3ml)中，加入TFA(2ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，獲得標題化合物之TFA鹽之粗產物。
[實施例767]
胺20
N-[2-[甲基-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯
將(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯啶-3-胺(200mg、1.05mmol)、HATU(599mg、1.58mmol)、2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]乙酸(239mg、1.37mmol)之DCM溶液(5.2ml)冷卻至0度，加入DIPEA(0.357ml、2.10mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌3次後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得N-[2-[[(3R)-1-苄基吡咯啶-3-基]-甲胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯(237mg，65%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 348[M+H]+
HPLC保持時間：0.50分(分析條件E)
將N-[2-[[(3R)-1-苄基吡咯啶-3-基]胺基]-2-側氧基乙基]胺甲酸第三丁酯(237mg，0.682mmol)之MeOH溶液 (15ml)通入連續氫化反應裝置(Thalesnano公司製、H-cube)(10%鈀-碳匣、流速1ml/分、氫壓1氣壓)。將已通過裝置後之溶液減壓濃縮，獲得標題化合物(252mg，86%)茶色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6 ，120度)δ：5.97-6.11(1H，m)，4.49-4.68(1H，m)，3.79(2H，d，J=5.1Hz)，2.61-3.01(7H，m)，1.81-1.96(1H，m)，1.56-1.72(1H，m)，1.39(9H，s).
[實施例768]
胺21
N-[2-[(3S)-哌啶-3-基]氧基乙基]胺甲酸苄酯
將(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.497mmol)之THF溶液(0.5ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>60%油性、23.0mg、0.600mmol)，攪拌10分鐘。加入氫化鈉(>60%油性、24.0mg、0.626mmol)、2-溴乙烷胺溴酸鹽(122mg、0.596mmol)，於室溫攪拌3日。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得(3S)-3-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(124mg)黃色油狀物質。
於(3S)-3-(2-胺基乙氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(124mg)、碳酸氫鈉(99.0mg、1.18mmol)之乙醇/水混合溶液(1/1、2ml)中，加入氯甲酸苄酯(0.140ml、0.827mmol)，於 室溫攪拌16小時。將反應混合液減壓濃縮，於獲得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得(3S)-3-[2-(苯基甲氧基羰胺基)乙氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(178mg)黃色油狀物質。
於(3S)-3-[2-(苯基甲氧基羰胺基)乙氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之粗產物(178mg)中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液，於室溫進行1小時攪拌。於反應混合液中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯洗滌。將水層以1N氫氧化鈉水溶液調成鹼性後，以乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得標題化合物(23mg、3階段產率16%)黃色油狀物質。
1H-NMR(400MHz，CDCl3 )δ：7.27-7.40(5H，m)，5.53-5.65(1H，m)，5.10(2H，s)，3.29-3.61(4H，m)，2.65-3.05(5H，m)，1.69-1.86(2H，m)，1.51-1.63(1H，m)，1.37-1.49(1H，m).
[實施例769]
胺22
N-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
將N-[(3S)-哌啶-3-基]胺甲酸第三丁酯(100mg、0.499mmol)、三乙胺(0.104ml、0.749mmol)之DCM溶液(2.5ml)冷卻至0度，加入氯甲酸苄酯(0.101ml、0.599mmol)，進行1小時攪拌。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(159mg，95%)無色固體。
LCMS：m/z 335[M+H]+
HPLC保持時間：0.82分(分析條件K)
將(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(99.5mg，0.298mmol)之DMF溶液(0.6ml)冷卻至0度，加入氫化鈉(>60%油性、17.9mg、0.448mmol)，攪拌15分鐘。加入2-溴乙氧基-第三丁基-二甲基矽烷(0.128ml、0.595mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應混合液加水，以乙酸乙酯與己烷之混合溶劑萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌3次後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮並將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(89.0mg，61%)無色油狀物質。
LCMS：m/z 493[M+H]+
HPLC保持時間：1.24分(分析條件K)
於(3S)-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基 -[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(89.0mg，0.181mmol)之MeOH溶液(1ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(19.0mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(57mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 359[M+H]+
[實施例770]
胺23
N-甲基-N-[2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(3S)-哌啶-3-基]胺基]乙基]胺甲酸第三丁酯
於(3S)-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(487mg，1.46mmol)之DCM溶液(6ml)中，加入TFA(4ml)，於室溫進行1小時攪拌。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣溶於乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，將已分液之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸苄酯(501mg)之粗產物無色油狀物質。
LCMS：m/z 235[M+H]+
HPLC保持時間：0.37分(分析條件K)
N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯，係依 文獻(Bioorganic and Medicinal Chemistry、第12卷、第5147-5160頁、2004年)記載之方法，從N-(2-羥基乙基)-N-甲基胺甲酸第三丁酯合成。
將(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(107mg)與N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(59.3mg、0.343mmol)之DCM溶液(2.1ml)冷卻至0度，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(145mg、0.685mmol)，於0度攪拌。30分鐘後，加入N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(6.0mg、0.035mmol)，於0度再攪拌30分鐘。於反應混合液加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。濾去乾燥劑後，減壓濃縮，獲得(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]乙胺基]哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(169mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 392[M+H]+
HPLC保持時間：0.51分(分析條件K)
於(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]乙胺基]哌啶-1-羧酸苄酯之粗產物(169mg)、三乙胺(0.180ml、1.30mmol)之THF溶液(2.2ml)中，加入Boc20(188mg、0.863mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應混合液減壓濃縮，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)精製，獲得(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(139mg，2階段產率62%)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 492[M+H]+
HPLC保持時間：1.04分(分析條件K)
於(3S)-3-[2-[甲基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]乙基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]胺基]哌啶-1-羧酸苄酯(112mg，0.228mmol)之MeOH溶液(2.2ml)中，於氬氣環境加入10%鈀-碳(20.0mg)，於氫氣環境於室溫攪拌16小時。將反應混合液進行矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗產物(91mg)黃色油狀物質。
LCMS：m/z 358[M+H]+
藥理學的試驗
1.DDR1結合活性之測定
DDR1結合活性，係利用LanthaScreen(註冊商標)Eu Kinase Binding Assay(Life Technologies公司製)測定。在DDR1與LanthaScreen(註冊商標)Eu-anti-GST抗體之混合物中，添加待測化合物與Alexa Fluor(註冊商標)647標記Kinase Tracer 178(Life Technologies公司製)，於室溫使其反應1小時後，測定螢光共振能量轉移。從相對於不含待測化合物之對照群的抑制率，計算50%抑制濃度(IC50值)。
2.Path-Hunter DDR1功能性試驗
將過量表現DDR1及SHC1之人類骨肉瘤細胞株U2OS(DiscoveRX公司製)於在培養基(MEM Eagle Medium Life Technologies Corporation公司製)中已添加10%胎牛胎血清、抗生物質(500μg/mL Geneticin(G418)Life Technologies Corporation公司製、250μg/mL Hygromycin)的培養基培養，製成細胞懸浮液使為10000cells/100μL。將此細胞懸浮液加到96 孔板，於37℃、5%二氧化碳培養箱進行1小時培養後，確認細胞已黏著於板之後去除培養基。將待測化合物以二甲基亞碸進行系列稀釋後，添加到Cell Planting 16 Reagent(DiscoveRX公司製)50μL，並分注於96孔板。於37℃、5%二氧化碳培養箱進行1小時培養後，分注100μg/mL組織培養用膠原蛋白(Collagen Type I-C新田明膠公司製)50μL，於37℃、5%二氧化碳培養箱進行24小時培養。將已培養的板回到常溫，並將已製備之Path-Hunter Detection Kit(DiscoveRX公司製)25μL分注到板，遮光並於常溫進行2小時培養。以螢光板讀取儀以1sec/well進行測定。從添加待測化合物相對於未添加待測化合物之對照的值，計算待測化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
結果如表8~17。
3.抗腫瘤效果之測定
關於本發明之化合物群之代表例，測定抗腫瘤效果。
抗腫瘤效果，係使用對於BALB/c無毛小鼠(日本Charles River公司製)之側腹部皮下移植了人類子宮體癌細胞株MFE-280(DSMZ公司製)之擔癌小鼠進行。
購入的無毛小鼠經1週的檢疫期間後，將約1X107 個MFE-280細胞移植到側腹部皮下。以游標尺測定腫瘤的尺寸並計算腫瘤體積(腫瘤體積=長徑X短徑2 /2(mm3 ))。將腫瘤體積約200mm3 的時點的小鼠供該實驗進行之用。
將待測化合物懸浮於投予溶液，以經口每日1天1次投服0.4mL。抗腫瘤效果，係藉由自投予開始日起11日後，就藥劑處理群與投予溶液投予對照群之腫瘤增殖間之比較，計算作為腫瘤增殖抑制。
腫瘤體積增殖抑制(TGI)=(1-藥劑處理群之腫瘤體積增殖/對照群之腫瘤體積增殖)X100 (%)
結果如表18及圖1。
4.腫瘤內之DDR1磷酸化抑制之測定
MFE-280腫瘤內之待測化合物之DDR1抑制，使用西方墨點法測定。
將最終投予4小時後之腫瘤予以均質化.可溶化，進行SDS-PAGE後，轉印到PVDF膜。阻斷後，以磷酸化Y796-DDR1 抗體(Sigma-Aldrich公司製)、DDR1抗體(Santa Cruz Biotechnology公司製)及Actin抗體(Santa Cruz Biotechnology公司製)處理。洗滌1次抗體後，以HRP標記二次抗體處理，洗滌後利用使用ECL Plus或ECL(GE HEALTH CARE公司製)之化學發光法檢測信號。結果如圖2。
由該等結果可認為本發明化合物具有高DDR1抑制活性及抗腫瘤效果。
【產業利用性】
依照本發明可提供具有DDR1抑制作用之化合物。又，依照本發明，可提供用以預防及/或治療癌症、預防及/或治療癌浸潤‧轉移、用以預防及/或治療纖維症、發炎之醫藥。

Claims (18)

  1. 一種化合物或其在醫藥上可容許之鹽，係以下列通式(I)表示； [式中A表示下式(1)或(2)， Q表示CH2 或NH；A1 表示N、或CR1 ；R1 表示氫原子、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵素原子、或氰基，且該C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代、A2 及/或A3 為N的情形，R1 也可為氫原子；A2 表示N、或CR2 ；R2 表示氫原子、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、或鹵素原子；A3 表示N、或CR3 ；R3 表示氫原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、或鹵素原子；R4 表示C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基硫烷基、C1-6 烷基亞磺醯基、C3-8 環烷基磺醯基、C3-8 環烷基硫烷基、C3-8 環烷基亞磺醯基、C6-10 芳基磺醯基、C6-10 芳基硫烷基、或C6-10 芳基亞磺醯基； R5 表示鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、氰基、硝基、C3-8 環烷基、4-10員芳香族環、4~10員芳香族雜環、3~12員雜環或C1-6 烷基硫烷基，且該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、或C1-6 烷基硫烷基也可經1~5個鹵素原子取代；R6 表示氫原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、鹵素原子、甲醯基、[1,3]二氧戊環或下式(i)表示之基，且該C1-6 烷基、或C2-6 烯基也可經1~5個胺基、羥基、及/或OSO2 CH3 基取代； 式(i)中，X表示-(CH2 )n -、-NH-、或-O-，Y表示4~10員芳香族環、3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，且該4~10員芳香族環、3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個鹵素原子、及/或C1-3 烷基取代，Z為氫原子、C1-6 烷基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、-(CH2 )m NRaRb、-NHCO(CH2 )m Rc、-(CH2 )m NHCORc、-NH(CH2 )m CORc、-(CH2 )m N(CH3 )CORc、-(CH2 )m ORd、-(CH2 )m CORe、-(CH2 )m COORe、-(CH2 )m NHSO2 Rf、-(CH2 )m SO2 Rf、-(CH2 )m CONRgRh、4~10員芳香族環、4~10員芳香族雜環、或3~12員雜環，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子、羥基、及/或氰基取代，該3~12員雜環及4~10員芳香族雜環也可經1~5個鹵素原子、C1-3 烷基、及/或側氧基取代；n表示0、1、2、或3， m表示0、1、2、或3，Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-6 烷基、C2-6 炔基、3~12員雜環、4~10員芳香族雜環、或-SO2 CH3 ，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子、胺基、單C1-6 烷胺基、二C1-6 烷胺基、羥基、及/或氰基取代，Rc表示C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、胺基、或3~12員雜環，且該C1-6 烷基也可經1~3個胺基、單C1-6 烷胺基、二C1-6 烷胺基、及/或3~12員雜環取代，Rd表示氫原子、C1-6 烷基、或C2-6 炔基，且該C1-6 烷基也可經1~5個C1-6 烷氧基、及/或胺基取代，Re表示氫原子、或C1-6 烷基，且該C1-6 烷基也可經胺基取代，Rf表示C1-6 烷基、胺基、單C1-6 烷胺基、或二C1-6 烷胺基，Rg、Rh為相同或相異，表示氫原子、C1-6 烷基、或3~12員雜環，且該C1-6 烷基也可經1~3個胺基、單C1-6 烷胺基、及/或二C1-6 烷胺基取代，R7 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、氰基、或下式(ii)表示之基，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子取代， X2 表示-(CH2 )p -，Y2 表示3~12員雜環、或4~10員芳香族雜環，Z2 表示氫原子、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、氰基、或COORi， p表示0、1、或2，Ri表示C1-6 烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，A為下式(1)；
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，Q為CH2 。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，R2 為氫原子、或C1-3 烷基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，R3 為氫原子、C1-6 烷基、或鹵素原子。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，R4 為C1-6 烷基磺醯基、或C1-6 烷基硫烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，R5 為鹵素原子、C1-3 烷基、或C1-3 烷氧基，且該C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基也可經1~5個鹵素原子取代。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其在醫藥 上可容許之鹽，其中，R6 表示氫原子、或下式(i)表示之基， X表示CH2 ，Y表示哌嗪、吡咯啶、哌啶、嗎啉、3,3-二甲基哌嗪、(R)或(S)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-側氧基哌嗪、三亞甲亞胺(azetidine)、吡啶、或2-側氧基-咪唑啶，Z表示氫原子、C1-3 烷基、C4-6 環烷基、-(CH2 )m NRaRb、-NHCO(CH2 )m Rc、-(CH2 )m NHCORc、-NH(CH2 )m CORc、-(CH2 )m N(CH3 )CORc、ORd、-CORe、-COORe、-NHSO2 Rf、-SO2 Rf、-(CH2 )m CONRgRh、或哌嗪、吡咯啶、哌啶、四氫吡喃、嗎啉、或氧雜環丁烷，且該哌嗪、吡咯啶、哌啶、四氫吡喃、嗎啉、及氧雜環丁烷也可經1~5個鹵素原子、C1-3 烷基、及/或側氧基取代，m表示0、或1，Ra、Rb為相同或相異，表示氫原子、C1-3 烷基、-SO2 CH3 、丙-2-炔基或氧雜環丁烷，且該C1-3 烷基也可經1~5個鹵素原子取代，Rc表示C1-3 烷基、C1-4 烷氧基、C4-6 環烷基或胺基，且該C1-3 烷基也可經1~2個胺基、單C1-2 烷胺基、及/或二C1-2 烷胺基取代，Rd表示氫原子、C1-2 烷基或C2-3 烯基，且該C1-2 烷基也可經1~2個C1-2 烷氧基取代，Re表示氫原子、或C1-4 烷基，且該C1-4 烷基也可經胺基取代， Rf表示C1-3 烷基、胺基、單C1-3 烷胺基、或二C1-3 烷胺基，Rg、Rh為相同或相異，表示氫原子、或C1-3 烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，其中，R7 為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、氰基、或下式(ii)表示之基，且該C1-6 烷基也可經1~5個鹵素原子取代， X2 表示-CH2 -，Y2 表示哌嗪，Z2 表示氫原子、甲基、或COORi，Ri表示C1-6 烷基。
  10. 一種醫藥，其含有如申請專利範圍第1至9中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽作為有效成分。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥，其係用於癌、及/或癌之浸潤‧轉移之治療用。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥，其係用於纖維症、及/或發炎之治療用。
  13. 一種癌及/或癌之浸潤‧轉移之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽之組合物對於需要醫治該疾病的患者投予。
  14. 一種纖維症及/或發炎之治療方法，包含以下步驟：將醫藥上有效量的含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之或其在醫藥上可容許之鹽之組合物對於需要醫治該疾 病的患者投予。
  15. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽的用途，係用在製造癌及/或癌之浸潤‧轉移之治療劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽的用途，係用在製造纖維症及/或發炎之治療劑。
  17. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，係用在癌及/或癌之浸潤‧轉移之治療。
  18. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可容許之鹽，係用在纖維症及/或發炎之治療。
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