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TWI527800B - 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用 - Google Patents

作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用 Download PDF

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TWI527800B
TWI527800B TW101111039A TW101111039A TWI527800B TW I527800 B TWI527800 B TW I527800B TW 101111039 A TW101111039 A TW 101111039A TW 101111039 A TW101111039 A TW 101111039A TW I527800 B TWI527800 B TW I527800B
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田野
董海軍
許慶兵
吳利珍
劉麗軍
江洋珍
鮑慶立
王國相
殷峰
顧誠雲
胡秀華
王曉珠
康思順
陳聖志
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南京英派藥業有限公司
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Description

作為聚(二磷酸腺苷酸-核醣)聚合酶(PARP)之抑制劑之1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及其應用
本發明屬於藥物化學領域。本發明特別涉及1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，及其作為治療上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，和抗癌藥物的應用。
多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)催化由NAD+向目標蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖)，是修復DNA過程的重要組成部分。這個過程對保持DNA及染色體的完整和穩定至關重要，是保證哺乳類細胞存活的重要保障。細胞內的絕大多數ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成，雖然PARP-2和其他亞型也有這種功能。敲除PARP-1的小鼠不具備單鏈DNA損傷修復功能(Krishnakumar and Kraus,2010,Molecular Cell 39：8)。同時，具有DNA修復缺失功能的癌細胞，例如BRCA1(乳腺癌1)或BRCA2(乳腺癌2)缺失型癌細胞，對導致DNA損傷的抗癌化療藥物，包括含鉑類化療藥物，DNA甲基化類抗癌化療藥物和DNA拓撲異構酶抑制劑類等，或放射治療格外敏感。臨床二期試驗資料顯示PARP-1抑制劑奧拉帕尼(olaparib,AZD2281)用於治療晚期乳腺癌是有效的(Andrew Tutt et al.,2009,J.Clin.Oncol 27：18s；Andrew Tutt et al.,2010 Lancet 376：235；RA Dent et al.,2010 J.Clin.Oncol.28：15 s)。這一系列科學和臨床試驗結果顯示PARP-1抑制劑能用作抗癌藥物有效地治療多種癌症。用PARP-1抑制劑來治療癌症主要基於兩種機制。其一，由於快速增長，癌症細胞DNA複製遠遠高於正常細胞。因此能導致DNA損傷的藥物會有選擇地造成癌細胞的死亡。但由於DNA修復酶如PARP-1的存在，這類藥物的藥性不能充分發揮。因此PARP-1抑制劑與常用的DNA損傷類化療抗癌藥物結合使用，由於其對DNA修復的抑制，極大地放大了DNA損傷類抗癌藥物，比如替莫唑胺(temozolamide)的藥性，從而產生協同效應。其二，對有DNA修復缺陷的癌細胞，比如BRCA1或BRCA2缺失的三重陰性乳腺癌等癌細胞，PARP-1抑制劑能獨立地作為抗癌藥物，直接殺死這些細胞。據統計大約10-15%的乳腺癌都有家族史遺傳的因素，其中由於BRCA1 或BRCA2基因突變而引起的乳腺癌又占所有遺傳性乳腺癌的15-20%。因為PARP-1參與DNA修復，應用PARP-1抑制劑抑制DNA的修復可用於有選擇地有效地治療有遺傳性DNA修復缺陷的癌症，包括三重陰性乳腺癌。另外PARP-1抑制劑也可用於治療因細胞過度死亡引起的疾病，包括中風和神經退行性疾病等中樞神經系統疾病(Akinori Iwashita et al.,2004 J.Pharmacol.Exp.Thera.310：425)。
PARP-1抑制劑的活性可用PARP-1酶直接測定。同時，因為PARP-1抑制劑能增加DNA損傷類化療抗癌藥物例如甲磺酸甲酯(MMS)對癌細胞的細胞毒性，PARP-1抑制劑的活性也可用DNA損傷類抗癌藥，例如MMS,在PARP-1抑制劑的存在下，對癌細胞的細胞毒性實驗MTT法測定。此外，PARP-1抑制劑單獨使用可以殺死有DNA修復缺陷，如BRCA1或BRCA2基因缺失，三陰性乳腺癌的腫瘤細胞。因此，PARP-1抑制劑的抗癌活性，可以通過這些化合物對BRCA-2缺失的CAPAN-1人胰腺癌細胞生長的抑制效果來測定。
已知許多抗癌藥物可誘導癌細胞凋亡。細胞凋亡機制包括一系列凋亡蛋白酶(caspases)的啟動。凋亡蛋白酶是一組需要底物的P1位置為天門冬氨酸殘基才能有效水解的半胱氨酸蛋白酶家族。其中凋亡蛋白酶-3，-6和-7是關鍵的凋亡蛋白酶，它們能切割多種細胞中的蛋白質底物，導致細胞凋亡。細胞內的凋亡蛋白酶活性可採用螢光標記的底物來測量，用於檢測細胞凋亡。PARP-1抑制劑能增加DNA損傷類化療抗癌藥物例如MMS的誘導細胞凋亡作用。因此PARP-1抑制劑的活性也可用DNA損傷類化療抗癌藥物與PARP-1抑制劑共用在癌細胞內誘導的凋亡蛋白酶活力實驗來測定。
JP2007137818公開了製備8-羥基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮衍生物作為PARP抑制劑。其中X=(CH2)n；n=1-4；Y=H、NR1R2、1,2,3,4-四氫異喹啉基、八氫異喹啉基、1,3-二氧-1,3-二氫-2H-異吲哚基、3-氧-3,4-二氫苯並[1,4]惡嗪基、吡啶基、苄基、可被取代的可任意融合的5-員N雜環、和可被取代的芳氧基等。
WO2006003148公開了製備喹唑啉二酮衍生物作為PARP抑制劑，用於PARP介導的疾病的治療。其中X和Y獨立地為N或CH；L1為一個鍵或烷基；L2為一個腱、CO、烷基、CO-烷基等；R1為H或OH；Z為H、可被取代的芳基或雜芳基等。
如結構式I，式Ⅱ和式III所示，本發明提供了新穎的1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮作為PARP抑制劑。
本發明還提供了包含一個有效量的式I，式Ⅱ或式III化合物的藥用組合物，用來治療癌症。
在一具體實施例中，所述藥用組合物還可含有一種或多種可藥用載體或稀釋劑，用來治療癌症。
在一具體實施例中，所述藥用組合物還可含有至少一種已知的抗癌藥物或所述抗癌藥物的可藥用鹽，用來治療癌症。
本發明也涉及到結構式I，式Ⅱ和式III的新穎化合物的製備方法。
如式I，式Ⅱ和式III所示，本發明發現新穎的1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮可作為高效的PARP抑制劑。
具體來說，可用于本發明的化合物是式I化合物或其可藥用鹽或前藥：
其中，Ar為可被取代的芳基或可被取代的雜芳基；R1-R6獨立為氫、鹵素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、鹵烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、醯胺基、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、羧基、亞乙基二氧基、羥基醯胺基或可被取代的烷硫基。
優選的式I化合物中Ar為可任選地被取代的苯基、吡啶基或呋喃基。更為優選的Ar為間位有取代羰基或甲基，特別有取代羰基的苯基、吡啶基或呋喃基。優選的式I化合物中R5和R6都為氫。
本發明優選化合物的其中一組表示為式Ⅱ化合物或其可藥用鹽或前藥：
其中，R1-R4獨立為氫、鹵素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、鹵烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、醯胺基、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、羧基、亞乙基二氧基、羥基醯胺基或可被取代的烷硫基； R7-R10獨立為氫、鹵素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環烷基、雜環烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、醯胺基、氨基羰基、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、羧基、羥基醯胺基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、二取代烷基胺基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、或取代的羰基；R11為可被取代的氨基、肼基、烷氧基、C1-10烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環烷基、雜環烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、醯胺基、羥基、巰基、醯氧基、羥基醯胺基、或烷硫基。
一組優選的式Ⅱ化合物中R7，R8，R9或R10是氫或鹵素，特別是氟。另一組優選的式Ⅱ化合物中，R1或R2是氫、氟、氯、溴或甲基。另一組優選的式Ⅱ化合物中，R4是氫、氟、甲基、甲氧基或羥基。另一組優選的式Ⅱ化合物中，R11是取代的氨基，更優選的是取代的呱嗪或呱啶。
本發明優選化合物的其中一組表示為式III化合物或其可藥用鹽或前藥：
其中，R1-R4獨立為氫、鹵素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C1-10烷基、鹵烷基、烯基、炔基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、醯胺基、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、羧基、亞乙基二氧基、羥基醯胺基或可被取代的烷硫基；R7-R10獨立為氫、鹵素、可被取代的氨基、烷氧基、C1-10烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環烷基、雜環烷 基、羥基烷基羥基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、醯胺基、氨基羰基、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、羧基、羥基醯胺基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、二取代烷基胺基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基或取代的羰基；R12為可被取代的C1-10烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、鏈烯基、炔基、醯基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、碳環烷基、雜環烷基、羥基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、胺基羰基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、或胺基磺醯基。
一組優選的式III化合物中，R12是可被取代的環烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、碳環烷基、雜環烷基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基或雜環基羰基。另一組優選的式III化合物中，R1或R2是氫、氟、氯、溴或甲基；R4是氫、氟、甲氧基或羥基；R7，R8，R9或R10是氫或氟。
式I，式Ⅱ和式III優選的化合物實施例包括但不限於：1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-環己基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-([1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-乙基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-氟苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-氯苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-溴苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(乙基磺醯基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-甲基羰基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡嗪-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-羰基-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(呱啶-1-基)呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡啶-4-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(6-氟苯並[d]異惡唑-3-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(呋喃-3-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(3-(4-(噻吩-3-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡啶-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(吡啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯氧基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(吡嗪-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氯-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氯-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(6-氯-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(2-氯-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(2-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(2-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(2-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(5-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(4-氯-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)呱嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-((2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環己基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環戊基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環己基磺醯基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-溴-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-溴-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-溴-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-硝基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-硝基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-硝基-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-(4-甲氧基苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-(4-氟苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-(4-溴苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-環戊基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環己基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽； 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽；1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽；1-(3-((4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(萘-2-基)乙醯氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(3-氯苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲醯氨基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6,7-亞乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氫呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-環己基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-溴-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6,7-亞甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氨基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-羥基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 或其可藥用鹽或前藥。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直鏈或支鏈高達十個碳原子的基團。有用的烷基包括直鏈或支鏈C1-10烷基，優選C1-6烷基。典型的C1-10烷基包括可被任意取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指直鏈或支鏈含有2-10個碳原子，除非碳鏈長度被另外限制，其中至少是鏈中的兩個碳原子之間含有一個雙鍵的基團。典型的鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直鏈或支鏈含有2-10個碳原子，除非碳鏈長度被另外限制，其中至少是鏈中的兩個碳原子之間含有一個三鍵的基團。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的烷氧基包括被上述C1-10烷基其中之一取代的氧基，烷氧基中的烷基可被任意取代。烷氧基的取代基包括但不限於鹵素、嗎啉基、氨基包括烷氨基和二烷氨基以及羧基(包括其酯基)。
有用的烷硫基包括被上述C1-10烷基其中之一取代的硫基，烷硫基中的烷基可被任意取代。同時還包括這類烷硫基的亞碸和碸。
有用的氨基和可被任意取代的氨基包括-NH2、-NHR15和-NR15R16，其中R15和R16是可被任意取代的C1-10烷基、環烷基、芳基、雜芳基或氨基。或者R15和R16與N一起形成5-8員雜環例如呱啶，或者R15和R16與N以及與其它N或O一起形成5-8員雜環例如呱嗪。所述烷基和雜環可被任意取代。
本文中，當被取代時，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、羰基、碳環和雜環、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基和雜芳基烷基可被一個或多個(例如1、2、3或4個)選自以下基團的取代基取代：鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6醯氨基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、飽和和不飽和的雜環基或雜芳基、亞甲基二氧基、C1-C6鹵 代烷基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C1-C6羥烷基、脲基、巰基、疊氮基、羰基、二(C1-C10烷基)氨基、烷磺醯基、氨磺醯基、二烷基氨磺醯基和烷基亞磺醯基等。其中取代基本身也可被任意取代。
當被取代時，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、羰基、碳環和雜環可被一個或多個(例如1、2、3或4個)選自以下基團的取代基取代：鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6醯氨基、C1-6醯氧基、C1-6烷氧基、芳氧基、烷硫基、C6-C10芳基、C3-C8環烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、飽和和不飽和的雜環基或雜芳基。
當被取代時，芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、芳基炔基、雜芳基和雜芳基烷基可被一個或多個(例如1、2、3或4個)選自以下基團的取代基取代：鹵素、亞甲基二氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羥基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-C6醯基胺基、羥基、巰基、C1-C6醯氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基、羰基、羧基、二(C1-C10烷基)胺基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、二烷基胺基磺醯基或烷基亞磺醯基。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作為其它基團的一部分，指含有6到14個碳原子的單環、雙環或三環芳族基團。
有用的芳基包括C6-14芳基，優選的是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯、亞聯苯基和茀基。
這裡所指“碳環”包括環烷基和部分飽和的碳環基團。有用的環烷基是C3-8環烷基。典型的環烷基包括環丙級、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
有用的飽和的或是部分飽和的碳環基團是上面所描述的環烷基和環烯基，例如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。
有用的鹵素或鹵素基團包括氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C1-10烷基。優選的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。
本文所用“芳基烯基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10烯基。
本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C6-14芳基取代的C2-10炔基。
本文所用“芳氧基”包括被任一上述C6-14芳基取代的氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的C1-10烷氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
有用的鹵代烷基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，優選的是C1-C6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
有用的醯基胺基(醯胺基)是連接在胺基氮上的任何C1-6醯基(烷醯基)，例如乙醯胺基、氯乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基和已醯胺基，以及芳基取代的C1-6醯基胺基，例如苯甲醯胺基和五氟苯甲醯胺基。有用的醯基包括C1-6醯基，如乙醯基。
有用的醯氧基是連接在氧(-O-)上的任何C1-6醯基(烷醯基)，例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基和已醯氧基。
本文所用雜環(雜環基)是指飽和或部分飽和的3-7員單環，或7-10員雙環體系，它是由碳原子和從O、N、S中任選1-4個雜原子組成的，其中雜原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季胺化，並且包括雙環體系中上述定義的任意雜環與苯環的融合。如果產生的化合物是穩定的話，那麼雜環的碳原子或氮原子可被取代。
有用的飽和或部分飽和雜環基團包括四氫呋喃基、吡喃基、呱啶基、呱嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環基、嗎啉基、異色滿基、色滿基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl，這些基團可被任意取代。
本文所用“雜芳環”是指含有5-14個環原子，並且有6個，10個或14個π電子在環體系上共用。而且所含環原子是碳原子和從氧、氮、硫中任選的1-3個雜原子。
有用的雜芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯並[d]異噻唑-3-基、苯並[b]噻吩基、萘並[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、夾氧蒽基、噻吩惡基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制於2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮(雜)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異惡唑基、呋咱基、吩惡嗪基、1,4-二氫喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基異香豆素、吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氫化五員[c]吡唑-3-基、吡唑[1,5-a]嘧啶基、苯並異惡唑基如1,2-苯並異惡唑-3-基、苯並咪唑基、2-羥吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯並咪唑基。當雜芳基在環中含有氮原子時，這樣的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文所用“雜芳氧基”包括被任一上述雜芳基取代的氧基，其中雜芳基上可有取代基。有用的雜芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和苯硫基氧基。
本文所用“雜芳基烷氧基”是指被任一上述雜芳基取代的任一上述C1-10烷氧基，其中雜芳基上可有取代基。
一些本發明化合物可能作為立體異構體，包括旋光異構體存在。本發明包括所有立體異構體和這樣的立體異構體的外消旋混合物，以及可以根據本領域技術人員眾所周知的方法分離出來的單獨的對映體。
可藥用鹽的例子包括無機和有機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽和草酸鹽；以及與堿例如鈉羥基、三(羥基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的無機和有機堿鹽。
本發明化合物的前藥的實施例包括含有羧酸的化合物的簡單酯(例如依據本領域已知方法通過與C1-4醇縮合而獲得的酯)；含有羥基的化合物的酯(例如依據本領域已知方法通過與C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富馬酸酐縮合而獲得的酯)；含有氨基的化合物的亞胺(例 如依據本領域已知方法通過與C1-4醛或酮縮合而獲得的亞胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42：3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42：3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛縮醇或酮縮醇(例如依據本領域已知方法通過與氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚縮合而獲得的那些縮醇)。
本發明化合物可使用本領域技術人員已知的方法或本發明新方法制得。具體來說，具有式I，式Ⅱ或式III的本發明化合物可如反應方案1中的反應實施例所示制得(Shunsuke Goto et al.Organic Process Research & Development,2003,7,700□706)。喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與六甲基二矽氮烷(HMDS)在甲苯和濃硫酸中回流反應得中間產物2,4-二(三甲基矽氧基)喹唑啉。2,4-二(三甲基矽氧基)喹唑啉與取代3-鹵代甲基苯甲酸烷基酯如3-溴甲基苯甲酸甲酯在DMF，然後在二氧六環和甲醇中反應，得產物1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酯在氫氧化鈉，水和甲醇中回流反應水解，得產物1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酸與取代氨例如1-(吡啶-2-基)呱嗪，及縮合劑如2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)在DMF中反應，得目標產物1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
其它相關化合物可用類似方法制得。例如，用6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯替代3-(溴甲基)苯甲酸甲酯可制得目標化合物1-((2-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸甲酯替代3-(溴甲基)苯甲酸甲酯可制得目標化合物1-((2-(4-環戊基羰基呱嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用3-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替代3-(溴甲基)苯甲酸甲酯可制得目標化合物1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
對於8位有取代基的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，如8-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，與六甲基二矽氮烷(HMDS)反應，得到的中間體8-氯-2,4-二(三甲基矽氧基)喹唑啉與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯反應可制得1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑 啉-2,4(1H,3H)-二酮的混合物。該混合物可分離，水解，與取代胺偶合分別制得1-取代和3-取代化合物。另外，喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯在K2CO3及DMF條件下可得到3-(甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，再經水解得到的酸與取代胺反應也可制得3-取代化合物。
本發明化合物可如反應方案2中的反應實施例所示制得。2,4-二(三甲基矽氧基)喹唑啉與取代3-鹵代甲基苯甲酸烷基酯如5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯在DMF，然後在二氧六環和甲醇中反應，得產物1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酯在氫氧化鈉，水和甲醇中回流反應水解，得產物1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酸與取代氨例如1-環戊基羰基呱嗪，及縮合劑如HATU和DIPEA在DMF中反應，得目標產物1-(4-氟-3-(4-環戊基羰基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
其它相關化合物可用類似方法制得。例如，用取代的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮如5-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(用2-氨基-6-氟苯甲酸與氰酸鉀反應合成)替代喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，可制得目標化合物5-氟-1-(4-氟-3-(4-環戊基羰基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用其它取代的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯如3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯替代5-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯，可制得目標化合物1-(6-氟-3-(4-環戊基 羰基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。用其它的取代胺如1-(嘧啶-2-基)呱嗪替代1-環戊基羰基呱嗪，可制得目標化合物1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
本發明化合物可如反應方案3中的反應實施例所示制得。2-氨基-3-甲基苯甲酸與三光氣在THF中反應得到8-甲基-1H-苯並[d][1,3]惡嗪-2,4-二酮。8-甲基-1H-苯並[d][1,3]惡嗪-2,4-二酮與叔丁胺及DMAP在DMF中反應得到2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲醯胺。該苯甲醯胺和CDI在THF中反應得到3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該二酮與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯及MeONa在DMF中反應，然後加入鹽酸水溶液反應得到8-甲基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酸與2-(呱嗪-1-基)嘧啶及偶合試劑如HATU和DIPEA在DMF中反應得到目標化合物8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
其它相關化合物可由類似方法制得。例如，用其它取代2-氨基苯甲酸如2-氨基-3-甲氧基苯甲酸替代2-氨基-3-甲基苯甲酸，可制得目標化合物8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
1-苯基化合物可如反應方案4中的反應實施例所示制得。2-溴苯胺和草醯氯在DCM中反應，然後加入3-氨基苯甲酸甲酯反應得到3-(3-(2-溴苯甲醯)脲基)苯甲酸甲酯。3-(3-(2-溴苯甲醯)脲基)苯甲酸甲酯和叔丁醇鉀在DMF中反應得到1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酯與NaOH在水-甲醇溶液中反應得到1-(3-甲酸苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。該酸與2-(呱嗪-1-基)嘧啶及偶合試劑如HATU和DIPEA在DMF中反應得到目標化合物1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
本發明的一個重要方面是發現了式I，式Ⅱ和式III的化合物是PARP抑制劑。因此，這些化合物可用於治療多種因為PARP活性異常而引起的臨床病症，例如癌症。
本發明還包括給動物施用有效量的式I，式Ⅱ或式III化合物或其可藥用鹽或前藥的治療方法。其中所述治療方法用於治療因為PARP活性異常而引起的各種病症，例如癌症。可由本發明的方法或藥物組合物治療或預防的這類疾病包括但不限於肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睾丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性拉細胞白血病、原發性腦癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌症、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細胞白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統腫瘤病、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生症、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌和前列腺癌。
本發明也包括用於治療或預防因PARP活性異常而引起的其他疾病，例如過度的細胞死亡，包括中風和神經退行性疾病等中樞神經系統疾病。
在實施本發明治療方法時，給有一種或多種這些症狀的病人施用有效量的藥物製劑。所述藥物製劑含有有效治療濃度的式I，式Ⅱ或式III化合物，被配製成用於口服、靜脈注射、局部或外用給藥的形式，用於治療癌症和其他疾病。給藥量是有效地改善或消除一個或多個病症的藥量。對於特定疾病的治療，有效量是足以改善或以某些方式減輕與疾病有關的症狀的藥量。這樣的藥量可作為單一劑量施用，或者可依據有效的治療方案給藥。給藥量也許可治癒疾病，但是給藥通常是為了改善疾病的症狀。一般需要反復給藥來實現所需的症狀改善。
在另一個實施方案中提供了一種藥用組合物，其中含有PARP抑制劑的式I，式Ⅱ或式III化合物或其可藥用鹽與可藥用載體。
本發明另一個實施方案涉及能有效地治療癌症的藥用組合物，其中包含PARP抑制劑的式I，式Ⅱ或式III化合物，或其可藥用鹽或前藥，與至少一種已知的抗癌藥物或抗癌藥物的可藥用鹽聯合共用。可用于抗癌聯合治療的已知抗癌藥物包括但不限於烷化劑例如白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺、苯達莫司汀、順鉑、絲裂黴素C、博萊黴素和卡鉑；拓撲異構酶I製劑例如喜樹堿、伊立替康和托泊替康；拓撲異構酶Ⅱ抑制劑例如阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹堿和銘托泊普；RNA/DNA抗代謝物例如5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮和甲氛蝶吟；DNA抗代謝物例如5-氟-2′-去氧尿苷、氟達拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲和硫代鳥嘌呤；抗有絲分裂劑例如秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽和多西他賽；抗體例如單抗(campath)、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀和美羅華；激酶抑制劑例如伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼祿替尼、達沙替尼、帕唑帕尼、特癌適和依維莫司；HDAC抑制劑例如伏立諾他和羅咪酯肽。其他可用於抗癌組合治療的已知抗癌藥物包括他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺和來那度胺。
在實施本發明的方法時，本發明化合物與至少一種已知的抗癌藥物可作為單一的藥用組合物一起給藥。另外，本發明化合物也可與至少一種已知抗癌藥分開給藥。在一個實施方案，本發明化合物和至少一種已知的抗癌藥差不多同時給藥，即所有的藥物同時施用或陸續施用，只要化合物在血液中同時達到治療濃度即可。在另外一個實施方案，本發明的化合物和至少一種已知的抗癌藥根據各自的劑量方案給藥，只要化合物在血液中達到治療濃度即可。
本發明的另一個實施方案，是一種由所述化合物，作為PARP抑制劑組成的能有效的抑制腫瘤的生物耦合物。這個能抑制腫瘤的生物耦合物由所述化合物與至少一種已知的有醫療作用的抗體，如赫賽汀或美羅華，或生長素，如DGF或NGF，或細胞激素，如白細胞介素2或4，或任意能與細胞表面結合的分子組成。該抗體與其他分子能把所述化合物遞送 到其靶點，使之成為有效的抗癌藥物。此生物耦合物也可以提高有醫療作用的抗體，如赫賽汀或美羅華的抗癌效果。
本發明的另一實施例涉及一種能有效的抑制腫瘤的藥用組合物，包含PARP抑制劑的式I，式Ⅱ或式III化合物，或其可用藥鹽或前藥，與放射療法聯合治療。在此實施例，本發明化合物與放射治療可在相同時間或不同時間給藥。
本發明的另一實施例涉及一種能有效的用於癌症手術後治療的藥用組合物，包含PARP抑制劑的式I，式Ⅱ或式III，或其可用藥鹽或前藥。本發明還涉及用手術切除腫瘤，然後用本發明的藥用組合物治療該哺乳動物的癌症的治療方法。
本發明的藥用組合物包括所有本發明化合物的含有量能有效地實現其預期目標的藥品製劑。雖然每個人的需求各不相同，本領域技術人員可確定藥品製劑中每個部分的最佳劑量。一般情況下，所述化合物，或其可用藥鹽，對哺乳動物每天口服給藥，藥量按照約0.0025到50毫克/公斤體重。但最好是每公斤口服給藥約0.01到10毫克/公斤。如果也施用一個已知的抗癌藥物，其劑量應可有效地實現其預期的目的。這些已知的抗癌藥物的最佳劑量是本領域技術人員所熟知的。
單位口服劑量可以包括約0.01到50毫克，最好是約0.1到10毫克的本發明化合物。單位劑量可給予一次或多次，每天為一片或多片，每片含有約0.1到50毫克，合宜地約0.25到10毫克的本發明化合物或其溶劑化物。
在外用製劑中，本發明化合物的濃度可以是每克載體約0.01到100毫克。
本發明化合物可作為未加工藥品給藥。本發明化合物也可以作為含有可藥用載體(包括輔料和助劑)的一個合適的藥物製劑的一部分給藥。這些可藥用載體有利於把化合物加工成可藥用的藥物製劑。優選的藥物製劑，特別是那些口服的和優選的給藥方式類型，如片劑、錠劑和膠囊，以及適合於注射或口服的溶液，包含約0.01%到99%，最好從約0.25%到75%的活性化合物以及輔料。
本發明的範圍也包括本發明化合物的無毒性可藥用鹽。酸加成鹽由混合一個無毒性可藥用酸溶液和本發明的化合物溶液而形成。所述酸例如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。堿加成鹽由混合一個無毒性可藥用堿溶液和本發明的化合物溶液而形成。所述堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫膽鹼、碳酸鈉、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基-葡萄糖胺等。
本發明的藥物製劑可以給予任何哺乳動物，只要他們能獲得本發明化合物的治療效果。在這些哺乳動物中最為重要的是人類和獸醫動物，雖然本發明不打算如此受限。
本發明的藥物製劑可通過任何途徑給藥以達到其預期目的。例如，可以通過腸外、皮下、靜脈、肌肉、腹腔內、透皮、口腔、鞘內、顱內、鼻腔或外用途徑給藥。作為替代或並行地，可以通過口服給藥。藥的劑量將根據病人的年齡、健康與體重、並行治療的種類、治療的頻率、以及所需治療效益來決定。
本發明的藥物製劑可用已知的方式製造。例如，由傳統的混合、制粒、制錠、溶解、或冷凍乾燥過程製造。製造口服製劑時，可結合固體輔料和活性化合物，選擇性研磨混合物。如果需要或必要時加入適量助劑後，加工顆粒混合物，獲得片劑或錠劑芯。
合適的輔料特別是填料，例如糖類如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑和/或鈣磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘結劑，例如澱粉糊，包括玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解劑，比如上面提到的澱粉，以及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。輔助劑特別是流動調節劑和潤滑劑，例如，矽石、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇。如果需要，可以給錠劑核芯提供可以抵抗胃液的合適包衣。為此，可以應用濃縮糖類溶液。這個溶液可以含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。為了製備耐胃液的包衣，可使用適當的纖維素溶液，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸或羥丙基甲基纖維素 鄰苯二甲酸。可向藥片或錠劑核芯的包衣加入染料或色素。例如，用於識別或為了表徵活性成分劑量的組合。
其他可口服的藥物製劑包括明膠製成的壓接式膠囊，以及用明膠和甘油或山梨醇等增塑劑製成的密封軟膠囊。該壓接式膠囊可含有顆粒形式的活性化合物，與填料例如乳糖；粘結劑例如澱粉；和/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，以及穩定劑混合而成。在軟膠囊，活性化合物最好是溶解或懸浮在適當的液體例如油脂或液體石蠟中，其中可加入穩定劑。
合適於腸外給藥的製劑包括活性化合物的水溶液，如水溶性鹽的溶液和鹼性溶液。此外，可施用適當的活性化合物的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400、或氫化蓖麻油、或環糊精。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、和/或葡聚糖。也可以含有懸浮穩定劑。
按照本發明的一個方面，本發明的化合物採用外用和腸外配方，並用於治療皮膚癌。
本發明的外用製劑可通過優選合適的載體來製成油劑、霜劑、乳液劑、藥膏等。合適的載體包括植物或礦物油、白礦油(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪和高分子醇(大於C12)。優選的載體是活性成分能溶解在其中的那些載體。也可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑和抗氧化劑，以及如果需要的話，給予顏色或香味的試劑。此外，這些外用製劑可包含透皮滲透增強劑。這種增強劑的例子可參見美國專利號3，989，816和4，444，762。
霜劑優選用礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，與溶解於少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一個典型的霜劑例子包括約40份水、20份蜂蠟、40份礦物油和1份杏仁油。
藥膏可以這樣配製，將含有活性成分的植物油例如杏仁油和溫熱的軟石蠟混合，然後使該混合物冷卻。一個典型的藥膏例子包括約30%重量的杏仁油和70%重量的白軟石蠟。
本發明也涉及應用本發明的化合物製備治療對抑制PARP活性有效果的臨床病症的藥物。這些藥物可包括上述藥用組合物。
下列實施例是舉例說明，而不是限制本發明的方法和製劑。其他對於本領域技術人員來說是顯而易見的，和在臨床治療中通常會遇到的對各種條件和參數的適當修改和改進，都在本發明的精神和範圍內。
實施例 一般性說明
所用試劑均是商品品質。溶劑均按照標準方法乾燥純化。質譜分析資料用電噴霧的單四級杆質譜儀測定(平臺Ⅱ，安捷倫6110)。氫譜由溫度300 K下的Brücker AMX 300兆核磁儀測定。化學位移記錄為以TMS作為內標(0.00ppm)從低場始以ppm為單位，耦合常數J值以赫茲為單位。
實施例1 1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0 g,6.2 mmol)、六甲基二矽氮烷(HMDS；2.5 g,15.4 mmol)和甲苯50 mL加入到100 mL二口瓶中，攪拌下加入濃硫酸0.06 g，回流反應8小時。減壓蒸餾除去甲苯和過量的HMDS，得中間產物2,4-二(三甲基矽氧基)喹唑啉。
向50 mL單口瓶中依次加入中間產物2,4-二(三甲基矽氧基)喹唑啉、3-溴甲基苯甲酸甲酯(2.1 g,9.2 mmol)和DMF(1 mL)，升溫至115-130℃反應3小時。冷卻至100℃後加入二氧六環(6 mL)和甲醇(10 mL)，回流30分鐘。冷卻至室溫後，過濾。濾餅分別用水(20 mL)和甲醇(10 mL)洗滌，烘乾，得白色固體目標產物(1.6 g,83.7%)。1H NMR(DMSO-d6)：11.76(s,1H),8.00(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J=7.8 Hz,1H),7.65-7.43(m,3H),7.25-7.20(m,2H),5.36(s,2H),3.80(s,3H)。MS：m/z 311.1[M+H]+。
實施例2 1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向250 mL三口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.6 g,5.2 mmol)、氫氧化鈉(0.31 g,7.7 mmol)、水(40 mL)和甲醇 (40 mL)，回流反應3小時。反應結束後，減壓蒸餾除去甲醇，用3N鹽酸水溶液調pH值至2-3有大量的固體析出。過濾，濾餅用水和甲醇洗滌，烘乾得白色固體目標產物(1.2 g,78%)。1H NMR(DMSO-d6)：13.09(brs,1H),11.77(s,1H),8.01(dd,J=7.7,1.4 Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),7.44(t,J=7.7 Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),5.36(s,2H)。MS：m/z 297.1[M+H]+。
實施例3 1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向50 mL兩口瓶中加入化合物1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.2 mmol)、1-(吡啶-2-基)呱嗪(0.2 mmol)、2-(7-氮雜-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.26 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA，0.4 mmol)和DMF(5 mL)，室溫攪拌3小時。加入水50 mL，用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取。有機層用1N鹽酸水溶液(50 mL x 2)洗滌，再用飽和鹽水(50 mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗產物。經柱層析(乙酸乙酯)得白色固體目標產物(7.7 mg,8.6%)。1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),8.09(dd,J=5.0,1.7 Hz,1H),7.99(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),7.64(t,J=7.1 Hz,1H),7.53(t,J=7.8 Hz,1H),7.40-7.21(m,6H),6.77(d,J=8.7 Hz,1H),6.64(dd,J=7.1,5.0 Hz,1H),5.34(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS：m/z 442.3[M+H]+。
以下化合物應用類似於所描述的實施例3的合成方法制得，起始原料為1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪或呱啶。
實施例4 1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),8.01(d,J=6.9 Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.42-7.24(m,6H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.35(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS：m/z 443.3[M+H]+。
實施例5 1-(3-(4-環己基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.62(t,J=7.5 Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,4H),5.33(s,2H),3.40-3.20(m,4H),2.21-2.15(m,4H),1.96-1.70(m,5H),1.21-1.08(m,6H)。MS：m/z 447.3[M+H]+。
實施例6 1-(3-(4-([1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),9.24(s,1H),8.12(d,J=10.2 Hz,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.66(t,J=6.9 Hz,1H),7.42-7.24(m,7H),5.36(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS：m/z 483.3[M+H]+。
實施例7 1-(3-(4-乙基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.01(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.63(t,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.26-7.23(m,4H),5.34(s,2H),3.40-3.20(m,4H),2.35-2.29(m,6H),0.97(t,J=7.1 Hz,3H)。MS：m/z 393.2[M+H]+。
實施例8 1-(3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),7.97(d,J=8.1 Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.45-7.18(m,11H),5.34(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS：m/z 469.3[M+H]+。
實施例9 1-(3-(4-(4-氟苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),7.99(d,J=7.8 Hz,1H),7.60-7.19(m,11H),5.34(s,2H),3.60-3.20(m,8H)。MS：m/z 487.3[M+H]+。
實施例10 1-(3-(4-(4-氯苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.48-7.19(m,11H),5.33(s,2H),3.75-3.15(m,8H)。MS：m/z 503.2，505.2[M+H]+。
實施例11 1-(3-(4-(4-溴苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.40-7.15(m,8H),5.35(s,2H),3.40-3.20(m,8H)。MS：m/z 547.2[M+H]+。
實施例12 1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),7.99(d,J=7.2 Hz,1H),7.70-7.50(m,1H),7.40-7.29(m,6H),7.21-7.18(m,2H),6.99-6.96(m,2H),5.33(s,2H),3.77(s,3H),3.56-3.15(m,8H)。MS：m/z 499.3[M+H]+。
實施例13 1-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.02(d,J=7.5 Hz,1H),7.65(t,J=7.8 Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.32-7.23(m,4H),5.36(s,2H),3.86-3.82(m,2H),3.75-3.10(m,10H),2.90-2.80 (m,1H),1.64-1.48(m,4H)。MS：m/z477.3[M+H]+。
實施例14 1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.01(d,J=6.9 Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,4H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H),2.95-2.89(m,1H),1.80-1.40(m,8H)。MS：m/z 461.3[M+H]+。
實施例15 1-(3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.01(d,J=6.6 Hz,1H),7.63(t,J=7.2 Hz,1H),7.41-7.21(m,6H),5.34(s,2H),3.80-3.15(m,8H),1.94-1.91(m,1H),0.72-0.69(m,4H)。MS：m/z 433.2[M+H]+。
實施例16 1-(3-(4-(乙基磺醯基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.01(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.70-7.55(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.31-7.19(m,4H),5.35(s,2H),3.75-3.11(m,6H),3.10-2.90(m,4H),1.20(t,J=7.4 Hz,3H)。MS：m/z 457.2[M+H]+。
實施例17 1-(3-(4-乙醯基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.01(d,J=6.6 Hz,1H),7.63(t,J=7.2 Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.30-7.21(m,4H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H),1.93(s,3H)。MS：m/z 407.2[M+H]+。
實施例18 1-(3-(4-苯基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),7.99(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.61(t,J=7.2 Hz,1H),7.41-7.17(m,11H),5.37(s,2H),3.55-3.42(m,2H),3.06-2.99(m,1H),2.78-2.71(m,2H),1.97-1.51(m,4H)。MS：m/z 407.2[M+H]+。
實施例19 1-(3-(4-苯基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.03(d,J=6.6 Hz,1H),7.67(t,J=7.2 Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.21(m,6H),6.93-6.91(m,2H),6.81(t,J=7.2 Hz,1H),5.37(s,2H),3.85-2.85(m,8H)。MS：m/z 441.3[M+H]+。
實施例20 1-(3-(4-(吡嗪-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.31(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.87(d,J=2.7 Hz,1H),7.67(t,J=7.2 Hz,1H),7.44-7.24(m,6H),5.37(s,2H),3.80-3.25(m,8H)。MS：m/z 443.3[M+H]+。
實施例21 1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例1，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯。白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.84(d,J=6.9 Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.32-7.21(m,3H),5.32(s,2H),3.81(s,3H)。MS：m/z 329.1[M+H]+。
實施例22 1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例2，起始原料為1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：13.23(brs,1H),11.75(s,1H),8.00(d,J=7.5 Hz,1H),7.80(dd,J=6.9,2.1 Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.30-7.21(m,3H),5.31(s,2H)。MS：m/z 315.3[M+H]+。
以下化合物應用類似於所描述的實施例3的合成方法制得，起始原料為1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例23 1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),8.00(d,J=6.9 Hz,1H),7.64(t,J=7.8 Hz,1H),7.43-7.21(m,5H),5.30(s,2H),3.56-2.97(m,8H),2.89-2.84(m,1H),1.80-1.40(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例24 1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.12(d,J=3.3 Hz,1H),8.02(d,J=6.6 Hz,1H),7.67(t,J=8.4 Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.32-7.24(m,3H),6.82(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(t,J=6.9 Hz,1H),5.32(s,2H),3.75-3.67(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.42-3.37(m.2H),3.28-3.20(m,2H)。MS：m/z 460.3[M+H]+。
實施例25 1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.65(t,J=6.8 Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.30-7.22(m,3H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.31(s,2H),3.70-3.10 (m,8H)。MS：m/z 461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪或呱啶。
實施例26 1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.64(t,J=7.2 Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.35-7.20(m,4H),5.35(s,2H),3.50-3.10(m,9H),1.80-1.25(m,10H)。MS：m/z 475.3[M+H]+。
實施例27 1-(3-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.08-8.06(m,2H),8.01(d,J=7.8 Hz,1H),7.87(s, 1H),7.67-7.54(m,2H),7.48-7.30(m,5H),7.27-7.20(m,2H),5.37(s,2H),3.80-3.31(m,8H)。MS：m/z 498.3[M+H]+。
實施例28 1-(3-(4-(呱啶-1-基)呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.76(s,1H),8.03(d,J=7.2 Hz,1H),7.65(t,J=7.8 Hz,1H),7.42-7.21(m,6H),5.41-5.32(m,2H),3.10-2.60(m,9H),1.90-1.30(m,10H)。MS：m/z 447.3[M+H]+。
實施例29 1-(3-(4-(吡啶-4-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.19(d,J=6.6 Hz,2H),8.02(d,J=6.3 Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.34-7.23(m,4H),6.89(d,J=6.6 Hz,2H),5.35(s,2H),3.84-3.31(m,8H)。 MS：m/z 442.3[M+H]+。
實施例30 1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.03(d,J=6.4 Hz,1H),7.66(t,J=7.8 Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.32-7.23(m,4H),5.36(s,2H),3.52-3.31(m,9H),2.19-1.75(m,6H)。MS：m/z 447.3[M+H]+。
實施例31 1-(3-(4-(6-氟苯並[d]異惡唑-3-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.06(dd,J=8.7,6.4 Hz,1H),7.95(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),7.70(dd,J=9.3,2.1 Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.46-7.14(m,7H),5.36(s,2H),3.45-3.28(m,5H),2.10-2.04(m,1H),1.99-1.94(m,3H)。MS：m/z 499.3[M+H]+。
實施例32 1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),8.00(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),7.76(d,J=5.1 Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.44-7.11(m,8H),5.34(s,2H),3.81-3.40(m,8H)。MS：m/z 475.2[M+H]+。
實施例33 1-(3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.02(d,J=6.9 Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(t,J=7.5 Hz,1H),7.50-7.15(m,6H),7.00(d,J=3.3 Hz,1H),6.70-6.60(m,1H),5.37(s,2H),3.85-3.20(m,8H)。MS：m/z 459.2[M+H]+。
實施例34 1-(3-(4-(呋喃-3-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.15-7.90(m,2H),7.73(s,1H),7.62(t,J=7.5 Hz,1H),7.50-7.10(m,6H),6.64(s,1H),5.34(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS：m/z 459.3[M+H]+。
實施例35 1-(3-(4-(噻吩-3-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),7.99(d,J=7.5 Hz,1H),7.77(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,3H),5.34(s,2H),3.81-3.40(m,8H)。MS：m/z475.3[M+H]+。
實施例36 1-(3-(4-(吡啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.67(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),8.61(s,1H),8.01(d,J=7.2 Hz,1H),7.82(d,J=6.8 Hz,1H),7.52-7.20(m,8H),5.36(s,2H),3.52-3.31(m,8H)。MS：m/z 470.3[M+H]+。
實施例37 1-(3-(4-(吡啶-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.78(s,1H),8.68(d,J=4.2 Hz,1H),8.20-7.95(m,2H),7.68-7.27(m,9H),5.43(s,2H),3.90-3.50(m,8H)。MS：m/z 470.3[M+H]+。
實施例38 1-(3-(4-(吡啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.62(s,1H),8.58(d,J=4.2 Hz,2H),7.91-7.89(m,1H),7.57-7.44(m,1H),7.29-7.10(m,8H),5.25(s,2H),3.80-2.75(m,8H)。MS：m/z 470.3[M+H]+。
實施例39 1-(3-(4-苯氧基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.95(d,J=8.1 Hz,1H),7.57(t,J=7.8 Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27-7.14(m,6H),6.92-6.85(m,3H),5.30(s,2H),4.58-4.52(m,1H),3.90-3.10(m,4H),1.95-1.35(m,4H)。MS：m/z 456.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例40 1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.01(d,J=6.6 Hz,1H),7.65(t,J=7.8 Hz,1H),7.39-7.22(m,5H),5.31(s,2H),3.52-3.31(m,8H),2.01-1.86(m,1H),0.73-0.70(m,4H)。MS：m/z 451.3[M+H]+。
實施例41 1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.00(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.64(t,J=7.4 Hz,1H),7.43-7.21(m,5H),5.30(s,2H),3.58-3.10(m,9H),1.68-1.00(m,10H)。MS：m/z 493.3[M+H]+。
實施例42 1-(4-氟-3-(4-(吡嗪-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.86(d,J=2.1 Hz,1H),7.65(t,J=7.5 Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.30-7.22(m,3H),5.31(s,2H),3.81-3.40(m,8H)。MS：m/z 461.3[M+H]+。
實施例43 1-(4-氟-3-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.08-8.05(m,2H),8.00(dd,J =7.8,1.2 Hz,1H),7.64(t,J=7.2 Hz,1H),7.56(t,J=7.7 Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.31-7.19(m,3H),5.31(s,2H),3.87-3.81(m,2H),3.49-3.31(m,6H)。MS：m/z 516.2[M+H]+。
實施例44 1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.64(t,J=8.0 Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.35(d,J=5.7 Hz,1H),7.28-7.21(m,3H),5.30(s,2H),3.70-3.00(m,9H),2.25-1.60(m,6H)。MS：m/z 465.3[M+H]+。
實施例45 1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.99(d,J=7.8 Hz,1H),7.70-7.10(m,11H),5.30(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS：m/z 487.3[M+H]+。
實施例46 1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),8.00(d,J=7.5 Hz,1H),7.75(d,J=5.1 Hz,1H),7.62(t,J=7.7 Hz,1H),7.50-7.15(m,6H),7.12(t,J=4.4 Hz,1H),5.30(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS：m/z 493.2[M+H]+。
實施例47 1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)二 酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),8.00(d,J=6.6 Hz,1H),7.83(s,1H),7.64(t,J=7.1 Hz,1H),7.50-7.35(m,2H),7.30-7.15(m,3H),6.99(d,J=3.3 Hz,1H),6.70-6.55(m,1H),5.31(s,2H),3.85-3.10(m,8H)。MS：m/z 477.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(6-氯-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例48 1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.03(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.66(t,J=7.8 Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.26(t,J=7.7 Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),5.35(s,2H),3.38-3.15(m,9H),1.70-1.55(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例49 1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.04(d,J=7.8 Hz,1H),7.67(d,J=7.4 Hz,1H),7.50-7.10(m,5H),5.37(s,2H),3.70-2.90(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS：m/z 493.3[M+H]+。
實施例50 1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.35(d,J=4.5 Hz,2H),8.01(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(t,J=8.4 Hz,1H),7.40-7.17(m,5H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.35(s,2H),3.81-3.14(m,8H)。MS：m/z 461.2[M+H]+。
實施例51 1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.12(d,J=3.3 Hz,1H),8.03(d,J=6.6 Hz,1H),7.70(t,J=8.0 Hz,1H),7.56(t,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.18(m,5H),6.76(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(dd,J=6.9,5.1 Hz,1H),5.38(s,2H),3.70-3.00(m,8H)。MS：m/z 460.3[M+H]+。
實施例52 1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.01(d,J=8.1 Hz,1H),7.76(d,J=4.8 Hz,1H),7.62(t,J=7.8 Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.22-7.12(m,4H),5.35(s,2H),3.80-2.90(m,8H)。MS：m/z 493.2[M+H]+。
實施例53 1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.36-7.13(m,5H),5.34(s,2H),3.60-2.80(m,9H),2.20-1.70(m,6H)。MS：m/z 465.3[M+H]+。
實施例54 1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.01(d,J=6.6 Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(t,J=7.5 Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.96(d,J=3.0 Hz,1H),7.63-6.62(m,1H),5.35(s,2H),3.80-2.90(m,8H)。MS：m/z 477.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(6-氯-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例55 1-(6-氯-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.37(d,J=8.1 Hz,1H),7.28(t,J=7.3 Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),5.33(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.80-1.55(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例56 1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),8.03(d,J=6.6 Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.38(d,J=6.9 Hz,1H),7.28(t,J=7.5 Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.00(m,8H)。MS：m/z 477.2[M+H]+。
實施例57 1-(6-氯-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.02(d,J=7.5 Hz,1H),7.75-7.55(m,2H),7.34(d,J=8.1 Hz,1H),7.25(t,J=7.5 Hz,1H),7.10-6.90(m,2H),5.30(s,2H),3.60-2.80(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS：m/z 509.3[M+H]+。
實施例58 1-(6-氯-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),8.11(d,J=3.6 Hz,1H),8.03(d,J=7.8 Hz,1H),7.80-7.60(m,2H),7.55(t,J=6.9 Hz,1H), 7.39(d,J=6.6 Hz,1H),7.30(t,J=7.5 Hz,1H),7.15-7.00(m,2H),6.72(d,J=8.4 Hz,1H),6.66(dd,J=6.8,5.0 Hz,1H),5.34(s,2H),3.70-3.00(m,8H)。MS：m/z 476.2[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(2-氯-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例59 1-(2-氯-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.78(s,1H),8.07(d,J=7.8 Hz,1H),7.67(t,J=7.5 Hz,1H),7.45-7.20(m,3H),7.15-6.95(m,2H),5.50-5.15(m,2H),3.80-3.10(m,8H),3.04-2.94(m,1H),1.90-1.35(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例60 1-(2-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.88(s,1H),8.49(d,J=4.8 Hz,2H),8.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.77(t,J=7.8 Hz,1H),7.50-7.30(m,3H),7.25-7.05(m,2H),6.78(t,J=7.7 Hz,1H),5.60-5.30(m,2H),4.10-3.70(m,8H)。MS：m/z 477.2[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(2-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例61 1-(2-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),8.03(d,J=6.6 Hz,1H),7.66(t,J=7.1 Hz,1H),7.45-7.05(m,5H),6.66(t,J=4.7 Hz,1H),5.35(s,2H),3.90-3.60(m,8H)。MS：m/z 461.3[M+H]+。
實施例62 1-(2-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.03(d,J=7.5 Hz,1H),7.66(t,J=7.7 Hz,1H),7.40-7.10(m,5H),5.34(s,2H),3.80-3.20(m,8H),3.10-2.80(m,1H),1.90-1.40(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(5-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例63 1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.64(t,J=8.0 Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.34(s,2H),3.80-3.50(m,8H)。MS：m/z 461.3[M+H]+。
實施例64 1-(5-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),8.00(d,J=9.0 Hz,1H),7.64(t,J=7.1 Hz,1H),7.31-7.15(m,5H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H),2.94-2.86(m,1H),1.80-1.40(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(4-氯-3-甲酸苄基) 喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例65 1-(4-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.38(d,J=4.6 Hz,2H),8.16(d,J=9.0 Hz,1H),7.69(t,J=8.7 Hz,1H),7.54-7.29(m,5H),6.67(t,J=4.6 Hz,1H),5.51-5.39(m,2H),3.98-3.57(m,8H)。MS：m/z 477.2[M+H]+。
實施例66 1-(4-氯-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.60(s,1H),7.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.53(t,J=7.5 Hz,1H),7.39(d,J=9.0 Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.31-5.13(m,2H),3.48-2.90(m,9H),1.59-1.09(m,10H)。MS：m/z 509.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-((2-甲酸呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸乙酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例67 1-((2-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.01(d,J=7.5 Hz,1H),7.74(t,J=7.5 Hz,1H),7.57(d,J=8.1 Hz,1H),7.28(t,J=7.5 Hz,1H),6.96(d,J=3.3 Hz,1H),6.59(d,J=3.3 Hz,1H),5.36(s,2H),3.61-3.14(m,9H),1.73-1.54(m,8H)。MS：m/z 451.3[M+1]+。
實施例68 1-((2-(4-(苯並[d]異噻唑-3-基)呱嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.10-8.08(m,2H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.76(t,J=4.5 Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.48(t,J=7.5 Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.00(d,J=3.3 Hz,1H),6.60(d,J=3.3 Hz,1H),5.39(s,2H),3.85-3.78(m,4H),3.49-3.40(m,4H)。MS：m/z 488.2[M+1]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-((2-甲酸吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例69 1-((2-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.16(d,J=6.3 Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.64-7.59(m,3H),7.32-7.26(m,2H),5.57(s,2H),3.70-3.58(m,4H),3.31-2.92(m,5H),1.84-1.70(m,8H)。MS：m/z 462.3[M+H]+。
實施例70 1-((2-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.15-8.12(m,2H),7.96(t,J=7.5 Hz,1H),7.67-7.58(m,4H),7.30-7.25(m,2H),6.80-6.71(m,2H),5.57(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.59-3.55(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.23-3.19(m,2H)。MS：m/z 443.3[M+H]+。
實施例71 1-((2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.36(d,J=4.8 Hz,2H),8.14(d,J=6.9 Hz,1H),7.96(t,J=7.5 Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.31-7.28(m,2H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.57(s,2H),3.85-3.82(m,2H),3.78-3.73(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.39-3.35(m,2H)。MS：m/z 444.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例72 1-(3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.03(d,J=7.3 Hz,1H),7.66(t,J=7.7 Hz,1H),7.46-7.23(m,6H),7.18(d,J=3.6 Hz,1H),6.88(d,J=3.6 Hz,1H),5.37(s,2H),3.80-3.40(m,8H)。MS：m/z 448.3[M+H]+。
實施例73 1-(3-(4-(環己基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.75(s,1H),8.02(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.27-7.23(m,4H),5.35(s,2H),3.54-3.15(m,4H),2.32-2.03(m,6H),1.73-1.44(m,5H),1.23-1.06(m,6H)。MS：m/z 461.3[M+1]+。
實施例74 1-(3-(4-(環戊基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),8.03(d,J=7.5 Hz,1H),7.65(d,J=7.5 Hz,1H),7.42-7.23(m,6H),5.36(s,2H),3.54-2.87(m,6H),2.25-2.20(m,4H),1.80-1.24(m,9H)。MS：m/z 447.3[M+1]+。
實施例75 1-(3-(4-(環己基磺醯基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),8.01(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.29-7.16(m,4H),5.35(s,2H),3.56-3.52(m,2H),3.20-3.05(m,6H),1.96-1.93(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.27-1.22(m,6H)。MS：m/z 511.3[M+1]+。
實施例76 7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-氨基-4氟苯甲酸(4.0 g，26 mmol)，異氰酸鉀(3.5 g，43 mmol)及醋酸(3.0 mL，45 mmol)懸浮于200 mL水中，在室溫下攪拌約5小時，加入氫氧化鈉(15 g，375 mmol)，繼續攪拌1小時，然後過濾並洗滌濾餅，然後將濾餅懸浮於熱水中，用醋酸調節pH值至5-6，再次過濾，濾餅用水洗滌數次，乾燥後得灰白色固體目標產物(3.0 g,65%)。MS：m/z 181.1[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為7-氟-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為7-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例77 7-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.81(s,1H),8.08(t,J=7.6 Hz,1H),7.44-7.31(m,4H),7.18-7.12(m,2H),5.34(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.80-1.55(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例78 7-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.79(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),8.05(t,J=7.6 Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),7.17-7.07(m,2H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.33(s,2H),3.78-3.55(m,8H)。MS：m/z 461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為7-甲基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為7-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例79 7-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.04(d,J=8.1 Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.40-7.38(m,2H),7.15-7.11(m,2H),5.45(s,2H),3.75-3.50(m,8H),3.12-3.09(m,1H),2.39(s,3H),1.88-1.64(m,8H)。MS：m/z 475.3[M+H]+。
實施例80 7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.38-8.36(m,2H),8.04(d,J=7.8 Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.16-7.13(m,2H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.46(s,2H),3.92-3.56(m,8H),2.40(s,3H)。MS：m/z 457.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-甲基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例81 6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.34(d,J=4.8 Hz,2H),7.94(s,1H),7.49-7.47(m,3H),7.39-7.34(m,2H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.44(s,2H),3.89-3.39(m,8H),2.39(s,3H)。MS：m/z 457.3[M+H]+。
實施例82 6-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：7.95(s,1H),7.49-7.47(m,3H),7.38-7.35(m,2H),7.18(d,J=8.7 Hz,1H),5.43(s,2H),3.71-3.69(m,4H),3.49-3.47(m,4H),3.09-3.08(m,1H),2.39(s,3H),1.88-1.63(m,8H)。MS：m/z 475.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-甲基-1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例83 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.96(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.40(dd,J=6.3,2.1 Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.41(s,2H),3.93-3.56(m,8H),2.41(s,3H)。MS：m/z 475.3[M+H]+。
實施例84 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.54(s,1H),7.71(s,1H),7.38-7.24(m,3H),7.16(t,J=9.0 Hz,1H),7.04(d,J=8.7 Hz,1H),5.19(s,2H),3.45-2.99(m,9H),2.22(s,3H),1.59-1.49(m,5H),1.22-1.13(m,5H)。MS：m/z 507.3[M+H]+。
實施例85 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.63(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.22(m,4H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),5.27(s,2H),3.55-2.97(m,8H),2.99-2.84(m,1H),2.30(s,3H),1.73-1.49(m,8H)。MS：m/z 493.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-溴-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例86 6-溴-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),8.05(d,J=2.4 Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.16(d,J=9.0 Hz,1H),5.32(s,2H),3.80-3.11(m,9H),1.68-1.59(m,5H),1.32-1.19(m,5H)。MS：m/z 553.3[M+H]+。
實施例87 6-溴-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),8.04(d,J=2.4 Hz,1H),7.78(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.15 (d,J=8.7 Hz,1H),5.32(s,2H),3.57-2.90(m,9H),1.71-1.51(m,8H)。MS：m/z 539.2[M+H]+。
實施例88 6-溴-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.38(d,J=4.8 Hz,2H),8.25-8.24(m,1H),7.78(dd,J=8.9,2.3 Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.25(d,J=9.3 Hz,1H),6.66(t,J=4.6 Hz,1H),5.45(s,2H),3.93-3.40(m,8H)。MS：m/z 521.2[M+H]+。
實施例89 6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-氨基-5-硝基苯甲酸(0.588 g,3.23 mmol)和尿素(1.164 g,19.38 mmol)的混合物加熱到200℃，在該溫度及N2保護下攪拌1小時。等溫度降下後，加入4N氫氧化鈉水溶液使溶液pH=14。然後加入AcOH將pH調到5.0。將得到的混合物過濾，得到黃色固體目標產物(0.49 g,72.8%)。MS：m/z 208.1[M+1]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-硝基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例90 6-硝基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：12.22(s,1H),8.77(d,J=2.4 Hz,1H),8.51(dd,J=9.3,2.4 Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.43-7.39(m,2H),5.50(s,2H),3.58-2.96(m,9H),1.68-1.31(m,8H)。MS：m/z 506.3[M+H]+。
實施例91 6-硝基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：12.10(s,1H),8.66(d,J=2.7 Hz,1H),8.44(d,J=9.3 Hz,1H),8.33(d,J=4.5 Hz,2H),7.45-7.39(m,3H),7.34-7.32(m,2H),6.65(t,J=4.6 Hz,1H),5.42(s,2H),3.77-3.46(m,8H)。MS：m/z 488.3[M+H]+。
實施例92 6-硝基-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：12.21(s,1H),8.77(d,J=2.7 Hz,1H),8.51(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.52-7.50(m,3H),7.44-7.39(m,2H),5.50(s,2H),3.68-3.24(m,9H),1.78-1.68(m,5H),1.45-1.23(m,5H)。MS：m/z 520.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(4-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例93 1-(4-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.17(d,J=7.5 Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.53-7.41(m,9H),7.30-7.27(m,2H),5.46(s,2H),3.76-3.40(m,8H)。MS：m/z 469.2[M+H]+。
實施例94 1-(4-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.15(d,J=8.1 Hz,1H),8.11(d,J=5.1 Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.49-7.43(m,4H),7.32-7.27(m,2H),6.86 (d,J=8.4 Hz,1H),6.72(t,J=6.0 Hz,1H),5.46(s,2H),3.85-3.42(m,8H)。MS：m/z 442.2[M+H]+。
實施例95 1-(4-(4-(4-甲氧基苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.15(d,J=7.5 Hz,1H),7.64(t,J=7.5 Hz,1H),7.43-7.41(m,6H),7.31-7.26(m,2H),7.02-6.99(m,2H),5.45(s,2H),3.84(s,3H),3.80-3.40(m,8H)。MS：m/z 499.2[M+H]+。
實施例96 1-(4-(4-(4-氟苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.15(d,J=6.9 Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.44(m,6H),7.28-7.21(m,4H),5.45(s,2H),3.65-3.40(m,8H)。MS：m/z 487.2[M+H]+。
實施例97 1-(4-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.35(d,J=4.8 Hz,2H),8.16(dd,J=8.0,1.1 Hz,1H),7.65(t,J=6.9 Hz,1H),7.49-7.41(m,4H),7.32-7.28(m,2H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.46(s,2H),3.80-3.40(m,8H)。MS：m/z 443.3[M+H]+。
實施例98 1-(4-(4-(4-溴苯甲醯)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.88-7.63(m,3H),7.49-7.39(m,6H),7.32-7.27(m,2H),5.45(s,2H),3.90-3.42(m,8H)。MS：547.2[M+H]+。
實施例99 1-(4-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.15(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),7.64(t,J=8.0 Hz,1H),7.49-7.42(m,4H),7.31-7.26(m,2H),5.45(s,2H),3.83-3.39(m,8H),3.09-3.00(m,1H),2.02-1.51(m,8H)。MS：461.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-氯-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例100 5-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.60-7.50(m,3H),7.45-7.39(m,2H),7.35-7.20(m,2H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),6.66(t,J=4.7 Hz,1H),5.48(s,2H),4.00-3,40(m,8H)。MS：m/z 477.2[M+H]+。
實施例101 5-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：7.60-7.49(m,3H),7.40-7.35(m,2H),7.31(d,J=9.0 Hz,1H),7.23(d,J=9.0 Hz,1H),5.46(s,2H),3.85-2.90(m,9H),2.00-1.55(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例102 5-氯-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.53(t,J=8.3 Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.30-7.20(m,3H),7.15(d,J=8.7 Hz,1H),5.34(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS：m/z 509.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-氯-1-(4-氟-3-甲 酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例103 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),8.39(d,J=4.5 Hz,2H),7.50(t,J=7.8 Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.20(d,J=9.0 Hz,1H),6.67(t,J=4.5 Hz,1H),5.32(s,2H),3.81-3.33(m,8H)。MS：m/z 495.2[M+H]+。
實施例104 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),7.58(t,J=7.8 Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38(d,J=6.0 Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),5.31(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.85-1.40(m,8H)。MS：m/z 513.3[M+H]+。
實施例105 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.53(t,J=8.3 Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.35(dd,J=6.2,2.0 Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.15(s,1H),5.29(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS：m/z 527.3[M+H]+。
實施例106 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.66(s,1H),8.11(d,J=1.8 Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.20(m,2H),7.17(d,J=8.7 Hz,1H),6.81(d,J=8.7 Hz,1H),6.56(t,J=6.0 Hz,1H),5.30(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS：m/z 494.2[M+H]+。
實施例107 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.76(dd,J=5.0,1.1 Hz,1H),7.46(t,J=8.4 Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),7.30-7.19(m,2H),7.15-7.05(m,2H),5.30(s,2H),3.80-3.15(m,8H)。MS：m/z 527.2[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-氯-1-(6-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例108 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),7.55(t,J=8.7 Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.27(d,J=7.5 Hz,1H),7.17(d,J=6.9 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.00(m,9H),1.80-1.10(m,10H)。MS：m/z 527.3[M+H]+。
實施例109 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),7.57(t,J=8.3 Hz,1H),7.45-7.25(m,3H),7.20(d,J=7.5 Hz,1H),7.14(d,J=8.7 Hz,1H),5.35(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.85-1.40(m,8H)。MS：m/z 513.3[M+H]+。
實施例110 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),8.35(d,J=4.5 Hz,2H),7.56(t,J=8.4 Hz,1H),7.45-7.27(m,3H),7.22(d,J=6.6 Hz,1H),7.15(d,J=8.7 Hz,1H),6.64(t,J=4.5 Hz,1H),5.34(s,2H),3.80-3.10(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-氯-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例111 6-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.37(d,J=4.8 Hz,2H),8.09(d,J=2.7 Hz,1H),7.64(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.32(d,J=9.0 Hz,1H),6.66(t,J=4.7 Hz,1H),5.45(s,2H),4.00-3.33(m,8H)。MS：m/z 477.2[M+H]+。
實施例112 6-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.87(s,1H),7.94(d,J=2.7 Hz,1H),7.70(dd,J=9.0,2.7 Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31-7.23(m,3H),5.35(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.90-1.40(m,8H)。MS：m/z 495.2[M+H]+。
實施例113 6-氯-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.88(s,1H),7.94(d,J=2.4 Hz,1H),7.74(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.32-7.23(m,3H),5.35(s,2H),3.80-3.10(m,9H),1.80-1.10(m,10H)。MS：m/z 509.3[M+H]+。
實施例114 6-氯-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.95(s,1H),8.21-8.20(m,1H),8.02(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.49-7.42(m,5H),6.89(d,J=3.0 Hz,1H),6.75(t,J=6.0 Hz,1H),5.44(s,2H),3.85-3.29(m,8H)。MS：m/z 476.3[M+H]+。
實施例115 6-氯-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.87(s,1H),7.92(d,J=2.7 Hz,1H),7.76(d,J=4.8 Hz,1H),7.67(dd,J=8.9,2.6 Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),7.32-7.29(m,2H),7.23(d,J=9.0 Hz,1H),7.12(dd,J=4.8,3.6 Hz,1H),5.33(s,2H),3.79-3.45(m,8H)。MS：m/z 509.2[M+H]+。
實施例116 6-氯-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.87(s,1H),7.93(d,J=2.4 Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.22(m,3H),5.33(s,2H),3.60-3.00(m,9H),2.20-1.60(m,6H)。MS：m/z 481.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-氯-1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所對應 的取代呱嗪。
實施例117 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.92(s,1H),7.69(dd,J=8.9,2.6 Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.30(s,2H),3.78-3.21(m,8H)。MS：m/z 495.2[M+H]+。
實施例118 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),7.92(d,J=2.4 Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.15(m,2H),5.29(s,2H),3.70-2.80(m,9H),1.80-1.40(m,8H)。MS：m/z 513.3[M+H]+。
實施例119 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),7.92(d,J=2.1 Hz,1H),7.68(dd,J=8.7,2.4 Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.35(d,J=5.4 Hz,1H),7.31-7.15(m,2H),5.29(s,2H),3.70-3.00(m,9H),1.80-1.10(m,10H)。MS：m/z 527.3[M+H]+。
實施例120 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：8.10(d,J=3.6 Hz,1H),7.92(s,1H),7.69 (d,J=9.0 Hz,1H),7.54(t,J=9.0 Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.30-7.23(m,2H),6.81(d,J=7.8 Hz,1H),6.66(t,J=6.3 Hz,1H),5.30(s,2H),3.68-3.21(m,8H)。MS：m/z 494.2[M+H]+。
實施例121 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),7.92(d,J=2.4 Hz,1H),7.76(d,J=4.2 Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.30-7.22(m,2H),7.12(dd,J=5.0,3.8 Hz,1H),5.30(s,2H),3.68-3.21(m,8H)。MS：m/z 527.2[M+H]+。
實施例122 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.47-7.23(m,4H),5.31(s,2H),3.59-3.09(m,8H),2.01-1.96(m,1H),0.77-0.69(m,4H)。MS：m/z 485.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-氯-1-(6-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例123 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.88(s,1H),8.36(d,J=4.5 Hz,2H),7.93(d,J=2.4 Hz,1H),7.73(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.36-7.20(m,4H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.37(s,2H),3.78-3.21(m,8H)。MS： m/z 495.2[M+H]+。
實施例124 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.87(s,1H),7.94(d,J=2.4 Hz,1H),7.71(dd,J=9.2,2.3 Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.34(s,2H),3.59-3.09(m,9H),1.71-1.56(m,8H)。MS：m/z 513.3[M+H]+。
實施例125 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.87(s,1H),7.93(d,J=2.4 Hz,1H),7.70(dd,J=8.9,2.6 Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.33(s,2H),3.54-3.10(m,9H),1.70-1.15(m,10H)。MS：m/z 527.3[M+H]+。
實施例126 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),7.93(d,J=2.4 Hz,1H),7.76(d,J=4.8 Hz,1H),7.67(dd,J=9.0,1.8 Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.22-7.19(m,2H),7.12(t,J=4.2 Hz,1H),5.33(s,2H),3.54-3.19(m,8H)。MS：m/z 527.2[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-氟-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為5-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例127 5-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.35(d,J=4.8 Hz,2H),7.61(td,J=8.4,5.7 Hz,1H),7.50-7.32(m,4H),7.06(d,J=8.4 Hz,1H),6.99(dd,J=10.8,8.4 Hz,1H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.48(s,2H),3.89-3.38(m,8H)。MS：m/z 461.2[M+H]+。
實施例128 5-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.05-6.97(m,2H),5.32(s,2H),3.69-2.90(m,9H),1.81-1.51(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例129 5-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),7.62(td,J=8.4,6.0 Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.05-6.99(m,2H),5.34(s,2H),3.79-3.11(m,9H),1.71-1.61(m,5H),1.33-1.17(m,5H)。MS：m/z 493.3[M+H]+。
實施例130 5-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),8.10(d,J=3.6 Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),7.44-7.29(m,4H),7.04-6.98(m,2H),6.80(d,J=8.7 Hz,1H),6.64(t,J=6.6 Hz,1H),5.33(s,2H),3.79-3.41(m,8H)。MS：m/z 460.3[M+H]+。
實施例131 5-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.77(d,J=5.1 Hz,1H),7.59 (td,J=8.4,6.0 Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),7.14(d,J=3.9 Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),5.33(s,2H),3.64-3.41(m,8H)。MS：m/z 493.2[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-氟-1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為5-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例132 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.65(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.95-7.66(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.28(t,J=9.0 Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.30(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.69-3.61(m,4H),3.23-3.21(m,2H)。MS：m/z 479.2[M+H]+。
實施例133 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.66(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38(d,J=5.7 Hz,1H),7.27(t,J=9.0 Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),5.29(s,2H),3.59-2.89(m,9H),1.79-1.45(m,8H)。MS：m/z 497.3[M+H]+。
實施例134 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38(d,J=6.0 Hz,1H),7.28(t,J=8.9 Hz,1H),7.05-6.99 (m,2H),5.30(s,2H),3.55-3.12(m,9H),1.62-1.06(m,10H)。MS：m/z 511.3[M+H]+。
實施例135 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.65(s,1H),8.11(dd,J=5.0,1.7 Hz,1H),7.70-7.50(m,2H),7.48-7.37(m,2H),7.27(t,J=9.0 Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.81(d,J=8.7 Hz,1H),6.66(t,J=5.7 Hz,1H),5.29(s,2H),3.70-3.68(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.24-3.22(m,2H)。MS：m/z 478.2[M+H]+。
實施例136 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.64(s,1H),7.77(d,J=4.8 Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.46-7.37(m,3H),7.27(t,J=9.0 Hz,1H),7.13(t,J=4.8 Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),5.30(s,2H),3.70-3.23(m,8H)。MS：m/z 511.2[M+H]+。
實施例137 5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.60-7.27(m,9H),7.05-6.95(m,2H),5.30(s,2H),3.66-3.29(m,8H)。MS：m/z 505.3[M+H]+。
實施例138的化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為8-氟-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例138 8-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.90(s,1H),7.91(d,J=7.2 Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.29-7.28(m,3H),5.40(s,2H),3.59-3.19(m,9H),1.61-1.24(m,10H).MS：m/z 493.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-氟-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例139 6-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),8.38(d,J=4.5 Hz,2H),7.73(dd,J=8.1,3.0 Hz,1H),7.57(td,J=9.0,3.3 Hz,1H),7.36-7.27(m,5H),6.67(t,J=4.7 Hz,1H),5.36(s,2H),3.65-3.30(m,8H)。MS：m/z 461.2[M+H]+。
實施例140 6-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),8.13(d,J=3.3 Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,3H),6.82(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.36(s,2H),3.76-3.33(m,8H)。MS：m/z 460.3[M+H]+。
實施例141 6-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),7.77-7.76(m,2H),7.73(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.54-7.14(m,6H),7.13(t,J=4.4 Hz,1H),5.35 (s,2H),3.66-3.30(m,8H)。MS：m/z 493.2[M+H]+。
實施例142 6-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),7.74(dd,J=8.1,3.0 Hz,1H),7.56(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.32-7.29(m,3H),5.36(s,2H),3.60-3.10(m,9H),1.61-1.29(m,10H)。MS：m/z 493.3[M+H]+。
實施例143 6-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：7.84(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.52-7.43(m,5H),7.34(dd,J=9.2,4.1 Hz,1H),5.46(s,2H),3.72-3.11(m,9H),1.88-1.66(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-氟-1-(4-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪。
實施例144 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),8.39(d,J=4.8 Hz,2H),7.74(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.41-7.29(m,4H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.32(s,2H),3.81-3.23(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例145 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),8.12(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),7.72(dd,J=8.3,3.2 Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.83(d,J=8.7 Hz,1H),6.68(dd,J=6.9,5.1 Hz,1H),5.33(s,2H),3.72-3.25(m,8H)。MS：m/z 478.3[M+H]+。
實施例146 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.12(t,J=4.2 Hz,1H),5.31(s,2H),3.70-3.16(m,8H)。MS：m/z 511.2[M+H]+。
實施例147 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),7.72(dd,J=8.3,3.2 Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36(d,J=6.3 Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),5.30(s,2H),3.53-3.10(m,9H),1.60-1.21(m,10H)。MS：m/z 511.3[M+H]+。
實施例148 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),7.73(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.55(t,J=8.4 Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.36(d,J=6.0 Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),5.31(s,2H),3.56-3.12(m,9H),1.60-1.56(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為6-氟-1-(6-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料 為6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯)和所對應的取代呱嗪或呱啶。
實施例149 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),8.38(d,J=4.5 Hz,2H),7.74(dd,J=8.3,3.2 Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30-7.20(m,2H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.37(s,2H),3.65-3.30(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例150 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),8.12(d,J=3.3 Hz,1H),7.74(d,J=8.4 Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.40-7.26(m,3H),7.21(d,J=7.2 Hz,1H),6.77(d,J=8.4 Hz,1H),6.66(t,J=5.9 Hz,1H),5.37(s,2H),3.51-3.32(m,8H)。MS：m/z 478.3[M+H]+。
實施例151 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.39-7.30(m,3H),7.23-7.17(m,2H),7.11(t,J=4.2 Hz,1H),5.33(s,2H),3.70-3.13(m,8H)。MS：m/z 511.2[M+H]+。
實施例152 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),7.76(dd,J=8.1,3.0 Hz,1H), 7.60-7.54(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.24(dd,J=9.2,4.1 Hz,1H),7.18(d,J=6.9 Hz,1H),5.36(s,2H),3.53-3.10(m,9H),1.70-1.25(m,10H)。MS：m/z 511.3[M+H]+。
實施例153 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：7.72(dd,J=8.6,3.9 Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.23(dd,J=9.5,3.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.2 Hz,1H),5.33(s,2H),3.31-2.63(m,9H),1.73-1.43(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-氟-1-(6-氟-3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例154 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),8.38(d,J=4.5 Hz,2H),7.67-7.65(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.21(d,J=7.2 Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.35(s,2H),3.81-3.23(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例155 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.66(s,1H),8.10(d,J=3.3 Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.53(t,J=6.9 Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.21(d,J=6.6 Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.76(d,J=8.7 Hz,1H),6.65(t,J=6.9 Hz,1H),5.34(s,2H),3.51-3.30(m,8H)。MS：m/z 478.3[M+H]+。
實施例156 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),7.78(d,J=4.5 Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.38-7.35(m,3H),7.22(d,J=6.0 Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.00-6.94(m,2H),5.33(s,2H),3.32-3.15(m,8H)。MS：m/z 511.2[M+H]+。
實施例157 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.21(d,J=7.2 Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.34(s,2H),3.53-3.10(m,9H),1.70-1.24(m,10H)。MS：m/z 511.3[M+H]+。
實施例158 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.20(d,J=7.5 Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.33(s,2H),3.60-3.15(m,9H),1.60-1.55(m,8H)。MS：m/z 497.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為5-甲基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例159 5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.49-7.47(m,3H), 7.42-7.36(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.66(t,J=5.0 Hz,1H),5.46(s,2H),3.91-3.62(m,8H),2.79(s,3H)。MS：m/z 457.3[M+H]+。
實施例160 5-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(CD3OD)：7.49-7.36(m,5H),7.14-7.08(m,2H),5.46(s,2H),3.82-3.10(m,9H),2.80(s,3H),1.88-1.56(m,8H)。MS：m/z 475.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為7-氯-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例161 7-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.81(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),8.00(d,J=8.4 Hz,1H),7.40-7.27(m,6H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),5.36(s,2H),3.77-3.63(m,8H)。MS：m/z 477.2[M+H]+。
實施例162 7-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),8.02(d,J=9.0 Hz,1H),7.44-7.29(m,6H),5.36(s,2H),3.40-3.10(m,9H),1.81-1.51(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為所對應的取代1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代呱嗪。
實施例163 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.65(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.04-6.98(m,2H),5.29(s,2H),3.75-3.15(m,8H),1.99-1.96(m,1H),0.72-0.69(m,4H)。MS：m/z 469.5[M+H]+。
實施例164 6-氯-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.85(s,1H),7.91(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.44-7.35(m,7H),7.28-7.22(m,2H),5.29(s,2H),3.64-3.21(m,8H)。MS：m/z 521.5[M+H]+。
實施例165 5-氟-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.66(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.04-6.98(m,2H),5.32(s,2H),3.56-3.00(m,9H),2.17-1.66(m,6H)。MS：m/z 465.6[M+H]+。
實施例166 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.65(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36(d,J=5.4 Hz,1H),7.26(t,J=9.0 Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),5.28(s,2H),3.55-3.09(m,9H),2.18-1.67(m,6H)。MS：m/z 483.3[M+H]+。
實施例167 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.87(s,1H),7.95(d,J=2.4 Hz,1H),7.69 (dd,J=8.9,2.6 Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.22-7.15(m,2H),5.33(s,2H),3.55-3.09(m,9H),2.14-1.72(m,6H)。MS：m/z 499.3[M+H]+。
實施例168 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),7.55(t,J=8.3 Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.37(d,J=6.3 Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18-7.13(m,1H),5.31(s,2H),3.56-3.11(m,9H),2.10-1.73(m,6H)。MS：m/z 499.3[M+H]+。
實施例169 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.88(s,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J=9.0,2.7 Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.36(dd,J=6.3,1.8 Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),5.30(s,2H),3.56-3.11(m,9H),2.50-1.73(m,6H)。MS：m/z 499.3[M+H]+。
實施例170 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.69(s,1H),7.57(t,J=8.3 Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.20(d,J=6.9 Hz,1H),7.15(d,J=8.7 Hz,1H),5.35(s,2H),3.56-3.00(m,9H),2.12-1.74(m,6H)。MS：m/z 499.4[M+H]+。
實施例171 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),7.79(d,J=5.1 Hz,1H),7.54 (t,J=8.3 Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.11(m,2H),5.35(s,2H),3.66-3.10(m,8H)。MS：m/z 527.2[M+H]+。
實施例172 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.85(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.29(t,J=9.0 Hz,1H),7.04-6.98(m,3H),6.64-6.63(m,1H),5.31(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.55-3.54(m,2H),3.23-3.22(m,2H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例173 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),8.12(dd,J=4.8,1.2 Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.45-7.31(m,3H),7.22(d,J=7.5 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),6.75(d,J=8.7 Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),5.36(s,2H),3.69-3.21(m,8H)。MS：m/z 494.3[M+H]+。
實施例174 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),8.08(d,J=3.9 Hz,1H),7.92(d,J=2.4 Hz,1H),7.72(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.24(d,J=9.0 Hz,1H),7.20(d,J=7.8 Hz,1H),6.84(d,J=7.5 Hz,1H),6.70(t,J=5.4 Hz,1H),5.34(s,2H),3.69-3.21(m,8H)。MS：m/z 494.3[M+H]+。
實施例175 6-氯-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),7.92(d,J=2.4 Hz,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,1H),7.24-7.18(m,4H),6.64(t,J=4.8 Hz,1H),5.34(s,2H),3.69-3.21(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例176 5-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.63(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.29(d,J=9.3 Hz,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.20(m,8H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例177 1-(3-(4-環戊基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.02(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H),7.63(t,J=7.1 Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.26-7.21(m,4H),5.34(s,2H),3.65-3.30(m,9H),1.48-1.22(m,8H)。MS：m/z 433.3[M+H]+。
實施例178 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),7.74(dd,J=8.1,3.0 Hz,1H),7.56(t,J=8.4 Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.31-7.25(m,2H),5.32(s,2H),3.54-3.16(m,8H),1.92(m,1H),0.73-0.70(m,4H)。MS：m/z 469.3[M+H]+。
實施例179 6-氟-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),7.75(dd,J=8.3,2.9 Hz,1H),7.56(t,J=8.7 Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.31-7.26(m,3H),5.35(s,2H),3.52-3.31(m,9H),2.18-1.75(m,6H)。MS：m/z 465.3[M+H]+。
實施例180 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),7.74(d,J=8.1 Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.37(d,J=5.7 Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),5.31(s,2H),3.57-3.11(m,9H),2.14-1.74(m,6H)。MS：m/z 483.3[M+H]+。
實施例181 6-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),7.74(dd,J=8.1,2.7 Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,7H),7.30-7.24(m,2H),5.31(s,2H),3.67-3.20(m,8H)。MS：m/z 505.3[M+H]+。
實施例182 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.18(d,J=7.2 Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),5.32(s,2H),3.60-3.01(m,9H),2.11-1.73(m,6H)。MS：m/z 483.4[M+H]+。
實施例183 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),7.73(dd,J=8.1,2.7 Hz,1H),7.56(t,J=8.4 Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.24-7.14(m,2H),5.34 (s,2H),3.60-3.01(m,9H),2.14-1.72(m,6H)。MS：m/z 483.3[M+H]+。
實施例184 5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),7.86(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.23(d,J=7.2 Hz,1H),7.05-6.97(m,3H),6.65-6.63(m,1H),5.34(s,2H),3.70-3.10(m,8H)。MS：m/z 495.4[M+H]+。
實施例185 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),7.84(s,1H),7.74(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.02(d,J=3.3 Hz,1H),6.63(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H),5.32(s,2H),3.67-3.23(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例186 6-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.83(s,1H),8.39(d,J=4.5 Hz,2H),7.74(dd,J=8.3,3.2 Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.18(m,2H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.36(s,2H),3.80-3.35(m,8H)。MS：m/z 479.4[M+H]+。
實施例187 6-氟-1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.86(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.76-7.69 (m,1H),7.65(d,J=8.1 Hz,1H),7.60-7.59(m,1H),7.38(dd,J=8.3,1.7 Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),5.32(s,2H),3.73-3.03(m,8H)。MS：m/z 495.3[M+H]+。
實施例188 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.82(s,1H),7.71(dd,J=8.4,3.0 Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.17(d,J=3.6 Hz,1H),6.88(d,J=3.6 Hz,1H),5.30(s,2H),3.73-3.26(m,8H).MS：m/z 484.3[M+H]+。
實施例189 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.65(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.27(t,J=9.0 Hz,1H),7.17(d,J=3.6 Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.87(d,J=3.6 Hz,1H),5.29(s,2H),3.73-3.26(m,8H)。MS：m/z 484.3[M+H]+。
實施例190 1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),8.00(d,J=8.1 Hz,1H),7.64(t,J=7.9 Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.17(d,J=3.6 Hz,1H),6.87(d,J=3.6 Hz,1H),5.31(s,2H),3.79-3.23(m,8H)。MS：m/z 466.3[M+H]+。
實施例191 1-(3-(4-(環己基氨基甲醯基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),8.01(d,J=7.8 Hz,1H),7.63(t,J=7.8 Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.30-7.22(m,4H),6.20(d,J=4.0 Hz,1H),5.33(s,2H),3.80-3.00(m,9H),1.80-1.00(m,10H)。MS：m/z 490.4[M+H]+。
以下化合物的鹽酸鹽由所對應化合物和HCl/EA溶液在室溫下攪拌2.5小時，蒸除溶劑制得。
實施例192 1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),8.00(d,J=6.9 Hz,1H),7.64(t,J=7.8 Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.30-7.21(m,3H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.31(s,2H),3.81-3.78(m,2H),3.67-3.62(m,4H),3.24-3.20(m,2H)。MS：m/z 461.2[M+H]+。
實施例193 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)：11.66(s,1H),8.41(d,J=4.5 Hz,2H),7.67-7.59(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28(t,J=4.5 Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.70(t,J=4.8 Hz,1H),5.31(s,2H),3.82-3.81(m,2H),3.69-3.64(m,4H),3.25-3.22(m,2H)。MS：m/z 479.3[M+H]+。
實施例194 1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),8.01(d,J=6.9 Hz,1H),7.64(t,J=6.9 Hz,1H),7.50-7.20(m,6H),6.66(t,J=4.7 Hz,1H),5.35(s,2H),4.10-3.20(m,8H)。MS：m/z 443.3[M+H]+。
實施例195 1-(3-((4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)1-(3-(羥甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：向20 mL單口瓶中加入1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.5 g,1.6 mmol)，30 mL THF和10 mL乙醇，再加入NaBH4(1.2 g,32 mmol)，氮氣保護下室溫反應4小時，再加熱回流反應過夜。原料反應完全後，先用2N稀鹽酸小心萃滅過量NaBH4至無氣體放出，再減壓蒸餾除去乙醇和THF，殘餘物用10 mL水稀釋，乙酸乙酯萃取水相三次(10 mL×3)，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉乾燥濃縮得到粗品，沒有進一步提純，直接用於下一步反應。
b)1-(3-(甲基磺酸羥甲酯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：在氮氣保護下，向盛有2 mL二氯甲烷的10 mL單口圓底燒瓶中依次加入化合物1-(3-羥甲基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮粗品(0.1 g，0.35 mmol)、三乙胺(0.1 g，1.1 mmol)，在冰浴冷卻下，向反應瓶中滴加MsCl(0.06 g,0.53 mmol)，在室溫下攪拌2小時，TLC檢測，原料反應完，有目標產物生成，反應液直接用於下一步反應。
c)1-(3-((4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-基)甲基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：在氮氣保護下，向上述反應液中加入1-(吡啶-2-基)呱嗪(57 mg,0.35 mmol)的二氯甲烷溶液，反應液加熱至回流，並攪拌反應過夜。原料反應完全後，再減壓蒸餾除去溶劑，殘餘物用2 mL水稀釋，乙酸乙酯萃取水相三次(10 mL×3)，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉乾燥濃縮得到粗品，薄層製備分離得白色固體目標產物(5 mg)。1H NMR(DMSO-d6)：8.09(d,J=3.3 Hz,1H),8.02(d,J=6.6 Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.29-7.15(m,6H),6.78(d,J=8.7 Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),5.32(s,2H),3.42-3.39(m,4H),2.40-2.37(m,4H)。MS：m/z 428.3[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(3-氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(由喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和1-(溴甲基)-3-硝基 苯應用類似於實施例1的方法及還原制得)和所對應的取代乙酸。
實施例196 1-(3-(萘-2-基)乙醯氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.72(brs,1H),10.23(s,1H),8.10-7.99(m,1H),7.90-7.76(m,4H),7.62-7.56(m,2H),7.46-7.38(m,4H),7.26-7.16(m,3H),7.05-6.90(m,1H),5.25(s,2H),3.75(s,2H)。MS：m/z 436.4[M+H]+。
實施例197 1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯氨基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(brs,1H),10.03(s,1H),8.01(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.34(s,1H),7.27-7.17(m,3H),6.98(d,J=7.8 Hz,1H),6.83-6.77(m,3H),5.26(s,2H),3.69(s,6H),3.47(s,2H)。MS：m/z 446.3[M+H]+。
實施例198 1-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)1-(3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：在氮氣保護下，向盛有20 mL二氯甲烷的50 mL單口圓底燒瓶中依次加入化合物1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.5 g，1.68 mmol)、HATU(0.96 g，2.5mmol)和DIPEA(0.9 g，7.0 mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.2 g，2.0mmol)，反應物加熱至40℃攪拌過夜。TLC跟蹤反應完全後，反應液濃縮，用水稀釋、乙酸乙酯萃取水相三次(10 mL×3)，有機相合併用水和飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥濃縮得到粗品，經柱層析(乙酸乙酯)得目標產物(0.4 g,70%)。
b)1-(3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：在氮氣保護下，向帶有低溫溫度計的三口圓底燒瓶中依次加入6-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶(35 mg,0.18 mmol)、無水THF(1 mL)，乾冰丙酮浴使反應液降至-65℃以下，攪拌下緩慢滴加n-BuLi(0.15 mL,0.38 mmol)，滴完保持反應溫度-65℃，攪拌3小時，再向反應瓶中滴加1-(3-(N-甲氧基-N-甲醯胺基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50 mg,0.15 mmol)無水THF(1 mL)溶液，滴完保持反應溫度-65℃，攪拌4小時，緩慢升到0℃至反應完，反應液倒入飽和NH4Cl水溶液中萃滅，乙酸乙酯萃取三次(10 mL×3)，有機相合併用飽和食鹽水洗一次，用無水硫酸鈉乾燥濃縮得到粗品，薄層製備分離得白色固體目標產物(6.5 mg,11%)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)：9.42(d,J=7.2 Hz,1H),8.41-8.39(m,2H),8.10(d,J=7.2 Hz,1H),7.95(d,J=9.0 Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.18-7.11(m,3H),5.38(s,2H)。MS：m/z 398.2[M+H]+。
以下化合物合成方法類似於實施例3，起始原料為所對應的取代1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮或1-((2-甲酸吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和所對應的取代胺。
實施例199 6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.84(s,1H),8.39(d,J=4.8 Hz,2H),7.94(t,J=7.8 Hz,1H),7.72-7.70(m,1H)，7.57-7.53(m,3H),7.34-7.30(m,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.46(s,2H),3.73-3.63(m,4H),3.42-3.32(m,4H)。MS：m/z 462.5[M+H]+。
實施例200 5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),8.79(t,J=5.3 Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.08-6.99(m,2H),6.90-6.87(m,2H),5.30(s,2H),4.37(d,J=6.0 Hz,2H),3.73(s,3H)。MS：m/z 452.2[M+H]+。
實施例201 5-氟-1-(4-氟-3-(3-氯苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),9.01(t,J=5.1 Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.32(m,5H),7.18-7.08(m,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J=5.7 Hz,2H)。MS：m/z 456.1[M+H]+。
實施例202 5-氟-1-(4-氟-3-(苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),8.87(t,J=5.1 Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.36-7.22(m,6H),7.09-6.99(m,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J=6.0 Hz,1H)。MS：m/z 422.3[M+H]+。
實施例203 5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.32(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.53(t,J=8.4 Hz,1H),7.44-7.29(m,4H),6.85(d,J=8.4 Hz,1H),6.75(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.33(s,2H),3.84(s,3H),3.79-3.42(m,8H)。MS：m/z 473.3[M+H]+。
實施例204 6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.47-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,3H),7.20(d,J=9.3 Hz,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.35(s,2H),3.80(s,3H),3.63-3.46(m,8H)。MS：m/z 473.3[M+H]+。
實施例205 5-氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲醯氨基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)- 二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H),10.27(s,1H),9.43(s,1H),8.50(s,2H),7.68-7.52(m,3H),7.28(t,J=9.3 Hz,1H),7.11-7.00(m,2H),5.33(s,2H)。MS：m/z 503.0[M+H]+。
實施例206 7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.96(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),8.19(d,J=8.1 Hz,1H),7.55(d,J=8.4 Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.33-7.30(m,1H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),5.44(s,2H),3.59-3.46(m,8H)。MS：m/z 511.2[M+H]+。
實施例207 6,7-亞乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.55(s,1H),8.39(d,J=4.8 Hz,2H),7.44-7.34(m,5H),6.75(s,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.29(s,2H),4.32-4.27(m,4H),3.88-3.56(m,8H)。MS：m/z 501.2[M+H]+。
實施例208 5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.65(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.67-7.60(m,1H),7.39(dd,J=8.4,1.8 Hz,1H),7.16(d,J=8.4 Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.87(d,J=8.4 Hz,1H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),5.20(s,2H),3.95(s,3H),3.82-3.16(m,8H)。MS：m/z 491.2[M+H]+。
實施例209 7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.54(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.92(d,J=8.7 Hz,1H),7.42-7.30(m,4H),6.84(dd,J=8.9,2.3 Hz,1H),6.68-6.63(m,2H),5.34(s,2H),3.76(s,3H),3.71-3.51(m,8H)。MS：m/z 473.3[M+H]+。
實施例210 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氫呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38(d,J=6.0 Hz,1H),7.28(t,J=9.0 Hz,1H),7.10-6.95(m,2H),5.30(s,2H),4.75-4.50(m,1H),3.85-3.45(m,8H),3.25-3.00(m,2H),2.15-1.70(m,4H)。MS：m/z 499.3[M+H]+。
實施例211 5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.71(s,1H),8.40(d,J=3.9 Hz,2H),8.17(d,J=8.7 Hz,1H),7.63-7.57(m,3H),7.07-6.94(m,2H),6.69(t,J=4.4 Hz,1H),5.45(s,2H),3.85-3.84(m,2H),3.70-3.69(m,2H),3.61-3.59(m,2H),3.21-3.18(m,2H)。MS：m/z 506.2[M+H]+。
實施例212 5-氟-1-(4-氟-3-(4-環己基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.06-6.99(m,2H),5.30(s,2H),3.56-3.07(m,8H),2.33-2.25(m,1H),1.72-1.04(m,10H)。MS：m/z 483.5[M+H]+。
實施例213 5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.07-7.00(m,2H),6.94-6.91(m,2H),6.82(t,J=7.2 Hz,1H),5.31(s,2H),3.85-3.65(m,2H),3.45-3.10(m,4H),3.10-2.90(m,2H)。MS：m/z 477.4[M+H]+。
實施例214 5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.68(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.33-7.18(m,6H),7.04-6.93(m,2H),5.45-5.15(m,2H),4.70-4.55(m,1H),3.50-3.05(m,2H),2.95-2.65(m,2H),1.80-1.20(m,4H)。MS：m/z 476.4[M+H]+。
實施例215 5-氟-1-(4-溴-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.67(s,1H),8.39(d,J=4.8 Hz,2H),7.66-7.58(m,2H),7.37(d,J=1.8 Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),6.68(t,J=4.8 Hz,1H),5.37-5.22(m,2H),3.82-3.11(m,8H)。MS：m/z 539.3[M+H]+。
實施例216 6,7-亞甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.64(s,1H),8.39(d,J=4.5 Hz,2H),7.44-7.32(m,5H),6.95(s,1H),6.67(t,J=4.4 Hz,1H),6.14(s,2H),5.33(s,2H),3.81-3.65(m,8H)。MS：m/z 487.2[M+H]+。
實施例217 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.05-6.99(m,2H),5.30(s,2H),3.70-3.50(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.05(d,J=6.6 Hz,2H),1.73-1.63(m,5H),1.45-1.39(m,1H),1.30-1.00(m,3H),0.90-0.70(m,2H)。MS：m/z 497.3[M+H]+。
實施例218 8-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：11.93(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.45-7.22(m,5H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.40(s,2H),3.90-3.20(m,8H)。MS：m/z 461.2[M+H]+。
實施例219 6-氨基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向6-硝基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(50 mg，0.10 mmol)的EtOH(10 mL)溶液中加入鐵粉(33.5 mg，0.60 mmol)和飽和NH4Cl溶液(0.2 mL)，在N2保護下，加熱回流過夜。冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮經薄板層析(DCM：MeOH=50：3)分離得黃色固體目標產物(10.79 mg，23.6%)。1H NMR(DMSO-d6)：11.46(s,1H),8.39(d,J=4.8 Hz,2H),7.42-7.31(m,4H),7.20(d,J=2.7 Hz,1H),7.00(d,J=8.7 Hz,1H),6.89(dd,J=8.7,2.7 Hz,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.26(s,4H),3.81-3.68(m,8H)。MS：m/z 458.3[M+H]+。
實施例220 1-(2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(2-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施列1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR (DMSO-d6)：11.76(s,1H),8.40(d,J=4.8 Hz,2H),8.03-8.00(m,1H),7.70-7.50(m,1H),7.35-7.00(m,6H),6.68(t,J=4.8 Hz,1H),5.25(s,2H),4.10-3.60(m,8H)。MS：m/z 443.2[M+H]+。
實施例221 1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)3-(3-(2-溴苯甲醯)脲基)苯甲酸甲酯：向2-溴苯醯胺(2.0 g,10.0 mmol)的DCM(30 mL)溶液中，緩慢加入草醯氯(1.65 g,13.0 mmol)，回流反應23小時，反應結束加入間氨基苯甲酸甲酯(1.66 g,11.0 mmol)，回流反應20分鐘。反應完全後，將反應液倒入水中，將析出物過濾，所得固體用乙醇重結晶得粗產物(1.80 g,48%)，不經提純直接用於下一步。
b)1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：向100 mL單口瓶中加入3-(3-(2-溴苯甲醯)脲基)苯甲酸甲酯(1.8 g,4.8 mmol)，叔丁醇鉀(2.69 g,24 mmol)和DMF(20 mL)，70-80℃氮氣保護下反應2.25小時，反應結束後用水稀釋，過濾得出粗產物，經柱層析(乙酸乙酯)得白色固體目標產物(0.34 g,24%)。MS：m/z 297[M+1]+。
c)1-(3-甲酸苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：應用類似於所描述的實施例2的合成方法制得，起始原料為1-(3-甲氧基羰基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和氫氧化鈉，分離得到白色固體。MS：m/z 283[M+H]+。
d)1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：應用類似於所描述的實施列3的合成方法制得，起始原料為1-(3-甲酸苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(呱嗪-1-基)嘧啶，分離得到白色固體。1H NMR(DMSO-d6)：11.72(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),8.02(d,J=6.6 Hz,1H),7.69-7.55(m,5H),7.25(t,J=7.5 Hz,1H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),6.48(d,J=8.4 Hz,1H),3.80-3.20(m,8H)。MS：m/z 429.1[M+H]+。
實施例222 8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和8-氯-3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將8-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.1 g,25.9 mmol)、六甲基二矽氮烷(HMDS,10.4 g,64.9 mmol)和甲苯50 mL加入到100 mL二口瓶中，攪拌下加入濃硫酸(0.25 g,2.6 mmol)，回流反應8小時。減壓蒸餾除去甲苯和過量的HMDS。將3-溴甲基苯甲酸甲酯(5.9 g,25.9 mmol)和DMF(1 mL)加入到上述得到的殘留物中，升溫至160℃反應3小時。冷卻至100℃後加入二氧六環(6 mL)，再冷卻至70℃加入甲醇(10 mL)，攪拌0.5小時。冷卻至5℃後，有固體析出，過濾。濾餅分別用水(20 mL)和甲醇(10 mL)洗滌，烘乾，得到灰色固體目標產物(2.6 g,29.1%)。MS：m/z 477.1[M+H]+。濾液濃縮，經薄板層析(PE：EA=1：1)純化得到另一目標化合物8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮為黃色固體(0.2 g,1.8%)。MS：m/z 477.1[M+H]+。
實施例223 8-氯-3-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例3，起始原料為8-氯-3-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例2，起始原料為8-氯-3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和NaOH)和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6)：11.15(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.95(d,J=7.8 Hz,1H),7.82(d,J=7.5 Hz,1H),7.50-7.30(m,4H),7.23(t,J=7.8 Hz,1H),6.67(t,J=4.8 Hz,1H),5.14(s,2H),3.90-3.55(m,8H)。MS：m/z 477.1[M+H]+。
實施例224 8-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例3，起始原料為8-氯-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例2，起始原料為8-氯-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和NaOH)和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6)：11.94(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),8.05(d,J=6.6 Hz,1H),7.77(d,J=6.6 Hz,1H),7.50-7.20(m,5H),6.66(t,J=4.8 Hz,1H),5.53(s,2H),3.90-3.50(m,8H)。MS：m/z 477.1[M+H]+。
實施例225 8-甲基-3-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例3，起始原料為8-甲基-3-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例222和223，起始原料為8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯)和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6)：10.81(s,1H),8.36(d,J=4.5 Hz,2H),7.83(d,J=7.5 Hz,1H),7.52(d,J=7.2 Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),7.13(t,J=7.7 Hz,1H),6.67(t,J=4.7 Hz,1H),5.15(s,2H),3.92-3.46(m,8H),2.36(s,3H)。MS：m/z 457.3[M+H]+。
實施例226 8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)8-甲基-1H-苯並[d][1,3]惡嗪-2,4-二酮：將2-氨基-3-甲基苯甲酸(5.03 g,33.3 mmol)溶於50 mL四氫呋喃中，向該溶液中加入三光氣(9.92 g,33.4 mmol)，室溫下攪拌15分鐘。過濾，濾餅用水和四氫呋喃洗滌，乾燥得白色固體目標產物(5.10 g,86.4%)。MS：m/z 178.1[M+H]+。
b)2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲醯胺：向100 mL單口瓶中加入8-甲基-1H-苯並[d][1,3]惡嗪-2,4-二酮(3.89 g,22.0 mmol)、叔丁胺(2.55 mL,24.1 mmol)、DMAP(0.27 g,2.2 mmol)和DMF(30 mL)，室溫攪拌過夜。將反應液倒入水中，有固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得白色固體目標粗產物(1.68 g,37.1%)。MS：m/w207.2[M+H]+。
c)3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)二酮：向100 mL單口瓶中加入2-氨基-N-叔丁基-3-甲基苯甲醯胺(0.52 g,2.5 mmol)、N,N′-羰基二咪唑(CDI，0.85 g,5.2 mmol)和THF(20 mL)，升溫至回流反應過夜。降至室溫後，將反應液倒入水中，有固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得白色固體目標產物(0.25 g,42.6%)。1H NMR(DMSO-d6)：10.33(s,1H),7.68(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(d,J=7.2 Hz,1H),7.04(t,J=7.6 Hz, 1H),2.31(s,3H),1.66(s,9H)。
d)3-叔丁基-8-甲基-1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：向100 mL單口瓶中加入3-叔丁基-8-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.00 g,4.3 mmol)，3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.99 g,4.3 mmol)，甲醇鈉(0.28 g,5.2 mmol)和DMF(15 mL)，升溫至50℃反應過夜。反應結束後，反應液直接用於下一步反應而未作任何處理。MS：m/z 403.2[M+Na]+。
e)8-甲基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：向上述反應液中加入40 mL 6N鹽酸溶液，升溫至80℃反應6小時。降至室溫後，將反應液倒入水中，有固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得黃色固體目標產物(0.27 g,20.1%)。MS：m/z 311.1[M+H]+。
f)8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：合成方法類似於實施例3，起始原料為8-甲基-1-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6)：11.70(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.92(d,J=6.9 Hz,1H),7.50-7.26(m,5H),7.17(t,J=7.5 Hz,1H),6.65(t,J=4.8 Hz,1H),5.35(s,2H),3.85-3.15(m,8H),2.35(s,3H)。MS：m/z 457.2[M+H]+。
實施例227 8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例226，起始原料為2-氨基-3-甲氧基苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)：11.76(s,1H),8.38(d,J=4.8 Hz,2H),7.65(d,J=6.6 Hz,1H),7.45-7.17(m,6H),6.67(t,J=4.7 Hz,1H),5.51(s,2H),3.80-3.64(m,8H),3.56(s,3H)。MS：m/z 473.2[M+H]+。
實施例228 3-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
a)3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.5 g,15.4 mmol),3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.56 g,15.4 mmol)和K2CO3(4.26 g,30.8 mmol)的DMF(30 mL)懸濁液在室溫下攪 拌過夜。向反應液中加入150 mL水，有固體析出，過濾，濾餅經柱層析(CH2Cl2：MeOH=200：1)純化得到白色固體目標產物(0.87 g,18.2%)。1H NMR(DMSO-d6)：11.51(s,1H),8.00-7.90(m,2H),7.84(d,J=7.5 Hz,1H),7.75-7.55(m,2H),7.47(t,J=7.8 Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),5.14(s,2H),3.83(s,3H)。MS：m/z 311.2[M+H]+。
b)3-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：合成方法類似於實施例2，起始原料為3-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。MS：m/z 297.2[M+H]+。
c)3-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮：合成方法類似於實施例3，起始原料為3-(3-甲酸苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6)：11.55(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),7.93(d,J=6.9 Hz,1H),7.66(t,J=7.1 Hz,1H),7.45-7.26(m,4H),7.25-7.12(m,2H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),5.11(s,2H),3.90-3.20(m,8H)。MS：m/z 443.3[M+H]+。
實施例229 1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
合成方法類似於實施例3，起始原料為1-(3-甲酸苯乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(合成方法類似於實施例1和2，起始原料為喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和3-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯)和2-(呱嗪-1-基)嘧啶。1H NMR(DMSO-d6)：11.54(s,1H),8.37(d,J=4.8 Hz,2H),7.78(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),7.73(t,J=6.9 Hz,1H),7.52(d,J=7.2 Hz,1H),7.35-7.22(m,5H),6.66(t,J=4.7 Hz,1H),4.28(t,J=7.5 Hz,2H),3.80-3.20(m,8H),2.95(t,J=7.4 Hz,1H)。MS：m/z 457.4[M+H]+。
實施例230 8-羥基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向100 mL單口瓶中加入8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基) 苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(60 mg,0.13 mmol)和25 mL二氯甲烷，降至-70℃後，緩慢加入三溴化硼-二氯甲烷溶液(4N,10 mL,40 mmol)，所得反應液在室溫下攪拌過夜。在冰鹽浴冷卻條件下，向反應液中緩慢逐滴加入甲醇(10 mL)，然後加入氯化銨飽和溶液，將pH調至近中性。用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取，有機層乾燥後濃縮，經柱層析(DCM：MeOH=20：1)得白色固體目標產物(7.64 mg,13.1%)。1H NMR(DMSO-d6)：11.64(s,1H),10.34(s,1H),8.36(d,J=4.8 Hz,2H),7.51(dd,J=6.8,2.6 Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.27-7.23(m,3H),7.10-7.03(m,2H),6.65(t,J=4.7 Hz,1H),5.63(s,2H),3.85-3.53(m,8H)。MS：m/z 459.4[M+H]+。
實施例231 應用細胞活性MTT檢測法測定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與其相似物對甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制細胞增長作用的協同增強效應
應用細胞活性MTT檢測法，人結腸癌細胞SW620被用來測定PARP抑制劑對DNA損傷類抗癌藥物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制細胞增長作用的協同增強效應。簡言之，人結腸癌細胞SW620被用於衡量DNA烷化劑抗癌藥物MMS的抑制細胞生長作用。在檢測中使用的MMS濃度要仔細滴定到一個水準，使MMS對細胞生長的抑制作用最小。並在此條件下，可靈敏檢測1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮對MMS的抑制細胞生長作用的增強效應。RPMI1640(Gibco)培養基含10% FBS(Hyclone)被用來培養SW620細胞。實驗第一天，以4000細胞/孔將細胞種植至96孔細胞培養板內，置於5% CO2培養箱內在37℃培養過夜。第二天除去細胞培養液，每孔加入180 L含MMS 1.5 g/mL的新鮮培養基。然後加入20 L含10倍濃度的陽性化合物(AZD2281和ABT-888)或待測化合物。陽性化合物和待測化合物按1：3和1：10用DMSO進行連續系列稀釋。十倍濃度的稀釋液由10 L DMSO稀釋液和90 L新鮮培養基混合製備而成。培養液內DMSO的最終濃度為1%。細胞然後放回5% CO2培養箱內在37℃培養5天(120小時)。之後取出96孔細胞培養板在每孔中加入20 L MTT溶液在37℃孵育4小時。除去培養 液，在每孔中加入100 L DMSO，充分振搖10分鐘。將96孔板放入酶標儀，520/690 nm進行讀數。資料分析用GraphPad公司的Prism 5軟體進行。資料由以對數化的化合物濃度對520/690 nm讀數的差值作圖，並用下列方程進行曲線方程擬合得出IC50值，Y(吸收值)=最小吸收值+(最大吸收值-最小吸收值)/(1+10ˆ(LogC-LogIC50))，C是化合物濃度。
計算出的IC50值是指在MTT細胞活力檢測中，1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮對甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制細胞增長作用的協同增強效應，匯總在表格1中。
因此，經細胞活性MTT檢測法測定，1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(實施例4)與其相似物對DNA損傷類抗癌藥物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的抑制細胞增長作用有很好的協同增強效應。
實施例232 應用細胞凋亡蛋白酶(Caspase)-3酶活性實驗測定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與其相似物對甲基磺酸甲酯(MMS)的誘導細胞凋亡作用的協同增強效應
人源乳腺癌細胞T47D被用來測定PARP-1抑制劑對DNA損傷類抗癌藥物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的誘導細胞凋亡作用的協同增強效應。細胞內的凋亡蛋白酶(Caspase)-3的活力被用做檢測細胞凋亡的指標。誘導細胞內凋亡蛋白酶活性的MMS劑量反應效應經過仔細滴定，只誘導最小凋亡蛋白酶活性的MMS濃度被用來檢測PARP抑制劑的增強效應。簡言之，DMEM/F12(Hyclone)培養基含0.2 U/mL胰島素(Genview)和10% FBS(Hyclone)被用來培養T47D細胞。試驗前一天，以20000個細胞/孔將T47D細胞種植至96孔細胞培養板內，置於37℃在5% CO2培養箱培養過夜。次日除去培養液，每孔分別加入180 L含100 nM MMS(Sigma)的新鮮培養基。然後加入20 L 含10倍濃度的陽性化合物(AZD2281和ABT-888)或待測化合物。陽性化合物和待測化合物按1：3和1：10用DMSO進行連續系列稀釋。十倍濃度的稀釋液由10 L DMSO稀釋液和90 L新鮮培養基混合製備而成。24小時後，將培養板於1000 g離心5分鐘，除去上清液，每孔加入50 L細胞裂解液(Lysis Buffer：10 mM Tris,pH 7.5,0.1 M NaCl,1 mM EDTA,0.01% Triton X-100)在4℃水準振盪30分鐘。然後在4℃ 1000 g離心10分鐘後，從每孔分別吸取20 L上清至相應的384孔黑板中，隨後每孔加入20 L含20 M凋亡蛋白酶-3螢光底物((Ac-DEVD)2-R110,AnaSpec Cat #60304-5)的緩衝液(20 mM PIPES,pH7.4,4 mM EDTA和0.2% CHAPS)。震盪混勻後於37℃孵育3小時，於ex：496 nm，em：520 nm下檢測螢光強度(Varioskan Flash,Thermo Fisher Scientific)。化合物誘導的凋亡蛋白酶-3活性以相對螢光強度(RFU)來表達。資料分析用GraphPad公司的Prism 5軟體進行。資料由以對數化的化合物濃度對凋亡蛋白酶活力指標螢光值作圖並用下列方程進行曲線方程擬合得出EC50值，Y(螢光值)=最小螢光讀數+(最大螢光讀數-最小螢光讀數)/(1+10ˆ(LogEC50-LogC))，其中C是待測化合物濃度。
化合物對甲基磺酸甲酯(MMS)的誘導T47D細胞凋亡作用的協同增強效應的EC50值總結在表格2中。
因此，經細胞內凋亡蛋白酶活性測定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(實施例4)與其相似物對DNA損傷類抗癌藥物，例如甲基磺酸甲酯(MMS)的誘導細胞凋亡作用有很好的協同增強效應。
實施例233 應用細胞活性MTT檢測法檢測1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及其相似物對BRCA-2缺失的CAPAN-1胰腺癌細胞增 長的抑制作用
BRCA缺失的癌症細胞對PARP-1抑制劑非常敏感。在PARP-1抑制劑的作用下，BRCA缺失的細胞將停止增殖並最終死亡。BRCA-2缺失的人胰腺癌細胞CAPAN-1被選用來檢測取代1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的細胞增長抑制作用。簡言之，CAPAN-1培養在含有20% FBS的IMEM培養基中，整個實驗持續10天。第一天，在96孔細胞培養板中均勻種植6000個CAPAN-1細胞，置於37℃二氧化碳培養箱中過夜。第二天，用陽性化合物(AZD2281)和待測化合物按1：3和1：10用DMSO進行連續系列稀釋。十倍濃度的稀釋液由10 L DMSO稀釋液和90 L新鮮培養基混合製備而成。取出96孔細胞培養板，棄去上清，加入180 μL新鮮培養基和20 μL稀釋的待測化合物溶液，DMSO的最終濃度為1%。然後將培養板放回37℃培養箱繼續培養2天(第三天和第四天)。第五天，重複第二天同樣的配藥操作，棄去上清，加入新鮮的培養基和待測化合物，然後再放入37℃培養箱中繼續培養2天。第八天，重複同樣的配藥操作，棄去上清後加入新鮮培養基，繼續培養2天。第十天，每孔加入20 μL配置好的MTT(5mg/mL)溶液，繼續培養4小時。然後去掉上清，每孔加入100 μL DMSO，水準震盪10分鐘。然後使用Varioskan Flash儀器(Thermo Fisher Scientific)檢測520和690 nm處的吸收峰。資料處理用GraphPad Prism 5來完成。資料由以對數化的化合物濃度對520/690 nm讀數的差值作圖，並用下列方程進行曲線方程擬合得出IC50值，Y(520 nm-690 nm)=最小吸收值+(最大吸收值-最小吸收值)/(1+10ˆ(LogC-LogIC50))，C是待測化合物濃度。
化合物對CAPAN-1細胞增長的抑制率以IC50表示，其值列在表3中。
因此，1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(實施例4)及其相似物對CAPAN-1細胞的增長有很好的抑制作用，是很好的PARP-1抑制劑。
實施例234 應用PARP-1酶活性實驗測定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與其相似物對PARP-1酶活性的抑制效應
PARP-1酶活性的測試是採用Trevigen公司的96孔化學發光試劑盒(4676-096-K,Trevigen,Inc.Gaithersburg,MD 20877 USA)。簡單來說，PARP-1催化依賴NAD的聚(ADP-核糖)添加到其核蛋白底物，例如組蛋白。試劑盒用96孔模式測試有生物素標記的聚(ADP-核糖)接合到組蛋白上。
陽性化合物(AZD2281)和待測化合物按1：10用1X緩衝液進行連續系列稀釋。在相應的附著有組蛋白的孔內加入10 L含5倍濃度的陽性化合物或待測化合物，15 L的PARP酶總量為每孔0.5單位和25 L反應液。在培 育室溫孵育60分鐘。之後用200 L PBS加0.1% Triton X-100的洗滌液洗兩遍和200 L PBS洗兩遍。在紙巾上輕磕除去多餘液體。用等體積混合PeroxyGlowTM溶液A和B後，每孔加入100 L後馬上放入Varioskan Flash酶標儀(Thermo Fisher Scientific)進行化學發光讀數。資料分析用GraphPad公司的Prism 5軟體進行。資料由以對數化的化合物濃度對化學發光讀數作圖並用下列方程進行曲線方程擬合得出IC50值，Y(化學發光值)=最小發光值+(最大發光值-最小發光值)/(1+10ˆ(LogC-LogIC50))，C是待測化合物濃度
化合物對PARP-1酶活性的抑制效應的IC50值總結在表格4中。
因此，經PARP-1酶活性實驗測定1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(實施例4)與其相似物是很好的PARP-1抑制劑。
雖然已經充分地描述了本發明，但是本領域技術人員應當理解，可在不影響本發明範圍或其任何實施方案的情況下，在廣泛且等同的條件、製劑和其它參數範圍內進行相同實施。本文所引用的所有專利、專利申請和出版物都全文引入本文以供參考。

Claims (21)

  1. 下式III的化合物，或其可藥用鹽： 其中，R1-R4選自：(1)R1為鹵素或C1-6烷基，R2為氫、鹵素、-NH2或C1-6烷基，R3為氫、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，和R4為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；(2)R1為氫、鹵素或C1-6烷基，R2為鹵素、-NH2或C1-6烷基，R3為氫、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，和R4為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；(3)R1為氫、鹵素或C1-6烷基，R2為氫、鹵素、-NH2或C1-6烷基，R3為鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，和R4為氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；或 (4)R1為氫、鹵素或C1-6烷基，R2為氫、鹵素、-NH2或C1-6烷基，R3為氫、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，和R4為鹵素、羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R7-R10獨立為氫、鹵素或C1-6烷基；R12為任選地被1、2、3或4個選自鹵素和C1-C6烷基的取代基取代的C3-8環烷基、C3-8環烷基羰基、吡啶基、嘧啶基、苯甲醯基、苯基、呱啶基、噻吩基羰基、呋喃基或吡嗪基。
  2. 權利要求1的化合物，其中R1是氟、氯、溴或甲基；R2是氫、氟、氯、溴或甲基；R3是氫、氟、氯或甲基；R4是氫、氟、氯、甲氧基或甲基；R7，R8，R9和R10各自獨立是氫或氟。
  3. 如權利要求1的化合物，其中，R2是氟、氯、溴或甲基；R1是氫、氟、氯、溴或甲基；R3是氫、氟、氯或甲基；R4是氫、氟、甲氧基或羥基；R7，R8，R9和R10各自獨立是氫或氟。
  4. 權利要求1的化合物，其中R4是氟、甲氧基或羥基；R1是氫，氟、氯、溴或甲基；R2是氫、氟、氯、溴或甲基；R3是氫、氟、氯或甲基；R7，R8，R9和R10各自獨立是氫或氟。
  5. 權利要求1的化合物，其中，R1為鹵素；R2為氫、鹵素或C1-6烷基；R3為氫、鹵素或C1-6烷基；R4為氫、鹵素或C1-6烷基；R7-R10獨立為氫或鹵素；R12為嘧啶基。
  6. 選自下組的化合物：7-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-溴-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-溴-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-溴-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-硝基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-硝基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-硝基-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 6-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 5-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 6-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環己基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；5-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-甲基-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-氯-1-(3-(4-(環戊基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(6-氟-3-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氯-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-苯甲醯呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氟-3-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(4-氟-3-(4-(呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(5-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氟-1-(6-氯-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 6-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽；6-氟-1-((2-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-甲氧基苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(3-氯苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(苄基氨基甲醯基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(5-溴嘧啶-2-氨基甲醯氨基)苄基)喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮；7-三氟甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6,7-亞乙基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(6-甲氧基-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；7-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(四氫呋喃-2-羰基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-硝基-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-環己基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-苯基呱啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮； 5-氟-1-(4-溴-3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6,7-亞甲基二氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；5-氟-1-(4-氟-3-(4-(環己基甲基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-氟-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；6-氨基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-氯-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-甲氧基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；8-羥基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；或其可藥用鹽。
  7. 權利要求1~6中任一項所述的化合物在製備治療或預防PARP介導的疾病的藥物中的用途，給需要這種治療的病人施用有效量的藥物。
  8. 權利要求7的用途，其中所述疾病是癌症。
  9. 權利要求8的用途，其中所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睾丸癌、軟組織肉瘤、原發性巨球蛋白血症、慢性粒細胞白血病、原發性腦癌、胃癌、結腸癌、惡性胰腺胰島瘤、惡性類癌性癌症、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫、頭或頸癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒細胞白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系統腫瘤、甲狀腺癌、食管癌、子宮頸增生症、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌或前列腺癌。
  10. 權利要求8所述的用途，其特徵在於，所述癌症為小細胞肺癌、惡性黑素瘤或膀胱癌。
  11. 權利要求7所述的用途，其特徵在於，所述疾病為惡性高鈣血症。
  12. 權利要求8所述的用途，其特徵在於，所述疾病為乳腺癌。
  13. 權利要求12所述的用途，其特徵在於，所述乳腺癌是BRCA1或BRCA2缺失的三重陰性乳腺癌。
  14. 權利要求7所述的用途，其特徵在於，所述疾病為中樞神經系統疾病，包括中風和神經退行性疾病。
  15. 權利要求9的用途，其中所給藥物還包括至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
  16. 權利要求15的用途，其中所給藥物包括至少一種選自下組的抗癌藥物：白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺、苯達莫司汀、順鉑、絲裂黴素C、博萊黴素、卡鉑、喜樹堿、伊立替康、托泊替康、阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹堿、銘托泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2’-去氧尿苷、氟達拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥嘌呤、秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗(campath)、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼祿替尼、達沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
  17. 權利要求9的用途，其中所述藥物與放射治療聯用。
  18. 一種藥用組合物，包括權利要求1~6中任一項所述的化合物與可藥用載體。
  19. 權利要求18的藥用組合物，其中所述組合物還含有至少一種已知的抗癌藥物，或所述抗癌藥物的可藥用鹽。
  20. 權利要求18的藥用組合物，其中，所述組合物還含有至少一種選自下組的抗癌藥物：白消安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺、苯達莫司汀、順鉑、絲裂黴素C、博萊黴素、卡鉑、喜樹堿、伊立替康、托泊替康、阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、米托蒽醌、甲基羥基玫瑰樹堿、銘托泊普、5-氮雜胞普、吉西他濱、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2’-去氧尿苷、氟達拉濱、奈拉濱、阿糖胞苷、硫鳥嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羥基脲、硫代鳥嘌呤、秋水仙堿、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他賽、多西他賽、單抗(campath)、帕尼單抗、Ofatumumab、阿瓦斯丁、赫賽汀、美羅華、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼祿替尼、達沙替尼、帕唑帕尼、特癌適、依維莫司、伏立諾他、羅咪酯肽、他莫昔芬、來曲唑、氟維司群、米托胍腙、奧曲肽、視黃酸、砒霜、唑來膦酸、硼替佐米、薩力多胺或來那度胺。
  21. 權利要求1~6中任一項所述的化合物在製備治療或預防PARP介導的疾病的藥物中的用途。
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