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CN113811534B - Tyk2抑制剂和其用途 - Google Patents

Tyk2抑制剂和其用途 Download PDF

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CN113811534B CN202080034800.9A CN202080034800A CN113811534B CN 113811534 B CN113811534 B CN 113811534B CN 202080034800 A CN202080034800 A CN 202080034800A CN 113811534 B CN113811534 B CN 113811534B
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Abstract

本文描述了适用于治疗TYK2介导的病症的化合物。在一些实施例中，所述TYK2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。

Description

TYK2抑制剂和其用途
交叉引用
本专利申请要求2019年3月11日提交的美国临时申请第62/816,698号、2019年4月17日提交的美国临时申请第62/835,376号、2019年7月23日提交的美国临时申请第62/877,741号和2019年11月5日提交的美国临时申请第62/931,119号的权益，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药剂，以及使用此类化合物抑制非受体酪氨酸-蛋白激酶2(“TYK2”)，也称为酪氨酸激酶2的方法。
发明背景
TYK2为蛋白激酶的Janus激酶(JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员TYK2、JAK1、JAK2和JAK3组成。包括TYK2的JAK蛋白是细胞因子信号传导不可或缺的。TYK2与I型和II型细胞因子受体以及干扰素I型和III型受体的细胞质域相关，并在细胞因子结合后被那些受体激活。参与TYK2激活的细胞因子包括干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω和IFN-ζ(也称为limitin)和白细胞介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、L-22、IL-23、IL-27、IL-31、制瘤素M、睫状神经营养因子、心肌营养蛋白1、心肌营养蛋白样细胞因子和LIF)。活化的TYK2接着磷酸化另外的信号蛋白，例如STAT家族的成员，包括STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。
IL-23对TYK2的活化与发炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎有关。对2,622名患有牛皮癣的个体进行的全基因组关联研究确定了疾病易感性与TYK2之间的关联。TYK2的敲除或泰福斯汀(tyrphostin)抑制显著减少了IL-23和IL-22诱导的皮炎。
TYK2还在呼吸疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊肿性纤维化中起作用。杯状细胞增生(GCH)和粘液分泌过多是由IL-13诱导的TYK2活化介导的，后者又活化STAT6。
TYK2活性降低使得保护关节免受胶原蛋白抗体诱导的关节炎(一种人类类风湿性关节炎的模型)的侵害。从机理上讲，Tyk2活性降低会减少Th1/Th17相关细胞因子和基质金属蛋白酶，以及发炎的其它关键标志物的产生。
与对照组相比，TYK2基因敲除小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，一种多发性硬化症(MS)的动物模型)中展示完全抵抗，脊髓中没有CD4 T细胞浸润，这表明TYK2对MS中致病性CD4介导的疾病发展是必不可少的。这证实了将TYK2表达增加与MS易感性联系起来的早期研究。TYK2中的功能缺失突变导致神经元脱髓鞘减少和髓鞘再生增加，进一步表明TYK2抑制剂在MS和其它CNS脱髓鞘病症的治疗中的作用。
TYK2是IL-12和IL-23两者共用的唯一信号传导信使。TYK2基因敲除降低了小鼠中甲基化BSA注射诱导的脚掌厚度、咪喹莫特(imiquimod)诱导的牛皮癣样皮肤炎症以及右旋糖酐硫酸钠或2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。
各种I型IFN信号传导基因与系统性红斑狼疮(SLE，一种自身免疫病症)的联合联系和关联研究表明，在有受影响成员的家族中，TYK2的功能缺失突变与SLE患病率降低之间存在强烈且显著的相关性。患有SLE的个体与未受影响人群的全基因组关联研究显示，TYK2基因座与SLE之间具有高度显著的相关性。
已显示TYK2在维持肿瘤监测中起重要作用，且TYK2基因敲除小鼠显示细胞毒性T细胞反应受损，且加速了肿瘤发展。但是，这些作用与自然杀伤(NK)和细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制有关，表明TYK2抑制剂将非常适合于治疗自身免疫病症或移植排斥反应。尽管其它JAK家族成员(例如JAK3)在免疫系统中具有相似的作用，但TYK2已被提议作为优良靶标，因为其参与较少且更密切相关的信号传导途径，导致较少的脱靶效应。
对T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)的研究表明，T-ALL经由STAT1介导的信号转导经由TYK2高度依赖于IL-10，从而通过抗凋亡蛋白BCL2的上调来维持癌细胞的存活。敲减TYK2，但不敲减其它JAK家族成员降低了细胞生长。促进癌细胞存活的TYK2的特异性活化突变包括FERM域(G36D、S47N和R425H)、JH2域(V731I)和激酶域(E957D和R1027H)的那些突变。但是，还确定了TYK2的激酶功能对于增加癌细胞存活是必需的，因为除了活化突变(E957D)外还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)的TYK2酶导致转化失败。
因此，已提议将TYK2的选择性抑制作为患有IL-10和/或BCL2上瘾的肿瘤的患者(例如70％的成人T细胞白血病病例)的合适靶标。也已显示TYK2介导的STAT3信号介导由淀粉样β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。施用Aβ后STAT3的TYK2磷酸化减少使得神经元细胞死亡减少，并且已在阿尔茨海默氏病患者的死后大脑中观察到STAT3磷酸化增加。
JAK-STAT信号传导途径的抑制也与毛发生长以及与斑秃相关的脱发的逆转有关。
因此，抑制TYK2活性的化合物是有益的，尤其是对JAK2具有选择性的化合物。此类化合物应提供有利地治疗本文所述的一种或多种病况的药理学反应，而没有与JAK2的抑制相关的副作用。
因此，需要提供具有更有效或更有利的药学相关特性，例如对其它JAK激酶(尤其是JAK2)的选择性的新型抑制剂。
发明内容
本文公开了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
L为4-10原子连接基；任选地经一个或多个RL取代；
每个RL独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代、环烷基或杂环烷基；或不同碳上的两个RL结合在一起形成环烷基或杂环烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代；
每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代
n为0-4；
为单键或双键；
X1和X2为-N-或-C＝；条件是X1或X2中的一者为-N-并且另一者为-C＝；
Y8为CR8或N；
Y6为CR6或N；
Y3为CR3或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代；
每个R4a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Rc和Rd与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经以下项取代的杂环烷基：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
本文还公开了式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物：
本文还公开了式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物：
本文还公开了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了一种抑制患者或生物样品中的TYK2酶的方法，其包含使所述患者或生物样品与本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物接触。
本文还公开了一种治疗TYK2介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。在一些实施例中，所述TYK2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
以引用的方式并入
本说明书中所提及的所有公开案、专利和专利申请出于本文中所识别的特定目的而以引用的方式并入本文中。
具体实施方式
定义
除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。因此，例如，提及“药剂”时包括多个此类药剂，且提及“所述细胞”时包括提及所属领域的技术人员已知的一个或多个细胞(或多个细胞)和其等效物等。当本文将范围用于物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施例。当提及数字或数值范围时，术语“约”表示所提及的数字或数值范围是实验可变性(或统计实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在所陈述的数字或数字范围的1％到15％之间变化。术语“包含(comprising)”(以及相关术语，如“包含(comprise或comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)无意排除在其它某些实施例中，例如，本文所描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施例“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有下文所指示的含义。
“脂族链”是指仅由碳和氢构成的直链化学部分。在一些实施例中，脂族链为饱和的。在一些实施例中，脂族链为不饱和的。在一些实施例中，不饱和脂族链含有一个不饱和基团。在一些实施例中，不饱和脂族链含有超过一个不饱和基团。在一些实施例中，不饱和脂族链含有两个不饱和基团。在一些实施例中，不饱和脂族链含有一个双键。在一些实施例中，不饱和脂族链含有两个双键。
“氧代”是指＝O。
“烷基”是指具有一至约十个碳原子，或一至六个碳原子的任选经取代的直链、或任选经取代的分支链饱和烃单基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长烷基，如庚基、辛基等。在本文中，无论何时出现，如“C1-C6烷基”等数值范围意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但当前定义也涵盖了在未指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现。在一些实施例中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，烷基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，烷基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，烷基任选地经卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且具有两个到约十个碳原子(更优选地，两个到约六个碳原子)的任选经取代的直链或任选经取代的支链烃单基。基团可关于一个或多个双键呈顺式或反式构型，且应被理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。在本文中，无论何时出现，如“C2-C6烯基烯基”等数值范围意指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但当前定义也涵盖了在未指定数值范围的情况下术语“烯基”的出现。在一些实施例中，烯基为C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在说明书中另外具体说明，否则烯基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，烯基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，烯基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，烯基任选地经卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且具有两个到约十个碳原子(更优选地，两个到约六个碳原子)的任选经取代的直链或任选经取代的支链烃单基。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。在本文中，无论何时出现，如“C2-C6炔基”等数值范围意指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但当前定义也涵盖了在未指定数值范围的情况下术语“炔基”的出现。在一些实施例中，炔基为C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另外具体说明，否则炔基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，炔基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，炔基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，炔基任选地经卤素取代。
“亚烷基”是指直链或分支链二价烃链。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烷基可任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，亚烷基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，亚烷基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，亚烷基任选地经卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基可任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，烷氧基任选地经卤素取代。
“氨基烷基”是指经一个或多个胺取代的如上文所定义的烷基。在一些实施例中，烷基经一个胺取代。在一些实施例中，烷基经一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施例中，氨基烷基为氨基甲基。
“芳基”是指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统的基团。芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合环系统(当与环烷基环或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接环系统。在一些实施例中，芳基为6至10元芳基。在一些实施例中，芳基为6元芳基。芳基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的烃环系统的芳基。在一些实施例中，芳基为苯基。除非在说明书中另外具体说明，否则芳基可任选地经例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，芳基任选地经卤素取代。
“环烷基”是指部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合环系统(当与芳基环或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统。代表性环烷基包括但不限于以下环烷基：具有三至十五个碳原子(C3-C15环烷基)、三至十个碳原子(C3-C10环烷基)、三至八个碳原子(C3-C8环烷基)、三至六个碳原子(C3-C6环烷基)、三至五个碳原子(C3-C5环烷基)或三至四个碳原子(C3-C4环烷基)。在一些实施例中，环烷基为3至6元环烷基。在一些实施例中，环烷基为5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢萘、反式-十氢萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷，以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，环烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，环烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，环烷基任选地经卤素取代。
“氘代烷基”是指经一个或多个氘原子取代的如上文所定义的烷基。在一些实施例中，烷基经一个氘原子取代。在一些实施例中，烷基经一个、两个或三个氘原子取代。在一些实施例中，烷基经一、二、三、四、五或六个氘原子取代。氘代烷基包括例如CD3,CH2D,CHD2,CH2CD3,CD2CD3,CHDCD3,CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施例中，氘代烷基为CD3。
“卤代烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基。在一些实施例中，烷基经一个、两个或三个卤素原子取代。在一些实施例中，烷基经一、二、三、四、五或六个卤素卤素取代。卤代烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施例中，卤代烷基为三氟甲基。
“卤代”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。在一些实施例中，卤素为氟或氯。在一些实施例中，卤素为氟。
“杂烷基”是指一种烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基，其中杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合)构成，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。此类杂烷基的实例为例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经卤素取代。
“羟烷基”是指经一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基。在一些实施例中，烷基经一个羟基取代。在一些实施例中，烷基经一个、两个或三个羟基取代。羟烷基包括例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基。在一些实施例中，羟烷基为羟甲基。
“杂环烷基”是指3至24元部分或完全饱和环基，其包含2至23个碳原子和8个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子。在一些实施例中，杂环烷基包含1或2个选自氮和氧的杂原子。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合环系统(当与芳基环或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统；且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。代表性杂环烷基包括但不限于以下杂环烷基：具有二至十五个碳原子(C2-C15杂环烷基)、二至十个碳原子(C2-C10杂环烷基)、二至八个碳原子(C2-C8杂环烷基)、二至六个碳原子(C2-C6杂环烷基)、二至五个碳原子(C2-C5杂环烷基)或二至四个碳原子(C2-C4杂环烷基)。在一些实施例中，杂环烷基为3至6元杂环烷基。在一些实施例中，环烷基为5至6元杂环烷基。此类杂环烷基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。可以理解的是，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(即杂环烷基环的骨架原子)的总数(包括杂原子)不同。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，杂环烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，杂环烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，杂环烷基任选地经卤素取代。
“杂烷基”是指一种烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基任选地经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，杂烷基任选地经卤素取代。
“杂芳基”是指包含以下项的5至14元环系统基团：氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子和至少一个芳族环。杂芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合环系统(当与环烷基环或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施例中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基为5至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基，苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-噁氮呯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl，即thienyl)。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基任选地经例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，杂芳基任选地经卤素取代。
如本文所用，术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由此衍生的词语不一定暗示100％或完全治疗、预防、改善或抑制。确切地说，存在不同程度的治疗、预防、改善和抑制，所属领域的普通技术人员认为其具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，所公开的方法可在哺乳动物中提供病症的任何量的任何水平的治疗、预防、改善或抑制。举例来说，病症，包括其症状或病况可减少例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，由本文所公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可包括治疗、预防、改善或抑制病症(例如癌症或发炎性疾病)的一种或多种病况或症状。另外，出于本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”涵盖延迟病症或其症状或病况的发作。
如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文所公开的化合物的足够量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病或病症(例如，癌症或炎性疾病)的一种或多种症状。在一些实施例中，结果为疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上显著减轻疾病症状所需的组合物(包含本文所公开的化合物)的量。在一些实施例中，使用例如剂量递增研究的技术来确定任何个别情况下的适当“有效”量。
如本文所用，如本文所用的术语“TYK2介导的”病症、疾病和/或病况意指其中已知TYK2或其突变体起作用的任何疾病或其它病况。因此，另一实施例涉及治疗其中已知TYK2或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。此类TYK2介导的病症包括但不限于自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症和与移植相关的病症。
化合物
本文描述了适用于治疗TYK2介导的病症的化合物。在一些实施例中，所述TYK2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。
本文公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
环A为经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
X为CR8或N；
R1为-S(＝O)R10,-S(＝O)2R10,-S(＝O)2NR12R13,-C(＝O)R10,-C(＝O)OR11,-C(＝O)NR12R13,经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6杂烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基、经任选取代的C2-C6炔基、经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
R2为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基或经任选取代的C1-C6氘代烷基；
R3、R6和R8独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基或经任选取代的C2-C6炔基；
R4为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6杂烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基、经任选取代的C2-C6炔基、经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
R5为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基或经任选取代的C1-C6氘代烷基；
R7为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基或经任选取代的C1-C6氘代烷基；
每个R10为独立地经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6杂烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基、经任选取代的C2-C6炔基、经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
每个R11独立地为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基、经任选取代的C2-C6炔基、经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
每个R12和R13独立地为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基、经任选取代的C2-C6炔基、经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
或R12和R13与其所连接的氮原子结合在一起形成经任选取代的杂环烷基；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Rc和Rd与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经以下项取代的杂环烷基：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
本文公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地经一或多个RA取代；
每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-SR15,-S(＝O)R14,-S(＝O)2R14,-NO2,-NR16R17,-NHS(＝O)2R14,-S(＝O)2NR16R17,-C(＝O)R14,-OC(＝O)R14,-C(＝O)OR15,-OC(＝O)OR15,-C(＝O)NR16R17,-OC(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)R14,-NR15C(＝O)OR15,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代；
每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-SR15,-S(＝O)R14,-S(＝O)2R14,-NO2,-NR16R17,-NHS(＝O)2R14,-S(＝O)2NR16R17,-C(＝O)R14,-OC(＝O)R14,-C(＝O)OR15,-OC(＝O)OR15,-C(＝O)NR16R17,-OC(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)R14,-NR15C(＝O)OR15,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代；
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R14a取代；
每个R14a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R14a结合在一起形成氧代；
每个R15独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R15a取代；
每个R15a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R15a结合在一起形成氧代；
每个R16和R17独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R16a取代；
或R16和R17与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经一个或多个R16b取代的杂环烷基；
每个R16a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或相同碳上的两个R16a结合在一起形成氧代；
每个R16b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R16b结合在一起形成氧代；
X为CR8或N；
R1为-S(＝O)R10,-S(＝O)2R10,-S(＝O)2NR12R13,-C(＝O)R10,-C(＝O)OR11,-C(＝O)NR12R13,C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1b取代；或相同碳上的两个R1a结合在一起形成氧代；
每个R1b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R1b结合在一起形成氧代；
R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3、R6和R8独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代；
每个R4a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R10a取代；
每个R10a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R10a结合在一起形成氧代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R11a取代；
每个R11a独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R11a结合在一起形成氧代
每个R12和R13独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R12a取代；
每个R12a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R12a结合在一起形成氧代；
或R12和R13与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经一个或多个R12b取代的杂环烷基。
每个R12b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R12b结合在一起形成氧代；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Rc和Rd与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经以下项取代的杂环烷基：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地经一个或多个RA取代。在式(I)化合物的一些实施例中，环A为杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地经一个或多个RA取代。在式(I)化合物的一些实施例中，环A为任选地经一个或多个RA取代的杂环烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，环A为芳基或杂芳基；各自任选地经一个或多个RA取代。在式(I)化合物的一些实施例中，环A为任选地经一个或多个RA取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施例中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，各自任选地经一个或多个RA取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-SR15,-S(＝O)R14,-S(＝O)2R14,-NO2,-NR16R17,-NHS(＝O)2R14,-S(＝O)2NR16R17,-C(＝O)R14,-OC(＝O)R14,-C(＝O)OR15,-OC(＝O)OR15,-C(＝O)NR16R17,-OC(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)R14,-NR15C(＝O)OR15,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-NR16R17,-C(＝O)R14,-C(＝O)OR15,-C(＝O)NR16R17,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN、-OR15、-NR16R17、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-SR15,-S(＝O)R14,-S(＝O)2R14,-NO2,-NR16R17,-NHS(＝O)2R14,-S(＝O)2NR16R17,-C(＝O)R14,-OC(＝O)R14,-C(＝O)OR15,-OC(＝O)OR15,-C(＝O)NR16R17,-OC(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)NR16R17,-NR15C(＝O)R14,-NR15C(＝O)OR15,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-NR16R17,-C(＝O)R14,-C(＝O)OR15,-C(＝O)NR16R17,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-OR15,-NR16R17,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R14a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R14a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地经一个或多个R14a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R14a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R14a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R14a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R14a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R15独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R15a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R15独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R15a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R15独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地经一个或多个R15a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R15a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R15a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R15a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R15a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R15a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R15a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16和R17独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R16a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16和R17独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R16a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16和R17独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地经一个或多个R16a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或相同碳上的两个R16a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或相同碳上的两个R16a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基，或相同碳上的两个R16a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R16和R17与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经一个或多个R16b取代的杂环烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R16b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R16b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R16b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R16b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，X为N。在式(I)化合物的一些实施例中，X为CR8。
在式(I)化合物的一些实施例中，R1为-S(＝O)R10,-S(＝O)2R10,-S(＝O)2NR12R13,-C(＝O)R10,-C(＝O)OR11,-C(＝O)NR12R13,C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R1为-C(＝O)R10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1a取代。在式(I)化合物的一些实施例中，R1为-C(＝O)R10。在式(I)化合物的一些实施例中，R1为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1a取代。在式(I)化合物的一些实施例中，R1为任选地经一个或多个R1a取代的杂芳基。在式(I)化合物的一些实施例中，R1为-C(＝O)R10或任选地经一个或多个R1a取代的杂芳基。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R1a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1b取代；或相同碳上的两个R1a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R1a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R1b取代；或相同碳上的两个R1a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R1a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地经一个或多个R1b取代；或相同碳上的两个R1a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R1b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R1b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R1b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R1b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R1b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R1b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R10a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R10a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地经一个或多个R10a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R10a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R10a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R10a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NO2,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R10a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R10a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NO2,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R10a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R11a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R11a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地经一个或多个R11a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R11a独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R11a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R11a独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R11a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R11a独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R11a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12和R13独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R12a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12和R13独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个R12a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12和R13独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地经一个或多个R12a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R12a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R12a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R12a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R12和R13与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经一个或多个R12b取代的杂环烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1C6alkyl,C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R12b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R12b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R12b独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R12b结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R2为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R2为氢。
在式(I)化合物的一些实施例中，R3、R6和R8独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在式(I)化合物的一些实施例中，R3、R6和R8独立地为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R3、R6和R8独立地为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R3、R6和R8为氢。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢或C1-C6烷基任选地经一个或多个R4a取代。在式(I)化合物的一些实施例中，R4为C1-C6烷基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R4为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R4为C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R4a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R4a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代。
在式(I)化合物的一些实施例中，R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R5为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R5为氢。
在式(I)化合物的一些实施例中，R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R7为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施例中，R7为氢。
在上述化合物的一些实施例中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Ra独立地为C1-C6烷基。
在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb为氢。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为C1-C6烷基。
在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为氢或C1-C6烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd为氢。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施例中，每个环A、RA、R14、R15、R16、R17、R1、R4、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被一个、两个、三个或四个如本文所定义的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施例中，每个环A、RA、R14、R15、R16、R17、R1、R4、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被一个、两个或三个如本文所定义的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施例中，每个环A、RA、R14、R15、R16、R17、R1、R4、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被一个或两个如本文所定义的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施例中，每个环A、RA、R14、R15、R16、R17、R1、R4、R10、R11、R12、R13、Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被一个如本文所定义的取代基取代。
本文还公开了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
L为4-10个原子的经任选取代的连接基；
环A为经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
为单键或双键；
X1和X2为-N-或-C＝；条件是X1或X2中的一者为-N-并且另一者为-C＝；
Y8为CR8或N；
Y6为CR6或N；
Y3为CR3或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基或经任选取代的C2-C6炔基；
R4为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6杂烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基、经任选取代的C1-C6氘代烷基、经任选取代的C1-C6羟烷基、经任选取代的C1-C6氨基烷基、经任选取代的C2-C6烯基、经任选取代的C2-C6炔基、经任选取代的环烷基、经任选取代的杂环烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基；
R5为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基或经任选取代的C1-C6氘代烷基；
R7为氢、经任选取代的C1-C6烷基、经任选取代的C1-C6卤代烷基或经任选取代的C1-C6氘代烷基；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Rc和Rd与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经以下项取代的杂环烷基：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
本文还公开了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
L为4-10原子连接基；任选地经一个或多个RL取代；
每个RL独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代、环烷基或杂环烷基；或不同碳上的两个RL结合在一起形成环烷基或杂环烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代；
每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代；
n为0-4；
为单键或双键；
X1和X2为-N-或-C＝；条件是X1或X2中的一者为-N-并且另一者为-C＝；
Y8为CR8或N；
Y6为CR6或N；
Y3为CR3或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代；
每个R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Rc和Rd与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经以下项取代的杂环烷基：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
本文还公开了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体：
其中：
L为4-10原子连接基；任选地经一个或多个RL取代；
每个RL独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代、环烷基或杂环烷基；或相邻碳上的两个RL结合在一起形成环烷基或杂环烷基；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代；
每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代；
n为0-4；
为单键或双键；
X1和X2为-N-或-C＝；条件是X1或X2中的一者为-N-并且另一者为-C＝；
Y8为CR8或N；
Y6为CR6或N；
Y3为CR3或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代；
每个R4a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或Rc和Rd与其所连接的氮原子结合在一起形成任选地经以下项取代的杂环烷基：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的一些实施例中，所述化合物具有式(IIa)：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的一些实施例中，所述化合物具有式(IIb)：
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的一些实施例中，Y9为N。在式(II)化合物的一些实施例中，Y9为CR9。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的一些实施例中，Y8为N。在式(II)化合物的一些实施例中，Y8为CR8。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的一些实施例中，所述化合物具有式(IIc)：
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的一些实施例中，所述化合物具有式(IId)：
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，Y6为CR6。在式(II)化合物的一些实施例中，Y6为N。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，Y3为CR3。在式(II)化合物的一些实施例中，Y3为N。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为杂环烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为芳基或杂芳基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为杂芳基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为芳基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为双环杂芳基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，环A为吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑或苯并噻吩。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为0-3。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为0-2。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为0或1。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为0。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为1。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为2。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为3。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，n为4。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地经一个或多个RA1取代；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-ORb或C1-C6烷基；或相同碳上的两个RA结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA独立地为氘、卤素、-ORb或C1-C6烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA1独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RA1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个RA1结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN,-ORb,-SRb,-S(＝O)Ra,-S(＝O)2Ra,-NO2,-NRcRd,-NHS(＝O)2Ra,-S(＝O)2NRcRd,-C(＝O)Ra,-OC(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-OC(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,-OC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)NRcRd,-NRbC(＝O)Ra,-NRbC(＝O)ORb,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R3、R6、R8和R9为氢。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢、C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢或C1-C6烷基任选地经一个或多个R4a取代。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为C1-C6烷基任选地经一个或多个R4a取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为氢或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R4为C1-C6烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个R4a独立地为氘、卤素、-CN,-ORb,-NRcRd,-C(＝O)Ra,-C(＝O)ORb,-C(＝O)NRcRd,C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；或相同碳上的两个R4a结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R5为氢或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R5为氢。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R7为氢或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，R7为氢。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为任选地经一个或多个RL取代的C2-10亚烷基链，其中L的至多四个碳原子任选并独立地被以下项替代：-NRL-,-S-,-O-,-OC(＝O)-,-C(＝O)O-,-C(＝O)-,-C(＝O)NRL-,-NRLC(＝O)-,-S(＝O)2NRL-,-NRLS(＝O)2-,-NRLC(＝O)NRL-,-S(O)-或-S(O)2-。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为C2-10亚烷基链任选地经一个或多个RL，其中L的至多四个碳原子任选并独立地被以下项替代：-NRL-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为任选地经一个或多个RL取代的C2-10亚烷基链，其中L的至多四个碳原子任选并独立地被以下项替代：-NRL-、-O-或-C(＝O)-。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-10原子连接基；任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-8原子连接基；任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-6原子连接基；任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-10，其包含4至10个碳和0至4个选自氧和氮的杂原子；所述连接基任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-10原子连接基，其包含3至9个碳和1至2个选自氧和氮的杂原子；所述连接基任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-8原子连接基，其包含4至8个碳和0至4个选自氧和氮的杂原子；所述连接基任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-8原子连接基，其包含3至7个碳和1至2个选自氧和氮的杂原子；所述连接基任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-6原子连接基，其包含4至6个碳和0至4个选自氧和氮的杂原子；所述连接基任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为4-6原子连接基，其包含3至5个碳和1至2个选自氧和氮的杂原子；所述连接基任选地经一个或多个RL取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RL独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代或环烷基；或不同碳上的两个RL结合在一起形成环烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RL独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RL独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RL独立地为氘、卤素或C1-C6烷基；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个RL独立地为氘或卤素；或相同碳上的两个RL结合在一起形成氧代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为 其中Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-NRZ；每个RZ独立地为氢或C1-C6烷基；并且L1和L2独立地为任选地经一个或多个RL取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施例中，相当于在一些实施例中，相当于
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，Z1和Z2独立地为-O-或-NRZ；每个RZ独立地为氢或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，Z1和Z2独立地为-O-或-NRZ；每个RZ为氢。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L1和L2独立地为任选地经一个或多个RL取代的C1-C3亚烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，L为
在上述化合物的一些实施例中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Ra独立地为C1-C6烷基。
在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb为氢。在上述化合物的一些实施例中，每个Rb独立地为C1-C6烷基。
在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中每个烷基和环烷基独立地任选地经以下项取代：一个或多个氧代、氘、卤素、-CN,-OH,-OMe,-NH2,-C(＝O)Me,-C(＝O)OH,-C(＝O)OMe,C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为氢或C1-C6烷基。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd为氢。在上述化合物的一些实施例中，每个Rc和Rd独立地为C1-C6烷基。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个L、RL、RA、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地被一个、两个、三个或四个如本文所定义的取代基取代。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个L、RL、RA、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地被一个、两个或三个如本文所定义的取代基取代。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个L、RL、RA、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地被一个或两个如本文所定义的取代基取代。在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，每个L、RL、RA、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地被一个如本文所定义的取代基取代。
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，所述化合物为：
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，所述化合物为：
在式(II)或(IIa)-(IId)化合物的一些实施例中，所述化合物为：
本文所公开的化合物的其它形式
异构体/立体异构体
在一些实施例中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施例中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen，E)和同侧(zusammen，Z)异构体以及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施例中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施例中，本文所述的化合物通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体来制备为其个别立体异构体。在一些实施例中，可解离络合物为优选的。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些差异来分离。在一些实施例中，通过手性色谱法分离非对映异构体，或者优选地，基于溶解度的差异通过分离/拆分技术分离非对映异构体。在一些实施例中，接着回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施例中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与本文所叙述的化合物相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可并入至本文所述的化合物、或其溶剂合物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别为例如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述的化合物和含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物(例如其中并有例如3H和14C的放射性同位素的那些化合物)适用于药物和/或基质组织分布分析。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。另外，用重同位素(如氘，即2H)取代产生由较大代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施例中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体。
在一些实施例中，通过其它手段标记本文所述的化合物，所述其它手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施例中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐形式存在。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施例中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本文所公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使呈游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱单独反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱的反应制备的盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、双葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一烷酸盐(tosylateundeconate)和二甲苯磺酸盐。
此外，可以将本文所述的化合物制备成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成，所述无机或有机酸包括但不限于：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-\[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施例中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐)反应、与氨反应或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应理解，本文所述的化合物还包括其含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施例中，通过这种季铵化来获得水溶性或油溶性或分散性产物。
溶剂合物
在一些实施例中，本文所述的化合物以溶剂合物形式存在。本公开提供了通过施用此类溶剂合物治疗疾病的方法。本公开还提供了通过施用作为药物组合物的此类溶剂合物来治疗疾病的方法。
溶剂合物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且在一些实施例中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)结晶期间形成。水合物在溶剂为水时形成，或醇化物在溶剂为醇时形成。可在本文所述的方法期间方便地制备或形成本文所述的化合物的溶剂合物。另外，本文提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文所提供的化合物和方法的目的，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括本文所述的式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子的迁移相互转化的化合物，伴随着单键和相邻双键的切换。在可能发生互变异构的键合布置中，将存在互变异构体的化学平衡。涵盖本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的精确比取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
化合物的制备
从市售化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，根据所属领域技术人员已知的有机合成技术制备用于本文所述的反应的化合物。从标准商业来源获得“市售化学品”，所述标准商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH,Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chem Service Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland或)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详述适用于制备本文所述的化合物的反应物的合成，或提供对描述所述制备的文章的参考的合适的参考书籍和论文包括例如“合成有机化学(Synthetic OrganicChemistry)”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)”,第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“现代合成反应(ModernSynthetic Reactions)”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“杂环化学(Heterocyclic Chemistry)”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“高级有机化学：反应、机制和结构(Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure)”,第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述适用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述所述制备的文章的参考的其它合适的参考书籍和论文包括例如Fuhrhop，J.和PenzlinG.“有机合成：概念、方法、起始材料(Organic Synthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials)”,第二修订和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman、R.V.“有机化学，中间文本(Organic Chemistry,An Intermediate Text)”(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock、R.C.“全面有机转化：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional GroupPreparations)”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“高级有机化学：反应、机制和结构”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“现代羰基化学(Modern Carbonyl Chemistry)”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“帕泰的1992年度官能团化学指南(Patai's 1992Guide to theChemistry of Functional Groups)”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“有机化学(OrganicChemistry)”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“中间有机化学(Intermediate Organic Chemistry)”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书(Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia)”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X，8卷；“有机反应(Organic Reactions)”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和“官能团化学(Chemistry of Functional Groups)”John Wiley&Sons,73卷。
通过由可在大多数公共图书馆和大学图书馆中获得以及通过在线获得的美国化学学会的化学文摘社(the Chemical Abstract Service of the American ChemicalSociety)制备的已知化学品的索引来任选地鉴定特定的和类似的反应物。通过定制化学合成公司来任选地制备目录中已知但不可商购获得的化学品，其中许多标准化学品供应公司(例如，上文列出的公司)提供定制合成服务。本文所述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“药用盐手册(Handbook of PharmaceuticalSalts)”,瑞士化学学报出版社(Verlag Helvetica Chimica Acta),苏黎世(Zurich),2002。
药物组合物
在某些实施例中，以纯化学品的形式施用本文所述的化合物。在一些实施例中，本文所述的化合物与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药学上合适或可接受的载剂(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载剂)组合，如例如雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，本文提供的化合物是基本上纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其它有机小分子，如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中生成的合成副产物。
以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。适当的剂量、合适的持续时间和施用频率将由例如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式以及施用方法等因素确定。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活，或减轻症状严重性)的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施例中，药物组合物被调配成用于口服、局部(包含颊内和舌下)、经直肠、经阴道、经皮、肠胃外、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用。肠胃外施用包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于静脉内注射、经口施用、吸入、经鼻施用、局部施用或经眼施用。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于经口施用。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于静脉内注射。在一些实施例中，药物组合物被调配成片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施例中，药物组合物被调配成片剂。
通过所属领域普通技术人员已知的常规测距技术来确定合适的剂量和给药方案。通常，以小于本文所公开的化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量，直到在所述情况下达到最佳效果为止。在一些实施例中，本发明方法涉及施用每千克个体体重约0.1μg至约50mg的至少一种本文所述的化合物。对于70kg的患者，取决于受试者的生理反应，将更通常使用约10μg至约200mg的本文所公开的化合物的剂量。
仅作为举例，用于治疗如本文所述的疾病的方法的本文所述的化合物的剂量为每天每kg受试者体重约0.001至约1mg，例如，每天每kg体重约0.001mg、约0.002mg、约0.005mg、约0.010mg、0.015mg、约0.020mg、约0.025mg、约0.050mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施例中，用于所述方法的本文所述的化合物的剂量为每天每kg被治疗受试者的体重约1至约1000mg，例如，每天约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg或约1000mg。
治疗方法
本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体适用于抑制一种或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，被化合物和方法抑制的激酶为TYK2。
本文提供的化合物是TYK2的抑制剂且因此适用于治疗与TYK2或其突变体的活性相关的一种或多种病症。
本文提供用于治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症，所述方法包含向有需要的患者施用包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的药物组合物。
在一些实施例中，所述疾病或病症为自身免疫病症。在一些实施例中，所述疾病或病症选自1型糖尿病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、贝赛特氏病(disease)、POEMS综合症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和发炎性肠病。
在一些实施例中，所述疾病或病症为发炎性病症。在一些实施例中，所述发炎性病症为类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、发炎性肠病。
在一些实施例中，所述疾病或病症为增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症为血液癌。在一些实施例中，增生性病症为白血病。在一些实施例中，所述白血病为T细胞白血病。在一些实施例中，T细胞白血病为T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施例中，增生性病症为真性红血球增多症、骨髓纤维化、必需或血小板增多症。
在一些实施例中，所述疾病或病症为内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症为多囊性卵巢综合症、克鲁松氏综合症(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。
在一些实施例中，所述疾病或病症为神经病症。在一些实施例中，所述神经病症为阿尔茨海默氏病。
在一些实施例中，增生性病症与TYK2中的一个或多个活化突变相关。在一些实施例中，TYK2中的活化突变为FERM域、JH2域或激酶域的突变。在一些实施例中，TYK2中的活化突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。
在一些实施例中，所述疾病或病症与移植相关。在一些实施例中，与移植相关的疾病或病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，疾病或病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，疾病或病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，疾病或病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，疾病或病症与IL-23信号传导相关。
本文提供用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况的方法，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病况。
本文提供治疗其它疾病或病况的方法，例如具有发炎性成分的疾病或病况，例如治疗眼部疾病和病况(如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎)、影响鼻部的疾病(包括过敏性鼻炎)和其中自身免疫反应涉及或具有自身免疫成分或病因的发炎性疾病，包括自身免疫血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌眼病变、格雷弗氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前和后)、休格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病(Behcet's disease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜酸性粒细胞增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(减少损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症结合全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，发炎性疾病为急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合症(CAPS)或骨关节炎。
在一些实施例中，发炎性疾病为Th1或Th17介导的疾病。在一些实施例中，Th17介导的疾病选自全身性红斑狼疮、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，发炎性疾病为休格连氏综合症、过敏性病症、骨关节炎、眼部病况(例如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎)或影响鼻部的疾病(例如过敏性鼻炎)。
组合疗法
在某些情况下，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体与第二治疗剂组合施用。
在一些实施例中，通过与同样具有治疗益处的第二治疗剂(其还包括治疗方案)一起施用本文所述的化合物之一来增加患者所经历的益处。
在一个特定实施例中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体与第二治疗剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况，患者所经历的总体益处仅为两种治疗剂的累加，或患者经历协同益处。
在某些实施例中，当本文所公开的化合物与第二治疗剂组合施用时，本文所公开的化合物的不同治疗有效剂量将用于调配药物组合物和/或用于治疗方案。组合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性剂本身所阐述的那些类似的方式来确定。此外，本文所述的预防/治疗的方法涵盖使用节拍式给药，即，提供更频繁、更低的剂量以使毒性副作用降到最低。在一些实施例中，组合治疗方案涵盖以下治疗方案：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的施用在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始，且持续直至用所述第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗终止之后的任何时间。其还包括以下治疗：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体和组合使用的第二药剂在治疗时段期间同时或在不同时间和/或以减小或增加的时间间隔施用。组合治疗进一步包括在各种时间开始和停止以帮助患者的临床管理的周期性治疗。
应理解，根据多种因素(例如个体患有的疾病、病症或病况；个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗病况)修改治疗、预防或改善寻求缓解的病况的给药方案。因此，在一些情况下，实际上采用的给药方案变化，并且在一些实施例中，偏离本文所阐述的给药方案。
对于本文所述的组合疗法，根据所用辅药的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或病况等，改变共同施用的化合物的剂量。在其它实施例中，当与第二治疗剂共同施用时，本文所提供的化合物与第二治疗剂同时施用，或依序施用。
在组合疗法中，以任何次序或甚至同时施用多种治疗剂(其中的一者为本文所述的化合物中的一者)。如果同时施用，则多种治疗剂仅举例来说以单一、统一形式或以多种形式(例如，以单一丸剂或以两种独立丸剂形式)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体以及组合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，且施用含有化合物的组合物的时序变化。因此，在一个实施例中，本文所述的化合物用作预防剂，并且向具有患上病况或疾病的倾向的个体连续施用，以便预防疾病或病况的发生。在另一实施例中，在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地向个体施用化合物和组合物。在特定实施例中，在检测到或疑似疾病或病况发作之后在可行的情况下尽快施用本文所述的化合物，且持续治疗所述疾病所需的时长。在一些实施例中，治疗所需的时长变化，并且调节治疗时长以符合每个个体的特定需要。举例来说，在特定实施例中，施用本文所述的化合物或含有所述化合物的调配物持续至少2周、约1个月至约5年。
在一些实施例中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体与佐剂组合施用。在一个实施例中，本文所述的化合物中的一种的治疗有效性通过施用佐剂来增强(即，佐剂自身具有极小治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗益处得到增强)。
实例
实例1:用于合成化合物实例1的一般工序
步骤1：实例1b
向实例1a(11.0g,63.74mmol)在MeOH(200mL)的溶液中添加NaOMe(6.88g,127.48mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将混合物用H2O(1L)淬灭，形成粉红色沉淀。将固体通过过滤收集，真空干燥，得到实例1b(9.0g,84.0％产率)，为粉红色固体。LCMS[M+1]+＝169.1.
步骤2：实例1c
向实例1b(5.0g,29.76mmol)在CCl4(100mL)的混合物中添加NBS(6.36g,35.71mmol)和AIBN(0.98g,5.95mmol)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌16h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1c(2.8g,38.2％产率)，为黄色固体。
LCMS[M+1]+＝247.1.
步骤3：实例1d
在0℃下，向(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.29g,8.02mmol)在THF(30mL)的溶液中分批添加NaH(320mg,8.02mmol)。将混合物在相同温度下搅拌30min，然后滴加实例1c(1.8g,7.29mmol)的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1d(600mg,25.2％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1-100]+＝328.2.
步骤4：实例1e
向实例1d(600mg,3.3mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到粗产物实例1e(710mg,113.8％,粗)，为黄色油状物，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝228.2.
步骤5：实例1h
向实例1f(2.0g,7.69mmol)在EtOH(40mL)的溶液中添加CH3NH2(7.7mL,2M在MeOH中,15.38mmol)和K2CO3(2.12g,15.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物倒入H2O(200mL)中，形成白色沉淀。将固体通过过滤收集，真空干燥，得到产物实例1h(1.85g,94.4％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝255.2.
步骤6：实例1i
向实例1h(1.85g,7.26mmol)在二噁烷(40mL)的溶液中添加Boc2O(1.9g,8.72mmol)、TEA(1.09g,10.89mmol)和DMAP(44mg,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1i(2.3g,89.3％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝355.2.
步骤7：实例1j
向实例1i(800mg,2.25mmol)在甲苯(10mL)的混合物中添加TBTO(2.96g,4.51mmol)。将反应混合物在120℃下在N2保护下搅拌24h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1j(620mg,84.3％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝327.2.
步骤8：实例1l
向实例1j(500mg,1.53mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加SOCl2(728mg,6.12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。去除溶剂，并将残余物用DCM稀释，将其在0℃下滴加到实例1e(565mg,1.53mmol)和TEA(773mg,7.65mmol)在DCM(10mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1l(180mg,22.0％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝536.3.
步骤9：实例1m
在N2保护下向实例1l(160mg,0.299mmol)在MeOH(30mL)的混合物中添加Pd/C(16mg)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫，将其在室温下在H2气球下搅拌30min。滤出固体，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1m(82mg,54.2％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝506.2.
步骤10：实例1n
向实例1m(80mg,0.16mmol)在1,4-二噁烷(5mL)的溶液中添加Cs2CO3(103mg,0.32mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(14mg,0.016mmol)。将反应混合物在90℃下在N2下搅拌16h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例1n(50mg,67.4％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝470.2.
步骤11：实例1
向实例1n(50mg,0.11mmol)在DCM(2mL)的溶液中添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例51(17.0mg,43.2％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝370.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.57(d,1H),8.14(s,1H),8.06(brs,1H),7.93(d,1H),7.75(d,1H),5.95(s,1H),4.53(s,2H),3.97(s,3H),3.59(t,2H),3.36-3.32(m,2H),2.92(d,3H).
实例2:用于合成化合物实例2的一般工序
步骤1：实例2b
向实例2a(10.0g,59.8mmol,1.0当量)在CCl4(200mL)的溶液中添加NBS(10.8g,60.4mmol,1.01当量)和AIBN(1.96g,12.0mmol,0.20当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌18h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例2b(7.2g,49％产率)，为黄色固体。
LCMS[M+1]+＝245.2.
步骤2：实例2d
在0℃下，向实例2b(1.0g,4.06mmol,1.0当量)和实例2c(720mg,4.47mmol,1.1当量)在DMF(20mL)的溶液中分批添加NaH(244mg,60％在矿物油中，6.1mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后倒入NH4Cl的饱和溶液(40mL)中，将其用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例2d(1.2g,90％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝327.2.
步骤3：实例2e
向实例2d(800mg,2.5mmol,1.0当量)在DCM(8mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷)中。将反应溶液在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩，得到产物实例2e(660mg,83％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝227.2
步骤4：实例2g
向实例2f(1.0g,2.8mmol,1.0当量，得自实例1i)在甲苯(15mL)的溶液中添加TBTO(3.3g,5.6mmol,2.0当量)。将反应混合物在回流下在N2下搅拌24h。浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例2g(800mg,82％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝327.2.
步骤5：实例2h
向实例2g(452mg,1.7mmol,0.8当量)在DCM(10mL)的溶液中添加SOCl2(1.04g,8.8mmol,4.0当量)和DMF(0.2mL)，将反应混合物在室温下搅拌0.5h。反应完成后，将其真空浓缩得到粗产物，将其用DCM稀释，然后在0℃下滴加到实例2e(700mg,2.2mmol,1.0当量)和TEA(1.1g,11.0mmol,5.0当量)在DCM(10mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌0.5h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例2h(300mg,3％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝535.3.
步骤6：实例2i
向实例2h(170mg,0.30mmol,1.0当量)在MeOH(30mL)的溶液中添加Pd/C(17mg)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫，将其在室温下在H2气球下搅拌0.5h。滤出固体，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例2i(107mg,71％产率)，为黄色油状物。
LCMS[M+1]+＝505.2.
步骤7：实例2j
向实例2i(100mg,0.20mmol,1.0当量)在二噁烷(5mL)的溶液中添加Cs2CO3(130.4mg,0.40mmol,2.0当量)和3rdt-Bu-Xphos-Pd(17.8mg,0.02mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌2h。滤出固体并浓缩滤液，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例2j(50mg,53％产率)，为黄色固体。
LCMS[M+1]+＝469.3.
步骤8：实例2
在0℃下，向实例2j(50mg,0.10mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中滴加HCl/二噁烷(1mL,4M在THF中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例2(17.0mg,46％产率)，为淡黄色固体。LCMS[M+1]+＝369.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.32(d,1H),8.22(brs,1H),8.12(s,1H),7.82(q,1H),7.00(d,1H),6.92(dd,1H),5.95(s,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.57(t,2H),3.44-3.32(m,2H),2.92(d,3H).
实例3:用于合成化合物实例3的一般工序
步骤1：实例3c
在0℃下在N2下，向实例3a(2.0g,11.69mmol,1.0当量)和实例3b(2.45g,14.03mmol,1.2当量)在无水THF(20mL)的溶液中添加PPh3(3.69g,14.03mmol,1.2当量)和DBAD(3.22g,14.03mmol,1.2当量)，将其在室温下搅拌2h。真空去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例3c(2.5g,64.9％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝327.3
步骤2：实例3d
在N2保护下，向实例3c(1.0g,3.06mmol,1.0当量)在MeOH(10mL)的溶液中添加10％Pd/C(100mg)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫三次。将混合物在室温下在H2气球下搅拌1h。通过硅藻土垫过滤悬浮液，并将滤饼用MeOH洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到所需产物实例3d(900mg,99.1％产率)，为无色油状物。LCMS[M+1]+＝297.3
步骤3：实例3f
向实例3d(100mg,0.28mmol,1.0当量)、实例3e(108.7mg,0.40mmol,1.5当量，得自实例1i)和Cs2CO3(183.6mg,0.56mmol,2.0当量)在二噁烷(5mL)的混合物中添加Pd(OAc)2(6.4mg,0.028mmol,0.1当量)、BINAP(35.1mg,0.056mmol,0.2当量)。将混合物用N2脱气三次，并在90℃下搅拌18h。将反应真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例3f(130mg,75.9％产率)，为淡棕色固体。LCMS[M+1]+＝615.4
步骤4：实例3g
在0℃下，向实例3f(130mg,1.78mmol,1.0当量)在EtOH(30mL)和H2O(10mL)的溶液中添加NaOH(12.7mg,1.5mmol,1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。去除溶剂，得到粗产物实例3g(160mg,定量)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝587.4
步骤5：实例3h
向实例3g(160mg,0.27mmol,1.0当量)在MeOH(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL,4M在二噁烷中)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物用EtOAc(30mL)处理，得到粗产物实例3h(150mg,定量)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝387.4.
步骤6：实例3
向实例3h(粗,135mg,0.30mmol,1.0当量)、DIEA(196.7mg,1.52mmol,5.0当量)在DMF(10mL)的溶液中添加HATU(138.6mg,0.37mmol,1.2当量)。在室温下搅拌混合物1h。将EtOAc(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经Na2SO4过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例3(3.3mg,3.1％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝369.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.44(s,1H),8.25-8.11(m,2H),7.88(s,1H),6.98(s,1H),6.51(s,1H),6.07(s,1H),4.32-4.21(m,2H),3.84(s,3H),3.22-3.15(m,2H),2.92(s,3H),2.02-1.81(m,2H).
实例4:用于合成化合物实例4的一般工序
步骤1：实例4c
向实例4a(1g,5.92mmol)在THF(10mL)的溶液中添加实例4b(1.04g,5.92mmol)和PPh3(1.86g,7.1mmol)。将混合物冷却至0℃并滴加DIAD(1.4g,7.1mmol)。将所得混合物在室温下在N2下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到实例4c(3g,粗)，为黄色油状物。
LCMS[M+1-100]+＝227.1
步骤2：实例4d
向实例4c(粗,3g,9.2mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加TFA(10mL)。在室温下搅拌混合物2h。将反应混合物浓缩。将残余物用DCM(50mL*2)和H2O萃取。将水层用NaHCO3碱化并用DCM(50mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到实例4d(700mg,产率34％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝227.1.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(d,1H),7.10(dd,1H),7.01(d,1H),4.04(t,2H),3.90(s,3H),2.91(t,2H),1.92(p,2H).
步骤3：实例4f
在0℃下，向实例4e(10g,77.5mmol)在MeOH(100mL)的溶液中添加NaHCO3(13g,155.0mmol)。然后滴加Br2(18.6g,116.3mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压去除一半体积的溶剂。将剩余部分倒入冰水中。收集形成的固体并干燥，得到实例4f(14.5g,产率90％)，为红色固体。LCMS[M+1]+＝209.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),6.96(s,2H).
步骤4：实例4h
向实例4f(14.5g,69.7mmol)在EtOH(100mL)的溶液中添加实例4g(16.7g,111.5mmol)。将混合物在80℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到实例4h(7g,产率39％)(溴化36％并且氯化64％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝260.0/306.0.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,1H),7.57(s,0.36H),7.38(s,0.64H),4.46(q,2H),1.43(t,3H).
步骤5：实例4j
向实例4h(640mg,2.46mmol)在二噁烷(6mL)的溶液中添加实例4i(409mg,2.71mmol)和TEA(497mg,4.92mmol)。将混合物在90℃在N2下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到析出物，将其用H2O(5mL)研磨得到固体，将固体过滤，用H2O存息，然后用DCM(20mL)收集。将溶液经Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到实例4j(880mg,产率82％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝375.1.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.15(d,2H),6.85(d,2H),6.10(s,1H),5.48(s,2H),4.43(q,2H),3.78(s,3H),3.16(s,3H),1.41(t,3H).
步骤6：实例4k
向实例4j(680mg,1.81mmol)在THF/MeOH/H2O(9mL/9mL/6mL)的溶液中添加LiOH.H2O(305mg,7.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将THF/MeOH真空去除，将所得溶液用1M HCl调节至pH＝4。将混合物用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到实例4k(760mg,产率93％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝347.1.
步骤7：实例4l
向实例4k(660mg,1.9mmol)在DMF(6mL)的溶液中添加实例4d(430mg,1.9mmol)、TEA(576mg,5.7mmol)和HATU(867mg,2.28mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到实例4l(960mg,产率87％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝555.2.
步骤8：实例4m
向实例4l(30mg,0.054mmol)在THF/HOAc(0.5mL/0.05mL)的溶液中添加Zn(35mg,0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液碱化并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到实例4m(30mg,粗)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝525.2.
步骤9：实例4n
向实例4m(30mg,0.06mmol)在二噁烷(2mL)的溶液中添加Cs2CO3(37mg,0.11mmol)和3rd-tBu-Xphos-Pd(5mg,0.006mmol)。将混合物在90℃在N2下搅拌2h。将反应混合物用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到实例4n(40mg,粗)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝489.2.
步骤10：实例4
向实例4n(粗,0.06mmol)在DCM(1mL)的溶液中添加HCl/EtOAc(0.3mL)。在室温下搅拌混合物2h。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实例4(5.1mg,产率23％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝369.1.1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.10-8.07(m,2H),7.00(s,1H),6.87(d,1H),6.65(s,1H),6.57(dd,1H),5.66(s,1H),4.33(t,2H),3.91(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.06(d,3H),2.12-2.03(m,2H).
实例5:
步骤1：实例5b
在0℃下，向实例5a(10.0g,56.8mmol,1.0当量)在MeOH(50mL)的溶液中添加NaOMe(4.6g,85.2mmol,1.5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩。。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5a(1.5g,产率14.1％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝189.1.
步骤2：实例5c
将实例5b(1.5g,13.58mmol,1.0当量)在HBr/AcOH(20mL)中的溶液在100℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～8。将水溶液用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5c(1.0g,产率57.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝219.1.
步骤3：实例5e
在0℃下在N2下，向实例5c(900mg,4.13mmol,1.0当量)和实例5d(867mg,4.95mmol,1.2当量)在无水DCM(20mL)的溶液中添加PPh3(1.3g,4.95mmol,1.2当量)，然后添加DBAD(1.13g,4.95mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。真空去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5e(950mg,产率61.4％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝376.2.
步骤4：实例5f
向实例5e(950mg,2.54mmol,1.0当量)在MeOH(20mL)的溶液中添加NaOMe(412mg,7.62mmol,3.0当量)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例5f(700mg,产率84.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝328.3.
步骤5：实例5g
在N2保护下，向实例5f(650mg,1.98mmol,1.0当量)在MeOH(20mL)的溶液中添加10％Pd/C(60mg)。将混合物用H2脱气三次并在室温下在H2气球下搅拌1h。将固体过滤。将滤液真空浓缩，得到所需产物实例5g(550mg,产率93.2％)，为无色油状物。LCMS[M+1]+＝298.3.
步骤6：实例5i
在0℃下，向添加实例5f(5.0g,38.75mmol,1.0当量)和NaHCO3(9.76g,116.2mmol,3.0当量)在MeOH(30mL)的混合物中滴加Br2(7.4g,46.51mmol,1.2当量)。添加后，将其升温至室温并搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5i(3.5g,产率43.6％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝208.1.
步骤7：实例5k
向实例5i(3.5g,16.9mmol,1.0当量)在EtOH(50mL)的溶液中添加实例5j(5.07g,33.8mmol,2.0当量)，将其在80℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5k(1.2g,产率34.2％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝260.1.
步骤8：实例5l
向实例5k(1.2g,4.61mmol,1.0当量)和K2CO3(1.08g,13.8mmol,3.0当量)在THF(20mL)的混合物中添加甲胺盐酸(467mg,6.91mmol,1.5当量)，将其在室温下搅拌2h，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5l(1.05g,产率87.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝255.2.
步骤9：实例5m
在0℃下，向实例5l(1.05g,3.92mmol,1.0当量)、Et3N(1.19g,11.76mmol,3.0当量)和DMAP(47.5mg,0.39mmol,0.1当量)在DCM(15mL)的溶液中添加Boc2O(1.27g,5.88mmol,1.5当量)，将其在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5m(1.1g,产率75.3％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝355.2.
步骤10：实例5n
向实例5m(350mg,0.99mmol,1.0当量)、实例5g(352mg,1.18mmol,1.2当量)和Cs2CO3(643mg,20.0mmol,2.0当量)在二噁烷(10mL)的混合物中添加Pd(OAc)2(22mg,0.099mmol,0.1当量)和BINAP(134mg,0.198mmol,0.2当量)。将混合物用N2脱气三次，然后加热至90℃并保持16h。将反应真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例5n(290mg,产率47.7％)，为淡棕色固体。LCMS[M+1]+＝616.4.
步骤11：实例5o
在0℃下，向实例5n(280mg,0.46mmol,1.0当量)在EtOH(2.5mL)和H2O(0.8mL)的溶液中添加NaOH(36.5mg,0.91mmol,2.0当量)。将混合物加热至80℃并搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物实例5o(360mg,粗,定量)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝588.4.
步骤12：实例5p
向实例5o(350mg,0.596mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL,4M在二噁烷中)，将其在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，并用EtOAc(30mL)处理，得到粗产物实例5p(160mg,产率58.4％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝388.4.
步骤13：实例5
向实例5p(160mg,0.35mmol,1.0当量)和DIEA(135mg,1.04mmol,3.0当量)在DMF(5mL)的溶液中添加HATU(199mg,0.52mmol,1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将EtOAc(10mL)添加到反应混合物中，并用盐水(10mL*2)洗涤。将有机层真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例5(4.3mg,产率3.3％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝370.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.63(d,1H),8.60-8.57(m,1H),7.83(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.43(d,1H),6.33(s,1H),4.33-4.29(m,2H),3.94(s,3H),3.27-3.26(m,2H),2.88(d,3H),1.95-1.86(m,2H).
实例6:
步骤1：实例6f
向实例6i(2.0g,5.6mmol,1.0当量)在甲苯(20mL)的溶液中添加TBTO(6.7g,11.2mmol,2.0当量)。将混合物加热至110℃并搅拌16h。将混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例6f(1.7g,产率88.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝327.2.
步骤2：实例6c
在0℃下，向实例6b(1.18g,7.34mmol,1.2当量)在DMF(10mL)的溶液中分批添加NaH(539mg,60％在矿物油中，13.5mmol,2.2当量)。在搅拌0.5h后，滴加实例6a(1.5g,6.12mmol,1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。在0℃下，将反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例6c(1.1g,产率55.2％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝327.3.
步骤3：实例6d
实例6c(500mg,1.53mmol,1.0当量)用MeOH(10mL)溶解并在N2保护下添加5％Pd/C(100mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充。将混合物溶在室温下在H2气球下液搅拌1h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到所需产物实例6d(450mg,产率99.3％)，为无色油状物。LCMS[M+1]+＝297.3.
步骤4：实例6e
向实例6d(450mg,1.52mmol,1.0当量)在DCM(10mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(3mL,4M)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例6e(300mg,产率85.2％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝197.3.
步骤5：实例6g
向实例6f(320mg,0.98mmol,1.0当量)在DCM(15mL)的溶液中添加DIEA(760mg,5.88mmol,6.0当量)和HATU(448mg,1.17mmol,1.2当量)。在搅拌0.5小时后，添加实例6e(316mg,1.17mmol,1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例6g(220mg,产率44.4％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝505.4.
步骤6：实例6h
向实例6g(170mg,0.33mmol,1.0当量)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(219mg,0.67mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos Pd(30mg,0.033mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例6h(110mg,产率69.6％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝469.4.
步骤7：实例6
在0℃下，向实例6h(110mg,0.17mmol,1.0当量)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中)。将溶液在室温下搅拌0.5h，然后浓缩。将粗产物溶解在MeOH中并添加Na2CO3(水溶液)以碱化至pH～8。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例6(55mg,产率63.6％)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝369.4.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(brs,1H),8.42(s,1H),8.07(d,1H),7.81(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.22(s,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.89(d,3H).
实例7:
步骤1：实例7b
向实例7a(21.0g,0.126mol)在CCl4(400mL)的混合物中添加NBS(23.5g,0.132mol)和AIBN(4.1g,0.025mol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例7b(18.5g,产率59.8％)，为黄色固体。
步骤2：实例7d
在0℃下，向实例7c(2.13g,12.2mmol)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(0.81g,60％在矿物油中，20.3mmol)。将混合物在同一温度下搅拌10min，然后添加实例7b(2.0g,8.1mmol)的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例7d(1.1g,产率39.8)，为黄色油状物。LCMS[M+1-100]+＝241.2.
步骤3：实例7e
在N2保护下向实例7d(1.0g,2.94mmol)在MeOH(50mL)的溶液中添加5％Pd/C(100mg)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫3次。将混合物在室温下在H2气球下搅拌2h。滤出固体，并浓缩滤液，得到产物实例7e(900mg,产率98.8％)，为黄色油状物。LCMS[M+Na]+＝333.4.
步骤4：实例7f
向实例7e(500mg,1.6mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中，8.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，得到产物实例7f(480mg,粗,定量)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝211.2.
步骤5：实例7h
向实例7g(324mg,0.99mmol，得自实例6f)在DCM(20mL)的溶液中添加DIEA(1.0g,7.95mmol)和HATU(415mg,1.1mmol)。在搅拌10min之后，将实例7f(450mg,2.14mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，去除溶剂，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例7h(200mg,产率24.3％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝519.2.
步骤6：实例7i
向实例7h(200mg,0.39mmol)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(251mg,0.77mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(34mg,0.04mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌3h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例7i(105mg,产率56.4％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.2.
步骤7：实例7
向实例7i(100mg,0.2mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL,4M在二噁烷中，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中并用NaHCO3碱化直到pH～8。将DCM(100mL)添加到混合物中。将混合物通过硅胶柱过滤。将滤液浓缩，得到所需产物实例7(38.0mg,产率47.9％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝383.3.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,1H),8.44(s,1H),8.15(d,1H),7.81(s,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.89(dd,1H),6.22(s,1H),4.65(d,1H),4.38(d,1H),4.05-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.48(dd,1H),3.29-3.22(m,1H),2.88(d,3H),1.14(d,3H).
实例8:
步骤1：实例8c
在0℃下，向实例8b(2.13g,12.20mmol,1.5当量)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(813mg,60％在矿物油中，20.33mmol,2.5当量)。在搅拌30min后，向上述溶液中添加实例8a(2.0g,8.13mmol,1.0当量)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。在0℃下将反应用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例8c(980mg,产率35.4％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝341.3.
步骤2：实例8d
将实例8c(980mg,2.88mmol,1.0当量)溶解在MeOH(20mL)中，在N2保护下添加5％Pd/C(500mg)。将悬浮液抽空，然后用氢气再填充三次。将混合物在室温下在H2气球下搅拌1h。滤出固体，并浓缩滤液，得到所需产物实例8d(935mg,粗,定量)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝311.4.
步骤3：实例8e
向实例8d(835mg,2.69mmol,1.0当量)在DCM(12mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(3mL,4M在二噁烷)中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂真空浓缩，得到粗产物实例8e(980mg,粗,定量)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝211.3
步骤4：实例8g
向实例8f(300mg,0.92mmol,1.0当量，得自实例6f)在DCM(10mL)的溶液中添加DIEA(947mg,7.34mmol,8.0当量)和HATU(383mg,1.01mmol,1.1当量)。在搅拌30min后，将实例8e(340mg,1.38mmol,1.5当量)添加到溶液中。将反应在室温下搅拌2h。浓缩溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例8g(160mg,产率33.6％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝519.3.
步骤5：实例8h
向实例8g(150mg,0.29mmol,1.0当量)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(188mg,0.58mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(27mg,0.029mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。过滤反应溶液且浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例8h(90mg,产率64.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.4.
步骤6：实例8
在0℃下，向实例8h(80mg,0.17mmol,1.0当量)在DCM(3mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中)。将反应溶液在室温下搅拌30min，然后浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，添加Na2CO3(过量)并在室温下搅拌10min。滤出固体，将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例8(40.0mg,产率63.1％)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝383.3.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.42(s,1H),8.10(d,1H),7.81(s,1H),7.40(d,1H),7.00(d,1H),6.92(dd,1H),6.21(s,1H),4.64(d,1H),4.42(d,1H),3.88(s,3H),3.65-3.49(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.89(d,3H),1.20(d,3H).
实例9:
步骤1：实例9b
在室温下，向实例9a(10.0g,50.8mmol,1.0当量)在无水THF(100mL)的溶液中滴加BH3.Me2S(6.1mL,10M在DMS中，61.0mmol,1.2当量)。将溶液在70℃下搅拌3h。冷却至室温后，将3M HCl水溶液滴加到反应溶液中，直到不再观察到泡腾。将所得混合物用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物实例9b(8.7g,产率94％)，为灰白色固体。LCMS[M-18+1]+＝166.2
步骤2：实例9c
向实例9b(2.6g,14.2mmol,1.0当量)在无水DCM(60mL)的溶液中滴加PBr3(7.7g,28.4mmol,2.0当量)，将其在室温下搅拌2h。将反应用DCM(100mL)稀释，并将Na2CO3水溶液添加到溶液中，直到获得中性pH。将所得混合物用DCM(100mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物实例9c(3.3g,产率95％)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝246.1.
步骤3：实例9e
在0℃下，向实例9d(1.47g,9.15mmol,1.5当量)在无水THF(10mL)的溶液中分批添加NaH(610mg,60％在矿物油中，15.25mmol,2.5当量)，将其搅拌30min。然后滴加实例9c(1.50g,6.1mmol,1.0当量)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后用水(15mL)淬灭，用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例9e(1.1g,产率55％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝327.3.
步骤4：实例9f
在N2保护下，向实例9e(1.1g,3.4mmol,1.0当量)在MeOH(25mL)的溶液中添加5％Pd/C(200mg)，将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫三次。将混合物在室温下在H2气球下搅拌2h。滤出固体，并将滤液浓缩，得到所需产物实例9f(950mg,产率94％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝297.3.
步骤5：实例9g
向实例9f(400mg,1.35mmol,1.0当量)在DCM(10mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M在二噁烷中，2mL)。将溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩，得到产物(650mg,粗,定量)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝197.3
步骤6：实例9i
向实例9h(250mg,0.77mmol,1.0当量，得自实例6f)和DIEA(695.3mg,5.39mmol,7.0当量)的溶液中添加HATU(352mg,0.92mmol,1.2当量)，将其在室温下搅拌10min。然后添加实例9g(452mg,2.31mmol,3.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，并去除溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例9i(280mg,产率72％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝505.3.
步骤7：实例9j
向实例9i(100mg,0.20mmol,1.0当量)在二噁烷(5mL)的溶液中添加Cs2CO3(130mg,0.40mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(17.4mg,0.02mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2下搅拌4h。冷却至室温后，过滤反应溶液并将滤液浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例9j(30mg,产率32％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝469.2.
步骤8：实例9
向实例9j(20mg,0.043mmol,1.0当量)在DCM(6mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中)，将其在室温下搅拌1h，然后浓缩。将残余物用MeOH(5mL)稀释，并添加K2CO3(过量)。将混合物在室温下搅拌30min。滤出固体，浓缩滤液，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例9(10.5mg,产率66％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝369.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.48(d,1H),7.26(t,1H),7.16(d,1H),7.03(d,1H),6.08(s,1H),4.87(s,2H),3.80(s,5H),3.63-3.53(m,2H),2.92(d,3H).
实例10:
步骤1：实例10c
在0℃下，向实例10b(1.85g,10.6mmol)在THF(20mL)的溶液中分批添加NaH(718mg,60％在矿物油中，17.9mmol)。在搅拌0.5h后，滴加实例10a(2.0g,8.16mmol,得自实例7b)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。在0℃下，将反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例10c(2.5g,产率89.9％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝341.3.
步骤2：实例10d
将实例10c(2.5g,7.35mmol)溶解在MeOH(30mL)中，并在N2保护下添加5％Pd/C(250mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充三次。将混合物溶在室温下在H2气球下液搅拌1h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到所需产物实例10d(1.5g,产率65.8％)，为无色油状物。LCMS[M+1]+＝311.3.
步骤3：实例10e
向实例10d(1.0g,3.22mmol)在DCM(15mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例10e(700mg,产率79.3％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝211.2.
步骤4：实例10g
向实例10f(519mg,1.84mmol,得自实例6f)在DCM(10mL)的溶液中添加DIEA(950mg,7.38mmol)和HATU(559mg,1.47mmol)。在搅拌0.5h后，添加实例10e(400mg,1.23mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例10g(210mg,产率32.9％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝519.3.
步骤5：实例10h
向实例10g(195mg,0.38mmol)在二噁烷(30mL)的溶液中添加Cs2CO3(245mg,0.75mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(33mg,0.04mmol)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌5h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例10h(95mg,产率52.3％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.2.
步骤6：实例10
向实例10h(95mg,0.2mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中，并用NaHCO3(pH＝8)碱化。将DCM(100mL)添加到混合物中，并滤出固体。将滤液浓缩，得到所需产物实例10(50.0mg,产率66.4％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝383.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,1H),8.45(s,1H),8.15(d,1H),7.82(s,1H),7.41(d,1H),7.01(d,1H),6.88(dd,1H),6.23(s,1H),4.62(d,1H),4.35(d,1H),4.05-3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.54-3.46(m,1H),3.25(t,1H),2.88(d,3H),1.12(d,3H).
实例11:
步骤1：实例11c
在0℃下，向实例11b(2.63g,15mmol)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(1.0g,60％在矿物油中，25mmol)。在搅拌10min之后，滴加实例11a(2.46g,10mmol,得自实例7b)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。在0℃下，将反应淬灭用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例11c(2.6g,产率76.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝341.3.
步骤2：实例11d
实例11c(1.5g,4.4mmol)溶解在MeOH(30mL)中，然后在N2保护下添加5％Pd/C(150mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充三次。将混合物溶液在室温下在H2气球下搅拌2h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到所需产物实例11d(1.35g,产率98.7％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝311.3.
步骤3：实例11e
向实例11d(600mg,1.9mmol)在DCM(6mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例11e(580mg,粗,定量)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝211.2.
步骤4：实例11g
向实例11f(418mg,1.3mmol，得自实例6f)在DCM(30mL)的溶液中添加DIEA(1.3g,10.3mmol)和HATU(730mg,1.9mmol)。在搅拌0.5h后，添加实例11e(580mg,2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例11g(240mg,产率36.1％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝519.3.
步骤5：实例
向实例11g(240mg,0.46mmol)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(302mg,0.92mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(41mg,0.05mmol)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌5h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例11h(140mg,产率62.7％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.2.
步骤6：实例11
向实例11h(140mg,0.29mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中并用NaHCO3(pH＝8)碱化。将DCM(100mL)添加到混合物中。滤出固体，并将滤液浓缩，得到所需产物实例11(70.0mg,66.4％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝383.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,1H),8.45(s,1H),8.15(d,1H),7.82(s,1H),7.43(d,1H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.23(s,1H),4.64(d,1H),4.37(d,1H),4.05-3.92(m,1H),3.89(s,3H),3.46(dd,1H),3.25(t,1H),2.89(d,3H),1.13(d,3H).
实例12:
步骤1：实例12b
向实例12a(30.0g,179mmol)在CCl4(150mL)的溶液中添加BPO(4.4g,17.9mmol)、NBS(38.15g,216mmol)，将其在80℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到实例12b(37.0g,产率84.4％)，为黄色固体，其未经纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝246.0.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(d,1H),7.57(dd,1H),7.07(d,1H),4.46(s,2H),3.96(d,3H).
步骤2：实例12d
在0℃下，向实例12b(2.46g,10.0mmol)在THF(20mL)的溶液中添加NaH(400mg,60％在矿物油中，10.0mmol)，将其搅拌0.5h。然后添加实例12c(1.75g,10.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌6h。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例12d(3.3g,产率96.8％)，为黄色固体。LCMS[M+1-100]+＝241.1.
步骤3：实例12e
将实例12d(688mg,2.0mmol)和10％Pd/C(34mg)在MeOH(10mL)中的悬浮液在室温下在H2气球下搅拌2h。过滤悬浮液，减压浓缩滤液，得到实例12e(640mg,粗产率103％)，为黄色固体，其未经纯化即用于下一步骤。
步骤4：实例12f
向实例12e(400mg,1.3mmol)在二噁烷(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL,4M在二噁烷中)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物用EtOAc(30mL)处理，得到粗产物实例12f(340mg,粗产率124％)，为白色固体，其未经纯化即用于下一步骤。
步骤5：实例12h
向实例12f(340mg,0.65mmol)、实例12g(423mg,1.3mmol，得自实例6f)和TEA(810mg,8.1mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加HATU(616mg,1.62mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将EtOAc(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例12h(500mg,产率59％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝519.2.
步骤6：实例12i
向添加实例12h(500mg,0.97mmol,),Cs2CO3(652mg,2.0mmol)在二噁烷(10mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(89mg,0.1mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到实例12i(450mg,粗产率93.3％)，为白色固体，其未经纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝483.3
步骤7：实例12
向实例12i(200mg,0.42mmol)在二噁烷(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL,4M在二噁烷中)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例12(4.9mg,产率3.0％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝383.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,1H),8.08(s,1H),7.80(d,1H),6.97(d,1H),6.88(d,1H),5.91(s,1H),4.54(d,1H),4.37(d,1H),3.85(s,3H),3.44(d,1H),2.89(d,3H),1.11(d,3H).
实例13:
步骤1：实例13b
向实例13a(10.0g,0.05mol)在MeOH(150mL)的溶液中分批添加NaBH4(4.87g,0.13mol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例13b(8.5g,产率84.1％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝198.2.
步骤2：实例13c
向实例13b(1.97g,10.0mmol)在DCM(50mL)的溶液中添加PBr3(5.4g,20.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(50mL*2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物实例13c(2.3g,产率88.5％)，为黄色油状物。
步骤3：实例13e
在0℃下，向实例13d(2.0g,12.5mmol)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(0.5g,60％在矿物油中，12.5mmol)。将混合物在同一温度下搅拌10min，然后滴加实例13c(1.3g,5.0mmol)的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例13e(810mg,产率47.6％)，为黄色油状物。LCMS[M+1-100]+＝241.2.
步骤4：实例13f
将实例13e(800mg,2.4mmol)与MeOH(30mL)混合，并在N2保护下添加5％Pd/C(150mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充三次。将混合物在室温下在H2气球下搅拌2h。过滤反应混合物且浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例13f(420mg,产率57.6％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝311.3.
步骤5：实例13g
向实例13f(400mg,1.29mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例13g(360mg,产率98.6％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝211.2.
步骤6：实例13i
向实例13h(238mg,0.7mmol，得自实例6f)在DCM(20mL)的溶液中添加DIEA(752mg,5.8mmol)和HATU(443mg,1.2mmol)。将溶液搅拌0.5h，然后添加实例13g(330mg,1.2mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例13i(41mg,产率10.8％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝519.3.
步骤7：实例13j
向实例13i(41mg,0.08mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(51mg,0.16mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(7mg,0.01mmol)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌4h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物实例13j(25mg,产率65.5％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.2.
步骤8：实例13
向实例13j(25mg,0.05mmol)在DCM(3mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(0.2mL,4M在二噁烷中，0.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶在MeOH(5mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节至8。去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物实例13(11.8mg,产率59.6％)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝383.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,1H),7.80(s,1H),7.41(d,1H),7.00(d,1H),6.90(dd,1H),6.21(s,1H),4.45(q,1H),3.88(s,3H),3.75-3.71(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.89(d,3H),1.30(d,3H).
实例14:
步骤1：实例14b
将实例14a(15.0g,87.2mmol)和MeONa(14.1g,261.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在70℃搅拌3h。将混合物减压浓缩，然后用水稀释，然后将其用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物实例14b(13.4g,产率:92.2％)，为黄色固体。将残余物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝169.1.
步骤2：实例14c
向实例14b(5.0g,29.8mmol)在CCl4(150mL)的溶液中添加BPO(720mg,2.98mmol)和NBS(5.3g,29.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜,然后用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，然后将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例14c(5.7g,产率:77.6％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝247.0
步骤3：实例14e
在0℃下，向实例14d(2.1g,12.1mmol)在THF(40mL)的溶液中添加NaH(1.46g,36.4mmol)。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌0.5h。然后实例14c(3.0g,12.1mmol)添加。将混合物在室温下搅拌6h，然后用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，然后将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例14e(1.0g,产率:24.4％)，为黄色固体。LCMS[M-174]+＝167.1.
步骤4：实例14f
将实例14e(1.0g,2.93mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(5mL)中的溶液在室温下在1atm的H2下搅拌2h。过滤后，将滤液浓缩减压浓缩，得到实例14f(850mg,产率:93.2％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS[M-174]+＝137.1
步骤5：实例14g
向实例14f(800mg粗,1.3mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗产物实例14g(700mg,粗,产率:定量)，为黑色油状物。LCMS[M-74]+＝137.1.
步骤6：实例14i
向实例14g(30mg,0.1mmol)、实例14h(33mg,0.1mmol，得自实例6f)、TEA(202mg,1.0mmol)在DCM(2mL)的溶液中添加HATU(38mg,0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将EtOAc(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例14i(32mg,产率:62％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝520.2.
步骤7：实例14j
向实例14i(32mg,0.06mmol,),Cs2CO3(30mg,0.09mmol)在二噁烷(2mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(5.5mg,0.006mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例14j(50mg,粗,产率:定量)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝484.2
步骤8：实例14
向实例14j(50mg,0.1mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例14(4.5mg,产率:31.4％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝384.2.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.08(s,1H),7.67(s,1H),6.69(s,1H),5.67(s,1H),4.68(d,1H),4.45(d,1H),4.24(br,1H),4.05(s,3H),3.57-3.54(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.03(d,3H),1.25(d,3H).
实例15:
步骤1：实例15b
向实例15a(15.0g,87.2mmol)在CCl4(500mL)的溶液中添加NBS(31.0g,174.4mmol)和AIBN(2.86g,17.4mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌20h。过滤后，将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例15b(7.5g,产率:34.2％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝252.9.
步骤2：实例15d
在0℃下，向实例15c(5.8g,33.4mmol)在THF(250mL)的溶液中分批添加NaH(1.3g,60％在矿物油中，33.4mmol)。将混合物在同一温度下搅拌5min，然后滴加实例15b(7.0g,27.8mmol)的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。在将溶剂浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例15d(2.6g,产率:30.0％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝346.2.
步骤3：实例15e
向实例15d(2.5g,7.2mmol)在H2O(50mL)的混合物中添加NaOH(1.2g,28.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例15e(3.7g,粗,产率:定量)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝328.3.
步骤4：实例15f
向实例15e(3.7g,粗,7.2mmol)在DMF(50mL)的溶液中添加CH3I(2.4g,17.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。浓缩后，将残余物稀释用EtOAc(100mL)稀释，洗涤用H2O(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(THF/石油醚＝4/1)纯化，得到产物实例15f(860mg,产率:35.0％，经两个步骤)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝342.2.
步骤5：实例15g
将实例15f(820mg,2.4mmol)溶解在MeOH(20mL)中，然后在N2保护下分批添加Pd/C(80mg)。将混合物在真空中脱气并用H2吹扫三次。将混合物在室温下在H2气球下搅拌2h。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例15g(380mg,产率:50.8％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝312.2.
步骤6：实例15h
在0℃下，向实例15g(370mg,1.2mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TMSOTf(396mg,1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂真空浓缩，得到所需产物实例15h(430mg,粗)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝212.2.
步骤7：实例15j
向实例15i(260mg,0.8mmol，得自实例6f)在DCM(20mL)的溶液中添加DIEA(411mg,3.2mmol)和HATU(303mg,0.8mmol)。将混合物搅拌5min，然后添加实例15h(420mg,粗,2.0mmol)添加。将所得混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例15j(200mg,30.6％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝520.2.
步骤8：实例15k
向实例15j(190mg,0.37mmol)在二噁烷(20mL)的溶液中添加K2CO3(101mg,0.73mmol)、BINAP(228mg,0.37mmol)和Pd2(dba)3CHCl3(189mg,0.18mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌16h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物实例15k(50mg,28.3％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝484.4.
步骤9：实例15
在0℃下，向实例15k(45mg,0.09mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加TMSOTf(41mg,0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物实例15(15.3mg,产率:42.9％)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝384.3.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.63(m,2H),8.10(d,1H),7.83(s,1H),7.46(q,1H),7.33(d,1H),6.34(s,1H),4.47(d,1H),4.23(d,1H),4.05-4.03(m,1H),3.53(s,3H),3.48(d,1H),3.40(d,1H),2.87(d,3H),1.13(d,3H).
实例16
步骤1：2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(16B)
将2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(16A)(5g,32.46mmol)溶解在浓硫酸(30mL)中并冷却至-10℃。经20min滴加浓硝酸(2.1mL)的浓硫酸(4mL)溶液。在低于－10℃下再搅拌1小时后，将混合物倒入碎冰中。将沉淀通过过滤收集并在二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到标题化合物(16B)(5.2g,80.50％)，为奶油色固体。LC-MS(ESI):m/z＝200.1[M+H]+.
步骤2：(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(16C)
在0℃下，将硼氢化钠(0.304g,8.04mmol)分批添加到2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(16B)(0.8g,4.02mmol)在甲醇(10mL)的搅拌溶液中。2小时后，真空去除甲醇。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(16C)，为粗固体(0.79g,97.77％)。LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]+
步骤3：1-(溴甲基)-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(16D)
将四溴化碳(2.64g,7.96mmol)的无水乙醚(5mL)溶液滴加到(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(16C)(0.8g,3.98mmol)和三苯基膦(2.08g,7.96mmol)在无水乙醚(15mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩。经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的色谱法，得到标题化合物(16D)，为浅黄色固体(0.69g,66.34％)。LC-MS(ESI):m/z＝264.1[M+H]+
步骤4：N-[2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(16E)
在0℃下，将氢化钠(105mg,2.62mmol)分批添加到N-(2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g,2.62mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下将1-(溴甲基)-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(16D)(0.69g,2.62mmol)添加到混合物中，在30min后，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(16E)(0.1g,10.65％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝381.1[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,1H),6.78(d,1H),4.60(s,1H),4.53(q,2H),3.96(s,3H),3.91–3.83(m,1H),3.49–3.43(m,2H),1.44(s,9H),1.18(d,3H).
步骤5：[2-[(5-氨基-2-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(16F)
将三氟乙酸(1mL)添加到N-[2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(16E)(0.1g,0.28mmol)在DCM(3mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(16F)(0.1g.100％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]+
步骤6：N-[6-氯-3-[[2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(16G)
将[2-[(5-氨基-2-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(16F)(0.1g,0.27mmol)溶解在DMF(5mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(0.153g,0.4mmol)、DIPEA(0.07g,0.54mmol)和中间体1(0.09g,0.27mmol)。18h后，将溶液混合物用EA(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(16G)(0.06g,39.47％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+
步骤7：N-[3-[[2-[(5-氨基-2-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(H)
将N-[6-氯-3-[[2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(16G)(0.06g,0.1mmol)溶解在乙醇(9mL)和H2O(3mL)中，向溶液中添加Fe粉(60mg,1.06mmol)和NH4Cl(34mg,0.64mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空去除滤液。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(16H)(0.044g,78.57％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝537.1[M+H]+
步骤8：(E)-(34-氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16I)
向(16H)(44mg,0.082mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(80mg,0.25mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(30mg)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(16I)(22mg,53.65％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H]+
步骤9：(E)-(34-氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16)
将(16I)(22mg,0.044mmol)和三氟乙酸(0.5mL)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物16(5mg,28.57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,1H),8.28(d,1H),8.07(s,1H),6.74–6.60(m,3H),5.64(s,1H),4.69–2.59(m,2H),4.28–4.21(m,1H),3.93(d,3H),3.57(dd,1H),3.43–3.37(m,1H),3.05(d,3H),1.29(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H]+
实例17
步骤1：N-[(1R)-2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(17E)
在0℃下，将氢化钠(228mg,5.70mmol)分批添加到N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g,5.70mmol)在THF(30mL)的搅拌溶液中，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下将1-(溴甲基)-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(16D)(1.5g,5.70mmol)添加到混合物中，在30min后，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(17E)(0.57g,27.94％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+H]+
步骤2：[(1R)-2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(17F)
将三氟乙酸(3mL)添加到N-[(1R)-2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(17E)(0.57g,1.53mmol)在DCM(8mL)的溶液中，将混合物搅拌过夜，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(17F)(0.54g.91.21％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]+
步骤3：N-[6-氯-3-[[(1R)-2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(17G)
将[(1R)-2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(17F)(0.54g,1.45mmol)溶解在DMF(15mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(0.827g,2.17mmol)、DIPEA(0.374g,2.9mmol)和中间体1(0.473g,1.45mmol)。18h后，将溶液混合物用EA(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(17G)(0.512g,62.36％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+
步骤4：N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-2-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(17H)
将N-[6-氯-3-[[(1R)-2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(17G)(0.512g,0.9mmol)溶解在乙醇(50mL)和H2O(15mL)中，添加Fe(506mg,9.04mmol)和NH4Cl(290mg,5.42mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，过滤，真空去除滤液。将残余物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(17H)(0.44g,90.90％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝537.1[M+H]+
步骤5：((7R,E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17I)
向(17H)(440mg,0.82mmol)在1,4-二噁烷(80mL)的溶液中添加Cs2CO3(802mg,2.46mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(280mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物(17I)(230mg，56.09％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H]+.
步骤6：(E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-18-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮(17)
将(17)(230mg,0.46mmol)和三氟乙酸(2mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝2:1)纯化，得到产物17(65mg,35.32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,1H),8.30(d,1H),8.05(s,1H),6.70–6.55(m,2H),6.21(s,1H),5.59(s,1H),4.72–4.55(m,2H),4.31–4.21(m,1H),3.92(s,3H),3.59–3.55(dd,1H),3.44–3.38(m,1H),3.04(d,3H),1.29(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H]+.
实例18
步骤1：3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(18B)
将3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(18A)(3.6g,23.37mmol)溶解在浓硫酸(30mL)中并冷却至-10℃。经20min滴加浓硝酸(2.5mL)的浓硫酸(4mL)溶液。在低于－10℃下再搅拌1小时后，将混合物倒入碎冰中。将沉淀通过过滤收集并在二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)。将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到标题化合物(18B)(2.5g,53.76％)，为油状物。LC-MS(ESI):m/z＝200.1[M+H]+.
步骤2：(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(18C)
在0℃下向3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(1g,5.02mmol)在甲醇(20mL)的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(0.38g,10.04mmol)。2小时后，真空去除甲醇。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(18C)，为粗固体(1g,99.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]+.
步骤31-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(18D).
向(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(1g,4.97mmol)和三苯基膦(2.61g,9.95mmol)在无水乙醚(30mL)的溶液中添加四溴化碳(3.3g,9.95mmol)的无水乙醚(5mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩成粘性油状物。通过硅胶色谱法得到标题化合物(18D)，为浅黄色固体(0.95g,73.07％)。LC-MS(ESI):m/z＝264.1[M+H]+
步骤4：N-[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(18E)
在0℃下，向N-(2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.63g,3.61mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中分批添加氢化钠(144mg,3.61mmol)，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下1-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(18D)(0.95g,3.61mmol)添加到混合物中，30min后，将混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(18E)(0.63g,48.83％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+H]+.
步骤5：[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(18F)
将三氟乙酸(1.5mL)添加到N-[2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(18E)(0.63g,1.76mmol)在DCM(5mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(18F)(0.6g.91.46％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]+
步骤6：N-[6-氯-3-[[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(18G)
将[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(18F)(0.6g,1.6mmol)溶解在DMF(10mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(0.91g,2.41mmol)、DIPEA(0.41g,3.2mmol)和中间体1(0.52g,1.6mmol)。18h后，将溶液混合物用EA(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(18G)(545mg,59.89％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+
步骤7：N-[3-[[(1R)-2-[(3-氨基-5-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(18H)
将N-[6-氯-3-[[2-[(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(18G)(545mg,0.96mmol)溶解在乙醇(45mL)和H2O(15mL)中，向溶液中添加铁粉(540mg,9.62mmol)和NH4Cl(310mg,5.77mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空浓缩滤液，将残余物通过快速色谱法(PE/EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(18H)(450mg,87.2％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝537.1[M+H]+
步骤8：((7R,E)-35-氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18I)
向(18H)(450mg,0.84mmol)在1,4-二噁烷(100mL)的溶液中添加Cs2CO3(820mg,2.51mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(250mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(18I)(220mg,52.50％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H]+.
步骤9：(7R,E)-35-氟-36-甲氧基-7-甲基-18-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮(18)
将(18I)(220mg,0.44mmol)和三氟乙酸(1mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物18(71mg,40.34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),6.87(s,1H),6.63–6.58(m,1H),6.40(s,1H),5.63(s,1H),4.67(d,1H),4.38(d,1H),4.30–4.20(m,1H),4.05(d,3H),3.60–3.56(m,1H),3.48–3.38(m,1H),3.06(d,3H),1.29(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H]+.
实例19
步骤1：2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(19B)
2,3-二氟-4-甲氧基-苯甲醛(19A)(3g,17.43mmol)溶解在浓硫酸(18mL)中并冷却至-10℃。经10min滴加浓硝酸(1.5mL)的浓硫酸(3mL)溶液。在低于－10℃下再搅拌1小时后，将混合物倒入碎冰中。将沉淀通过过滤收集并在二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到标题化合物(19B)(3.1g,82.01％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝218.1[M+H]+
步骤2：(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(19C)
在0℃下，将硼氢化钠(1.08g,28.56mmol)分批添加到的搅拌溶液中2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(19B)(3.1g,14.28mmol)在甲醇(60mL)的搅拌溶液中。2小时后，真空去除甲醇。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(19C)，为微黄色固体(2.8g,89.51％)。LC-MS(ESI):m/z＝220.1[M+H]+
步骤3：1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(19D)
将四溴化碳(8.47g,25.56mmol)在无水乙醚(30mL)滴加到(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(19C)(2.8g,12.78mmol)和三苯基膦(6.7g,25.56mmol)在无水乙醚(100mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩成粘性油状物。经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的硅胶色谱法，得到标题化合物(19D)，为浅黄色固体(2.12g,59.05％)。LC-MS(ESI):m/z＝281.9[M+H]+
步骤4：N-[(1R)-2-[(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(19E)
在0℃下，将氢化钠(92mg,2.31mmol)分批添加到N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.405g,2.31mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(19D)(0.65g,2.31mmol)添加到混合物中，在10min后，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(19E)(0.3g,34.48％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝377.1[M+H]+
步骤5：[(1R)-2-[(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(19F)
将三氟乙酸(1.5mL)添加到N-[(1R)-2-[(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(19E)(0.3g,0.8mmol)在DCM(5mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(19F)(0.28g.90.03％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝277.2[M+H]+
步骤6：N-[6-氯-3-[[(1R)-2-[(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(19G)
将[(1R)-2-[(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(19F)(0.28g,0.71mmol)溶解在DMF(5mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(0.41g,1.07mmol)、DIPEA(0.185g,1.43mmol)和中间体1(0.24g,0.71mmol)。18h后，将溶液混合物用EA(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(19G)(0.18g,42.95％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝585.2[M+H]+
步骤7：N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(19H)
将N-[6-氯-3-[[(1R)-2-[(2,3-二氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(19G)(0.18g,0.3mmol)溶解在乙醇(30mL)和H2O(10mL)中，向溶液中添加Fe粉(172mg,3.08mmol)和NH4Cl(100mg,1.85mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空浓缩滤液，将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(19H)(80mg,47.05％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝555.2[M+H]+
步骤8：((7R,E)-34,35-二氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(19I)
向(19H)(80mg,0.14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)的溶液中添加Cs2CO3(141mg,0.43mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(50mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(19I)(42mg,47.05％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝519.3[M+H]+
步骤9：(7R,E)-34,35-二氟-36-甲氧基-7-甲基-18-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮
将19I(42mg,0.081mmol)和三氟乙酸(0.3mL)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物19(12mg,36.36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,1H),8.14(dd,1H),8.08(s,1H),6.72(s,1H),6.58(s,1H),5.63(s,1H),4.71–4.60(m,2H),4.31–4.21(m,1H),4.10(d,3H),3.61(dd,1H),3.46–3.39(m,1H),3.06(d,3H),1.31(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝419.2[M+H]+.
实例20
步骤1：N-[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(20B)
在0℃下，将三乙胺(4.93g,48.76mmol)滴加到(1-氨基环丙基)甲醇hydrochloride(20A)(2g,16.25mmol)在THF(50mL)的搅拌溶液中。在搅拌10min后，在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(7.09g,32.50mmol)的THF(5mL)溶液滴加到混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜,真空去除溶剂。将残余物稀释用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2×60mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，然后获得标题化合物(20B)(3g.100％)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.05(s,1H),3.59(s,2H),2.40(s,1H),1.44(s,9H),0.83(m,4H).
步骤2：N-[1-[(4-甲氧基-3-硝基-苯基)甲氧基甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(20C)
在0℃下，将氢化钠(480mg,12.02mmol)分批添加到N-[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(20B)(1.5g,8.01mmol)在THF(60mL)中，将混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下将4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯(1.96g,8.01mmol)添加到混合物中，将混合物在室温下搅拌过夜，将混合物用冷水(80mL)处理并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(20C)(2.4g,85.40％)，为微黄色固体.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,1H),7.46(dd,1H),7.02(d,1H),5.13(s,1H),4.46(s,2H),3.89(s,3H),3.44(s,2H),1.34(s,9H),0.81–0.66(m,4H).
步骤3：[1-[(4-甲氧基-3-硝基-苯基)甲氧基甲基]环丙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(20D)
将三氟乙酸(1.5mL)添加到N-[1-[(4-甲氧基-3-硝基-苯基)甲氧基甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(20C)(0.55g,1.56mmol)在DCM(5mL)的溶液中，将混合物搅拌过夜，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(20D)(0.54g.94.57％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝253.2[M+H]+
步骤4：N-[6-氯-3-[[1-[(4-甲氧基-3-硝基-苯基)甲氧基甲基]环丙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20E)
将[1-[(4-甲氧基-3-硝基-苯基)甲氧基甲基]环丙基]铵；2,2,2-三氟乙酸盐(20D)(0.54g,1.47mmol)溶解在DMF(10mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(0.84g,2.21mmol)、DIPEA(0.38g,2.95mmol)和中间体1(0.1g,1.47mmol)。18h后，将溶液混合物用EA(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(20E)(0.52g,62.95％)，为浅色固体。LC-MS(ESI):m/z＝561.3[M+H]+
步骤5：N-[3-[[1-[(3-氨基-4-甲氧基-苯基)甲氧基甲基]环丙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20F)
将N-[6-氯-3-[[1-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲氧基甲基]环丙基]氨基甲酰基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(20E)(0.52g,0.93mmol)溶解在乙醇(60mL)和H2O(15mL)中，向溶液中添加铁粉(520mg,9.28mmol)和NH4Cl(0.3g,5.57mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空去除滤液。将残余物通过快速色谱法(PE/EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(20F)(0.32g,65.04％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝531.3[M+H]+
步骤6：(E)-(6'-甲氧基-9'-氧代螺[环丙烷-1,7'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃]-8'-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20G)
向(20F)(320mg,0.6mmol)在1,4-二噁烷(40mL)的溶液中添加Cs2CO3(590mg,1.81mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(180mg)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(20G)(175mg,58.72％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝495.3[M+H]+
步骤7：(E)-6'-甲氧基-8'-(甲基氨基)螺[环丙烷-1,7'-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃]-9'-酮(20H)
将20G(175mg,0.35mmol)和对甲苯磺酸一水合物(101mg,0.53mmol)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物20(35mg,25.17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.36(d,1H),7.97(s,1H),6.90–6.73(m,3H),6.34(s,1H),5.63(s,1H),4.60(s,2H),3.93(s,3H),3.49(s,2H),3.04(d,3H),1.82(q,2H),0.68(q,2H).LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+H]+
实例21:
步骤1:(4-(5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑(1.0g,5.18mmol)、(4-溴丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g,6.73mmol)和K2CO3(1.4g,10.36mmol)在DMF(30mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应在冰浴中冷却并用EA(100mL)稀释，并将溶液用水(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到所需产物(0.8g,42％)，为白色固体。LM-MS:m/z＝365.4[M+H]+
步骤2:4-(5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)丁-2-胺
将(4-(5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)丁-2-基)
氨基甲酸叔丁酯(0.7g,1.92mmol)和三氟乙酸(0.5mL)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到所需产物(0.4g,79％)，为白色固体。LM-MS:m/z＝265.3[M+H]+
步骤3:(6-氯-3-((4-(5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)丁-2-基)
氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)丁-2-胺(0.2g,0.76mmol)溶解在DCM(5mL)中，在室温下向溶液中添加HATU(0.58g,1.515mmol)、DIPEA(0.15g,1.14mmol)和8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(0.25g,0.76mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用EA(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到标题化合物(0.3g,69％)，为白色固体。LM-MS:m/z＝574.0[M+H]+
步骤4:(3-((4-(6-氨基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)丁-2-基)氨基甲酰基)
-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯-3-((4-(5-甲氧基-6-硝基-1H-吲唑-1-基)丁-2-基)
在室温下，将氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.52mmol)和NH4Cl(330mg,6.24mmol)溶解在MeOH(5mL)，向溶液中添加Zn粉(405mg,6.24mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应过滤，真空去除滤液。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.27g,96％)，为白色固体。LM-MS:m/z＝543.0[M+H]+
步骤5:(E)-(35-甲氧基-6-甲基-8-氧代-31H-2,7-二氮杂-1(6,3)
-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(6,1)-吲唑杂环八蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-((4-(6-氨基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)
丁-2-基)氨基甲酰基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg,0.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(325mg,1.0mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(120mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌3h。冷却至室温后，将反应过滤，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需化合物(150mg,59％)，为白色固体。LM-MS:m/z＝507.7[M+H]+
步骤6:(E)-35-甲氧基-6-甲基-18-(甲基氨基)-31H-2,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(6,1)-吲唑杂环八蕃-8-酮
将(E)-(35-甲氧基-6-甲基-8-氧代-31H-2,7-二氮杂-1(6,3)
-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(6,1)-吲唑杂环八蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.3mmol)和三氟乙酸(0.2mL)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液通过制备型HPLC直接纯化，得到所需产物21(125mg,产率:42％)，为棕色固体。LM-MS:m/z＝407.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.22(s,1H),6.19(s,1H),4.61–4.48(m,3H),4.00(s,3H),3.04(s,3H),2.14(d,2H),1.01(d,3H).
实例22
步骤1：((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(22B)
在0℃下，将三乙胺(4.93g,48.76mmol)滴加到(1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-铵氯化物(22A)(2g,16.25mmol)在THF(50mL)的搅拌溶液中。在搅拌10min后，在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(7.09g,32.50mmol)的THF(5mL)溶液滴加到混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜,真空去除溶剂。将残余物稀释用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2×60mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。然后获得标题化合物(22B)(3g.100％)，为无色油状物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝188.1[M+H]+
步骤2：((1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(22C)
在0℃下，向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(22B)(1.5g,8.02mmol)在THF(60mL)的搅拌溶液中分批添加氢化钠(577mg,14.43mmol)，将混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下将4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-硝基苯(0.69g,2.62mmol)添加到混合物中，将混合物在室温下搅拌过夜，将混合物用冷水(80mL)处理并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(22C)(0.2g,21.30％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝353.1[M+H]+
步骤3：(1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁烷-1-铵氯化物(22D)
向((1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(222C)(0.55g,2.79mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(22D)(0.39g.100％)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝253.1[M+H]+
步骤4：(6-氯-3-(((1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22E)
(1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁烷-1-铵氯化物(22D)(200mg,0.79mmol)溶解在DMF(5mL)中，在室温下向溶液中添加HATU(360mg,0.94mmol)、DIPEA(180mg,1.18mmol)和中间体1(257mg,0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后用EA(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA ＝2:1)纯化，得到标题化合物(22E)(400mg,90.00％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝561.2[M+H]+
步骤5：(6-氯-3-(((1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁基)
氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22F)
将(6-氯-3-(((1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22E)(280mg,0.5mmol)溶解在乙醇(9mL)和H2O(3mL)中，向溶液中添加铁粉(560mg,10mmol)和NH4Cl(530mg,10mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空去除滤液。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(22H)(200mg,75.47％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝531.2[M+H]+.
步骤6：((61s,63s,E)-36-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂-6(1,3)-环丁烷杂环八蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22G)
向(6-氯-3-(((1s,3s)-3-((4-甲氧基-3-硝基苄基)氧基)环丁基)氨基甲酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22F)(265mg,0.5mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(326mg,1.0mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(35mg,0.04mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌3h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物化合物(22G)(50mg,20.24％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝495.1[M+H]+
步骤7：61s,63s,E)-36-甲氧基-18-(甲基氨基)-5-氧杂-2,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂-6(1,3)-环丁烷杂环八蕃-8-酮(22)
将((61s,63s,E)-36-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂-6(1,3)-环丁烷杂环八蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22G)(50mg,1.02mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg,0.29mol)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将有机层合并并蒸发，通过TLC纯化残余物，得到22(2mg,5.01％)。LC-MS(ESI):m/z＝395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,1H),8.29(s,1H),8.18(d,1H),7.82(s,1H),7.38(d,1H),7.00(d,1H),6.85(dd,1H),6.23(d,1H),4.50(s,2H),4.34(dd,1H),4.21(s,1H),3.88(s,3H),2.89(d,3H),2.72–2.65(m,2H),1.75(d,2H).
实例24:
步骤1：实例24b
在室温下，向实例24a(10.0g,60.24mmol,1.0当量)在AcOH(150mL)的溶液中滴加NaNO2(4.99g,72.29mmol,1.2当量)在H2O(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后，将水(100mL)添加到混合物中，将其搅拌30min。T通过过滤收集沉淀的固体，将其用H2O和MTBE洗涤。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例24b(3.9g,36.6％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝178.2.
步骤2：实例24c
向实例24b(3.9g,22.03mmol,1.0当量)在CH3CN(50mL)的溶液中添加CH3I(15.6g,110.17mmol,5.0当量)和K2CO3(7.6g,55.08mmol,2.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。浓缩溶剂，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到呈棕色固体的所需产物实例24c(3.17g,75.3％产率)及其呈棕色固体的异构体(200mg)。LCMS[M+1]+＝192.2.实例24c:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,1H),8.05(s,1H),7.79(s,1H),4.33(s,3H),2.51(s,3H).异构体:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.79(s,1H),4.23(s,3H),2.51(s,3H).
步骤3：实例24d
将实例24c(500mg,2.62mmol,1.0当量)在CCl4(12mL)中的溶液加热至80℃，向其中添加NBS(559mg,3.14mmol,1.2当量)和AIBN(429mg,2.62mmol,1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例24d(577mg,81.7％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.39(d,1H),8.36(d,1H),4.95(s,2H),4.28(s,3H).
步骤4：实例24f
在0℃下，向实例24e(681mg,3.89mmol,2.0当量)在THF(10mL)的溶液中添加NaH(117mg,60％在矿物油中，2.92mmol,1.5当量)。在搅拌30min后，将实例24d(525mg,1.94mmol,1.0当量)添加到混合物中，将其在室温再搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例24f(306mg,43.2％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1-56]+＝309.2.
步骤5：实例24g
将实例24f(306mg,0.84mmol,1.0当量)溶解在MeOH(10mL)中，并在N2保护下缓慢分批添加10％Pd/C(200mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充。将混合物溶液在室温下在H2气球下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例24g(150mg,53.3％产率)，为淡黄色固体。LCMS[M+1+22]+＝357.3.
步骤6：实例24h
向实例24g(130mg,0.39mmol,1.0当量)在DCM(6mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷)中。将反应溶液在室温下搅拌0.5h并浓缩，得到所需产物实例24h(240mg,粗)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝235.3.
步骤7：实例24j
向实例24i(173mg,0.53mmol,1.0当量)在DCM(10mL)的溶液中添加DIEA(545mg,4.23mmol,8.0当量)和HATU(221mg,0.58mmol,1.1当量)。在搅拌30min后，添加实例24h(215mg,0.79mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将粗产物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到所需产物实例24j(250mg,87.0产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝543.3.
步骤8：实例24k
向实例24j(150mg,0.28mmol,1.0当量)在二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(180mg,0.55mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(25mg,0.028mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例24k(50mg,35.7％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝507.3.
步骤9：实例24
向实例24k(45mg,0.089mmol,1.0当量)在DCM(3mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷)中。将反应溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩溶剂。将粗产物溶解在MeOH中并添加Na2CO3。将混合物在室温下搅拌10min，然后过滤。将滤液浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例24(20.0mg,55.4％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝407.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95(d,1H),8.32(s,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.44(d,1H),7.20(s,1H),6.36(s,1H),4.73(d,1H),4.45(d,1H),4.21(s,3H),4.08-3.96(m,1H),3.48(d,1H),3.26-3.20(m,1H),2.90(d,3H),1.11(d,3H).
实例25:
步骤1：实例25c
在0℃下，向实例25b(2.3g,13.4mmol)在THF(40mL)的溶液中分批添加NaH(0.9g,60％在矿物油中，22.4mmol)。在搅拌10min之后，滴加实例25a(2.2g,8.9mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h。在0℃下，将反应淬灭用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(50mL*2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例25c(2.1g,69.4％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝341.3.
步骤2：实例25d
将实例25c(1.1g,3.2mmol)溶解在MeOH(50mL)中；在N2保护下分批添加10％Pd/C(110mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充。将混合物在室温下在H2气球下搅拌1h，然后过滤。将滤液浓缩并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例25d(850mg,85.7％产率)，为无色油状物。LCMS[M+1]+＝311.3.
步骤3：实例25e
向实例25d(840mg,2.7mmol)在DCM(5mL)和MeOH(1mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例25e(800mg,粗)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝211.2.
步骤4：实例25g
向实例25f(607mg,1.9mmol)在DCM(30mL)的溶液中添加DIEA(1.92g,14.9mmol)和HATU(1.06g,2.8mmol)。在搅拌0.5h后，添加实例25e(790mg,2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例25g(310mg,21.4％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝519.3.
步骤5：实例25h
向实例25g(300mg,0.6mmol)在二噁烷(50mL)的溶液中添加Cs2CO3(377mg,1.2mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(154mg,0.2mmol)。将反应混合物在90℃下在N2下搅拌6h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物实例25h(110mg,39.4％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.2.
步骤6：实例25
向实例25h(110mg,0.23mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中，并用NaHCO3(pH＝8)碱化。滤出固体，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例25(57.3mg,65.7％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝383.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.36(d,1H),8.24(d,1H),8.11(s,1H),7.81(d,1H),6.99(d,1H),6.92(d,1H),5.94(s,1H),4.57(d,1H),4.40(d,1H),3.94-3.83(m,4H),3.47(d,1H),3.29-3.25(m,1H),2.92(d,3H),1.14(d,3H).
实例26:
步骤1：实例26b
向实例26a(30.0g,179.0mmol)在CCl4(150mL)的溶液中添加BPO(4.4g,17.9mmol)、NBS(38.2g,216.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩，得到粗残余物实例26b(37.0g,产率84.4％)，为黄色固体，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]+＝246.0.1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(d,1H),7.57(dd,1H),7.07(d,1H),4.46(s,2H),3.96(d,3H).
步骤2：实例26d
在0℃下，向实例26b(2.4g,9.8mmol)在THF(20mL)的溶液中添加NaH(400mg,60％在矿物油中，10.0mmol)。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌0.5h。然后添加实例26c(1.7g,9.7mmol)并将混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例26d(3.3g,产率:96.8％)，为黄色固体。LCMS[M+1-100]+＝241.1.
步骤3：实例26e
将实例26d(688mg,2.0mmol)和10％Pd/C(34mg)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下在1atm H2搅拌2h。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。获得残余物实例26e(640mg,产率:定量)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS[M-174]+＝136.1
步骤4：实例26f
向实例26e(粗550mg,1.77mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TFA(2.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物用EtOAc(30mL)处理，得到粗产物实例26f(340mg,产率:定量)，为白色固体。LCMS[M-74]+＝137.1.
步骤5：实例26h
向实例26f(粗300mg,1.42mmol)、实例26g(464mg,1.42mmol)DIPEA(916mg,7.1mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加HATU(538mg,1.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将EtOAc(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例26h(600mg,产率:81.4％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝520.2.
步骤6：实例26i
向实例26h(330mg,0.97mmol)、Cs2CO3(652mg,2.0mmol)在二噁烷(10mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(89mg,0.1mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例26i(400mg,粗产率>100％)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝484.2
步骤7：实例26
向实例26i(400mg,0.82mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例26(18.3mg,产率5.8％经两个步骤)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝384.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.60-8.54(m,1H),8.10(s,1H),8.04(d,1H),7.89(d,1H),7.71(s,1H),5.90(s,1H),4.53(d,1H),4.43(d,1H),3.94(s,3H),3.86(s,1H),3.46(d,1H),3.25(s,1H),2.89(d,3H),1.11(d,3H).
实例27:
步骤1：实例27b
在100℃下，向实例27a(30.0g,277.8mmol,1.0当量)、Na2CO3(20.6g,194.5mmol,0.7当量)在H2O(150mL)的溶液中添加KI(59.9g,361.1mmol,1.3当量)和I2(56.4g,222.2mmol,0.8当量)的H2O(50mL)溶液，将其搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物用Na2SO3(35.0g,277.8mmol,1.0当量)淬灭并用DCM(300mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例27b(8.4g,12.9％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝235.1
步骤2：实例27c
向实例27b(7.0g,50.7mmol,1.0当量)在二噁烷(50mL)的溶液中添加Boc2O(33.2g,152.1mmol,3.0当量)，将其在100℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例27c(3.5g,35％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝335.1.
步骤3：实例27d
向实例27c(3.5g,10.5mmol,1.0当量)和MeONa(2.82g,52.25mmol,5.0当量)在MeOH(30mL)的溶液中添加Cs2CO3(10.2g,21.0mmol,2.0当量)、CuI(199mg,1.05mmol,0.1当量)和L-脯氨酸(343mg,2.1mmol,0.2当量)。将反应混合物在60℃下在N2保护下搅拌8h。将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例27d(750mg,30.1％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝239.3.
步骤4：实例27e
在0℃下，向实例27d(550mg,2.3mmol,1.0当量)在DCM(10mL)(冰水浴)的溶液中分批添加m-CPBA(596mg,3.45mmol,1.5当量)。添加后，将反应在室温下搅拌1h。将溶液用Na2SO3(150mg,1.15mmol,0.5当量)淬灭萃取用DCM(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物实例27e(550mg,93.8％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝255.3.
步骤5：实例27f
将实例27e(400mg,1.65mmol,1.0当量)在Ac2O(10mL)中的溶液在100℃搅拌1h。将混合物浓缩，得到粗产物实例27f(550mg,定量产率)，为棕色油状物。LCMS[M+1]+＝297.3.
步骤6：实例27g
在0℃下，向实例27f(450mg,1.52mmol,1.0当量)在MeOH(15mL)和H2O(5mL)的溶液中添加K2CO3(418.2mg,3.04mmol,2.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例27g(250mg,64.6％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝255.2.
步骤7：实例27h
在0℃下，向实例27g(230mg,0.90mmol,1.0当量)、CBr4(597mg,1.80mmol,2.0当量)在DCM(15mL)的溶液中添加PPh3(355mg,1.35mmol,1.5当量)的DCM(5mL)溶液，将其在室温下在N2保护下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例27h(150mg,52.7％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝317.2.
步骤8：实例27j
在0℃下，向实例27i(165.6mg,0.94mmol,1.5当量)在THF(5mL)的溶液中分批添加NaH(75.7mg,60％在矿物油中，1.89mmol,3.0当量)。在搅拌0.5h后，滴加实例27h(200mg,0.63mmol,1.0当量)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。在0℃下将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例27j(105mg,40.4％产率)，为淡黄色固体。LCMS[M+1]+＝412.4.
步骤9：实例27k
在0℃下，向实例27j(105mg,0.25mmol,1.0当量)在DCM(15mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(0.2mL,4mol/L在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液真空浓缩，得到所需产物实例27k(150mg,定量产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝212.3.
步骤10：实例27m
向实例27l(121mg,0.37mmol,1.0当量)和DIEA(239mg,1.85mmol,5.0当量)在DCM(30mL)的溶液中添加HATU(167mg,0.44mmol,1.2当量)。在搅拌10min之后，添加实例27k(粗105mg,0.37mmol,1.0当量)，将其在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例27m(65mg,33.8％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝520.3.
步骤11：实例27n
向实例27m(60mg,0.12mmol,1.0当量)在二噁烷(2mL)的溶液中添加Cs2CO3(75.1mg,0.24mmol,2.0当量)和3rd t-Bu-XphosPd(10.2mg,0.012mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌3h。过滤反应溶液且在真空中浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例27n(25mg,44.7％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝484.4.
步骤12：实例27
在0℃下，向实例27n(25mg,0.052mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(0.2mL,4mol/L二噁烷)，将其在室温下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并添加Na2CO3(过量)。将所得混合物在室温下搅拌10min，并将沉淀过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例27(7.2mg,36.4％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝384.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.67(s,1H),8.25(d,1H),8.20(d,1H),8.02-8.04(m,1H),6.13(s,1H),4.62(d,2H),4.47(d,2H),3.98(s,3H),3.89-3.96(m,1H),3.54-3.62(m,1H),3.32-3.45(m,1H),2.93(d,3H),1.19(d,3H).
实例28:
步骤1：实例28b
向实例28a(20.0g,0.12mol,1.0当量)在CCl4(400mL)的溶液中添加NBS(72.4g,0.41mol,3.5当量)和AIBN(13.4g,0.08mol,0.7当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，滤出固体，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例28b(15.1g,52％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝251.2.
步骤2：实例28d
在0℃下，向实例28c(12.7g,72.5mmol,1.2当量)在THF(400mL)的溶液中分批添加NaH(2.9g,60％在矿物油中，72.5mmol,1.2当量)。将混合物在同一温度下搅拌5min，然后滴加实例28b(15.1g,60.4mmol,1.0当量)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例28d(5.2g,25％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝346.3.
步骤3：实例28e
向实例28d(5.1g,14.7mmol,1.0当量)在t-BuOH/H2O(100mL/30mL)的溶液中添加NaOH(2.9g,73.7mmol,5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用0.2M HCl水溶液酸化，然后将其用DCM/MeOH(200mL*3,v/v＝10/1)的混合溶剂萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例28e(650mg,14％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝328.3.
步骤4：实例28g
向实例28e(600mg,1.84mmol,1.0当量)和实例28f(580mg,3.67mmol,2.0当量)在DMF(12mL)的溶液中添加CuI(348.6mg,1.84mmol,1.0当量)、1,10-邻二氮杂菲(182mg,0.92mmol,0.5当量)和K3PO4(778mg,3.67mmol,2.0当量)。将混合物在110℃下在N2下搅拌16h。将反应溶液用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(100mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例28g(120mg,16.2％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝405.3.
步骤5：实例28h
向实例28g(115mg,0.284mmol,1.0当量)在EtOH(2.2mL)和水(0.7mL)的溶液中添加Zn(92.5mg,1.423mmol,5.0当量)和NH4Cl(76.8mg,1.423mmol,5.0当量)。在80℃下搅拌反应混合物1h。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例28h(85mg,80％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝375.3.
步骤6：实例28i
向实例28h(80mg,0.214mmol,1.0当量)在DCM(1mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(0.3mL,4M在二噁烷中)，将其在室温下搅拌1h。反应完成后，将溶剂浓缩，得到实例28i(70mg,粗)，为黄色固体。将粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝275.3.
步骤7：实例28k
向实例28j(57mg,0.175mmol,0.8当量)在DCM(1mL)的溶液中添加HATU(99.8mg,0.263mmol,1.2当量)和DIEA(113mg,0.876mmol,4.0当量)。将混合物搅拌20min，然后添加实例28i(60mg,0.219mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，将粗产物通过制备型TLC纯化，得到产物实例28k(70mg,69％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝583.3.
步骤8：实例28l
向实例28k(70mg,0.12mmol,1.0当量)在二噁烷(1mL)的溶液中添加Cs2CO3(78mg,0.24mmol,2.0当量)和3rdt-Bu-Xphos-Pd(11mg,0.012mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌4h。滤出固体，并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例28l(45mg,69％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝547.3.
步骤9：实例28
在0℃下，向实例28l(40mg,0.073mmol,1.0当量)在DCM(1mL)的溶液中滴加TFA(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩。将粗产物溶解在MeOH(2mL)中并用NaHCO3碱化。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例28(4.2mg,13％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝447.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.64(d,1H),8.48(d,1H),8.22-8.15(m,2H),8.08-8.01(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.86(d,1H),7.59-7.51(m,2H),6.11(s,1H),4.43(s,2H),4.06-3.93(m,1H),3.63-3.48(m,2H),2.92(d,3H),1.19(d,3H).
实例29:
步骤1：实例29b
将实例29a(2.40g,12.57mmol,1.0当量)在CCl4(100mL)中的溶液加热至80℃，然后添加NBS(2.68g,15.08mmol,1.2当量)和AIBN(2.06g,12.57mmol,1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。将反应溶液浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例29b(2.16g,63.7％产率)，为黄色固体。
步骤2：实例29d
在0℃下，向实例29c(2.80g,16.00mmol,2.0当量)在THF(100mL)的溶液中分批添加NaH(480mg,60％在矿物油中，12.00mmol,1.5当量)。在搅拌30min后，添加实例29b(2.16g,8.00mmol,1.0当量)，将其在室温再搅拌2h。将反应淬灭用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例29d(1.27g,43.6％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1-56]+＝309.2.
步骤3：实例29e
将实例29d(1.27g,0.84mmol,1.0当量)溶解在MeOH(30mL)中，并在N2保护下分批添加10％Pd/C(500mg)。将系统抽空，然后用氢气再填充。将混合物溶液在室温下在H2气球下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩，得到所需产物实例29e(1.14g,97.8％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1+22]+＝357.3.
步骤4：实例29f
向实例29e(1.14g,3.41mmol,1.0当量)在DCM(30mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL,4M在二噁烷)中。将反应溶液在室温下搅拌0.5h，并去除溶剂，得到粗制所需产物实例29f(1.64g,定量产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝235.3.
步骤5：实例29h
向实例29g(300mg,0.92mmol,1.0当量)在DCM(15mL)的溶液中添加DIEA(947mg,7.34mmol,8.0当量)和HATU(383mg,1.01mmol,1.1当量)。在搅拌30min后，添加实例29f(373mg,1.38mmol,1.5当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例29h(280mg,56.2％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝543.3.
步骤6：实例29i
向实例29h(240mg,0.44mmol,1.0当量)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(288mg,0.88mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(39mg,0.044mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例29i(75mg,33.5％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝507.3.
步骤7：实例29
向实例29i(65mg,0.13mmol,1.0当量)在DCM(6mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(3mL,4M在二噁烷)中。将反应溶液在室温下搅拌1h，干燥并浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并将Na2CO3固体(过量)添加到混合物中，将其在室温下搅拌10分钟。过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例29(33.8mg,64.8％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝407.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.39(d,1H),8.31(s,1H),8.23(d,1H),8.13(s,1H),7.84(d,1H),7.22(s,1H),6.08(s,1H),4.65(d,1H),4.51(d,1H),4.20(s,3H),4.01-3.90(m,1H),3.51(d,1H),3.38(d,1H),2.93(d,3H),1.13(d,3H).
实例30和实例31
步骤1：实例30b
在-78℃下在N2保护下，向实例30a(2.6g,15.0mmol)在THF(30mL)的溶液中滴加MeLi(18.7mL,1.6moL/L)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后将混合物用NH4Cl(水溶液)淬灭，用DCM稀释，用水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例30b(1.8g,产率:63％)，为白色固体。
步骤2：实例30d
在0℃下，向实例30b(380mg,2.0mmol)、TBAI(75mg,0.2mmol)在THF(5mL)的溶液中添加NaH(173mg,60％在矿物油中，3.0mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌0.5h。然后添加实例30c(492mg,2.0mmol)。将混合物在室温下再搅拌6h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例30d(230mg,产率:32％)，为黄色固体。LCMS[M+1-100]+＝255.1.
步骤3：实例30e
将实例30d(230mg,0.65mmol)和10％Pd/C(50mg)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下在1atm H2下搅拌2h。完成后，将混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。获得残余物实例30e(178mg,产率:定量)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS[M-188]+＝137.1
步骤4：实例30f
向实例30e(178mg,0.75mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗产物实例30f(138mg,粗,产率:82％)，为黑色油状物。LCMS[M+1]+＝225.1.
步骤5：实例30h
向实例30f(138mg,0.62mmol)、实例30g(200mg,0.62mmol)和TEA(311mg,3.1mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HATU(236mg,0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后，将DCM(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例30h(150mg,产率:45％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝533.2
步骤6：实例30i
向实例30h(150mg,0.28mmol)、Cs2CO3(137mg,0.42mmol)在二噁烷(2mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(25mg,0.028mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例30i(170mg,粗,产率:定量)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝497.2.
步骤7：实例30和实例31
向实例30i(120mg,粗,0.34mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物：
实例30(6.7mg、室温＝1.743min,产率:5％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝397.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.15(d,1H),8.10(s,1H),7.77(d,1H),6.89(q,2H),5.98(s,1H),4.58(d,1H),4.31(d,1H),3.84(s,3H),3.81(d,1H),3.73(d,1H),3.28(s,1H),2.88(d,3H),1.17(d,3H),1.08(d,3H).
和实例31(3.1mg、室温＝1.652min,产率:2％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝397.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.33(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),6.92(d,2H),5.85(s,1H),4.56(d,1H),4.39(d,1H),3.84(s,3H),3.59(s,1H),2.88(d,3H),1.12(d,3H),1.03(d,3H).
实例32和实例33
步骤1：实例32b
在-78℃下，向DMSO(3.3mL,47.9mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加(COCl)2(3.0mL,34.2mmol)，将其在-78℃下搅拌15min。然后滴加实例32a(3.0g,17.1mmol)的THF(2mL)溶液，将其在-78℃下搅拌2h。然后滴加TEA(3.3mL,85.6mmol)并将所得混合物在-78℃下搅拌0.5h。将反应混合物用盐水淬灭，用DCM稀释，用水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例32b(2.1g,产率:71％)，为白色固体。
步骤2：实例32c
在-78℃下在N2保护下，向实例32b(1.2g,6.9mmol)在THF(10mL)的溶液中滴加MeLi(10.8mL,17.3mmol,1.6moL/L)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用DCM稀释，用水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例32c(600mg,产率:46％)，为白色固体。
步骤3：实例32e
在0℃下，向实例32c(500mg,2.64mmol)、TBAI(96mg,0.26mmol)在THF(5mL)的溶液中分批添加NaH(127mg,60％在矿物油中，5.28mmol)。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌0.5h。然后实例32d(780mg,3.17mmol)添加。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例32e(160mg,产率:18％)，为黄色固体。LCMS[M+1-100]+＝255.1.
步骤4：实例32f
将实例32e(160mg,0.45mmol)和10％Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下在1atm的H2下搅拌2h。然后过滤悬浮液，并将有机相减压浓缩，得到粗实例32f(140mg,产率:定量)，为黄色固体，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M-188]+＝137.1.
步骤5：实例32g
向实例32f(140mg,0.43mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(2.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗产物实例32g(100mg粗,产率:定量)，为黑色油状物。LCMS[M+1]+＝225.1.
步骤6：实例32i
向实例32g(97mg,0.43mmol)、实例32h(141mg,0.43mmol)、TEA(112mg,0.86mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加HATU(246mg,0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后DCM(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例32i(110mg,产率:48％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝533.2.
步骤7：实例32j
向实例32i(110mg,0.21mmol)、Cs2CO3(134mg,0.41mmol)在二噁烷(2mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(17mg,0.021mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例32j(100mg粗,产率:97％)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝497.2.
步骤8：实例32和实例33
向实例32j(100mg,0.201mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩并用NaHCO3水溶液中和，用DCM萃取，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例32(5.7mg,产率:16％)，为白色固体。如峰1:LCMS[M+1]+＝397.2；Rt＝1.609min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.34(d,1H),8.16(d,1H),8.08(s,1H),7.81(d,1H),6.98-6.88(m,2H),5.86(s,1H),4.57(d,1H),4.40(d,1H),3.85(s,3H),3.59(q,1H),3.25-3.15(m,1H),1.13(d,3H),1.04(d,3H).
和实例33(5.1mg,产率:13％)，为白色固体。如峰2:LCMS[M+1]+＝397.2；Rt＝1.675min.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64-8.56(m,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),6.89(t,2H),5.77(s,1H),5.49(s,1H),4.65(d,1H),4.36(d,1H),3.91(s,4H),3.82(d,1H),3.02(s,3H),1.23(d,6H).
实例34:
步骤1：实例34b
向实例34a(15.0g,54.0mmol)在DMF(225mL)的溶液中添加SnCl2(35.8g,189.0mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在25℃下搅拌1h。然后添加水，并有机物用EtOAc萃取3次。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34b(8.1g,产率:61％)，为红色固体。LCMS[M+1]+＝246.0.
步骤2：实例34d
向实例34a(8.1g,32.5mmol)在实例34c(100mL)的溶液中添加TsOH.H2O(627mg,3.3mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34d(5.5g,产率:61％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝269.9.
步骤3：实例34e
在-20℃下，向实例34d(5.97g,22.10mmol)在THF(90mL)的溶液中添加LiAlH4(1.00g,26.47mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在-20℃下搅拌1h。然后在-20℃下将反应通过添加水(1.2mL)来淬灭。在室温下，将所得溶液用NaOH水溶液(15％,3.6mL)和EtOAc(1.2mL)稀释。滤出固体。将滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34e(2.31g,产率:46％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝241.9.
步骤4：实例34f
向实例34e(2.31g,9.79mmol)在DCM(45mL)的溶液中添加PPh3(3.30g,12.70mmol)。将混合物冷却至0℃。然后滴加CBr4(4.20g,12.70mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34f(2.51g,产率:82％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝305.9
步骤5：实例34h
向实例34f(2.20g,7.26mmol)、实例34g(1.52g,8.59mmol)在THF(40mL)的溶液中添加NaH(348mg,60％在矿物油中，8.59mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在25℃下搅拌2h。然后通过添加NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭反应，并将有机物用EtOAc萃取3次。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34h(1.20g,产率:75％)，为黄色油状物。LCMS[M+1-100]+＝299.0.
步骤6：实例34i
向实例34h(820mg,2.06mmol)、NH2Boc(480mg,4.12mmol)、Cs2CO3(1340mg,4.12mmol)在二噁烷(5.0mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(189mg,0.21mmol)和Xantphos(123mg,0.21mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在95℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34i(520mg,产率:58％)，为白色固体。LCMS[M+1-100]+＝336.2.
步骤7：实例34j
向实例34i(170mg,0.55mmol)在DCM(5.0mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗产物实例34j(348mg粗,定量产率)，为黑色油状物。LCMS[M+1]+＝236.1
步骤8：实例34l
向实例34j(348mg粗,0.75mmol)、实例34k(245mg,0.75mmol)、TEA(755mg,7.50mmol)在DCM(4mL)的溶液中添加HATU(284mg,0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后DCM(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例34l(70mg,产率:17％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝544.2.
步骤9：实例34m
向添加实例34l(70mg,0.13mmol)、Cs2CO3(65mg,0.20mmol)在二噁烷(2.0mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(12mg,0.013mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例34m(60mg粗,定量产率)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝508.2
步骤10：实例34
向实例34m(60mg粗,0.49mmol)在THF(1.4mL)的溶液中添加MeOH/HCl(2.0mL,6.0moL/L)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例34(1.2mg,产率:3％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝408.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.38(d,1H),8.22(d,1H),8.13(s,1H),7.97(d,1H),7.21(s,1H),5.82(s,1H),4.68(d,1H),4.54(d,1H),3.89(d,1H),3.49(d,1H),3.29(s,1H),2.92(d,3H),2.63(s,3H),1.12(d,3H).
实例35:
步骤1：实例35b
向实例35a(20.0g,86.6mmol,1.0当量)在EtOH(120mL)和浓HCl(40mL)的溶液中添加SnCl2(97.4g,433mmol,5.0当量)。将反应混合物在60℃下在N2下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物在0℃下倒入2M NaOH水溶液(750mL)中。将DCM(800mL)添加到混合物中，并通过过滤去除白色固体。将有机层分离，并将水相萃DCM(500mL*2)取用。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例35b(16.8g,97％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝201.2.
步骤2：实例35c
将实例35b(12.0g,59.7mmol,1.0当量)在AcOH(115mL)和H2O(33mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加NaNO2(4.9g,71.6mmol,1.2当量)的水(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，观察到逐渐形成黄色沉淀。将固体通过过滤收集并浓缩，得到产物实例35c(12.5g,99％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝212.2.
步骤3：实例35d
向实例35c(12.7g,60.0mmol,1.0当量)在ACN(130mL)的溶液中添加K2CO3(16.6g,120.0mmol,2.0当量)和MeI(25.6g,180.0mmol,3.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至室温后，滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例35d(3.2g,24％产率,保留时间:1.48min)，为白色固体，实例35d1(2.5g,18％产率,保留时间:1.42min)，为白色固体，以及实例35d2(3.4g,25％产率,保留时间:1.33min)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝226.2.
步骤4：实例35e
向实例35d(1.5g,6.6mmol,1.0当量)在CCl4(30mL)的溶液中添加NBS(1.76g,9.9mmol,1.5当量)和AIBN(541.2mg,3.3mmol,0.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例35e(1.5g,74％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝306.2.
步骤5：实例35g
在0℃下，向实例35f(875mg,5.0mmol,1.5当量)在THF(20mL)的溶液中分批添加NaH(160mg,4.0mmol,1.2当量)。将混合物在相同温度下搅拌30min，然后滴加实例35e(1.0g,3.3mmol,1.0当量)的THF(15mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入NH4Cl(50mL)的饱和水溶液中，将其用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例35g(860mg,65％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝399.3.
步骤6：实例35h
向实例35g(860mg,2.16mmol,1.0当量)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(1.4g,4.32mmol,2.0当量)、NH2-Boc(505.4mg,4.32mmol,2.0当量)、Xantphos(250.0mg,0.43mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3.CHCl3(227.7mg,0.22mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2保护下搅拌2h。在冷却至室温之后，去除溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例35h(670mg,71％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝436.4.
步骤7：实例35i
在0℃下，向实例35h(670mg,1.54mmol,1.0当量)在DCM(5mL)的溶液中滴加TFA(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到粗产物实例35i(1.2g,粗)，为黄色油状物，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝236.2.
步骤8：实例35k
向实例35j(817.5mg,2.5mmol,0.8当量)在DCM(20mL)的溶液中添加HATU(2.28g,6.0mmol,1.2当量)和DIEA(5.16g,40.0mmol,8.0当量)。将混合物搅拌20min，然后添加实例35i(1.2g,5.0mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例35k(260mg,19％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝544.4.
步骤9：实例35l
向实例35k(260mg,0.48mmol,1.0当量)在二噁烷(3mL)的溶液中添加Cs2CO3(313.0mg,0.96mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(44.1mg,0.05mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌12h。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例35l(75mg,31％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝508.3.
步骤10：实例35
在0℃下，向实例35l(75mg,0.15mmol,1.0当量)在DCM(3mL)的溶液中滴加HCl/二噁烷(3mL,4M在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩。将粗产物溶解在MeOH(2mL)中，并添加NaHCO3(过量)。将混合物在室温下搅拌20min，然后添加DCM(20mL)。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例35(22.7mg,37％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝408.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.47(s,1H),8.36(d,1H),8.17(s,1H),7.96(d,1H),7.41(d,1H),6.06(s,1H),4.76(d,1H),4.65(d,1H),4.53(s,3H),3.99-3.95(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.95(d,3H),1.16(d,3H).
实例36:
步骤1：实例36b
向实例36a(1.2g,5.0mmol,1.0当量)在CCl4(12mL)的溶液中添加NBS(1.42g,8.0mmol,1.5当量)和AIBN(262mg,1.6mmol,0.3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，(得到产物实例36b(850mg,52％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝306.2.
步骤2：实例36d
在0℃下，向实例36c(2.15g,12.0mmol,1.5当量)在THF(25mL)的溶液中分批添加NaH(490mg,60％在矿物油中，12.0mmol,1.5当量)。将混合物在相同温度下搅拌30min，然后滴加实例36b(2.5g,8.0mmol,1.0当量)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后，将混合物倒入的饱和水溶液NH4Cl(50mL)，将其用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例36d(1.8g,55％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝399.3.
步骤3：实例36e
向实例36d(1.8g,4.5mmol,1.0当量)在二噁烷(36mL)的溶液中添加Cs2CO3(2.95g,9.0mmol,2.0当量)、NH2-Boc(4.23g,36.0mmol,8.0当量)、Xantphos(130mg,0.23mmol,0.05当量)和Pd2(dba)3(470mg,0.45mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2保护下搅拌16h。在冷却到室温之后，去除溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例36e(1.1g,56％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝436.3.
步骤4：实例36f
在0℃下，向实例36e(1.1g,3.0mmol,1.0当量)在DCM(11mL)的溶液中滴加TFA(33mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到粗产物实例36f(1.7g,粗)，为棕色油状物，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝236.4.
步骤5：实例36h
向实例36g(485mg,1.489mmol,0.7当量)在DCM(10mL)的溶液中添加HATU(808mg,2.127mmol,1.0当量)和DIEA(2.2g,17.021mmol,8.0当量)。将混合物搅拌20min，然后添加实例36f(500mg,2.127mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，并将粗产物通过制备型TLC纯化，得到产物实例36h(250mg,22％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝544.3.步骤6:实例36i
向实例36h(250mg,0.46mmol,1.0当量)在二噁烷(2mL)的溶液中添加Cs2CO3(300mg,0.921mmol,2.0当量)、Pd2(dba)3(47mg,0.046mmol,0.1当量)和BINAP(14mg,0.023mmol,0.05当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌4h。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例36i(120mg,52％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝508.3.
步骤7：实例36
在0℃下，向实例36i(120mg,0.236mmol,1.0当量)在DCM(1.2mL)的溶液中滴加HCl/二噁烷(6mL,4M在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩。将粗产物用MeOH(2mL)处理，将NaHCO3(过量)添加到溶液中，将其在室温下搅拌20分钟。然后，将DCM(20mL)添加到混合物中，并滤出固体。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例36(56.8mg,59％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝408.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.54(s,1H),8.38(d,1H),8.19(s,1H),7.98(d,1H),7.33(s,1H),6.13(s,1H),4.81(d,1H),4.68(d,1H),4.29(s,3H),3.99-3.95(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.45-3.29(m,1H),2.96(d,3H),1.15(d,3H).
实例37:
步骤1：实例37b
向实例37a(1.9g,8.4mmol,1.0当量)在CCl4(20mL)的溶液中添加NBS(1.64g,9.24mmol,1.1当量)和AIBN(137.8mg,0.84mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例37b(1.9g,74％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝306.2.
步骤2：实例37d
在0℃下，向实例37c(1.6g,9.3mmol,1.5当量)在THF(20mL)的溶液中分批添加NaH(372mg,60％在矿物油中，9.3mmol,1.5当量)。将混合物在相同温度下搅拌30min，然后滴加实例37b(1.9g,6.2mmol,1.0当量)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物倒入NH4Cl(50mL)的饱和水溶液中，将其用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例37d(1.5g,61％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝399.3.
步骤3：实例37f
向实例37d(1.48g,3.7mmol,1.0当量)在二噁烷(14mL)的溶液中添加Cs2CO3(2.4g,7.4mmol,2.0当量)、实例37e(2.16g,18.5mmol,5.0当量)、Xantphos(428.5mg,0.74mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3(383mg,0.37mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2保护下搅拌2h。在冷却到室温之后，去除溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例37f(1.04g,64％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝436.3.
步骤4：实例37g
在0℃下，向实例37f(1.04g,2.4mmol,1.0当量)在DCM(5mL)的溶液中滴加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到粗产物实例37g(930mg,粗)，为黄色油状物，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝236.4
步骤5：实例37i
向实例37h(222mg,0.68mmol,0.8当量)在DCM(10mL)的溶液中添加HATU(323mg,0.85mmol,1.0当量)和DIEA(438.6mg,3.4mmol,4.0当量)。将混合物搅拌20min，然后添加实例37g(320mg,0.85mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例37i(180mg,39％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝544.3.
步骤6:实例37j
向实例37i(100mg,0.18mmol,1.0当量)在二噁烷(2mL)的溶液中添加Cs2CO3(117.4mg,0.36mmol,2.0当量)、Pd2(dba)3(18.6mg,0.018mmol,0.1当量)和BINAP(22.4mg,0.036mmol,0.2当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌3h。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例37j(80mg,88％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝508.3.
步骤7：实例37
在0℃下，向实例37j(80mg,0.157mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中滴加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩。将粗产物处理用MeOH(2mL)处理，将NaHCO3(过量)添加到溶液中，将混合物在室温下搅拌20min，然后添加DCM(20mL)。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例37(30.5mg,48％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝408.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,1H),7.99(d,1H),7.74(d,1H),5.78(s,1H),4.76(d,1H),4.58(d,1H),4.53(s,3H),3.86-3.84(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.98(d,3H),1.10(d,3H).
实例38:
步骤1：实例38c
向实例38a(5.08g,30.0mmol)、实例38b(6.76g,38.6mmol)、PPh3(10.1g,38.5mmol)在THF(100mL)的溶液中添加DIAD(8.30g,41.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10h。然后将EtOAc(400mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例38c(4.8g,产率:49％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝327.15
步骤2：实例38d
向实例38c(4.8g,14.7mmol)在EtOH(79mL)的混合物中添加10％Pd-C(500mg)。将混合物在25℃在H2气氛下搅拌4h。然后将混合物减压浓缩，得到粗实例38d(4.44g粗,产率:定量)，为黄色固体。将残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝297.18.
步骤3：实例38e
将实例38d(2.0g,6.76mmol)在HCl-MeOH(26mL,3N)中的溶液在室温下搅拌2h。然后将混合物减压浓缩，得到粗实例38e(1.6g粗,产率:定量)，为白色固体。将残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝197.12.
步骤4：实例38g
向实例38e(707mg,3.6mmol)、实例38f(1.4g,4.3mmol)、TEA(935mg,9.3mmol)在DCM(12mL)的溶液中添加HATU(2.25g,5.9mmol)，将其在室温下搅拌15h。然后将EtOAc(400mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例38g(428mg,产率:24％，经3个步骤)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝506.19.
步骤5：实例38h
向实例38g(144mg,0.29mmol)、Cs2CO3(291mg,0.89mmol)在二噁烷(3mL)的溶液中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(16mg,0.02mmol)，将其在80℃下在N2气氛下搅拌15h。然后将EtOAc(400mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例38h(24mg,产率:18％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝469.22
步骤6：实例38
将实例38h(24mg,0.05mmol)在HCl-MeOH(2mL,3N)中的溶液在0℃下在冰浴中搅拌，然后升温至25℃并保持6h。然后将EtOAc(400mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例38(13mg,产率63％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝369.16.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,1H),6.75(dd,1H),5.39(s,1H),4.46-4.29(m,3H),3.86(s,3H),3.08(d,3H),1.35(d,3H).
实例39:
步骤1：实例39c
将实例39a(1.45g,10.0mmol)、实例39b(3.55g,10.0mmol)、Pd2(dba)3(558mg,0.5mmol)、Xantphos(298mg,0.5mmol)、Cs2CO3(4.88g,15.0mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物用N2脱气三次，并在70℃下搅拌4h。然后将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例39c(3.0g,产率:70％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝464.1.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.21(s,1H),9.64(s,1H),8.56(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.75(d,1H),7.08(s,1H),6.88(d,1H),4.54(q,2H),4.11(q,2H),3.46(s,3H),2.04(s,3H),1.58(s,3H),1.43(s,12H),1.24(d,3H).
步骤2：实例39d
在0℃下，向实例39c(3.1g,6.7mmol)在MeOH(20mL)的溶液中添加NaBH4(254mg,6.7mol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将其用水淬灭，，用DCM稀释，用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例39d(2.8g,产率:90％)，为白色固体。LCMS[M+1-17]+＝448.2.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.26(s,1H),8.50(s,1H),7.62(t,2H),7.30(d,1H),7.02(s,1H),6.78(s,1H),4.92(s,2H),4.77(s,1H),4.49(q,2H),3.44(s,3H),1.46(d,3H),1.41(s,9H).
步骤3：实例39f
在0℃下，向实例39d(2.70g,5.8mmol)、实例39e(2.52g,17.5mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加DBU(2.64g,17.5mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌3h。将混合物减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例39f(2.3g,产率:65％)，为棕色固体。
步骤4：实例39h
在0℃下，向实例39f(2.30g,3.79mmol)、实例39g(795mg,4.54mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加CF3SO3H(285mg,1.9mmol)在DCM(20mL)。将反应混合物升温至27℃并搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并通过C-18硅胶柱色谱法纯化，得到实例39h(200mg,产率:10％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝523.2.
步骤5：实例39i
向实例39h(200mg,0.38mmol)在MeOH(5mL)的溶液中添加NaOH(156mg,3.9mmol)的H2O(5mL)溶液，将其在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，得到粗产物实例39i(700mg粗,产率100％)，为白色固体。
步骤6：实例39j
将实例39i(700mg粗,0.38mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将残余物通过反相柱纯化，得到所需产物实例39j(105mg,两步产率:75％)，为棕色固体。
LCMS[M+1]+＝395.2.
步骤7：实例39
向实例39i(100mg,0.254mmol)、TEA(51mg,0.51mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加HATU(144mg,0.38mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。然后DCM(20mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例39(4.1mg,产率4％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝377.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.50(d,1H),8.35(s,1H),8.24(dd,2H),7.60(d,1H),7.03(d,1H),6.80(d,1H),6.61(s,1H),4.85(d,1H),4.60(d,1H),4.04(d,1H),3.63(d,1H),3.54(t,1H),3.30(s,1H),3.09(d,3H),1.15(d,3H).
实例40:
步骤1：实例40b
在室温下，向实例40a(10.0g,51.3mmol,1.0当量)在CCl4(100mL)的溶液中添加NBS(10.04g,56.4mmol,1.1当量)和BPO(1.24g,5.13mmol,0.1当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物冷却至室温。将悬浮液用EtOAc(150mL)稀释，将其通过硅藻土垫过滤并将滤饼用EtOAc(150mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例40b(12.5g,88％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,1H),7.95(d,1H),7.66(dd,1H),4.75(s,2H).
步骤2：实例40d
将实例40c(3.53g,20.15mmol,1.1当量)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，并分批添加NaH(1.47g,60％在矿物油中，36.64mmol,2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下添加实例40b(5.0g,18.32mmol,1.0当量)，将其在室温下搅拌1h。将混合物用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例40d(3.3g,50％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1-100]+＝269.1.
步骤3：实例40e
向实例40d(2.0g,5.43mmol,1.0当量)在无水二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(5.30g,16.3mmol,3.0当量)、NH2-Boc(700mg,5.98mmol,1.1当量)、Xantphos(628mg,1.1mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3.CHCl3(560mg,0.543mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2保护下搅拌2h。反应完成后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例40e(2.0g,91％产率)，为黄色固体。LCMS[M+23]+＝428.3.
步骤4：实例40f
在室温下，将实例40e(1.7g,4.2mmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(4M,20mL)中的溶液搅拌4h。反应完成后，将混合物真空浓缩，得到产物实例40f(860mg,粗,100％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝206.3.
步骤5：实例40h
向实例40g(830mg,2.54mmol,0.8当量)在DCM(8mL)的溶液中添加DIEA(1.65g,12.68mmol,4.0当量)和HATU(964mg,2.54mmol,0.8当量)。将混合物在室温下搅拌20min。然后添加实例40f(650mg,3.17mmol,1.0当量)并将混合物在室温搅拌2h。反应完成后，将其在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例40h(150mg,9％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝514.2.
步骤6:实例40i
向实例40h(200mg,0.39mmol,1.0当量)在无水二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(253.4mg,0.78mmol,2.0当量)、BINAP(48.5mg,0.078mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3(40.4mg,0.039mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌4h。反应完成后，去除溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物实例40i(110mg,59％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝478.3.步骤7：实例40
向实例40i(90mg,0.189mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷)中。将反应在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应用NaHCO3(过量)碱化。滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到产物实例40(52.0mg,73％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝378.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.60(s,1H),8.18(s,1H),8.11(d,1H),8.06(d,1H),7.76(d,1H),7.12(dd,1H),5.97(s,1H),4.70(d,1H),4.53(d,1H),3.94-3.83(m,1H),3.53(dd,1H),3.28-3.20(m,1H),2.96(d,3H),1.15(d,3H).
实例41:
步骤1：实例41b
在室温下，向实例41a(10.0g,43.7mmol,1.0当量)在CCl4(100mL)的溶液中添加NBS(11.66g,65.5mmol,1.5当量)和AIBN(1.4g,8.7mmol,0.2当量)。将混合物在80℃搅拌2h。反应完成后，将固体过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例41b(11.8g,88％产率)，为黄色固体。
步骤2：实例41d
在0℃下，向实例41c(3.13g,17.86mmol,1.1当量)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(1.30g,32.47mmol,2.0当量)。在搅拌20min后，在0℃下，添加实例41b(5.0g,16.23mmol,1.0当量)。将混合物在室温下在N2下搅拌1h。将混合物用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，将其用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例41d(1.4g,22％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1-100]+＝302.1.
步骤3：实例41e
向实例41d(1.4g,3.5mmol,1.0当量)在二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(3.4g,10.5mmol,3.0当量)、NH2-Boc(450mg,3.84mmol,1.1当量)、Xantphos(404mg,0.7mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3(362mg,0.35mmol,0.1当量)。将反应混合物用氮气脱气3次，并在110℃下搅拌2h。将反应冷却至室温并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例41e(1.42g,93％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1+22]+＝461.2
步骤4：实例41f
将实例41e(1.42g,3.24mmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(4M,20mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，将混合物真空浓缩，得到产物实例41f(800mg,粗,100％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝239.2.
步骤5：实例41h
向实例41g(789mg,2.42mmol,0.8当量)在DCM(20mL)的溶液中添加DIEA(1.57g,12.1mmol,4.0当量)和HATU(1.72g,4.51mmol,1.5当量)。在搅拌15min后，添加实例41f(720mg,3.03mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将其真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例41h(520mg,39％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝547.3.
步骤6:实例41i
向实例41h(440mg,0.81mmol,1.0当量)在二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(523mg,1.61mmol,2.0当量)、BINAP(100mg,0.16mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3(83.3mg,0.08mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到产物实例41i(220mg,54％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝511.2.
步骤7：实例41j
向实例41i(200mg,0.39mmol,1.0当量)在MeOH(4mL)的溶液中添加2MNaOH水溶液(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将混合物用HCl水溶液(1M)酸化，然后将其用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩，得到产物实例41j(190mg,98％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝497.2.
步骤8：实例41j
向实例41j(170mg,0.34mmol,1.0当量)在DCM(8mL)的溶液中添加DIEA(178mg,1.37mmol,4.0当量)和HATU(195mg,0.51mmol,1.5当量)。在搅拌15min后，将甲胺盐酸盐(46mg,0.69mmol,2.0当量)添加到反应混合物中，将其在室温下搅拌2h。反应完成后，将其在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到产物实例41k(170mg,97％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝510.2.
步骤9：实例41
在室温下，向实例41k(100mg,0.196mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4M在二噁烷中)。将反应在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应用NaHCO3(过量)碱化。滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例41(46.7mg,58％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝410.2
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.81(d,1H),8.69(d,1H),8.30(d,1H),8.17(s,1H),7.95(d,1H),7.69(d,1H),7.00-6.90(m,1H),5.74(s,1H),4.65(d,1H),4.54(d,1H),4.00-3.88(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.97(d,3H),2.83(d,3H),1.18(d,3H).
实例42:
步骤1：实例42b
在-78℃历时15min向实例42a(10.0g,38.7mmol,1.0当量)在无水THF(193mL)的溶液中滴加n-BuLi(17mL,2.5M in hexane,42.6mmol,1.1当量)，然后搅拌20min。在-78℃下将DMF(28.3g,387mmol,10.0当量)滴加到混合物中并将所得混合物在-78℃下在N2再搅拌1h。将反应混合物用1N NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，将其在0℃下搅拌30min。然后将反应混合物用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物实例42b(6.1g,71％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ10.06(s,1H),8.01(s,1H),7.91-7.85(m,2H).
步骤2：实例42c
在0℃下，向实例42b(4.9g,23.6mmol,1.0当量)在乙醇(100mL)的溶液中分批添加NaBH4(985mg,25.9mmol,1.1当量)。将反应在室温下搅拌1小时。在0℃下，将反应混合物用1N NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物实例42c(3.7g,75％产率)，为黄色油状物。
步骤3:实例42d
在0℃下，向实例42c(3.7g,17.6mmol,1.0当量)在DCM(50mL)的溶液中添加PBr3(5.2g,19.4mmol,1.1当量)。将反应在0℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(40mL)稀释,并用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物实例42d(2.1g,44％产率)，为黄色油状物。
步骤4：实例42f
在0℃下，向实例42e(1.5g,8.49mmol,1.1当量)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(864mg,60％在矿物油中，21.6mmol,2.8当量)。在搅拌15min后，在0℃下添加实例42d(2.1g,7.72mmol,1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例42f(850mg,27％产率)，为白色固体。LCMS[M+1-100]+＝268.0.
步骤5：实例42h
向实例42f(854mg,2.3mmol,1.0当量)和实例42g(523mg,3.0mmol,1.3当量)在二噁烷(20mL)的溶液中添加3G-Brettphos-Pd(211mg,0.23mmol,0.1当量)和Cs2CO3(1.13g,3.54mmol,1.5当量)。将反应混合物用氮气脱气3次，并在100℃下搅拌16h。将反应冷却至室温干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例42h(720mg,70％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1-100]+＝349.2.
步骤6：实例42i
向实例42h(720mg,1.6mmol,1.0当量)在DCM(10mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(8mL,4M在二噁烷中，32mmol,20.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。反应完成后，将溶剂浓缩，得到实例42i(700mg,粗)，为黄色固体。将粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝249.2.
步骤7：实例42k
向实例42j(791mg,2.42mmol,1.0当量)在DCM(15mL)的溶液中添加DIEA(780mg,6.05mmol,2.5当量)和HATU(1.01g,2.66mmol,1.1当量)。在搅拌15min后，将实例42i(600mg,2.42mmol,1.0当量)添加到混合物中。将反应溶液在室温下搅拌6h。反应完成后，去除溶剂，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例42k(421mg,31％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝557.3.
步骤8：实例42m
向实例42k(200mg,0.36mmol,1.0当量)在二噁烷(5mL)的溶液中添加Cs2CO3(234mg,0.72mmol,2.0当量)、3G-Brettphos-Pd(33.0mg,0.036mmol,0.1当量)。将反应混合物在100℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例42m(110mg,59％产率)为淡黄色油状物。LCMS[M+1]+＝521.1.
步骤9:实例42
在室温下，向实例42m(100mg,3.1mmol)在DCM(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷中)。将反应在室温下搅拌4h。反应完成后，将反应用NaHCO3碱化。滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到所需产物实例42(42.2mg,53％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝421.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.69(d,1H),7.22(d,1H),6.08(s,1H),4.67(d,1H),4.49(d,1H),3.86-3.84(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.95(d,3H),1.14(d,3H).
实例43:
步骤1：实例43b
向实例43a(2.0g,7.84mmol,1.0当量)在CCl4(40mL)的溶液中添加NBS(1.54g,8.63mmol,1.10当量)、AIBN(129mg,0.78mmol,0.1当量)。将反应在80℃下在N2下搅拌3h。将混合物冷却至室温。将悬浮液用EtOAc(50mL)稀释，然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物实例43b(2.2g,84％产率)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ7.86(d,1H),7.68(s,1H),7.57(d,1H),4.42(s,2H).
步骤2：实例43d
在0℃下，向实例43c(1.3g,7.29mmol,1.1当量)在THF(50mL)的溶液中分批添加NaH(742mg,60％在矿物油中，18.6mmol,2.8当量)。在搅拌15min后，将实例43b(2.2g,6.62mmol,1.0当量)在0℃下添加到混合物中，将其在室温在N2下搅拌2h。将反应用H2O(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物实例43d(1.3g,41％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1-100]+＝328.0.
步骤3：实例43f
向实例43d(800mg,1.87mmol,1.0当量)和实例43e(328mg,2.8mmol,1.5当量)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(171mg,0.187mmol,0.1当量)、Xantphos(324mg,0.561mmol,0.3当量)和Cs2CO3(1.22g,3.74mmol,2.0当量)。将反应混合物用氮气脱气3次，并在100℃下搅拌6h。将反应冷却至室温并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到所需粗产物实例43f(612mg,70％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1-100]+＝365.2.
步骤4：实例43g
向实例43f(612mg,1.31mmol,1.0当量)在DCM(5mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(7mL,4M在二噁烷中，26.2mmol,20.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。反应完成后，将溶剂浓缩，得到实例43g(520mg,粗)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝265.2.
步骤5：实例43i
向实例43h(572mg,1.75mmol,1.1当量)在DCM(20mL)的溶液中添加DIEA(513mg,3.98mmol,2.5当量)和HATU(725mg,1.91mmol,1.2当量)。在搅拌15min后，将实例43g(420mg,1.59mmol,1.0当量)添加到混合物中，将其在室温下搅拌6h。反应完成后，去除溶剂，并将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例43i(198mg,22％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝573.1.
步骤6：实例43j
向实例43i(100mg,0.175mmol,1.0当量)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(114mg,0.35mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(27mg,0.035mmol,0.1当量)。将反应混合物在100℃下在N2下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例43j(53mg,56％产率)，为淡黄色固体。LCMS[M+1]+＝537.4.
步骤7:实例43
在室温下，向实例43j(78mg,0.145mmol,1.0当量)在DCM(1mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(0.7mL,4M在二噁烷中，2.91mmol,20.0当量)。将反应在室温下搅拌4h。反应完成后，将反应用NaHCO3(过量)碱化。滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到所需产物实例43(33.2mg,52％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝437.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.64(d,1H),8.17(s,1H),8.15(d,1H),7.97(d,1H),7.37(dd,1H),7.03(dd,1H),5.99(s,1H),4.62(d,1H),4.49(d,1H),3.92-3.90(m,1H),3.52(dd,1H),3.35-3.30(m,1H),2.95(d,1H),1.16(d,1H).
实例44:
步骤1：实例44b
向实例44a(11.0g,56.1mmol,1.0当量)在CCl4(500mL)的溶液中添加NBS(15.0g,84.2mmol,1.5当量)和AIBN(4.6g,28.1mmol,0.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌8h。在将不溶性固体去除之后，将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例44b(8.1g,53％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝275.9.
步骤2：实例44d
在0℃下，向实例44c(2.9g,16.4mmol,1.5当量)在THF(40mL)的溶液中分批添加NaH(567mg,60％在矿物油中，14.2mmol,1.3当量)。在搅拌10min之后，滴加实例44b(3.0g,10.9mmol,1.0当量)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃-室温下搅拌2h，然后将溶剂真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例44d(1.9g,47％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝369.3.
步骤3：实例44f
向实例44d(1.8g,4.9mmol,1.0当量)在二噁烷(50mL)的溶液中添加Cs2CO3(3.2g,9.8mmol,2.0当量)和3rd-Brettphos-Pd(442mg,0.5mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2下搅拌5h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例44f(1.4g,71％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝406.2.
步骤4：实例44g
将实例44f(700mg,1.7mmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(15mL,4M在二噁烷中)中的溶液在40℃下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，得到所需产物实例44g(640mg,粗)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝206.2.
步骤5：实例44i
向实例44h(465mg,1.4mmol,1.0当量)在DCM(20mL)的溶液中添加DIEA(1.8g,14.2mmol,10.0当量)、HATU(649mg,1.7mmol,1.2当量)和实例44g(620mg,2.6mmol,1.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例44i(185mg,25％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝514.3.
步骤6：实例44j
向实例44i(180mg,0.35mmol,1.0当量)在二噁烷(50mL)的溶液中添加Cs2CO3(228mg,0.7mmol,2.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(93mg,0.11mmol,0.3当量)。将反应混合物在100℃下在N2下搅拌5h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例44j(95mg,57％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝478.2.
步骤7：实例44
向实例44j(90mg,0.19mmol,1.0当量)在DCM(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL,4M在二噁烷)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中，并用NaHCO3碱化。浓缩后，将残余物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例44(41.5mg,58％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝378.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.90(s,1H),8.19-8.18(m,2H),8.03(d,1H),7.36(s,1H),7.30(s,1H),5.52(s,1H),4.65(d,1H),4.55(d,1H),3.95-3.93(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.95(d,3H),1.18(d,3H).
实例45:
步骤1:实例45b
向实例45a(5.0g,24.9mmol,1.0当量)在CCl4(50mL)的溶液中添加NBS(4.9g,27.4mmol,1.1当量)和AIBN(410mg,2.5mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，，得到产物实例45b(4.5g,60％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝281.2.
步骤2：实例45d
在0℃下，向实例45c(1.9g,10.7mmol,1.5当量)在DMF(20mL)的溶液中分批添加NaH(340mg,60％在矿物油中，8.5mmol,1.2当量)。将混合物在相同温度下搅拌30min，然后滴加实例45b(2.0g,7.1mmol,1.0当量)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入饱和水溶液of NH4Cl(50mL)，然后将其用EtOAc(70mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例45d(1.3g,50％产率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝374.3.
步骤3：实例45e
向实例45d(1.3g,3.5mmol,1.0当量)在二噁烷(15mL)的溶液中添加Cs2CO3(2.3g,7.0mmol,2.0当量)、NH2-Boc(1.2g,10.5mmol,3.0当量)),BINAP(436.1mg,0.7mmol,0.2当量)和Pd2(dba)3.CHCl3(362.3mg,0.35mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下在N2保护下搅拌2h。在冷却至室温之后，去除溶剂。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例45e(980mg,68％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝411.3.
步骤4：实例45f
在0℃下，向实例45e(980mg,2.4mmol,1.0当量)在DCM(5mL)的溶液中滴加TFA(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到粗产物实例45f(1.6g,粗,定量)，为黄色油状物，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝211.3.
步骤5：实例45h
向实例45g(392mg,1.2mmol,0.5当量)在DCM(8mL)的溶液中添加HATU(1.0g,2.8mmol,1.2当量)和DIEA(1.2g,9.2mmol,4.0当量)。将混合物搅拌20min，然后添加实例45f(700mg,2.3mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶液真空浓缩，并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例45h(280mg,23％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝519.4.
步骤6：实例45i
向实例45h(260mg,0.5mmol,1.0当量)在二噁烷(3mL)的溶液中添加Cs2CO3(326mg,1.0mmol,2.0当量)和3rdt-Bu-Xphos-Pd(44.1mg,0.05mmol,0.1当量)。将反应混合物在80℃下在N2保护下搅拌3h。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例45i(120mg,50％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝483.3.
步骤7：实例45
在0℃下，向实例45i(100mg,0.20mmol,1.0当量)在DCM(3mL)的溶液中滴加HCl/二噁烷(3mL,4M在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，将反应混合物浓缩。将粗产物溶解在MeOH(2mL)中，然后将NaHCO3(过量)添加到混合物中,将其在室温下搅拌20min。在将DCM(20mL)添加到混合物中后，滤出固体，并浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化，得到实例45(42.8mg,54％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+1]+＝383.2.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.39(d,1H),8.16-8.13(m,2H),7.89(d,1H),6.49(s,2H),5.48(s,1H),4.60(d,1H),4.49(d,1H),3.92-3.89(m,1H),3.76(s,3H),3.54-3.50(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.93(d,3H),1.18(d,3H).
实例46:
步骤1：实例46b
在80℃下，向实例46a(5.0g,32.3mmol,1.0当量)在CCl4(30mL)的溶液中添加BPO(2.3g,9.7l mmol,0.3当量)。在搅拌5min后，添加NBS(6.9g,38.76mmol,1.2当量)，将其在80℃下搅拌16h。反应完成后，EtOAc(150mL)添加到悬浮液中，将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL*3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物实例46b(4.2g,56％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝234.1
步骤2：实例46d
在0℃下，向实例46c(2.7g,15.5mmol,1.2当量)在THF(40mL)的溶液中分批添加NaH(770mg,60％在矿物油中，19.4mmol,1.5当量)。在搅拌10min之后，滴加实例46b(3.0g,12.9mmol,1.0当量)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。在0℃下，将反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例46d(3.1g,73％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝329.3.
步骤3：实例46e
在N2保护下，向实例46d(2.5g,7.62mmol,3.0当量)在MeOH(30mL)的溶液中分批添加10％Pd/C(1.0g)。将混合物用H2脱气三次，将其在室温下在H2气球下搅拌2h。滤出固体，并将滤液真空浓缩，得到所需产物实例46e(2.8g,定量)，为灰色油状物。LCMS[M+1]+＝299.3.
步骤4：实例46f
在0℃下，向实例46e(1.5g,5.03mmol,1.0当量)在DCM(25mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL,4M在二噁烷中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并添加Na2CO3(过量)，将其在室温下搅拌10分钟。滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物实例46f(860mg,87％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝199.2.
步骤5：实例46h
向实例46g(200mg,1.01mmol,1.0当量)和DIEA(521mg,4.04mmol,4.0当量)在DCM(5mL)的溶液中添加HATU(460mg,1.21mmol,1.2当量)。在搅拌10min之后，添加实例46f(329mg,1.01mmol,1.0当量)，将其在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例46h(160mg,31％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝507.3.
步骤6：实例46i
向实例46h(160mg,0.32mmol,1.0当量)在二噁烷(8mL)的溶液中添加Cs2CO3(308mg,0.96mmol,3.0当量)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(84mg,0.096mmol,0.3当量)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌3h。过滤反应溶液且在真空中浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例46i(45mg,30％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝471.3.
步骤7：实例46
在0℃下，向实例46i(66mg,0.14mmol,1.0当量)在DCM(4mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL,4mol/L在二噁烷中)，将其在室温下搅拌2h。将反应溶液真空浓缩。将粗产物溶解在MeOH中，并将Na2CO3(过量)添加到混合物中，将其在室温下搅拌10分钟。滤出固体，并浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到所需产物实例46(20mg,36％产率)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝371.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.46(s,1H),8.31(d,1H),8.16(s,1H),7.93-8.01(m,1H),6.66-6.75(m,2H),5.49(s,1H),4.60(d,1H),4.50(d,1H),3.87-3.90(m,1H),3.55(dd,1H),3.44-3.38(m,1H),2.93(d,3H),1.18(d,3H).
实例47:
步骤1：实例47c
在0℃下，向实例47b(525mg,3.0mmol)在THF(15mL)的溶液中添加NaH(172mg,60％在矿物油中，4.5mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌0.5h。然后，添加实例47a(741mg,3.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例47c(200mg,产率:20％)，为黄色固体。LCMS[M-174]+＝167.0.
步骤2：实例47d
将实例47c(200mg,0.58mmol)和10％Pd/C(30mg)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下在1atm H2下搅拌2h。然后将混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗实例47d(200mg粗,产率:～100％)，为黄色固体，其未经纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M-174]+＝137.1
步骤3：实例47e
向实例47d(170mg,0.55mmol)在DCM(5.0mL)的溶液中添加TFA(1.0mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗产物实例168g(403.5mg粗,产率:～100％)，为黑色油状物。
步骤4：实例47g
向实例47e(403mg粗,0.61mmol)、实例47f(197mg,0.61mmol)、TEA(900mg,9.0mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加HATU(230mg,0.605mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后DCM(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例47g(200mg,产率:64％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝520.2
步骤5：实例47h
向实例47g(200mg,0.39mmol)、Cs2CO3(190mg,0.59mmol)在二噁烷(10.0mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(35mg,0.039mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例47h(240mg粗,产率:～100％)，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝484.2
步骤6：实例47
向实例47h(240mg粗,0.49mmol)在THF(1.4mL)的溶液中添加HCl/MeOH(2.0mL,6.0moL/L)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例47(13.3mg,产率:7％，经2个步骤)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝384.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.57(d,1H),8.11(s,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.71(d,1H),5.90(s,1H),4.54(d,1H),4.43(d,1H),3.95(s,3H),3.86(t,1H),3.46(dd,1H),3.28(dd,1H),2.89(d,3H),1.12(d,3H).
实例48:
步骤1：实例48b
在0℃下，向H2SO4(200mL)在H2O(620mL)的溶液中添加HNO3(56g,889mmol)。然后添加实例48a(88g,471mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。完成后，将混合物用EtOAc萃取，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例48b(81g,产率:74％)，为黄色固体。
步骤2：实例48c
在25℃下，向实例48b(20g,86.6mmol)和K2CO3(23.6g,171mmol)在DMF(70mL)的搅拌溶液中添加CH3I(17g,111.8mmol)。然后将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例48c(22.5g,产率:定量)，为黄色固体。
步骤3：实例48d
向实例48c(10.0g,40.64mmol)在CCl4(10mL)的溶液中添加NBS(9.4g,52.84mmol)和BPO(3.94g,16.26mmol)，将其在80℃下搅拌16h。将混合物减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例48d(7.8g,产率:59％)，为黄色固体。
步骤4：实例48f
在0℃下，向NaH(1.0g,25.1mmol)在THF(70mL)的溶液中添加实例48d(6.8g,20.9mmol)和实例48e(4.4g,25.1mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用H2O淬灭，然后减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例48f(6.25g,产率:71％)，为黄色油状物。LCMS[M-100+1]+＝319.0/321.0.
步骤5：实例48g
向HCl/MeOH(4M,70mL)的溶液中添加实例48f(6.25g,14.9mmol)。然后将反应混合物在14℃下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗实例48g(5.17g,粗)，为黄色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝319.0/321.0
步骤6：实例48i
向实例48g(5g粗,15.67mmol)在DCM(50mL)的的搅拌溶液中添加HATU(7.68g,23.5mmol)、DIEA(4.57g,47.0mmol)和实例48h(7.68g,23.5mmol)。将混合物在25℃搅拌3h。然后将反应混合物减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例48i(8.4g,产率:85％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝627.1/629.1.
步骤7：实例48j
向实例48i(1g,1.59mmol)在EtOH(10mL)的溶液中添加SnCl2(0.91g,4.78mmol)，将其在14℃下搅拌2h。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例48j(1g,粗)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝597.1/599.1.
步骤8：实例48k
在0℃下，向实例232i(700mg,粗)在THF(30mL)的溶液中添加t-BuOK(394mg,3.51mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例48k(450mg,产率:69％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝561.1/563.1.
步骤9：实例48
向实例48k(100mg,0.34mmol)在MeOH(1mL)的溶液中添加HCl/MeOH(1.0mL,6.0moL/L)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例48(36.5mg,产率:44％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝461.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.92(d,1H),7.17(d,1H),6.03(s,1H),4.54(d,1H),4.42(d,1H),3.89-3.87(m,1H),3.77(s,3H),3.49(d,1H),3.33(d,1H),2.92(d,3H),1.14(d,3H).
实例49:
步骤1：实例49c
向实例49a(2.04g,10.0mmol)、实例49b(850mg,10.0mmol)和Cs2CO3(4.89g,15.0mmol)在二噁烷(30mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(458mg,0.5mmol)和Xantphos(298mg,0.5mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在70℃下搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例49c(1.9g,产率:75％.)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝255.0
步骤2：实例49d
在0℃下，向实例49c(1.1g,4.33mmol)在THF(30mL)的溶液中添加NaBH4(165mg,4.33mmol)和LiCl(1.3g,34.64mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在20℃下搅拌过夜。然后在0℃下通过添加水(1.2mL)来淬灭反应。在室温下。将所得溶液用NaOH水溶液(15％,3.6mL)，然后是EtOAc(1.2mL)来稀释。滤出固体。将所得滤液减压浓缩，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例49d(400mg,产率:41％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝227.0
步骤3：实例49e
向实例49d(400mg,1.77mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加PPh3(696mg,2.66mmol)。将混合物冷却至0℃，然后滴加CBr4(701mg,2.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在20℃下搅拌过夜。然后将溶液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例49e(460mg,产率:90％)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝288.9.
步骤4：实例49g
在0℃下，向实例49e(460mg,1.59mmol)和实例49f(332mg,1.89mmol)在THF(10mL)的溶液中添加NaH(87mg,60％在矿物油中，2.18mmol)和TBAI(60mg,0.16mmol)。然后将反应混合物升温至20℃，并搅拌2h。然后将反应通过添加NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭，将其用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例49g(520mg,产率:85％)，为黄色油状物。LCMS[M+1]+＝406.1.
步骤5：实例49h
向实例49g(520mg,1.35mmol)、NH2Boc(224mg,1.91mmol)、Cs2CO3(625mg,1.92mmol)在二噁烷(10mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(114mg,0.12mmol)和Xantphos(76mg,0.13mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例49h(650mg粗,产率:定量)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝465.2.
步骤6：实例49i
向实例49h(410mg,0.88mmol)在DCM(8mL)的溶液中添加TFA(2mL)，将其在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到粗产物实例49i(350mg,粗,产率:定量)，为黑色油状物。LCMS[M+1]+＝265.1.
步骤7：实例49k
向实例49i(350mg,0.76mmol)、实例49j(248mg,0.76mmol)和TEA(760mg,7.6mmol)在DCM(15mL)的溶液中添加HATU(289mg,0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后DCM(40mL)添加到反应混合物中，将其用盐水(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物实例49k(304mg,产率:70％)，为棕色固体。LCMS[M+1]+＝573.2.
步骤8：实例49l
向实例49k(304mg,0.43mmol)和Cs2CO3(260mg,0.80mmol)在二噁烷(20mL)的混合物中添加3rd-t-Bu-Xphos-Pd(46.3mg,0.053mmol)。将混合物用N2脱气三次，并在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物用EtOAc稀释,用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗实例49l(200mg,粗产率:70％)，为棕色固体,其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M+1]+＝537.2.
步骤9：实例49
向实例49l(200mg粗,0.37mmol)在THF(1.0mL)的溶液中添加HCl/MeOH(1.0mL,6.0moL/L)，将其在室温下搅拌3h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物实例49(7.8mg,产率:5％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝437.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.32(d,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.00(d,1H),7.77(s,1H),5.81(s,1H),4.58(q,2H),4.00(t,2H),3.90(s,1H),3.56(d,1H),3.43(t,1H),2.90(d,3H),2.56(t,2H),2.09-1.99(m,2H),1.18(d,3H).
中间体A:
中间体B:
中间体C:
实例50:
步骤1：(R)-(1-((4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向50b(90mg,0.5mmol)在THF(4mL)的溶液中添加NaH(40mg,60％,2当量，1.0mmol)。在20min后，添加50a(80mg,0.32mmol)(Studies on the Iodination of 4-Amino-2,6-dimethylpyrimidine-A Possibility of theRegiospecificFunctionalization.Journal f.prakt.Chemie.Band 329,Heft 3,1987,S.400-408)，然后将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌3后，将反应混合物倒入水中，然后将产物用EA(2×20mL)萃取，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到1c(56mg)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝297.3[M+H]+.
步骤2：(R)-2-((2-氨基丙氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-胺
将50c和盐酸(4M在MeOH中)(3mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到50d，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(R)-(3-((1-((4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向50e(66mg,0.2mmol)在DMF(3mL)的溶液中相继添加HATU(76mg,0.2mmol)和Et3N(36mg,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后添加混合物50d(1mL DMF中的溶液)并在室温下搅拌0.5h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。然后将合并的有机层用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题50f(81mg,两个步骤85％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝505.3[M+H]+.
步骤4:((7R,E)-36,7-二甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(4,2)-嘧啶杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，向50f(81mg,0.16mmol)在1,4-二噁烷(4mL)的溶液中相继添加碳酸铯(0.13g,0.4mmol)、XPhos(24mg,0.05mmol)和Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)。将反应混合物在80℃下加热并保持1h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到50g(40mg,53％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝469.3[M+H]+.
步骤5：(7R,E)-36,7-二甲基-18-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(4,2)-嘧啶杂环九蕃-9-酮
将50g(40mg,0.085mmol)和盐酸(2M在1,4-二噁烷中)(3mL))在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到实例50(12mg,38％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝369.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.98(d,1H),7.88(s,1H),7.65(d,1H),6.63(s,1H),5.85(s,1H),4.56(d,2H),3.98-3.84(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.53–3.43(m,1H),2.91(d,3H),2.35(s,3H),1.23(s,3H).
实例51:
步骤1:1-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-N-甲基甲胺(51b)
将4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(5g,27.6mmol)、CH3NH2(2.0g,64.5mmol)和AcOH(3mL)添加到MeOH(50mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加NaBH(OAc)3(2.0g,64.5mmol)，然后在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用HCl(1M)洗涤，将水层用NaHCO3碱化并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物51b.(2g,44％)。LC-MS(ESI):m/z＝197.3[M+H]+
步骤2:(R)-(1-((4-甲氧基-3-硝基苄基)(甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(51d)
将51b(1.6g,8.16mmol)、(R)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.73g,10.0mmol)和AcOH(1mL)溶解在甲醇(10mL)中，将混合物搅拌1h。添加NaBH(OAc)3(2.0g,64.5mmol)，然后在室温下搅拌过夜.然后将反应混合物倒入水(100mL)中，将水层用K2CO3碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物51d(1.05g,36.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝354.3[M+H]+
步骤3:(R)-(1-((3-氨基-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(51e)
将51d(1g,0.40mmol)、Pd/C(37mg)添加到MeOH(20mL)中并将混合物在H2气球下搅拌过夜，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤。去除溶剂，得到棕色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物51e(500mg,77.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝324.3[M+H]+
步骤4：(R)-N1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-N1-甲基丙烷-1,2-二胺(51f)
向化合物51e(500mg,1.55mmol)在THF(10mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，将残余物不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝224.2[M+H]+
步骤5:(R)-(3-((1-((3-氨基-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙-2-基)氨基甲酰基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51g)
在室温下，向化合物2e(345mg,1.55mmol)和8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(中间体B,600mg,1.84mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加TEA(3mL)和HATU(1.52g,4mmol)，将反应混合物搅拌过夜，然后倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物51g(550mg,67％)。LC-MS(ESI):m/z＝533.3[M+H]+
步骤6:((7R,E)-36-甲氧基-5,7-二甲基-9-氧代-2,5,8-三氮杂-1(6,3)–咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51h)
向51g(300mg,0.56mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(50mg,0.054mmol)、Cs2CO3(400mg,1.22mmol)和Xphos(30mg,0.05mmol)。将反应混合物加热至95℃，然后在N2下搅拌3.5h。冷却至室温后，将混合物过滤。然后将滤液悬浮于50mL水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物51h(30mg,10.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝496.3[M+H]+
步骤7：(7R,E)-36-甲氧基-5,7-二甲基-18-(甲基氨基)-2,5,8-三氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮
向51h(30mg,0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，将残余物倒入碎冰中，然后添加K2CO3直到PH>10，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到实例51(5mg,21.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,1H),8.36(s,1H),8.18(d,1H),7.78(s,1H),7.37(d,1H),6.95(d,1H),6.80(d,1H),6.17(s,1H),4.04-4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.74(d,1H),3.12(d,1H),2.87(d,3H),2.46-2.34(m,1H),2.36(s,1H),1.96-1.92(m,1H),1.02(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝396.3[M+H]+.
实例52:
步骤1:(R)-(5-氯-3-((1-((2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52c)
向中间体B(0.24g,0.74mmol)在DMF(10mL)的溶液中相继添加HATU(0.31g,0.81mmol)和Et3N(0.15g,1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后添加混合物52a(0.19g,0.74mmol)(3mL DMF中的溶液)并在室温下搅拌0.5h。将混合物用水稀释并用DCM萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到52c(0.33g,79％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+.
步骤2:(R)-(3-((1-((5-氨基-2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52d)
向52c(0.33g,0.58mmol)在EtOH(20mL)和水(5mL)的溶液中相继添加铁粉(0.35g,6mmol)、NH4Cl(18mg,0.3mmol)将反应混合物在70℃下加热并保持1h。冷却至室温后，然后将反应混合物过滤并去除溶剂，将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到52d(0.19g,61％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝537.3[M+H]+.
步骤3:((R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52e)
在氩气下，向52d(0.19g,0.35mmol)在1,4-二噁烷(15mL)的溶液中相继添加碳酸铯(0.23g,7mmol)、XPhos(78mg,0.1mmol)和Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)。将反应混合物在90℃下加热并保持1h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到3e(0.13g,74％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H]+.
步骤4：(R,13E,14E)-34-氟-36-甲氧基-7-甲基-17-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮
将52e(0.13g,0.26mmol)(4mL)在DCM和盐酸(2M在1,4-二噁烷中)(6mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物水和DCM在之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发.将残余物通过快速色谱法纯化，得到实例52(31mg,30％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝401.3.[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.36(d,1H),8.18(d,1H),8.10(s,1H),7.80(d,1H),6.96(d,1H),5.90(s,1H),4.56(d,2H),3.89(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.35-3.29(m,1H),2.91(d,3H),1.30–1.19(m,1H),1.15(d,3H).
实例53:
步骤1:将4-甲基-3,5-二硝基苯甲酸甲酯(53b)
4-甲基-3,5-二硝基苯甲酸(5g,22.1mmol)添加到MeOH(50mL)中。在0-20℃下，滴加SOCl2(6.6g,3.0mmol)。然后将反应混合物加热至60℃并保持2h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残余物用MTBE洗涤并干燥，得到53b(5g,94.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝241.3[M+H]+
步骤2:3-氨基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(53c)
将53b(5g,20.8mmol)添加到AcOH(50mL)中。将Fe(1.68g,3.0mmol)分批添加，然后将混合物搅拌1h。然后将反应混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题53c(4g,91.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝211.3[M+H]+
步骤3:4-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(53d)
将53c(4g,19mmol)添加到AcOH(50mL)中。。滴加NaNO2(1.72g在10mL H2O,2.5mmol中)然后将混合物加热至40℃并保持1h。然后将反应混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题4d(3g,71.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝222.3[M+H]+
步骤4:2-甲基-4-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(53e)
将53d(3g,13mmol)和K2CO3(2.8g,20mmol)添加到DMF(50mL)中。滴加CH3I(3.1g,22mmol)然后将混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到53e(0.7g,23％)和4f(0.7g,23％)。LC-MS(ESI):m/z＝236.3[M+H]+
步骤5:(2-甲基-4-硝基-2H-吲唑-6-基)甲醇(53g)
在N2下，将53e(0.7g,3.0mmol)添加到THF(20mL)中。冷却至-60℃，滴加DIBAL-H(1mol/L在甲苯中，6mL,6mmol)，然后搅拌2h。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到53g(0.4g,64.5％.LC-MS(ESI):m/z＝208.2[M+H]+
步骤6:6-(溴甲基)-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑(4h)
添加53g(400mg,1.92mmol)溶解在DCM(10mL),CBr4(760mg,2.3mmol)和PPh3(600mg,2.3mmol)，然后在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题53h(300mg,58.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝271.2[M+H]+
步骤7:(R)-(1-((2-甲基-4-硝基-2H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(53i)
在N2下，将(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,1.15mmol)添加到THF(20mL)中，在0℃下添加NaH(50mg,1.3mmol)，将悬浮液在室温下搅拌0.5h，添加53h(300mg,1.10mmol)，然后将混合物在室温下搅拌4h,然后将反应混合物倒入水(100mL)中，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到53i(300mg,74.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+
步骤8:(R)-(1-((4-氨基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(53j)
将53i(60mg,0.16mmol)和Pd/C(10mg)添加到MeOH(10mL)中并将混合物在H2气球下搅拌过夜，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤。去除溶剂，得到棕色残余物，将其通过硅胶柱色谱法(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到53j(50mg,93.56％)。LC-MS(ESI):m/z＝335.2[M+H]+
步骤9：(R)-6-((2-氨基丙氧基)甲基)-2-甲基-2H-吲唑-4-胺(53k)
向53j(50mg,0.15mmol)在THF(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(6mol/L,1mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，残余物不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝235.2[M+H]+
步骤10:(R)-(3-((1-((4-氨基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-基)
氨基甲酰基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53l)
在室温下，向53k(30mg,0.13mmol)和7-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(42mg,0.13mmol)在DMF(2mL)的溶液中添加TEA(0.1mL)和HATU(50mg,0.13mmol)，将反应混合物搅拌过夜，然后倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到53l(20mg,28.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝544.3[M+H]+
步骤11:((R,13E,14E,34E)-32,7-二甲基-9-氧代-32H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(4,6)-吲唑杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53m)
向53l(20mg,0.036mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(10mg,0.01mmol)、Cs2CO3(20mg,0.06mmol)和X-Phos(6mg,0.01mmol)。将反应混合物加热至95℃，然后在N2下搅拌3.5h。冷却至室温后，将混合物过滤，然后将滤液悬浮于20mL水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到53m(15mg,82.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝507.3[M+H]+
步骤12：(R,13E,14E,34E)-32,7-二甲基-17-(甲基氨基)-32H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(4,6)-吲唑杂环九蕃-9-酮
向53m(15mg,0.03mmol)在MeOH(1mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(1mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，将残余物倒入碎冰中，然后添加K2CO3直到PH>10，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到产物(5mg,41％)。LC-MS(ESI):m/z＝407.3[M+H]+
实例54:
步骤1:(1-甲基-4-硝基-1H-吲唑-6-基)甲醇(54a)
在氮气气氛下，将53f(1.5g,6.4mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液冷却至-78℃。然后滴加1M氢化二异丁基铝的四氢呋喃(13mL)溶液，并在-78℃下搅拌反应30min，然后升至室温并在此时间后搅拌1小时，添加完成后，用10％NH4Cl(20mL)小心处理反应，保持温度低于25℃，分离各层，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥。通过过滤去除干燥剂，并将滤液浓缩减压浓缩，得到54a，为黄色固体:其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:6-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-吲唑(54b)
在0℃下，向54a(1.32g,6.4mmol)和四溴甲烷(3.18g,9.6mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加三苯基膦(2.52g,9.6mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。将混合物蒸发并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到54b(1.2g,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.18(s,1H),7.77(s,1H),4.68(s,2H),4.17(s,3H).
步骤3：(R)-(1-((1-甲基-4-硝基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(54c)
在0℃下，向54b(0.53g,3mmol)在THF(20mL)的溶液中添加NaH(0.26g,60％,2.2当量，6.6mmol)。在20min后，添加50b(0.68g,2.5mmol)，然后将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌2后，将反应混合物倒入水中，然后将产物用EA(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到54c(0.63g,69％)，为黄色固体
步骤4：(R)-1-((1-甲基-4-硝基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-胺(54d)
将54c(0.63g,1.7mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加TFA(6mL))并在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水(30mL)和DCM(50mL)之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM(40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到54d，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：(R)-(5-氯-3-((1-((1-甲基-4-硝基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(54e)
向54d(0.45g,1.7mmol)和中间体B(0.53g,1.7mmol)在DCM(20mL)的溶液中相继添加Et3N(0.3g,3mmol)和HATU(0.76g,2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。然后将混合物用水(30mL)稀释并用DCM(40mL×2)萃取。然后将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题54e(0.82g,84％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝573.3[M+H]+.
步骤6：(R)-(3-((1-((4-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(54f)
向54e(0.82g,1.43mmol)在EtOH(20mL)和水(5mL)的溶液中相继添加Fe(0.67g,12mmol)、NH4Cl(54mg,1mmol)，将反应混合物在80℃下加热并保持40min。冷却至室温后，然后将反应混合物过滤并去除溶剂，将混合物用水(40mL)和EtOAc(40mL)稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc(40mL)萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到54f(0.53g,68％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝543.3[M+H]+.
步骤7:((R,13E,14E)-31,7-二甲基-9-氧代-31H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(4,6)-吲唑杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(54g)
在氩气下，向5f(0.53g,0.98mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中相继添加碳酸铯(0.65g,2mmol)、XPhos(98mg,0.2mmol)和Pd2(dba)3(46mg,0.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热并保持1h。冷却至室温后，将混合物用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。将有机层分离，并将水层用EtOAc(40mL×2)萃取。然后将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到54g(0.31g,53％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝469.3[M+H]+.
步骤8：(R,13E,14E)-31,7-二甲基-17-(甲基氨基)-31H-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(4,6)-吲唑杂环九蕃-9-酮
将54g(0.31g,0.61mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TFA(4mL)中的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂，并将粗产物在水(40mL)和DCM(40mL)之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发,通过快速色谱法纯化，得到实例54(0.13g,52％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝407.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.40(d,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.97-7.92m,1H),7.16(s,1H),5.75(s,1H),4.75(d,1H),4.62(d,1H)),4.01(s,3H),3.58-3.53(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.97(d,3H),1.24(s,1H),1.14(d,3H).
实例55:
步骤1:(5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲醇(55b)
将5-甲氧基-6-硝基吡啶甲酸乙酯(1g,4.42mmol)添加到MeOH(20mL)中。添加NaBH4(2.0g,64.5mmol)，然后在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到55b(600mg,74％)。LC-MS(ESI):m/z＝195.3[M+H]+
步骤2:6-(溴甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶(55c)
添加55b(600mg,3.26mmol)溶解在DCM(10mL)、CBr4(1.3g,3.9mmol)和PPh3(1.0g,3.9mmol)，然后在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，得到55c(350mg,43.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝248.2[M+H]+
步骤3:(R)-(1-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(55d)
在N2气球下，将50b(200mg,1.15mmol)添加到THF(20mL)中，在0℃下添加NaH(100mg,2.5mmol),将悬浮液在室温下搅拌0.5h，添加55c(250mg,1.00mmol)，然后将混合物在室温下搅拌4h，然后将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA ＝3:1)纯化，得到55d(300mg,64.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝342.2[M+H]+
步骤4:(R)-(1-((6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(55e)
将55d(250mg,0.73mmol)和Pd/C(30mg)添加到MeOH(10mL)中，将混合物在H2气球下搅拌过夜，将悬浮液稀释用二氯甲烷并通过硅藻土过滤。去除溶剂，得到棕色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到55e(200mg,88.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝312.3[M+H]+
步骤5：(R)-5-((2-氨基丙氧基)甲基)-2-甲氧基苯胺(55f)
向55e(200mg,1.55mmol)在THF(10mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(4M,5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，将残余物不经纯化即直接用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝212.2[M+H]+
步骤6:(R)-(3-((1-((6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55g)
在室温下，向55f(100mg,0.47mmol)和中间体B(186mg,0.57mmol)在DMF(3mL)的溶液中添加TEA(0.5mL)和HATU(216mg,0.57mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到55g(100mg,41％)。LC-MS(ESI):m/z＝520.3[M+H]+.
步骤7:((R,13E,14E)-33-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(2,6)-吡啶杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55h)
向55g(100mg,0.19mmol)在1,4-二噁烷(30mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(30mg,0.03mmol)、Cs2CO3(200mg,0.61mmol)和X-Phos(20mg,0.03mmol)。将反应混合物加热至95℃，然后在N2下搅拌3.5h。冷却至室温后，将混合物过滤，然后将滤液悬浮于20mL水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到55h(80mg,84.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝484.3[M+H]+
步骤8：(R,13E,14E)-33-甲氧基-7-甲基-17-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(2,6)-吡啶杂环九蕃-9-酮
向55h(50mg,0.10mmol)在MeOH(2mL)的溶液中添加HCl/二噁烷(2M,5mL)，将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，将残余物倒入碎冰中，然后添加K2CO3直到PH>10，用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到实例55(20mg,52.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,1H),8.36(s,1H),8.18(d,1H),7.78(s,1H),7.37(d,1H),6.95(d,1H),6.80(d,1H),6.17(s,1H),4.04–4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.74(d,1H),3.12(d,1H),2.87(d,3H),2.46–2.34(m,1H),2.36(s,1H),1.96–1.92(m,1H),1.02(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝384.3[M+H]+.
实例56:
步骤1：(4-氟-3-硝基-苯基)甲醇(56-2)
在0℃下，将硼氢化钠(1.9g,35.5mmol)分批添加到4-氟-3-硝基-苯甲醛(56-1)(3.0g,17.75mmol)在甲醇(100mL)的搅拌溶液中。在室温下搅拌30min后,真空去除甲醇。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(56-2)，为粗固体(2.5g,82％)。LC-MS(ESI):m/z＝172.1[M+H]+
步骤2：将(3-氨基-4-氟-苯基)甲醇(56-3)
(4-氟-3-硝基-苯基)甲醇(56-2)(1.0g,5.84mmol)溶解在乙醇(9mL)和H2O(3mL)中，向溶液中添加Fe粉(3.3g,58.4mmol)和NH4Cl(4.06g,58.4mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空去除滤液。将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(56-3)(0.7g,80％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝142.2[M+H]+
步骤3：5-[[(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯胺(56-4)
在0℃下，向(3-氨基-4-氟-苯基)甲醇(56-3)(1.5g,10.6mmol)在DCM的溶液中添加TBSCl(2.4g,15.9mmol)和咪唑(1.22g,18.0mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(56-4)(2.24g,83％)。LC-MS(ESI):m/z＝256.2[M+H]+
步骤4:N-[5-[[(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯(56-5)
在0℃下，向56-4在DCM(2.24g,8.78mmol)的溶液中添加Boc2O(3.8g,17.56mmol)、三乙胺(2.66g,26.35mmol)和DMAP(110mg,0.9mmol)，将混合物在室温下搅拌2h，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(56-5)(2.1g,67％)。LC-MS(ESI):m/z＝356.1[M+H]+
步骤5:N-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(56-6)
在0℃下，向56-5(2.0g,5.63mmol)在THF的溶液中添加TBAF(2.9g,11.27mmol)，将混合物在室温下搅拌3h，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(56-6)(1.06g,78％)，为棕色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝242.2[M+H]+
步骤6:N-[5-(溴甲基)-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯(56-7)
将四溴化碳(2.2g,6.64mmol)的无水乙醚(5mL)溶液滴加到N-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(56-6)(0.8g,3.32mmol)和三苯基膦(1.74g,6.64mmol)在无水乙醚(15mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩。经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的色谱法，得到标题化合物(56-7)，为浅黄色固体(0.73g,72％)。LC-MS(ESI):m/z＝304.2[M+H]+
步骤7:N-[(1R)-2-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-苯基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(56-8)
在0℃下，将叔丁醇钾(220mg,2.0mmol)添加到N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg,2.0mmol)和N-[5-(溴甲基)-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯(56-7)(400mg,1.3mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，将混合物在75℃下在微波下搅拌5min。将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(56-8)(40mg,7.6％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝399.3[M+1]+
步骤8：5-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-2-氟-苯胺(56-9)
将三氟乙酸(1mL)添加到N-[(1R)-2-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-苯基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(56-8)(40mg,0.1mmol)在DCM(3mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(56-9)(18mg.90％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝199.3[M+H]+
步骤9:N-[3-[[(1R)-2-[(3-氨基-4-氟-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(56-10)
将5-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-2-氟-苯胺(56-9)(20mg,0.1mmol)溶解在DMF(5mL),TCFH(42mg,0.15mmol)中，在室温下向溶液中添加1-甲基咪唑(41mg,0.5mmol)和中间体B(WO2019023468)(33mg,0.1mmol)。在室温下搅拌1h后，将溶液混合物用EA(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(56-10)(30mg,59％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝508.2[M+H]+
步骤10:((R,13E,14E)-36-氟-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(56-11)
向N-[3-[[(1R)-2-[(3-氨基-4-氟-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(56-10)(30mg,0.06mmol)在1,4-二噁烷(3mL)的溶液中添加Cs2CO3(40mg,0.12mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(5mg)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(56-11)(9mg,30％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝471.3[M+H]+
步骤11：(R,13E,14E)-36-氟-7-甲基-17-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮
将((R,13E,14E)-36-氟-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(56-11)(9mg,0.02mmol)和三氟乙酸(0.5mL)在DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例56(3mg,40％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝371.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.55(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.11(s,1H),7.08(dd,1H),6.88-6.81(m,1H),6.52-6.46(m,1H),5.42(s,1H),4.58(dd,2H),4.21–4.16(m,1H),3.63–3.57(m,1H),3.51–3.47(m,1H),3.11(d,3H),1.34(d,3H).
实例57
步骤1:5-溴-6-氧代-1H-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-2)
在-10℃下，向6-氧代-1H-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-1)(15g,97.3mmol)在AcOH(200mL)的溶液中添加AcOK(34g,346mmol)，将混合物搅拌20min，经20min滴加溴(34.2g,214mmol)，在80℃下再搅拌1小时后，将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(57-2)，为粗固体(10.5g,46.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝233.1[M+H]+.
步骤2:5-溴-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-3)
在0℃下，向5-溴-6-氧代-1H-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-2)(6g,26mmol)在DMF(30mL)的溶液中添加Cs2CO3(17g,51mmol)和碘代甲烷(4.4g,31mmol)，将混合物在室温下搅拌4h,将残余物用冷水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(57-3)，为粗固体(4.5g,71％)。LC-MS(ESI):m/z＝247.0[M+H]+.
步骤3:5-(苄基氨基)-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-4)
在N2气氛下，向5-溴-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-3)(2.5g,10.1mmol)和苯基甲胺(1.08g,10.1mmol)在1,4-二噁烷(30mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(2.78g,3.04mmol)、Cs2CO3(6.6g,20.2mmol)和Xantphos(3.51g,6.07mmol)，将混合物在100℃下搅拌4h，将残余物用冷水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(57-4)(1.6g,58％)。LC-MS(ESI):m/z＝274.0[M+H]+.
步骤4:5-氨基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-5)
在室温下，向5-(苄基氨基)-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-4)(2.2g,8.0mmol)在甲醇(30mL)的溶液中添加10％Pd/C(2.0g)。将混合物交换氢气三次并在50℃下在氢气气氛下搅拌6h，过滤并用EA洗涤，然后真空蒸发，得到标题化合物(57-5)，为粗固体(1.3g,88％)。LC-MS(ESI):m/z＝184.2[M+H]+.
步骤5：5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-6)
在0℃下，向5-氨基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-5)在DCM(1.3g,7.1mmol)的溶液中添加Boc2O(3.9g,18mmol)和DMAP(0.87g,7.1mmol)，将混合物在60℃下搅拌4h，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(57-6)(2.3g,85％)。LC-MS(ESI):m/z＝384.1[M+H]+
步骤6:N-叔丁氧基羰基-N-[6-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(57-7)
在0℃下，将硼氢化钠(0.41g,11.0mmol)分批添加到5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-甲酸甲酯(57-6)(2.1g,5.48mmol)在甲醇(20mL)的搅拌溶液中。2小时后，真空去除甲醇。将混合物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发,经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的色谱法，得到标题化合物(57-7)，为浅黄色固体(1.6g,82％)
LC-MS(ESI):m/z＝356.3[M+H]+
步骤7:N-[6-(溴甲基)-2-甲基-3-氧代-哒嗪-4-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(57-8)
将四溴化碳(3.0g,9.0mmol)的无水DCM(30mL)溶液滴加到N-叔丁氧基羰基-N-[6-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(57-7)(1.6g,4.5mmol)和三苯基膦(2.36g,9.0mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩。经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的色谱法，得到标题化合物(57-8)，为浅黄色固体(1.2g,64％)
LC-MS(ESI):m/z＝418.2[M+H]+
步骤8:N-[(1R)-2-[[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(57-9)
在0℃下，将氢化钠(95mg,3.94mmol)在0℃下分批添加到N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.69g,3.94mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，将混合物搅拌20min，然后将N-叔丁氧基羰基-N-[6-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(57-8)(1.1g,2.63mmol)在0℃下添加到混合物中，在室温下搅拌4h后，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(57-9)(0.9g,80％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝413.1[M+1]+
步骤9:4-氨基-6-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-2-甲基-哒嗪-3-酮(57-10)
将三氟乙酸(2mL)添加到N-[(1R)-2-[[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(57-9)(0.6g,1.5mmol)在DCM(5mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(57-10)(0.28g.91％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝213.2[M+H]+
步骤10:N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(57-11)
将4-氨基-6-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-2-甲基-哒嗪-3-酮(57-10)(200mg,0.94mmol)和中间体B(308mg,0.94mmol)溶解在DMF(5mL)中，在室温下向溶液中添加N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(397mg,1.41mmol)和1-甲基咪唑(387mg,4.71mmol)。在室温下搅拌1h后，将溶液混合物用EA(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(57-11)(210mg,43％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝521.1[M+H]+
步骤11:((R,13E,14E,34E)-31,7-二甲基-36,9-二氧代-31,36-二氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(57-12)
向N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(57-11)(200mg,0.38mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(250mg,0.77mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(20mg)。将反应混合物在85℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(57-12)(130mg,70％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝485.0[M+H]+
步骤12：(R,13E,14E,34E)-31,7-二甲基-17-(甲基氨基)-31,36-二氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-36,9-二酮
将((R,13E,14E,34E)-31,7-二甲基-36,9-二氧代-31,36-二氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(57-12)(120mg,0.25mmol)和三氟乙酸(1mL)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌3h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(50mg,53％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝385.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.48(s,1H),8.23(s,1H),8.17–8.07(m,2H),6.30(s,1H),4.45(dd,2H),4.05-3.96(m,1H),3.71(s,3H),3.68-3.62(m,1H),3.58-3.53(m,1H),2.92(d,3H),1.18(d,3H).
实例58:
步骤1:N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58-1)
将4-氨基-6-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-2-甲基-哒嗪-3-酮(57-10)(220mg,1.04mmol)和中间体C(340mg,1.04mmol)溶解在DMF(5mL),DIPEA(0.67g,5.18mmol)和HATU(0.6g,1.55mmol)中。6h后，将溶液混合物用EA(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(58-1)(0.31g,57.4％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝521.2[M+H]+
步骤2:((15E,34E,7R)-31,7-二甲基-36,9-二氧代-31,36-二氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(58-2)
向N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58-1)(220mg,0.42mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(275mg,0.84mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(30mg)。将反应混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(58-2)(160mg,78.2％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝485.2[M+H]+步骤3：(15E,34E,7R)-31,7-二甲基-18-(甲基氨基)-31,36-二氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-36,9-二酮
将((15E,34E,7R)-31,7-二甲基-36,9-二氧代-31,36-二氢-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(58-2)(180mg,0.372mmol)和p-TsOH(192mg,1.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液在40℃下搅拌1h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例58(110mg,77％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝385.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.58(d,1H),8.14(s,1H),7.89(s,1H),7.72-7.64(m,1H),6.49(s,1H),4.58(d,1H),4.26(d,1H),4.15–4.03(m,1H),3.71(s,3H),3.64–3.58(m,1H),3.49–3.41(m,1H),2.89(d,3H),1.13(d,3H).
实例59:
步骤1:6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-胺(59-2)
在室温下，向59-1(5.0g,30.5mmol)在DMSO(20mL)的溶液中添加LiOH(1.46g,61mmol)和甲醇(30mL)，将反应混合物在80℃下搅拌12h。冷却至室温后，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(59-2)(4.1g,85％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝160.1[M+H]+
步骤2:N-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(59-3)
在0℃下，向6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-胺(59-2)(4.0g,25.16mmol)在DCM的溶液中添加Boc2O(11.0g,50.31mmol)、三乙胺(7.6g,75.5mmol)和DMAP(307mg,2.52mmol)，将混合物在室温下搅拌3h,将混合物用冷水处理并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(59-3)(3.71g,57％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝260.2[M+H]+
步骤3:N-(3-甲氧基-6-乙烯基-哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(59-4)
在室温下在N2气氛下，向N-(6-氯-3-甲氧基-哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(59-3)(3.5g,13.51mmol)和三丁基(乙烯基)锡(8.57g,27.03mmol)在DMF(30mL)的溶液中添加CuCl(4.01g,40.53mmol)、Pd(PPh3)4(1.56g,1.35mmol)，将混合物在80℃下搅拌4h，然后用冷水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(59-4)(2.58g,76％)。LC-MS(ESI):m/z＝252.1[M+H]+
步骤4:N-(6-甲酰基-3-甲氧基-哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(59-5)
在0℃下，向N-(3-甲氧基-6-乙烯基-哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(59-4)(2.5g,10mmol)在DCM(30mL)的溶液中添加RuCl3(225mg,1mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(3.51g,30mmol)，升温至室温并搅拌1h，然后用冷水处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(59-5)(1.87g,74％)。LC-MS(ESI):m/z＝254.1[M+H]+
步骤5:N-[6-(羟甲基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(59-6)
在0℃下，将硼氢化钠(537mg,14.2mmol)分批添加到N-(6-甲酰基-3-甲氧基-哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(59-5)(1.8g,7.1mmol)在THF(10mL)的搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，真空去除THF。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(59-6)，为粗固体(1.7g,94％)。LC-MS(ESI):m/z＝256.1[M+H]+
步骤6：N-[6-(溴甲基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(59-7)
将四溴化碳(4.42g,13.34mmol)的无水乙醚(5mL)溶液滴加到N-[6-(羟甲基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(59-6)(1.7g,6.67mmol)和三苯基膦(3.50g,13.34mmol)在无水乙醚(15mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩。经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的色谱法，得到标题化合物(59-7)，为浅黄色固体(1.08g,51％)。LC-MS(ESI):m/z＝318.1[M+H]+
步骤7：N-[(1R)-2-[[5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧基-哒嗪-3-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(59-8)
在0℃下，将氢化钠(273mg,6.82mmol,60％)分批添加到N-(2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,5.11mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下将N-[6-(溴甲基)-3-甲氧基-哒嗪-4-基]氨基甲酸叔丁酯(59-7)(1.08g,3.41mmol)添加到混合物中，在30min后，将混合物用冷水处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(59-8)(930mg,66％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝413.2[M+1]+
步骤8：6-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-3-甲氧基-哒嗪-4-胺(59-9)
将三氟乙酸(2mL)添加到N-[(1R)-2-[[5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲氧基-哒嗪-3-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(59-8)(200mg,0.48mmol)在DCM(8mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(59-9)(95mg.92％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝213.2[M+H]+
步骤9:N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(59-10)
将6-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]-3-甲氧基-哒嗪-4-胺(59-9)(95mg,0.45mmol)和中间体B(145mg,0.45mmol)溶解在DMF(5mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(256mg,0.67mmol)和DIPEA(116mg,0.90mmol)。3h后，将溶液混合物用EA(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(59-10)(108mg,46％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝521.0[M+H]+.
步骤10:((R,13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59-11)
向N-[3-[[(1R)-2-[(5-氨基-6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(59-10)(108mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(136mg,0.42mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(40mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(59-11)(22mg,21.7％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝485.1[M+H]+
步骤11：(R,13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-17-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-9-酮
将((R,13E,14E)-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(5,3)-哒嗪杂环九蕃-17-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59-11)(14mg,0.044mmol)和三氟乙酸(0.25mL)在DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例59(5mg,50％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝385.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.22(s,1H),6.39(s,1H),5.51(s,1H),4.80(dd,2H),4.24(s,3H),4.22-4.18(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.62–3.55(m,1H),3.13(d,3H),1.35(d,3H).
实例60:
步骤1：8-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(60-2)
在N2气氛下，向(60-1)(2.0g,7.84mmol)和氨基甲酸叔丁酯(1.41g,11.76mmol)在1,4-二噁烷(100mL)的溶液中添加t-BuONa(1.2g,11.76mmol)、Pd2(dba)3(1.44g,1.57mmol)和Dpephos(1.7g,3.14mmol)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(60-2)(450mg,20％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝292.3[M+H]+
步骤2:N-[6-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]氨基甲酸叔丁酯(60-3)
在室温下，将硼氢化钠(176mg,4.64mmol)分批添加到8-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(60-2)(0.54g,1.86mmol)在甲醇(10mL)的搅拌溶液中，然后将混合物升温至50℃并搅拌1小时,真空去除甲醇。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(60-3)，为粗固体(0.27g,55％)。LC-MS(ESI):m/z＝264.3[M+H]+
步骤3:N-[6-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]氨基甲酸叔丁酯(60-4)
将四溴化碳(0.68g,2.06mmol)的无水乙醚(5mL)溶液滴加到N-[6-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]氨基甲酸叔丁酯(60-3)(0.27g,1.03mmol)和三苯基膦(0.54g,2.06mmol)在无水乙醚(15mL)的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩。经采用乙酸乙酯/己烷(0-10％)的色谱法，得到标题化合物(60-4)，为浅黄色固体(0.18g,54％)。LC-MS(ESI):m/z＝327.2[M+H]+
步骤4:N-[(1R)-2-[[8-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(60-5)
在0℃下，将氢化钠(44mg,1.1mmol)分批添加到N-(2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.19g,1.1mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下将N-[6-(溴甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]氨基甲酸叔丁酯(60-4)(0.18g,0.55mmol)添加到混合物中，升温至室温并搅拌1h，用冷水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(60-5)(0.2g,86％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝421.5[M+H]+
步骤5:6-[[(2R)-2-氨基丙氧基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(60-6)
将三氟乙酸(1mL)添加到N-[(1R)-2-[[8-(叔丁氧基羰基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(60-5)(0.2g,0.48mmol)在DCM(5mL)的溶液中，将混合物在室温下搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(60-6)(0.11g.100％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝221.3[M+H]+
步骤6:N-[3-[[(1R)-2-[(8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60-7)
将N-[3-[[(1R)-2-[(8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60-6)(0.11g,0.5mmol)和中间体B(0.32g,0.5mmol)溶解在DMF(5mL)中，在室温下向溶液中添加N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(0.21g,0.75mmol)和1-甲基咪唑(0.08g,1.0mmol)。在搅拌3h后，将溶液混合物用EA(30mL)稀释，用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到标题化合物(60-7)(0.12g,45％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝529.0[M+H]+
步骤7:((R,13E,14E,37E)-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(8,6)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂环九蕃-17-基)氨基甲酸叔丁酯(60-8)
向(60-7)(120mg,0.23mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的溶液中添加Cs2CO3(150mg,0.46mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(120mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(60-8)(80mg,72％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝493.5[M+H]+
步骤8：(R,13E,14E,37E)-7-甲基-17-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(8,6)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂环九蕃-9-酮
将((R,13E,14E,37E)-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶杂-3(8,6)-咪唑并[1,2-a]吡啶杂环九蕃-17-基)氨基甲酸叔丁酯(60-8)(80mg,0.16mmol)和三氟乙酸(0.5mL)在DCM(4mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物实例60(20mg,29.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,1H),8.29(d,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.77(d,1H),7.50(d,1H),4.52(q,2H),4.13–4.03(m,1H),3.59(dd,1H),3.49(dd,1H),2.99(s,3H),1.22(d,3H).LC-MS(ESI):m/z＝393.5[M+H]+
实例62:
步骤1:3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(62-2)
将3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(62-1)(3.6g,23.37mmol)溶解在浓硫酸(30mL)中并冷却至-10℃。经20min滴加浓硝酸(2.5mL)的浓硫酸(4mL)溶液。在低于－10℃下再搅拌1小时后，将混合物倒入碎冰中。将沉淀通过过滤收集并在二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠(30mL).将有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到标题化合物(62-2)(1.6g,34.23％)，为油状物。LC-MS(ESI):m/z＝200.1[M+H]+.
步骤2：(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(62-3)
在0℃下向3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲醛(62-2)(1.6g,8.0mmol)在甲醇(20mL)的溶液中分批添加硼氢化钠(0.38g,10.04mmol)。2小时后，真空去除甲醇。将残余物用冷水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发，得到标题化合物(62-3)，为粗固体(1.4g,87.06％)。LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]+
步骤3：5-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基-3-硝基-苯(62-4).
向(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲醇(62-3)(1.4g,6.96mmol)和三苯基膦(2.61g,9.95mmol)在无水乙醚(30mL)的溶液中添加四溴化碳(3.3g,9.95mmol)的无水乙醚(5mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后将其浓缩成粘性油状物。通过硅胶色谱法得到标题化合物(62-4)，为浅黄色固体(1.3g,70.97％)。LC-MS(ESI):m/z＝264.1[M+H]+
步骤4:N-[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(62-5)
在0℃下，向N-(2-羟基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.63g,3.61mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中添加氢化钠(144mg,3.61mmol)，将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下将5-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基-3-硝基-苯(62-4)(0.95g,3.61mmol)添加到混合物中，30min后，将混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(62-5)(0.63g,48.83％)，为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+H]+
步骤5：(2R)-1-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]丙-2-胺(62-6)
将三氟乙酸(1.5mL)添加到N-[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(62-5)(0.63g,1.76mmol)在DCM(5mL)的溶液中，将混合物搅拌2h，将混合物溶液蒸发至干，然后获得标题化合物(62-6)(0.6g.91.46％)，为棕色液体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]+
步骤6:N-[5-氯-3-[[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(62-7)
将(2R)-1-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]丙-2-胺(62-6)(0.6g,1.6mmol)溶解在DMF(10mL)中，并在室温下向溶液中添加HATU(0.91g,2.41mmol)、DIPEA(0.41g,3.2mmol)和中间体B(0.52g,1.6mmol)。18h后，将溶液混合物用EA(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(62-7)(545mg,59.89％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+
步骤7:N-[3-[[(1R)-2-[(3-氨基-5-氟-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(62-8)
将N-[5-氯-3-[[(1R)-2-[(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)甲氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(62-7)(545mg,0.96mmol)溶解在乙醇(45mL)和H2O(15mL)中，向溶液中添加铁粉(540mg,9.62mmol)和NH4Cl(310mg,5.77mmol)，然后将反应混合物加热至85℃并保持3h，冷却至室温后，将反应过滤，真空浓缩滤液，将残余物通过快速色谱法(PE/EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(62-8)(450mg,87.2％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝537.1[M+H]+
步骤8:((7R,E)-35-氟-36-甲氧基-7-甲基-9-氧代-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-18-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(62-9)
向(62-8)(450mg,0.84mmol)在1,4-二噁烷(100mL)的溶液中添加Cs2CO3(820mg,2.51mmol)和3rd-t-Bu-Xphos-Pd(250mg)。将反应混合物在80℃下在N2下搅拌2h。冷却至室温后，去除溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(62-9)(220mg,52.50％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝501.3[M+H]+
步骤9：(7R,E)-35-氟-36-甲氧基-7-甲基-18-(甲基氨基)-5-氧杂-2,8-二氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪杂-3(1,3)-苯杂环九蕃-9-酮
将(62-9)(220mg,0.44mmol)和三氟乙酸(1mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，并将粗产物在水和DCM之间分配。将水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到产物(71mg,40.34％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝401.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.40–8.14(m,2H),7.14(s,1H),6.62(d,1H),6.22(d,1H),5.38(s,1H),4.53(dd,2H),4.18(dd,1H),4.03(d,3H),3.57(m,2H),3.10(d,3H),1.34(d,3H).
实例A.TYK2 JH2域结合分析
通过以下分析(DiscoveRx)来确定本文所述化合物针对JH2结构域的结合常数。人TYK2(JH2结构域-假激酶)(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556至D888)的部分长度构建体和NFkB的DNA结合结构域的融合蛋白在瞬时转染的HEK293细胞中表达。根据制造商的说明书，在蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor CocktailComplete)(Roche)和磷酸酶抑制剂混合物组II(Phosphatase Inhibitor Cocktail Set)(Merck)存在下，在M-PER提取缓冲液(Pierce)中从这些HEK 293细胞制备提取物。TYK2(JH2结构域-假激酶)融合蛋白用含有与qPCR读出用扩增子融合的NFkB结合位点的嵌合双链DNA标签标记，其直接加入表达提取物中(结合反应中DNA-标签的最终浓度为0.1nM)。
在室温下，用生物素化的小分子配体处理链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M280)30分钟，以生成用于结合分析的亲和树脂。用过量的生物素封闭所结合的珠，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性结合。
通过将16μl DNA标记的激酶提取物、3.8μl所结合的亲和珠和0.18μl测试化合物(PBS/0.05％Tween 20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml超声处理的鲑鱼精DNA)组合来装配结合反应。提取物以≥10,000倍的总储备稀释度(最终DNA标记的酶浓度＜0.1nM)直接用于结合分析而无需任何酶纯化步骤。使提取物负载DNA-标签，并以两步法稀释到结合反应中。首次提取物以1:100稀释于1×结合缓冲液(PBS/0.05％Tween 20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml超声处理的鲑精DNA)中，所述缓冲液含有10nM DNA-标签。使该稀释液在室温下平衡15分钟，然后在1:100的1:1×结合缓冲液中稀释。在100％DMSO中以111×储备液形式制备测试化合物。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列来确定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声学转移(非接触式分配)在100％DMSO中分布。接着将化合物直接稀释至分析中，以使DMSO的最终浓度为0.9％。在聚丙烯384孔板中进行所有反应。每种的最终体积为0.02mL。在室温下摇动温育分析1小时。然后沉淀珠，用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％Tween20)洗涤，以除去置换的激酶和测试化合物。将洗过的底物重悬于洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20，0.5μM非生物素化亲和配体)中，并在室温振荡温育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR测量。通过将2.5μL激酶洗脱液加入到7.5μL含有0.15μM扩增子引物和0.15μM扩增子探针的qPCR主混合物中来装配qPCR反应。qPCR方案由95℃下10分钟热启动，接着是95℃15秒、60℃1分钟的35个循环组成。
在100％DMSO中以111×储备液形式制备测试化合物。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列来确定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声学转移(非接触式分配)在100％DMSO中分布。接着将化合物直接稀释至分析中，以使DMSO的最终浓度为0.9％。Kds使用30,000nM的化合物最高浓度测定。Kd的测量一式两份进行。
使用希尔方程(Hill equation)以标准剂量反应曲线计算结合常数(Kd)：
将希尔斜率设定为-1。使用非线性最小二乘拟合，用Levenberg-Marquardt算法(Levenberg,K.,A method for the solution of certain non-linear problems inleast squares,Q.Appl.Math.2,164-168(1944))拟合曲线。
结果展示于表1中。
表1
实例B：人类PBMC中的IL-12诱导的pSTAT4
将新鲜的人类PBMC再悬浮于具有10％FBS的RPMI 1640培养基中。将细胞以200,000个细胞/孔的浓度接种于圆底96孔板中。使用液体分配器(Tecan D300e)将10点稀释系列的测试化合物(最高剂量10μM，1:5稀释度)添加至孔中，且在37C下温育1小时。接着将人类IL-12重组蛋白(R&D Systems)以10ng/ml的最终浓度添加至孔中，并在37C下温育15分钟。制备细胞溶解物，且按照制造商的方案，通过Phospho STAT4(Tyr693)试剂盒(MesoScale Discovery)进行分析。
为了计算抑制率，每个孔的相对pSTAT4信号＝每个孔的pSTAT4信号-基线的平均pSTAT4信号。
抑制％＝(IL-12处理孔的平均pSTAT4信号-每个含化合物的孔中pSTAT4信号的相对值)/IL-12处理孔的平均pSTAT4信号×100％
用GraphPad Prism7.0将曲线绘制为抑制％(y轴)相对于化合物浓度(x轴)，且以log(抑制剂)相对于标准化响应--可变斜率进行拟合。
结果展示于表2中。
表2
实例C：人类PBMC中的INFα诱导的pSTAT3或pSTAT5
将新鲜的人类PBMC再悬浮于具有10％FBS的RPMI 1640培养基中。将细胞以200,000个细胞/孔的浓度接种于圆底96孔板中。使用液体分配器(Tecan D300e)将10点稀释系列的测试化合物(最高剂量10μM，1:5稀释度)添加至孔中，且在37C下温育1小时。接着将人类INFα重组蛋白(R&DSystems)以5000U/ml的最终浓度添加至孔中，并在37C下温育15分钟。制备细胞溶解物，且按照制造商的方案，通过Phospho STAT3(Tyr705)细胞试剂盒(Cisbio)或Phospho STAT5(Tyr693)试剂盒(Meso Scale Discovery)进行分析。
为了计算抑制率，每个孔的相对pSTAT信号＝每个孔的pSTAT信号-基线的平均pSTAT信号。
抑制％＝(INFα处理孔的平均pSTAT信号-每个含化合物的孔中pSTAT信号的相对值)/INFα处理孔的平均pSTAT信号×100％
用GraphPad Prism7.0将曲线绘制为抑制％(y轴)相对于化合物浓度(x轴)，且以log(抑制剂)相对于标准化响应--可变斜率进行拟合。
对照为BMS-986165:
结果展示于表3中。
表3
实例D：JAK1 JH2和JAK2 JH1域结合分析
与上文所述的TYK2 JH2结合的方法类似，使用DiscoverX的进行JAK1JH2和JAK2 JH1域结合分析，但伴随激酶结构域的改变。进行这些分析以比较测试化合物对JAK1 JH2和JAK2 JH1域的结合选择性。结果展示于表4中。
表4
实例E：人类PBMC中的人类PBMC中的GM-CSF诱导的pSTAT5和IL-2诱导的pSTAT5
与上述在人PBMC中INFα诱导的pSTAT5的方法类似，进行这些分析以检查测试化合物是否与人类PBMC中的JAK1、JAK2和JAK3路径具有交叉活性。程序如所所述，将刺激物改为10ng/ml GM-CSF或20ng/ml IL-2。数据展示于表5中。
表5
实例F：药物动力学研究
当经由经口管饲和IV注射施用时，在雄性史泊格多利大鼠中评估测试化合物的药物动力学。将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素中用于口服管饲，并溶解于5％DMSO/5％Solutol/90％盐水中用于IV注射。在施用之前将动物禁食过夜。在给药前和给药后0.5、1、3、6、9、12和24小时收集血浆样品。通过LC/MS/MS分析样品且通过线性回归测定每个时间点的测试化合物的浓度。使用Pheonix WinNonlin从血浆浓度计算药物动力学参数。PK结果概述于表6中。
表6：史泊格多利大鼠中测试化合物的药物动力学参数。
实例G:药物组合物
实例G1:肠胃外组合物
为了制备适合于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述的化合物的水溶性盐溶解于DMSO中，且接着与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物并入适合于通过注射施用的单位剂型中。
实例G2:口服组合物
为了制备用于经口递送的药物组合物，将100mg本文所述的化合物与750mg淀粉混合。将混合物并入适合于经口施用的口服剂量单位，例如硬明胶胶囊中。
实例G3:舌下(硬口含锭)组合物
为了制备用于颊内递送的药物组合物，如硬口含锭，将100mg本文所述的化合物与420mg糖粉混合，与1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。将混合物轻轻地掺合并且倒入模具中以形成适合于颊内施用的口含锭。
本文所描述的实施例和实例仅出于说明性目的，且在一些实施例中，各种修改或变化将包括在所附权利要求书的公开内容和范围内。

Claims (10)

1.式(IIa)或式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L选自
环A选自苯基、哒嗪基、吲唑基、苯并噁唑基、吡啶基、嘧啶基和苯并三唑基；
每个RA独立地选自氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6氘代烷基；或同一碳原子上的两个RA合在一起形成氧代；
n为0-4；
Y8为N；
Y6为CR6；
Y3为CR3；
Y9为N；
R3和R6为氢；
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6氘代烷基；
R5为氢；
R7为氢或C1-C6烷基；
每个Ra独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6氘代烷基；
每个Rb独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6氘代烷基；并且
每个Rc和Rd独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6氘代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲唑基、苯并噁唑基和苯并三唑基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地选自氘、卤素、-CN、-ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6氘代烷基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗TYK2介导的病症的药物中的用途，其中所述TYK2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。
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