CN104003940A - 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途。具体地，本发明公开了如式I所示结构的化合物(式I化合物定义见说明书)。该化合物具有优异PARP抑制活性和抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域。具体地本发明涉及2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和用途。该类化合物可作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂类抗肿瘤药。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，而癌症的治疗始终是当今世界一大难题，放射治疗及传统化学治疗仍是目前治疗的主要手段。
但治疗过程中由于肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复，进而在药物治疗和放射治疗中会产生抗性，因此近年来，DNA的修复途径成为肿瘤研究的重点。通过进一步研究发现肿瘤细胞中DNA修复酶有过度表达的现象，因此阻断DNA修复通路是肿瘤治疗的一个重要新途径。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在肿瘤的增殖和生长方面起到重要的DNA修复作用，成为与肿瘤发生密切相关的一种酶。目前PARP家族现已分离出的有18种蛋白，PARP-1是其中含量最丰富的蛋白，PARP-1对DNA修复、基因转录和表达、细胞凋亡、染色体稳定等生理过程起到关键作用。PARP-1在活跃增殖的细胞核中大量表达。研究结果显示PARP-1在癌细胞中的表达明显高于正常细胞，如恶性淋巴瘤、肝癌、大肠癌、白血病，尤其是乳腺癌和卵巢癌。因此对PARP及PARP抑制剂的研究成为目前癌症治疗的热点。
发明内容
本发明目的是提供一种有效的PARP抑制剂。
本发明另一目的是提供一种有效的抗癌化合物。
本发明第一方面中，提供了一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，
式中，R1为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基-磺酰基、
其中，R2为C3-C6环烷基、C1-C6烷基、取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基；
R3为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、C3-C6环烷基；
其中，所述杂芳环基或杂环基含有1至3个选自N、O、S的杂原子；所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、-O-(CH2)n-O-；其中，n为1-3之间的整数。
在另一优选例中，所述芳环基选自下组：苯基、萘基；和/或
所述5～6元杂芳环基选自下组：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；和/或
所述苯并5～6元杂芳环基选自下组：苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；和/或
所述5～6元杂环基选自下组：吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基；和/或
所述苯并5～6元杂环基选自下组：苯并二氧六环、苯并二氧五环；和/或
所述C1-C6烷基选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；和/或
所述C3-C6环烷基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一优选例中，所述化合物或其在药学上可接受的盐选自下组：
N-环丙甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-乙酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苯甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-丁基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-乙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苯基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-环丙甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(四氢呋喃-2甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(吗啉-4-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-吡啶基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲}哌嗪盐酸盐；
N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐；
N-(甲烷磺酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(羟乙基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-丙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-溴-嘧啶-2-基]-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-溴苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-氯-2-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-氰基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-氯-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3-氯-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苄基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苄基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(吡啶-3-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(吡啶-3-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(5-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐；
N-(4-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-碘-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(6-乙氧基-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(6-甲氧基-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪锂盐；
N-(3-叔丁氨甲酰基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-甲基苯甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪锂盐；
N-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(噻唑-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(噻唑-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(噻唑-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(5-甲基-吡啶-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-甲基-吡啶-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐。
在本发明第二方面中，提供了一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它的抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述其它的抗肿瘤药物为市售可得的抗肿瘤药物，选自下组(包括但不限于)：顺铂、卡铂、替莫唑胺、氮烯唑胺、阿霉素、异环磷酰胺、甲氨喋呤、白消安和噻替派。
在本发明第三方面中，提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述药物组合物在制备聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂中的应用。
在另一优选例中，所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)。
在本发明第四方面中，提供了本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在另一优选例中，所述抗肿瘤药物为PARP抑制剂类抗肿瘤药物。
在另一优选例中，所述肿瘤为BRCA基因相关的肿瘤；和/或所述肿瘤选自下组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
在另一优选例中，BRCA基因为BRCA1或BRCA2。
在本发明第五方面中，提供了本发明第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将化合物VIII和N-R1-哌嗪进行反应，从而得到式I化合物；
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：DME、DMF、CH2Cl2、THF、Et2O。
在另一优选例中，所述碱选自下组：N，N-二异丙基乙胺、Et3N、DMAP。
在另一优选例中，所述缩合剂选自下组：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在本发明第五方面中，提供了一种治疗方法，包括步骤：对需要治疗的对象施用安全有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述安全有效量为0.5-100mg/kg；较佳地，为1-50mg/kg。
在另一优选例中，所述施用为口服给药。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明化合物对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用时间-药效图。
图2为本发明化合物对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用时对小鼠体重影响图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种全新的2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-甲酰哌嗪类化合物，其在对PARP的抑制实验、BRCA基因缺陷肿瘤细胞增殖抑制实验以及小鼠移植瘤体内抑瘤活性测试结果显示，本发明化合物表现出优良的靶向PARP的抗肿瘤效果，为今后进一步设计开发新型PARP抑制剂类抗肿瘤药物奠定了结构基础。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
术语“芳环基”是指具有芳香性的基团，优选为具有5元至12元的芳环基，例如选自下组(但不限于)：苯基、萘基。
术语“5～6元杂芳环基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元的芳香基，可选自下组(但不限于)：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。
术语“苯并5～6元杂芳环基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元的芳香基与苯环稠和的基团，可选自下组(但不限于)：苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
术语“5～6元杂环基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元的环状基团，可选自下组(但不限于)：吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基。
术语“苯并5～6元杂环基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元的环状基团与苯环稠和的基团，可选自下组(但不限于)：苯并二氧六环基、苯并二氧五环基。
术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，可选自下组(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基，可选自下组(但不限于)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状基团，可选自下组(但不限于)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“卤代的”是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代的。
本发明的各个基团可以未取代的或取代的，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、-O-(CH2)n-O-；其中，n为1-3之间的整数。所述取代基可取代在各基团的各个位置上。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)
PARP能够参与真核生物蛋白质的聚腺苷二磷酸核糖化过程，并且PARP能够通过对各种靶蛋白的修饰，对很多机体生理过程进行调节，如单链DNA修复、细胞周期进行等。机体的DNA在接受电离辐射、化学药物等刺激出现损伤后，PARP-1可通过其DNA结合区域的锌指结构识别损伤，继而结合到DNA缺口上并形成同型二聚体，至此PARP-1被10-500倍地激活。激活后的PARP-1利用其催化区域以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为底物，将其分解为烟酰胺和ADP核糖，并利用后者对自身及其他靶蛋白进行聚ADP核糖化。发生聚ADP核糖化的组蛋白基于此链的强负电性与DNA之间形成强的斥力，使染色体松弛以便于各种DNA修复酶的接近，如：XRCC1，LIG-IIIα。
在肿瘤细胞中，当PARP活性受抑制时，单链DNA损伤修复就会出错，随着易错修复的DNA损伤增多，肿瘤细胞就会死亡，起到治疗肿瘤的目的。目前大多数PARP-1抑制剂的作用靶点是在C端。PARP-1抑制剂同底物NAD+的结构相似，竞争NAD+与PARP催化活性位点的结合，进而对PARP产生抑制。
PARP抑制剂与化疗或放疗联合能够增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性。另外，如果伴有BRCA基因或其他关键性的蛋白基因缺失的肿瘤细胞，常表现出对PARP抑制剂的异常敏感。BRCA1/BRCA2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的抑癌基因，在DNA的双链损伤的同源重组修复途径有重要作用。BRCA1或BRCA2基因缺陷的个体或家族具有高度的乳腺癌易感性，发病时通常较年轻，患者两侧乳房均易患癌，且常同时患有卵巢癌。针对此类BRCA1/BRCA2突变肿瘤，可以使用PARP抑制剂，同时抑制DNA的修复，产生协同致死作用。因此PARP抑制剂可单独或者联合其它药物对BRCA基因缺陷的肿瘤进行治疗。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
一种优选的制备流程如下：
将中间体VIII溶于惰性溶剂(如N,N-二甲基乙酰胺)中，向体系中依次加入碱(如N,N-二异丙基乙胺)和缩合剂(如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)，搅拌后加入R1取代的哌嗪，在一定温度(如室温或20-30℃)下，反应一段时间(如10-30小时或24小时)，得到式I化合物。式中，R1的含义同前。
具体地包括如下步骤：
将中间体VIII溶于N,N-二甲基乙酰胺中，向体系中依次加入N,N-二异丙基乙胺，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，搅拌均匀后加入R1取代的哌嗪，室温反应24小时后，停止反应，向体系中加入水，用二氯甲烷进行萃取，取有机层，减压蒸溶剂，残余物经柱层析得到目标物I。
所述中间体VIII的制备方法可包括如下步骤：
具体地，各个步骤如下所述：
1)在0～5℃下，将2,4-二氟甲苯加入三氟乙酸溶液中，然后向体系中分批加入N-碘代丁二酰亚胺，室温反应10～20小时，停止反应，减压除溶剂，残余物加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，减压除溶剂，残余物经柱层析得到中间体II。
2)将中间体II溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向体系中加入氰化亚铜，于150～180℃回流反应2～5小时，冷却至室温，向体系中加入10％氨水，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，减压除溶剂，残余物经柱层析得到中间体III。
3)将中间体III与乙酸酐溶于冰醋酸中，保持温度0～5℃下，再向体系中缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕后，将三氧化铬于2小时内分批加入反应体系中，并保持温度在5℃以下，接着再反应2～5小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加入过量的硫代硫酸钠，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，取有机层，再用饱和食盐水洗，干燥，抽滤，浓缩，残余物经柱层析得到中间体IV。
4)将中间体IV溶于乙醇中，并加入等量的水作为溶剂，再向体系中缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕后，于100℃回流反应2小时。停止反应，体系减压蒸馏，残余物加入水，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，减压除溶剂，残余物经柱层析得到中间体V。
5)将金属钠丝加入甲醇溶液中，待全溶后，向体系中加入亚磷酸二甲酯，并保持温度在0℃左右。然后20分钟内将邻羧基苯甲醛的甲醇溶液分批加入体系中，温度保持低于5℃。加料完毕后，于20℃反应2小时。然后35分钟内将甲烷磺酸滴加入此溶液中，停止反应。体系减压蒸馏，残余物加入水，用二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，抽滤，残余物经经柱层析得到中间体VI。
6)将中间体V和VI加入无水四氢呋喃溶液中，待溶解后，向体系中缓慢的滴加三乙胺，并使温度保持低于15℃，然后室温反应5小时，体系减压蒸馏，残余物加入水，继续反应30分钟后，停止反应，抽滤，滤饼依次用水、正己烷、乙醚洗涤，得中间体VII。
7)将中间体VII加入适量水中，制成水混悬液，向其中加入13mol/L氢氧化钠溶液。然后于温度90℃反应1小时，冷却至70℃后向体系中加入水合肼，并于70℃反应20小时，冷却至室温后，用稀盐酸调节反应液至pH＝4，继续反应10分钟，抽滤，滤饼依次用水、乙醚洗涤，干燥，得中间体VIII。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化碱金属(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制活性，因此本发明化合物及其药学上可接受的盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由聚腺苷二磷酸核糖聚合酶介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、肠胃外(静脉内、肌肉内)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的优点主要包括：本发明提供一种式I所示结构的化合物，该化合物对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)具有优异的抑制活性，且具有优异的抗肿瘤活性。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 1,5-二氟-2-碘-4-甲苯(中间体II)的制备
在0℃下，将4毫升2,4-二氟甲苯投入烧瓶中，加入10毫升三氟乙酸，然后向体系中分批加入N-碘代丁二酰亚胺，共9.1克。投料完毕后，转至室温反应过夜。反应结束后，减压蒸馏，除去溶剂，残余物加入适量饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次(50mL×2)，取有机层，再用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，残余物经柱层析分离，得到6.5克无色液体(中间体II)，收率73％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(dd,J＝9.3,7.9Hz,1H),2.24(t,J＝1.5Hz,3H)。
实施例2 2,4-二氟-5-甲基苯腈的(中间体III)的制备
将5克中间体II投入到烧瓶中，加入70毫升N,N-二甲基甲酰胺溶解，然后向体系中加入2.7克氰化亚铜，于160℃回流反应3小时，反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入400毫升10％氨水中，用乙酸乙酯进行萃取，取有机层，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，经柱层析分离，得到1.9克无色固体(中间体III)，收率62％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),2.30(dd,J＝2.1,1.0Hz,3H)。
实施例3 2,4-二氟-5-氰基苯甲醛二乙酸酯(中间体IV)的制备
将3.4克中间体III投入到烧瓶中，加入35毫升乙酸酐和35毫升冰醋酸，保持温度0℃条件下，再向体系中缓慢滴加浓硫酸共5.24毫升，滴加完毕后，将6.23克三氧化铬于2小时内分批加入反应体系中，并保持温度在5℃以下，接着体系再反应2小时，停止反应，将反应液倒入冰水中，加入适量的硫代硫酸钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取两次，取有机层，再用饱和碳酸氢钠萃取两次，有机层合并，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，经柱层析分离，得到1.79克淡黄色颗粒状固体(中间体IV)，收率是30％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93-7.80(m,2H),7.06(t,J＝9.0Hz,1H),2.18(s,5H)。
实施例4 2,4-二氟-5-氰基苯甲醛(中间体V)的制备
将3克中间体IV溶于27毫升乙醇和27毫升水中，再向体系中缓慢滴加2.4毫升浓硫酸，滴加完毕后，于100℃回流反应2小时。停止反应，减压蒸馏，除去溶剂，残余物加入适量水，用乙酸乙酯溶液萃取两次，有机层合并，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，经柱层析分离，得到1.51克白色固体(中间体V)，收率是81％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.29(s,1H),8.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝9.0Hz,1H)。
实施例5 (3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(中间体VI)的制备
将24ml无水甲醇投入到三口烧瓶中，并安装干燥管和橡胶塞，0℃条件下，将0.78克金属钠丝快速加入此三口烧瓶中，待钠丝全溶后，通过针管于10分钟内向体系中打入2.91毫升亚磷酸二甲酯，并保持温度在0℃左右。将4克邻羧基苯甲醛溶于4毫升甲醇中，然后用针管于20分钟内分批加入体系中，温度保持5℃以下。加料完毕后，升温至20℃，并于此温度反应2小时。最后将甲烷磺酸于35分钟内加入此溶液中，停止反应。减压蒸馏，除去溶剂，残余物加入适量水，用二氯甲烷进行萃取，取有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，经柱层析分离，得到3.36克白色固体(中间体VI)，收率52％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03-7.93(m,1H),7.84-7.72(m,2H),7.69-7.58(m,1H),5.75(d,J＝10.9Hz,1H),3.96(d,J＝10.8Hz,3H),3.62(d,J＝10.6Hz,3H)。
实施例6 2,4-二氟-5-[(Z/E)-(3-氧代-2-异苯并呋喃酮-1-次甲基]苯甲腈(中间体VII)的制备
将1.52克中间体V,3.08克中间体VI加入20毫升无水四氢呋喃中，待溶解后，向体系中缓慢的滴加1.57毫升三乙胺，并使温度保持低于15℃，然后室温反应5小时，蒸除溶剂，残余物加入25毫升水，继续反应30分钟后，停止反应，抽滤，滤饼依次用水、正己烷、乙醚洗涤，得2.22克淡黄色固体(中间体VII)，收率是86％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(t,J＝7.6Hz,2H),8.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,3H),7.90-7.77(m,5H),7.71-7.62(m,5H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝9.9,8.6Hz,2H),6.62(s,1H),6.57(s,2H).
实施例7 5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酸(中间体VIII)的制备
向2.2克中间体VII中加入14毫升水，制成水混悬液，加入3.09毫升13摩尔/升氢氧化钠溶液，升温至90℃反应1小时，然后冷却至70℃，向体系中加入6.27毫升水合肼(98％)，并于70℃反应20小时，冷却至室温，用8mol/L稀盐酸调反应液至pH＝4后,继续搅拌10分钟，抽滤，滤饼依次用水、乙醚洗涤,干燥，得1.84克土黄色固体(中间体VIII)收率是75％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.57(s,1H),8.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,2H),7.87(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(t,J＝10.0Hz,1H),4.29(s,2H)。
实施例8 N-环丙甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-1)的制备
将200毫克中间体VIII溶于5毫升N,N-二甲基乙酰胺中，向体系中依次加入454微升N,N-二异丙基乙胺，360毫克苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，搅拌均匀后加入107.27毫克1-环丙甲酰基哌嗪，室温反应24小时后，停止反应，向体系中加入水，用二氯甲烷进行萃取，取有机层，再经柱层析得到白色固体85.8毫克(I-1)，收率是30％。Mp：116～122℃(CH2Cl2)；纯度：91％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:10.10(s,1H,NH),8.52-8.44(m,1H,ArH),7.80(qd,J＝8.4,7.7,3.2Hz,2H,ArH),7.33-7.26(m,2H,ArH),6.92(td,J＝9.4,2.8Hz,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.75(s,4H,CH2),3.60(s,2H,CH2),3.31(s,2H,CH2),1.90-1.66(m,1H,CH),1.06-0.95(m,2H,CH2),0.80(s,2H,CH2)；HR-MS(ESI):m/z理论值C24H23F2N4O3[M+H]+,453.17382；实际值453.17327。
实施例9 N-乙酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-2)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-乙酰基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体50毫克(I-2)，收率是19％。Mp：126～136℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:10.26(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.1Hz,3H,ArH),7.37-7.27(m,1H,ArH),6.92(t,J＝9.5Hz,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.86-3.16(m,8H,CH2),2.11(d,J＝13.6Hz,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C22H20F2N4O3,426.1503；实际值426.1508。
实施例10 N-苯甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-3)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-苯甲酰基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体56毫克(I-3)，收率是18％。Mp：132～147℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.98(s,1H,NH),8.49(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.95-7.74(m,3H,ArH),7.51-7.31(m,6H,ArH),6.94(s,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.95-3.35(m,8H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H22F2N4O3[M]+,488.1660；实际值488.1661。
实施例11 N-丁基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-4)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-丁基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体60毫克(I-4)，收率是28.7％。Mp：82～91℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.66(s,1H,NH),8.49(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.83(dt,J＝11.5,7.5Hz,3H,ArH),7.33-7.25(m,1H,ArH),6.92(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.78(s,2H,CH2),3.32(s,2H,CH2),2.51(t,J＝5.1Hz,2H,CH2),2.38(d,J＝7.1Hz,4H,CH2),1.52-1.25(m,4H,CH2)0.93(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C24H26F2N4O2[M]+,440.2024；实际值440.2026。
实施例12 N-乙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-5)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-乙基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体40毫克(I-5)，收率是15％。Mp：93～102℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.09(s,1H,NH),8.56-8.43(m,1H,ArH),7.94-7.75(m,3H,ArH),7.33-7.26(q,1H,ArH),6.93(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.87(s,2H,CH2),3.41(s,2H,CH2),2.74-2.39(m,6H,CH2),1.17(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C22H22F2N4O2[M]+,412.1711；实际值412.1709。
实施例13 N-苯基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-6)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-苯基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体49毫克(I-6)，收率是16.8％。Mp：108～116℃(CH2Cl2)；纯度：97％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.91(s,1H,NH),8.53-8.45(m,1H,ArH),7.90-7.78(m,3H,ArH),7.37-7.30(m,3H,ArH),6.95(dd,J＝10.6,8.0Hz,4H,ArH),4.31(s,2H,CH2),3.94(s,2H,CH2),3.49(s,2H,CH2),3.27(t,J＝5.1Hz,2H,CH2),3.13(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H22F2N4O2[M]+,460.1711；实际值460.1706。
实施例14 N-环丙甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-7)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(环丙甲基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体33.3毫克(I-7)，收率是12％。Mp：105～112℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.35(s,1H,NH),8.56-8.44(m,1H,ArH),7.84(ddd,J＝16.0,10.9,6.2Hz,3H,ArH),7.32(s,1H,ArH),6.92(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.85(s,2H,CH2),3.38(s,2H,CH2),2.66(s,2H,CH2),2.52(s,2H,CH2),2.35(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),0.90(s,1H,CH),0.57(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),0.15(d,J＝4.3Hz,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C24H24F2N4O2[M]+,438.1867；实际值438.1869。
实施例15 N-(四氢呋喃-2甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-8)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体62.7毫克(I-8)，收率是20.5％。Mp：112～118℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.18(s,1H,NH),8.49(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.93–7.74(m,3H,ArH),7.33(d,J＝6.3Hz,1H,ArH),6.94(t,J＝9.1Hz,1H,ArH),4.69–4.50(m,1H,CH),4.30(s,2H,CH2),3.99–3.24(m,10H,CH2),2.37(s,1H,CH2),2.00(dd,J＝39.1,13.8Hz,3H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C25H24F2N4O4[M]+,482.1766；实际值482.1760。
实施例16 N-(吗啉-4-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-9)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-吗啉甲酰基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体84.6毫克(I-9)，收率是26.9％。Mp：110～124℃(CH2Cl2)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.82(s,1H,NH),8.49(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.90–7.77(m,3H,ArH),7.32(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.94(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.77(d,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.71(dd,J＝8.3,4.0Hz,4H,CH2),3.39–3.26(m,8H,CH2),3.24(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C25H25F2N5O4[M]+,497.1875；实际值497.1870。
实施例17 N-(2-吡啶基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-10)和N-(吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲}哌嗪盐酸盐(I-10-HCl)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-吡啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体75毫克(I-10)，收率是25.7％。Mp：104～114℃(CH2Cl2)；纯度：97％。I-10：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.19(s,1H),8.54–8.45(m,1H),8.22(d,J＝3.6Hz,1H),7.91–7.76(m,3H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),6.75–6.65(m,2H),4.31(s,2H),3.89(s,2H),3.61(d,J＝20.7Hz,4H),3.44(s,2H)；HR-MS(ESI):m/z理论值C25H22F2N5O2[M+H]+,462.17416；实际值462.17361。
将110毫克I-10溶于4毫升二氯甲烷中，通入HCl气体，通气反应5分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升甲醇，蒸干溶剂，得到白色固体100毫克(I-10-HCl)，收率是84.3％。Mp：174～176℃；纯度：95％。I-10-HCl：1HNMR(400MHz,DMSO)δ：12.55(s,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),8.11-7.92(m,4H),7.89(t,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.00(t,J＝6.6Hz,1H),4.38(s,2H),3.84(s,2H),3.80(s,2H),3.73(s,2H),3.44(s,2H)。
实施例18 N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-11)和N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐(I-11-HCl)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-嘧啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体35毫克(I-11)，收率是12％。Mp：105～114℃(CH2Cl2)；纯度：97％。I-11：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(s,1H),8.55-8.45(m,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,2H),7.92-7.75(m,3H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,1H),6.63(t,J＝4.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.98(s,2H),3.87(s,4H),3.41(s,2H)；HR-MS(ESI):m/z理论值C24H21F2N6O2[M+H]+,463.16941实际值463.16886。
将110毫克I-11溶于4毫升二氯甲烷中，通入HCl气体，通气反应5分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升甲醇，蒸干溶剂，得到白色固体102毫克(I-11-HCl)，收率是85.9％。Mp：156～157℃；纯度：96％。I-11-HCl：1HNMR(400MHz,DMSO)δ：12.55(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,2H),8.28(d,J＝7.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.33(m,2H),6.72(t,J＝4.8Hz,1H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),3.82(d,J＝5.0Hz,2H),3.70(s,4H),3.31(s,2H)。
实施例19 N-(甲烷磺酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-12)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-甲烷磺酰基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体45毫克(I-12)，收率是15.4％。Mp：96～103℃(CH2Cl2)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.10(s,1H,NH),8.53-8.46(m,1H,ArH),7.84(ddt,J＝12.6,8.5,6.5Hz,3H,ArH),7.33(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.95(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.43(s,2H,CH2),3.32(s,2H,CH2),3.19(s,2H,CH2),3.00(s,2H,CH2),2.83(s,3H,CH3)；HR-MS(ESI):m/z理论值C21H21F2N4O4S[M+H]+,463.12516实际值463.12461。
实施例20 N-(羟乙基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-13)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-羟乙基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体106毫克(I-13)，收率是39.1％。Mp：96～102℃(CH2Cl2)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.40(s,1H,NH),8.48(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.84(dt,J＝11.4,7.0Hz,3H,ArH),7.33(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.94(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),4.00(s,2H,CH2),3.84(s,2H,CH2),3.56(s,2H,CH2),2.90(d,J＝19.2Hz,6H,CH2)；HR-MS(ESI):m/z理论值C22H23F2N4O3[M+H]+,429.17382；实际值429.17327。
实施例21 N-甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-14)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-甲基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体106毫克(I-14)，收率是46％。Mp：94～101℃(CH2Cl2)；纯度：97％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.32(s,1H,NH),8.54-8.45(m,1H,ArH),7.90-7.75(m,3H,ArH),7.31(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.92(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.83(s,2H,CH2),3.36(s,2H,CH2),2.54(s,2H,CH2),2.39(d,J＝13.7Hz,5H,CH2,CH3)；HR-MS(ESI):m/z理论值C21H21F2N4O2[M+H]+,399.16326；实际值399.16271。
实施例22 N-丙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-15)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-丙基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体30毫克(I-15)，收率是11％。Mp：85～90℃(CH2Cl2)；纯度：97％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.10(s,1H,NH),8.49(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.84(ddd,J＝18.5,11.0,6.1Hz,3H,ArH),7.32(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.93(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.94(s,2H,CH2),3.49(s,2H,CH2),2.63(d,J＝70.4Hz,6H,CH2),1.70-1.85(m,2H,CH2),0.96(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)；HR-MS(ESI):m/z理论值C23H24F2N4O2Na[M+Na]+,449.17650；实际值449.17595。
实施例21 N-(5-溴-嘧啶-2-基]-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(化合物I-16)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[2-(5-溴)嘧啶基]嘧啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体58毫克(I-16)，收率是17％。Mp：239～240℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.89(s,1H,NH),8.54(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.43(s,2H,ArH),7.90(dt,J＝23.7,6.9Hz,3H,ArH),7.39(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.01(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.36(s,2H,CH2),3.99(s,2H,CH2),3.88(s,4H,CH2),3.45(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C24H19BrF2N6O2[M]+,540.0721；实际值540.0723。
实施例22 N-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-17)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[2-(4,6-二甲基)嘧啶基]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体26毫克(I-17)，收率是8.3％。Mp：237～238℃(EtOAc)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.83(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.89-7.74(m,3H,ArH),7.33-7.28(m,1H,ArH),6.92(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),6.38(s,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.91(d,J＝61.7Hz,6H,CH2),3.41(s,2H,CH2),2.38(s,6H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H24F2N6O2[M]+,490.1929；实际值490.1927。
实施例23 N-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-18)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[2-(4-三氟甲基)嘧啶基]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体65毫克(I-18)，收率是19.2％。Mp：120～122℃(CH2Cl2)；纯度：99％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.81(s,1H,NH),8.52(s,1H,ArH),8.47(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.81(dd,J＝24.5,7.6Hz,3H,ArH),7.31(s,1H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),6.83(s,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.97(s,2H,CH2),3.84(s,4H,CH2),3.38(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C25H19F5N6O2[M]+,530.1490；实际值530.1491。
实施例24 N-(4-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-19)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-氟苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体160毫克(I-19)，收率是52.9％。Mp：188～190℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.03(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.89-7.72(m,3H,ArH),7.32(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.09-6.85(m,5H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.95(s,2H,CH2),3.50(s,2H,CH2),3.18(s,2H,CH2),3.04(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H21F3N4O2[M]+,478.1617；实际值478.1613。
实施例25 N-(2-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-20)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-氟苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体128毫克(I-20)，收率是42.3％。Mp：215～217℃(EtOAc)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.07(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.89-7.74(m,3H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.22(s,1H,ArH),7.09(dd,J＝13.9,5.5Hz,3H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),4.03(s,2H,CH2),3.57(s,2H,CH2),3.24(s,2H,CH2),3.11(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H21F3N4O2[M]+,478.1617；实际值478.1619。
实施例26 N-(4-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-21)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-甲基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体92毫克(I-21)，收率是30.7％。Mp：223～224℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.00(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.88-7.74(m,3H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.14(s,3H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,2H,ArH),4.28(s,2H,CH2),4.01(s,2H,CH2),3.54(s,2H,CH2),3.20(d,J＝53.4Hz,4H,CH2),2.31(s,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H24F2N4O2[M]+,474.1867；实际值474.1861。
实施例27 N-(4-溴苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-22)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-溴苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体164毫克(I-22)，收率是48.1％。Mp：243℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.16(s,1H,NH),8.46(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.89-7.75(m,3H,ArH),7.43(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.34(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.03(s,2H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),4.04(s,2H,CH2),3.60(s,2H,CH2),3.29(s,2H,CH2),3.16(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H21BrF2N4O2[M]+,538.0816；实际值538.0818。
实施例28 N-(3-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-23)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(3-氯苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体190毫克(I-23)，收率是60.7％。Mp：199～200℃(EtOAc)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.98(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.88-7.75(m,3H,ArH),7.32(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.20(t,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.92(dd,J＝17.5,7.9Hz,3H,ArH),6.82(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.92(s,2H,CH2),3.47(s,2H,CH2),3.26(s,2H,CH2),3.12(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H21ClF2N4O2[M]+,494.1321；实际值494.1320。
实施例29 N-(5-氯-2-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-24)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体160毫克(I-24)，收率是49.7％。Mp：244～245℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.16(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.89-7.74(m,3H,ArH),7.32(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.11(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.05-6.87(m,3H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.95(s,2H,CH2),3.50(s,2H,CH2),2.97(t,J＝4.6Hz,2H,CH2),2.87(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H23ClF2N4O2[M]+,508.1478；实际值508.1483。
实施例30 N-(4-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-25)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-氯苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体130毫克(I-25)，收率是41.5％。Mp：237℃(EtOAc)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.04(s,1H,NH),8.46(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.88-7.75(m,3H,ArH),7.04(s,2H,ArH),7.38-7.27(m,3H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),4.02(s,2H,CH2),3.57(s,2H,CH2),3.27(s,2H,CH2),3.13(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H21ClF2N4O2[M]+,494.1321；实际值494.1319。
实施例31 N-(4-氰基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-26)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-氰基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体150毫克(I-26)，收率是48.9％。Mp：236～237℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.44(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.92-7.73(m,3H,ArH),7.52(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.34(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.99-6.83(m,3H,ArH),4.30(s,2H,CH2),3.92(s,2H,CH2),3.49(s,2H,CH2),3.41(s,2H,CH2),3.28(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H21F2N5O2[M]+,485.1663；实际值485.1664。
实施例32 N-(4-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-27)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-甲氧基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体59毫克(I-27)，收率是18.9％。Mp：190～192℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.81(dt,J＝8.1,7.0Hz,4H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),6.99–6.81(m,4H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.97(s,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.50(s,2H,CH2),3.16(s,4H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H24F2N4O3[M]+,490.1816；实际值490.1815。
实施例33 N-(2-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-28)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-甲氧基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体70.6毫克(I-28)，收率是22.7％。Mp：184～185℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.02(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.87-7.75(m,3H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),7.00-6.80(m,4H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.96(s,2H,CH2),3.87(s,3H,CH3),3.51(s,2H,CH2),3.08(d,J＝49.0Hz,4H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H24F2N4O3[M]+,490.1816；实际值490.1818。
实施例34 N-(5-氯-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-29)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(5-氯-2-哌啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体36.7毫克(I-29)，收率是11.7％。Mp：230～231℃(EtOAc)；纯度：96％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.93(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),8.13(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.82(dt,J＝11.1,6.6Hz,3H,ArH),7.48(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.31(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.93(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),6.61(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.86(s,2H,CH2),3.56(d,J＝22.6Hz,4H,CH2),3.41(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C25H20ClF2N5O2[M]+,495.1274；实际值495.1270。
实施例35 N-(3-氯-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-30)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(3-氯-2-吡啶)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体66.7毫克(I-30)，收率是21.3％。Mp：249℃(EtOAc)；纯度：95％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.21(d,J＝4.6Hz,1H,ArH),7.89-7.74(m,3H,ArH),7.63(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.34(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.96-6.87(m,2H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.97-3.87(m,2H,CH2),3.49-3.36(m,4H,CH2),3.32(d,J＝4.1Hz,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C25H20ClF2N5O2[M]+,495.1274；实际值495.1281。
实施例36 N-苄基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-31)和N-苄基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐(I-31-H2SO4)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-苄基哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体110毫克(I-31)，收率是36.7％。Mp：92～94℃(CH2Cl2)；纯度：96％。I-31:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.97(s,1H,NH),8.46(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.80(dt,J＝18.4,6.9Hz,3H,ArH),7.30(d,J＝14.7Hz,5H,ArH),7.24(s,1H,ArH),6.89(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.26(s,2H,CH2),3.76(s,2H,CH2),3.54(s,2H,CH2),3.29(s,2H,CH2),2.51(s,2H,CH2),2.36(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H24F2N4O2[M]+,474.1867；实际值474.1863。
将112毫克I-31溶于2毫升乙醇中，加入13微升浓硫酸，室温反应20分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升乙酸乙酯，超生处理，抽滤，将滤膜上固体再用甲醇溶解，蒸干溶剂，得到白色固体79毫克(I-31-H2SO4)，收率是58.4％。Mp：161～165℃；纯度：92％。I-31-H2SO4:1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.55(s,1H),9.83(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(ddd,J＝31.0,14.3,7.6Hz,3H),7.58-7.30(m,7H),4.54(s,2H),4.36(s,4H),3.30-2.93(m,6H)。
实施例37 N-(吡啶-3-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-32)和N-(吡啶-3-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐(I-32-H2SO4)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[(3-吡啶)甲基]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体75毫克(I-32)，收率是24.9％。Mp：106～108℃(CH2Cl2)；纯度：99％。I-32:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.13(s,1H,NH),8.56(s,2H,ArH),8.46(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.81(dt,J＝18.0,6.8Hz,4H,ArH),7.36-7.24(m,2H,ArH),6.90(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),4.27(s,2H,CH2),3.82(s,2H,CH2),3.63(s,2H,CH2),3.35(s,2H,CH2),2.59(s,2H,CH2),2.44(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H23F2N5O2[M]+,475.1820；实际值475.1821。
将110毫克I-32溶于2毫升乙醇中，加入13微升浓硫酸，室温反应20分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升乙酸乙酯，超生处理，抽滤，将滤膜上固体再用甲醇溶解，蒸干溶剂，得到白色固体55毫克(I-32-H2SO4)，收率是41.4％。Mp：180～185℃(CH2Cl2)；纯度：94％。I-32-H2SO4:1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.55(s,1H),9.97(s,1H),8.72(s,2H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝30.9,14.1,7.5Hz,4H),7.63(s,1H),7.52-7.33(m,2H),4.65-4.15(m,2H),4.36(s,4H),3.60-2.90(m,6H)。
实施例38 N-(5-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-33)和N-(5-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐(I-33-HCl)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(5-甲基-2-吡啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体35毫克(I-33)，收率是11.6％。Mp：175～176℃(EtOAc)；纯度：99％。I-33：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.25(s,1H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.89-7.73(m,3H),7.46-7.28(m,2H),6.92(t,J＝9.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.87(s,2H),3.53(d,J＝15.8Hz,4H),3.42(s,2H),2.22(s,3H)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H23F2N5O2[M]+,475.1820；实际值475.1819。
将110毫克I-33溶于4毫升二氯甲烷中，通入HCl气体，通气反应5分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升甲醇，蒸干溶剂，得到白色固体109毫克(I-33-HCl)，收率是92.0％。Mp：183～185℃；纯度：98％。I-33-HCl：1HNMR(500MHz,DMSO)δ：12.53(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.06-7.81(m,5H),7.52-7.25(m,3H),4.37(s,2H),3.87-3.60(m,6H),3.41(s,2H),2.23(s,3H)。
实施例39 N-(4-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-34)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体50毫克(I-34)，收率是16.6％。Mp：179～180℃(EtOAc)；纯度：99％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.10(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.07(s,1H,ArH),7.84(dd,J＝16.9,9.3Hz,3H,ArH),7.34-7.28(m,1H,ArH),6.93(t,J＝9.2Hz,1H,ArH),6.57(d,J＝18.4Hz,2H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.88(s,2H,CH2),3.63(s,4H,CH2),3.44(s,2H,CH2),2.32(s,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H23F2N5O2[M]+,475.1820；实际值475.1819。
实施例40 N-(5-碘-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-35)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(5-碘-2-吡啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体50毫克(I-35)，收率是13.5％。Mp：100～103℃(CH2Cl2)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.46(s,1H,NH),8.46(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),8.32(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.98-7.75(m,4H,ArH),7.74-7.67(m,1H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.85(s,2H,CH2),3.56(d,J＝23.1Hz,4H,CH2),3.40(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C25H20F2IN5O2[M]+,587.0630；实际值587.0629。
实施例41 N-(6-乙氧基-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-36)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(6-乙氧基-2-哌啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体70.9毫克(I-36)，收率是22.2％。Mp：186℃(EtOAc)；纯度：99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.11(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.88-7.74(m,3H,ArH),7.42(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.92(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),6.15(dd,J＝22.1,8.0Hz,2H,ArH),4.26(dd,J＝13.5,6.3Hz,4H,CH2),3.86(s,2H,CH2),3.58(s,2H,CH2),3.50(s,2H,CH2),3.41(s,2H,CH2),1.36(t,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H25F2N5O3[M]+,505.1925；实际值505.1923。
实施例42 N-(6-甲氧基-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-37)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(6-甲氧基-2-哌啶基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体80.6毫克(I-37)，收率是25.9％。Mp：160～161℃(EtOAc)；纯度：100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.05(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.88-7.74(m,3H,ArH),7.43(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.92(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),6.16(dd,J＝17.9,7.9Hz,2H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.85(s,5H,CH2,CH3),3.59(s,2H,CH2),3.51(s,2H,CH2),3.42(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H23F2N5O3[M]+,491.1769；实际值491.1767。
实施例43 N-(4-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-38)N-(4-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪锂盐(I-38-Li)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-羟基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体120毫克(I-38)，收率是39.8％。Mp：249～251℃(EtOAc)；纯度：96％。I-38:1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.53(s,1H,NH),8.90(s,1H,ArOH),8.28(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),8.02(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.99-7.93(m,1H,ArH),7.90-7.85(m,1H,ArH),7.44-7.35(m,2H,ArH),6.79(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.66(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),4.37(s,2H,CH2),3.73(s,2H,CH2),3.33-3.27(s,2H,CH2),2.98(s,2H,CH2),2.84(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H22F2N4O3[M]+,476.1660；实际值476.1658。
将100毫克I-38溶于15毫升二氯甲烷和10毫升甲醇的混合溶液中，加入9.4毫克一水氢氧化锂，室温反应3小时，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升乙醚，超生处理，抽滤，干燥，得到白色固体81.2毫克(I-38-Li)，收率是80.2％。Mp：328～330℃；纯度：94％。I-38-Li:1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝29.0,9.3Hz,3H),7.43-7.23(m,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(d,J＝8.3Hz,2H),4.33(s,2H),3.69(s,2H),3.27(s,2H),2.89(s,2H),2.73(s,2H)。
实施例44 N-(3-叔丁氨甲酰基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-39)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(3-叔丁氨甲酰基-吡啶-2-基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体120毫克(I-39)，收率是22.9％。Mp：120～122℃(CH2Cl2)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.08(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.36(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H,ArH),8.23(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.88-7.76(m,3H,ArH),7.35(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.10(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.92(s,2H,CH2),3.47(s,2H,CH2),3.27(s,2H,CH2),3.21(s,2H,CH2),1.46(s,9H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C30H30F2N6O3[M]+,560.2347；实际值560.2337。
实施例45 N-(4-甲基苯甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-40)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体97毫克(I-40)，收率是30.5％。Mp：133～135℃(CH2Cl2)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.96(s,1H,NH),8.47(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.87–7.73(m,3H,ArH),7.29(dd,J＝7.5,5.5Hz,3H,ArH),7.22(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),6.91(s,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.87-3.45(m,6H,CH2),3.32(s,2H,CH2),2.38(s,3H,CH3)；HR-MS(EI):m/z理论值C28H24F2N4O3[M]+,502.1816；实际值502.1817。
实施例46 N-(2-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-41)和N-(2-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪锂盐(I-41-Li)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-羟基苯基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体122毫克(I-41)，收率是40.5％。Mp：252～253℃(CH2Cl2)；纯度：96％。I-41:1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.53(s,1H,NH),9.01(s,1H,ArOH),8.28(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.94(ddd,J＝34.6,19.4,7.6Hz,3H,ArH),7.41(dd,J＝16.8,8.8Hz,2H,ArH),6.91-6.69(m,4H,ArH),4.37(s,2H,CH2),3.76(s,2H,CH2),3.38-3.34(s,2H,CH2),2.94(s,2H,CH2),2.81(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C26H22F2N4O3[M]+,476.1660；实际值476.1660。
将100毫克I-44溶于15毫升二氯甲烷和10毫升甲醇的混合溶液中，加入9.4毫克一水氢氧化锂，室温反应3小时，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升乙醚，超生处理，抽滤，干燥，得到白色固体75毫克(I-41-Li)，收率是74.1％。Mp：330～335℃；纯度：96％。I-41-Li：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(ddd,J＝29.0,17.2,7.4Hz,3H),7.44-7.24(m,2H),6.71-6.53(m,2H),6.43(d,J＝7.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.34(s,2H),3.72(s,2H),3.30(s,2H),2.92(s,2H),2.76(s,2H)。
实施例47 N-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-42)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[(1,4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体67毫克(I-42)，收率是19.4％。Mp：129～131℃(CH2Cl2)；纯度：96％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.09(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.81(dt,J＝13.4,6.8Hz,3H,ArH),7.39-7.28(m,1H,ArH),7.04-6.70(m,5H,ArH),4.89-4.73(m,1H,CH),4.50(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H,CH2),4.36(d,J＝7.1Hz,1H,CH2),4.29(s,2H,CH2),4.07-3.77(m,3H,CH2),3.74-3.26(m,5H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C29H24F2N4O5[M]+,546.1715；实际值546.1714。
实施例48 N-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-43)和N-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐(I-43-H2SO4)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体70毫克(I-43)，收率是21.3％。Mp：201～202℃(EtOAc)；纯度：96％。I-43:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.18(s,1H,NH),8.46(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.89-7.70(m,3H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.26-7.26(m,1H,ArH),7.24(s,1H,ArH),6.89(t,J＝9.2Hz,2H,ArH),6.75(s,2H,ArH),5.95(s,2H,CH2),4.27(s,2H,CH2),3.79(s,2H,CH2),3.50(s,2H,CH2),3.33(s,2H,CH2),2.47(d,J＝58.8Hz,4H,CH2)；HR-MS(ESI):m/z理论值C28H25F2N4O4[M+H]+,519.1844；实际值519.1843。
将110毫克I-43溶于2毫升乙醇中，加入12微升浓硫酸，室温反应20分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升乙酸乙酯，超生处理，抽滤，将滤膜上固体再用甲醇溶解，蒸干溶剂，得到白色固体93毫克(I-43-H2SO4)，收率是71.5％。Mp：167～168℃(EtOAc)；纯度：98％。I-43-H2SO4：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:12.54(s,1H),9.71(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),8.03-7.92(m,2H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.09-6.93(m,3H),6.08(s,2H),4.36(s,2H),4.26(s,2H),3.57(d,J＝13.9Hz,1H),3.40(s,1H),3.34(s,1H),3.23(s,1H),3.16-2.83(m,4H)。
实施例49 N-(噻唑-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-44)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-(2-噻唑)哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体54.7毫克(I-44)，收率是18.5％。Mp：209～210℃(EtOAc)；纯度：96％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.13(s,1H,NH),8.52-8.43(m,1H,ArH),7.82(ddd,J＝17.7,10.5,6.3Hz,3H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1Hv),7.22(d,J＝3.7Hz,1H,ArH),6.93(t,J＝9.4Hz,1H,ArH),6.63(d,J＝3.7Hz,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.90(s,2H,CH2),3.54(d,J＝17.9Hz,4H,CH2),3.44(s,2H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C23H19F2N5O2S[M]+,467.1228；实际值467.1212。
实施例50 N-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-45)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[3-(1,2-苯并异噻唑)]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体85.3毫克(I-45)，收率是26.1％。Mp：219～220℃(EtOAc)；纯度：98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.09(s,1H,NH),8.47(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.91-7.75(m,5H,ArH),7.53-7.45(m,1H,ArH),7.42-7.30(m,2H,ArH),6.93(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.29(s,2H,CH2),3.99(s,2H,CH2),3.64-3.57(m,2H,CH2),3.57-3.45(m,4H,CH2)；HR-MS(EI):m/z理论值C27H21F2N5O2S[M]+,517.1384；实际值517.1385。
实施例51 N-(噻唑-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-46)和N-(噻唑-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐(I-46-H2SO4)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[(2-噻唑)甲基]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体64.7毫克(I-46)，收率是21.2％。Mp：109～110℃(CH2Cl2)；纯度：98％。I-46：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.16(s,1H),8.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.87-7.71(m,4H),7.37-7.27(m,2H),6.89(t,J＝9.3Hz,1H),4.27(s,2H),3.95(s,2H),3.82(s,2H),3.36(s,2H),2.63(d,J＝50.9Hz,4H)；HR-MS(EI):m/z理论值C24H21F2N5O2S[M]+,481.1384；实际值481.1382。
将110毫克I-46溶于2毫升乙醇中中，加入12微升浓硫酸，室温反应20分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升乙酸乙酯，超生处理，抽滤，将滤膜上固体再用甲醇溶解，蒸干溶剂，得到白色固体120毫克(I-46-H2SO4)，收率是90.6％。Mp：178～180℃；纯度：96％。I-46-H2SO4：1HNMR(500MHz,DMSO)δ:12.49(s,1H),8.27-8.21(m,1H),7.99-7.78(m,5H),7.47-7.29(m,2H),4.67(s,2H),4.57-4.17(m,6H),3.32-3.03(m,4H)。
实施例52 N-(5-甲基-吡啶-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪(I-47)和N-(5-甲基-吡啶-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐(I-47-HCl)的制备
除了将1-环丙甲酰基哌嗪换成1-[2-(5-甲基)吡啶甲基]哌嗪之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到白色固体54.7毫克(I-47)，收率是18.5％。Mp：195～196℃(CH2Cl2)；纯度：98％。I-47：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ：10.21(s,1H,NH),8.47(dd,J＝22.3,15.0Hz,2H,ArH),7.89-7.74(m,3H,ArH),7.50(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.90(t,J＝9.3Hz,1H,ArH),4.28(s,2H,CH2),3.80(s,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),3.32(s,2H,CH2),2.58(s,2H,CH2),2.45(s,2H,CH2),2.34(s,3H,CH3)；HR-MS(ESI):m/z理论值C27H25F2N5O2Na[M+Na]+,512.1874；实际值512.1904。
将114毫克I-47溶于4毫升二氯甲烷中，通入HCl气体，通气反应5分钟，蒸干溶剂，向残余物中加入6毫升甲醇，蒸干溶剂，得到白色固体118毫克(I-47-HCl)，收率是96.3％。Mp：174℃；纯度：95％。I-47-HCl：1HNMR(400MHz,DMSO)δ：12.55(s,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),8.03-7.92(m,2H),7.86(dd,J＝14.6,7.5Hz,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(dd,J＝12.1,7.6Hz,2H),4.45(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,2H),3.56(s,2H),3.30(s,2H),3.16(d,J＝6.6Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例53 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)的抑制实验
实验方法：
酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)(参照Decker P.发表文献记载的酶联免疫吸附法；参考文献：Decker P.等An improved nonisotopic testto screen a large series of new inhibitor molecules of Poly(ADP-ribose)Polymeraseactivity for therapeutic applications.Clinical Cancer Research,5:1169-1172,1999.)。其原理是将底物组蛋白包被在吸附性的96孔板上，加入PARP-1重组酶、底物NAD+、激活的DNA使PARP-1重组酶发生酶反应，使组蛋白生成产物PAR(聚腺苷二磷酸核糖)，然后加入抗PAR(anti-PAR)的抗体，检测96孔板上所包被的组蛋白上的产物PAR的强度，从而反映出PARP重组酶的活性。
具体方法如下：
1.组蛋白是PARP-1公认的重要底物。将其用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH7.2-7.4)包被96孔酶标板,置37℃摇床过夜；弃去孔中液体。用120μL/孔的PBS-T(含0.1％Tween-20的PBS)洗板5次。于37℃烘箱中干燥。
2.加入NAD+(购自Sigma，终浓度8μM/孔)，DNA(生工合成，100ng/孔)，PARP-1(中科院上海药物研究所，10ng/孔)(用PARP-1酶反应缓冲液稀释，缓冲液含50mMTris(三羟甲基氨基甲烷)，2mM MgCl2,pH8.0)，每孔加入一定稀释浓度(终浓度从10μM开始，10倍稀释6个梯度)10μL的待测化合物，每个浓度设置2个重复，反应体系共100μL/孔(用前述PARP-1酶反应缓冲液补足)，37℃摇床反应1h，设置空白对照孔(不加酶)、阳性对照孔(加入阳性抑制剂，AZD2281，商品名Olaparib，购自LC Laboratories公司)、阴性对照(不加抑制剂)。启动反应，置37℃摇床反应1小时。
3.用PBS-T洗板三遍，加入一抗anti-PAR MAb10H(购自Trevigen，1:4000,用含5μg/mL BSA的PBS-T稀释)，100μL/孔,37℃摇床孵育1h；
4.用PBS-T洗板三遍,加入过氧化物酶标记的二抗(抗兔抗体)(购自JacksonImmunoResearch公司，1:2000,用含5μg/mL BSA的PBS-T稀释)，100μL/孔,37℃摇床反应30分钟；
5.加入2mg/mL的OPD(邻苯二胺盐酸盐)显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应15分钟(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
6.用50μL/孔的2M H2SO4终止反应，用Molecular Devices酶标仪(购自美国分子仪器公司(MDC)，型号为SpectraMax190Microplate Reader(90V to240V))读数，波长490nm测OD值。根据酶标仪自带软件SofeMax Pro计算IC50值。
实验结果：
本发明的化合物对PARP-1的抑制活性数据如表1所示。结果显示本发明所有化合物都对PARP-1有较强的抑制活性，其中半数有效抑制浓度IC50≤10nM的活性化合物有10个，半数有效抑制浓度10nM<IC50≤20nM的活性化合物有14个，半数有效抑制浓度20nM<IC50≤100nM的活性化合物有24个。与阳性对照药物AZD2281相比，有28个本发明化合物抑制PARP-1的活性强于AZD2281。这充分说明本发明化合物是一类强效的PARP-1抑制剂。
表1 对PARP-1的抑制活性(IC50，nM)
实施例54 体外抗肿瘤细胞VC-8(BRCA2-/-)和V79(BRCA2+/+)增殖抑制实验
实验方法：
VC-8(BRCA2-/-)和V79(BRCA2+/+)(来源于莱登大学，或按照文献方法常规培养即得)。将处于对数生长期的细胞分别以90μL/孔接种于96孔培养板(Corning，3599)，37℃、5％CO2条件培养箱(Thermo，3111)培养24小时待细胞贴壁。每孔加入10μL一定稀释浓度的待测化合物，每个浓度设三个重复。并设相应浓度的DMSO溶剂对照(作为阴性对照)及无细胞调零孔(作为空白对照)。加药后将细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时，加入Cell Counting Kit-8(购自DojinDo，CK04)液10μL/孔，继续培养4小时，酶标仪(购自Molecular Devices，SPECTRA MAX190)测OD450nm值，根据酶标仪自带软件SofeMax Pro计算IC50值。
实验结果：
本发明化合物对BRCA2基因突变型肿瘤细胞VC-8(BRCA2-/-)和野生型肿瘤细胞V79(BRCA2+/+)的抑制活性数据如表2所示。结果发现，21个本发明化合物表现出较强的抗肿瘤细胞VC-8(BRCA2-/-)增殖抑制活性(IC50<1000nM)和良好的对肿瘤细胞V79(BRCA2+/+)的选择性(SIV79/VC-8>10)。与阳性对照药物AZD2281相比，有8个本发明化合物抑制肿瘤细胞VC-8(BRCA2-/-)增殖抑制活性和对肿瘤细胞V79(BRCA2+/+)的选择性均优于AZD2281。这一方面证实本发明化合物是一类具有较强抗肿瘤活性的化合物，另一方面也说明，本发明化合物对BRCA2基因突变型肿瘤细胞更加敏感，间接证实其发挥抗肿瘤效应是靶向PARP-1。
表2 抗肿瘤细胞VC-8(BRCA2-/-)和V79(BRCA2+/+)增殖的活性数据(IC50，nM)
实施例55 体外抗肿瘤细胞MDA-MB-436(BRCA1-/-)增殖抑制实验
实验方法：同实施例54，BRCA1基因突变型肿瘤细胞MDA-MB-436(BRCA1-/-)(购自美国ATCC)。
实验结果：
本发明化合物对BRCA1基因突变型肿瘤细胞MDA-MB-436(BRCA1-/-)的抑制活性数据如表3所示。结果发现，13个本发明化合物表现出较强的抗肿瘤细胞MDA-MB-436(BRCA1-/-)增殖抑制活性(IC50<1000nM)。与阳性对照药物AZD2281相比，有11个本发明化合物抑制肿瘤细胞MDA-MB-436(BRCA1-/-)增殖抑制活性优于AZD2281。这一方面证实本发明化合物是一类具有较强抗肿瘤活性的化合物，另一方面也说明，本发明化合物对BRCA1基因突变型肿瘤细胞比较敏感。
表3. 抗肿瘤细胞MDA-MB-436(BRCA1-/-)增殖的活性数据(IC50，nM)
实施例56 对人乳腺癌MDA-MB-436(BRCA1-/-)裸小鼠皮下移植瘤的治疗作用
实验方法：
人乳腺癌MDA-MB-436细胞株购自中科院上海药物研究所。
用该细胞株接种裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106/只，形成移植瘤后再在裸小鼠体内传1代后使用。取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤平均体积生长至150-165mm3后动物随机分组。受试化合物按不同剂量，每天口服给药一次，连续给药21天。阳性对照药物AZD228130mg/kg，每天口服给药一次，连续给药21天。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
实验结果：
本发明化合物I-10-HCl、I-11-HCl、I-33-HCl，对人乳腺癌MDA-MB-436(BRCA1-/-)裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用数据如表4和图1所示。结果发现，对于阳性对照药物AZD2281相同剂量组(30mg/kg)，本发明3个化合物的体内抗肿瘤效果均优于AZD2281(T/C<43.67％)。在10mg/kg剂量组，本发明2个化合物(I-10-HCl和I-11-HCl)的体内抗肿瘤效果明显优于AZD2281(T/C<43.67％)，甚至当剂量降至1mg/kg时，本发明1个化合物(I-11-HCl)的体内抗肿瘤效果也基本和AZD2281相当(T/C＝48.19％)。这充分证实本发明化合物是一类具有强效体内抗肿瘤活性的化合物。进一步在3个本发明化合物体内抗肿瘤实验过程中，小鼠的体重没有出现任何体重降低的现象(见图2)，这也初步证实，本发明化合物具有较低的毒副作用。
表4. 对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的实验治疗作用
*p<0.05 **p<0.001
产业上利用的可能性
本发明化合物制备工艺简单、生产成本低，在和肿瘤发生、发展密切相关的受体聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制实验，肿瘤细胞VC-8(BRCA2-/-)、V79(BRCA2+/+)和MDA-MB-436(BRCA1-/-)增殖抑制实验，以及人乳腺癌MDA-MB-436(BRCA1-/-)裸小鼠皮下移植瘤的治疗实验中均显示出良好的阳性结果，因此不但有望开发成靶向PARP的单药治疗BRCA基因缺陷型肿瘤药物，还可以与现有抗肿瘤化疗药物组合方式使用于抗肿瘤治疗中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，
式中，R1为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基-磺酰基、
其中，R2为C3-C6环烷基、C1-C6烷基、取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基；
R3为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、C3-C6环烷基；
其中，所述杂芳环基或杂环基含有1至3个选自N、O、S的杂原子；所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、-O-(CH2)n-O-；其中，n为1-3之间的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，
所述芳环基选自下组：苯基、萘基；和/或
所述5～6元杂芳环基选自下组：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；和/或
所述苯并5～6元杂芳环基选自下组：苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；和/或
所述5～6元杂环基选自下组：吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基；和/或
所述苯并5～6元杂环基选自下组：苯并二氧六环、苯并二氧五环；和/或
所述C1-C6烷基选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；和/或
所述C3-C6环烷基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其在药学上可接受的盐选自下组：
N-环丙甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-乙酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苯甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-丁基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-乙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苯基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-环丙甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(四氢呋喃-2甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(吗啉-4-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-吡啶基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲}哌嗪盐酸盐；
N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐；
N-(甲烷磺酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(羟乙基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-丙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-溴-嘧啶-2-基]-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-溴苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-氯-2-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-氰基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-氯-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3-氯-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苄基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-苄基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(吡啶-3-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(吡啶-3-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(5-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐；
N-(4-甲基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-碘-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(6-乙氧基-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(6-甲氧基-哌啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪锂盐；
N-(3-叔丁氨甲酰基-吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(4-甲基苯甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(2-羟基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪锂盐；
N-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(3,4-亚甲二氧基苯甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(噻唑-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(噻唑-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(噻唑-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪硫酸盐；
N-(5-甲基-吡啶-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；
N-(5-甲基-吡啶-2-甲基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，还包含其它的抗肿瘤药物。
6.如权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求4所述药物组合物在制备聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂中的应用。
7.如权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求4所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为PARP抑制剂类抗肿瘤药物。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为BRCA基因相关的肿瘤；和/或所述肿瘤选自下组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将化合物VIII和N-R1-哌嗪进行反应，从而得到式I化合物；
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