CN105820126A - 一种奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥拉帕尼的制备方法，以5‑(溴甲基)‑2‑氟苯甲酸甲酯为原料，与儿茶酚硼烷进行硼酸化反应得到化合物3；化合物3经铃木偶联反应得到化合物5；化合物5经水解反应得到化合物6；化合物6在CDI催化剂的作用下，与化合物7反应得到奥拉帕尼。本发明原料易得，路线短，操作及后处理简单，其各步反应条件温和，各步反应收率均达到90％以上，总收率由现有技术的49％提高到82.3％，纯度高，对环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美国由Astrazeneca研发的一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪结构式为：
文献J.Med.Chem.，2008，51：6581-6591报道了奥拉帕尼及其类似物合成研究，中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)以邻羧基苯甲醛为原料，先与亚磷酸二甲酯反应，得到产物再和2-氟-5-甲酰基苯腈反应生成中间体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(III)，该中间体在碱性条件下氰基水解成羧基，并水合肼进行环合得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)。中间体(IV)再与1-环丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奥拉帕尼(I)。该路线长，反应时间长，收率低，不适合工业化生产。
该路线中2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(III)，氰基水解成羧基与水合肼环合在一步反应完成，得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)，在实际制备过程中会有氰基水解不完全的副产物和水合肼环合不完全的副产物，收率和纯度低，不利于奥拉帕尼药物的制备和临床应用。
该路线中间体(IV)与1-环丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奥拉帕尼(I)，反应时间长，收率低(65％)，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产。
整个反应路线如下：
二、中国专利CN 101528714报道了另外一条合成路线，中间体(IV)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸与1-叔丁氧羰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到中间体4-[2-氟-5-(4-氧代-3.4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(V)，然后在酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再与环丙基甲酰氯反应得到奥拉帕尼(I)。该路线比较长，同时在制备中间体V时也采用O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行反应，原料成本比较高，不利于工业化生产。反应路线如下：
南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》报道，
中间体(IV)经草酰氯酰化得到酰氯中间体，再与1-环丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化下得到目标产物奥拉帕尼，但收率比较低(48％)。
中国专利CN1788000报道了以苯酞与2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇钠条件下反应得到5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯腈，然后氢氧化钠条件下氰基水解成羧基，得到2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸和5-[2-(2-羧基苯基)-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接着与水合肼反应得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)。该路线中氰基水解得到两个产物，虽然经水合肼反应后都能得到中间体(IV)，但反应不好监控，不利于大生产控制。反应式见下式：
综述上述路线，在制备奥拉帕尼的过程中存在如下缺陷：路线长，收率低，过程不易控制，副产物多。因此，本方法成功的改变了上述路线的缺陷，提供一种新的合成路线，以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯为原料，经硼酸化反应、偶联反应、水解、胺解反应得到奥拉帕尼。本发明原料易得，路线短，操作及后处理简单，其各步反应条件温和，各步反应收率均达到90％以上，总收率由现有技术的49％提高到82.3％，纯度高，对环境友好，适合工业化生产。
发明内容
为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种奥拉帕尼的制备方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)为原料，与儿茶酚硼烷(化合物2)在镁、三乙胺的作用下进行硼酸化反应，再经盐酸酸化得到化合物3；
2)化合物3在催化剂的作用下与化合物4经铃木偶联反应得到化合物5；
3)化合物5加NaOH水解反应得到化合物6；
4)化合物6在催化剂的作用下，与化合物7反应得到奥拉帕尼(化合物8)；其合成路线如下：
作为优选的，步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)、儿茶酚硼烷(化合物2)、镁、三乙胺的反应摩尔比为1:1-3:0.1-0.3:1-2，反应温度为60-70℃。
作为优选的，步骤2)中，所述催化剂为PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)。
作为优选的，步骤2)中，所述催化剂的摩尔用量为化合物4的5％-10％。
作为优选的，步骤2)中，化合物3、化合物4的反应摩尔比为1:1。
作为优选的，步骤3)中，所述NaOH的摩尔用量为化合物5的2-3倍。
作为优选的，步骤4)中，所述催化剂为CDI。
作为优选的，步骤4)中，反应溶剂为四氢呋喃；化合物6、化合物7、催化剂的摩尔比为1:1-1.2:1。
相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：
1)提供了一种新的合成路线，路线短，操作及后处理简单，其各步反应条件温和，各步反应收率均达到90％以上，总收率提高到82.3％，纯度高，对环境友好，适合工业化生产。
2)本发明以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯为原料，经硼酸化反应、偶联反应得到中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(化合物5)，经过水解即可得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸，无需形成现有技术的中间体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈，避免了氰基水解不完全的副产物和水合肼环合不完全的副产物，反应条件温和易控，收率提高到86.6％。
3)反应步骤4)中，以CDI为催化剂，以四氢呋喃为反应溶剂，控制化合物6、化合物7、催化剂的摩尔比为1:1-1.2:1，避免了现有技术中在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奥拉帕尼，反应时间长，收率低(65％)，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产的缺陷，也避免了现有技术经草酰氯酰化得到酰氯中间体，再与1-环丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化下得到目标产物奥拉帕尼，收率比较低(48％)的缺陷，反应条件温和易控、收率高(95％)且后处理简单。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1-1：化合物3的合成
将镁(2.4g，0.1mol)、三乙胺(59g，1mol)和化合物2(359.7g，3mol)加入到5L四氢呋喃中。加入化合物1(247g，1mol)，加热至60℃，搅拌2h，反应完成后，减压蒸馏除去四氢呋喃。然后用的0.1M盐酸溶液将溶液酸化至pH为1，乙醚萃取，合并有机相，有机相以无水MgSO4干燥，抽滤，真空干燥，得化合物3(197g，0.93mol)，收率为93％，HPLC纯度99.5％。
实施例1-2：化合物3的合成
将镁(4.8g，0.2mol)、三乙胺(82.6g，1.4mol)和化合物2(155.9g，1.3mol)加入到5L乙腈中。加入化合物1(247g，1mol)，加热至65℃，搅拌2h，反应完成后，减压蒸馏除去四氢呋喃。然后用的0.1M盐酸溶液将溶液酸化至pH为1，乙醚萃取，合并有机相，有机相以无水MgSO4干燥，抽滤，真空干燥，得化合物3(201g，0.95mol)，收率为95％，HPLC纯度99.8％。
实施例1-3：化合物3的合成
将镁(7.2g，0.3mol)、三乙胺(118g，2mol)和化合物2(120g，1mol)加入到5L四氢呋喃中。加入化合物1(247g，1mol)，加热至70℃，搅拌2h，反应完成后，减压蒸馏除去四氢呋喃。然后用的0.1M盐酸溶液将溶液酸化至pH为1，乙醚萃取，合并有机相，有机相以无水MgSO4干燥，抽滤，真空干燥，得化合物3(195g，0.92mol)，收率为92％，HPLC纯度99.5％。
实施例2-1：化合物5的合成
向反应瓶中加入化合物4(167.9g，0.93mol)、甲醇(2.5L)、碳酸钠(196.4g，1.85mol)、水(2.5L)、化合物3(实施例1-1制备的，197g，0.93mol)和PdCl2(PPh3)2(0.093mol)，氮气置换3次，回流反应4h。趁热抽滤，滤饼以热甲醇淋洗。合并滤液，控温20℃以下，滴加浓盐酸(250ml)调至PH 1～2。抽滤，用水淋洗，滤饼用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打浆，过滤，滤饼干燥，得化合物5(277.9g，0.89mol)，收率为96％，HPLC纯度99.6％。
实施例2-2：化合物5的合成
向反应瓶中加入化合物4(171.6g，0.95mol)、甲醇(2.5L)、碳酸钠(196.4g，1.85mol)、水(2.5L)、化合物3(实施例1-2制备的，201g，0.95mol)和Pd(PPh3)4(0.0475mol)，氮气置换3次，回流反应4h。趁热抽滤，滤饼以热甲醇淋洗。合并滤液，控温20℃以下，滴加浓盐酸(250ml)调至PH 1～2。抽滤，用水淋洗，滤饼用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打浆，过滤，滤饼干燥，得化合物5(287.3g，0.92mol)，收率为97％，HPLC纯度99.8％。
实施例2-3：化合物5的合成
向反应瓶中加入化合物4(166.1g，0.92mol)、甲醇(2.5L)、碳酸钠(196.4g，1.85mol)、水(2.5L)、化合物3(实施例1-3制备的，195g，0.92mol)和PdCl2(dppf)(0.0644mol)，氮气置换3次，回流反应4h。趁热抽滤，滤饼以热甲醇淋洗。合并滤液，控温20℃以下，滴加浓盐酸(250ml)调至PH 1～2。抽滤，用水淋洗，滤饼用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打浆，过滤，滤饼干燥，得化合物5(274.8g，0.88mol)，收率为96％，HPLC纯度99.7％。
实施例3-1：化合物6的合成
向反应瓶中加入化合物5(实施例2-1制备的，277.9g，0.89mol)、1.5LTHF、1.5L水和1.78mol的NaOH，室温搅拌2-3小时后，减压浓缩除去THF。向反应瓶中缓慢滴加2L浓盐酸(1mol/L)，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水洗，干燥，得化合物6(244.6g，0.82mol)，收率为92％，HPLC纯度99.4％。
实施例3-2：化合物6的合成
向反应瓶中加入化合物5(实施例2-2制备的，287.3g，0.92mol)、1.5LTHF、1.5L水和2.3mol的NaOH，室温搅拌2-3小时后，减压浓缩除去THF。向反应瓶中缓慢滴加2L浓盐酸(1mol/L)，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水洗，干燥，得化合物6(256.5g，0.86mol)，收率为93％，HPLC纯度99.5％。
实施例3-3：化合物6的合成
向反应瓶中加入化合物5(实施例2-3制备的，274.8g，0.88mol)、1.5LTHF、1.5L水和2.64mol的NaOH，室温搅拌2-3小时后，减压浓缩除去THF。向反应瓶中缓慢滴加2L浓盐酸(1mol/L)，逐渐析出固体，滴毕继续降温下搅拌2h，抽滤，滤饼用水洗，干燥，得化合物6(241.6g，0.81mol)，收率为92％，HPLC纯度99.3％。
实施例4-1：奥拉帕尼(化合物8)的合成
向反应瓶中加入化合物6(实施例3-1制备的，244.6g，0.82mol)、CDI(132.96g，0.82mol)、1.6LTHF，搅拌0.5h后加入化合物7(126.45g，0.82mol)室温反应3h，反应结束后，加水淬灭反应，减压蒸除THF，剩余物加入乙酸乙酯溶解，分出有机相，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得奥拉帕尼(334.5g，0.77mol)，收率为94％，HPLC纯度99.5％。
实施例4-2：奥拉帕尼(化合物8)的合成
向反应瓶中加入化合物6(实施例3-2制备的，256.5g，0.86mol)、CDI(139.45g，0.86mol)、1.6LTHF，搅拌0.5h后加入化合物7(138.8g，0.90mol)室温反应3h，反应结束后，加水淬灭反应，减压蒸除THF，剩余物加入乙酸乙酯溶解，分出有机相，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得奥拉帕尼(356.3g，0.82mol)，收率为95％，HPLC纯度99.8％。
实施例4-3：奥拉帕尼(化合物8)的合成
向反应瓶中加入化合物6(实施例3-3制备的，241.6g，0.81mol)、CDI(131.34g，0.81mol)、1.6LTHF，搅拌0.5h后加入化合物7(149.58g，0.97mol)室温反应3h，反应结束后，加水淬灭反应，减压蒸除THF，剩余物加入乙酸乙酯溶解，分出有机相，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得奥拉帕尼(325.8g，0.75mol)，收率为93％，HPLC纯度99.4％。
Claims (8)
1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)为原料，与儿茶酚硼烷(化合物2)在镁、三乙胺的作用下进行硼酸化反应，再经盐酸酸化得到化合物3；
2)化合物3在催化剂的作用下与化合物4经铃木偶联反应得到化合物5；
3)化合物5加NaOH水解反应得到化合物6；
4)化合物6在催化剂的作用下，与化合物7反应得到奥拉帕尼(化合物8)；其合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)、儿茶酚硼烷(化合物2)、镁、三乙胺的反应摩尔比为1:1-3:0.1-0.3:1-2，反应温度为60-70℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述催化剂为PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述催化剂的摩尔用量为化合物4的5％-10％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，化合物3、化合物4的反应摩尔比为1:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述NaOH的摩尔用量为化合物5的2-3倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述催化剂为CDI。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应溶剂为四氢呋喃；化合物6、化合物7、催化剂的摩尔比为1:1-1.2:1。
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107162985A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-09-15 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物及其制备方法 |
| CN107266370A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-10-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
| CN107325055A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 |
| WO2018038680A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Processes for preparing olaparib |
| CN108129397A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-08 | 北京耀诚惠仁科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的合成方法 |
| CN109535082A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-29 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
| CN110078671A (zh) * | 2019-06-02 | 2019-08-02 | 江苏君若医药有限公司 | 奥拉帕尼的制备方法 |
| CN113234024A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-08-10 | 北京迈索化学技术有限公司 | 一种奥拉帕利的制备新方法 |
| CN114685374A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 山东道一医药科技有限公司 | 一种合成奥拉帕尼的新工艺 |
| CN115448886A (zh) * | 2022-10-11 | 2022-12-09 | 福建福瑞明德药业有限公司 | 一种奥拉帕利的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1788000A (zh) * | 2003-03-12 | 2006-06-14 | 库多斯药物有限公司 | 酞嗪酮衍生物 |
| US20110282090A1 (en) * | 2008-11-17 | 2011-11-17 | Universite De Nice Sophia Antipolis | Process for preparing boronic acids and esters in the presence of magnesium metal |
| CN103172619A (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-26 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苄基)-1(2h)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN104003940A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-27 | 华东理工大学 | 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途 |
| CN105085407A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 |
| CN105085408A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼中间体的制备方法 |
-
2016
- 2016-05-12 CN CN201610319205.5A patent/CN105820126B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1788000A (zh) * | 2003-03-12 | 2006-06-14 | 库多斯药物有限公司 | 酞嗪酮衍生物 |
| US20110282090A1 (en) * | 2008-11-17 | 2011-11-17 | Universite De Nice Sophia Antipolis | Process for preparing boronic acids and esters in the presence of magnesium metal |
| CN103172619A (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-26 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苄基)-1(2h)-2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN104003940A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-27 | 华东理工大学 | 2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途 |
| CN105085407A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 |
| CN105085408A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼中间体的制备方法 |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019524827A (ja) * | 2016-08-24 | 2019-09-05 | サイノファーム タイワン，リミティド | オラパリブの製造方法 |
| CN109563080B (zh) * | 2016-08-24 | 2021-07-30 | 台湾神隆股份有限公司 | 奥拉帕尼的制备方法 |
| JP6997172B2 (ja) | 2016-08-24 | 2022-01-17 | サイノファーム タイワン，リミティド | オラパリブの製造方法 |
| WO2018038680A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Processes for preparing olaparib |
| IL264143B (en) * | 2016-08-24 | 2021-10-31 | Scinopharm Taiwan Ltd | Processes for preparing olaparib |
| US10100017B2 (en) | 2016-08-24 | 2018-10-16 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Processes for preparing olaparib |
| TWI639593B (zh) * | 2016-08-24 | 2018-11-01 | 台灣神隆股份有限公司 | 製備奧拉帕尼的方法 |
| CN109563080A (zh) * | 2016-08-24 | 2019-04-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 奥拉帕尼的制备方法 |
| EP3504196A4 (en) * | 2016-08-24 | 2020-01-22 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF OLAPARIB |
| CN107162985A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-09-15 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物及其制备方法 |
| CN107266370A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-10-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
| CN107325055A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 |
| CN108129397B (zh) * | 2018-02-11 | 2020-11-06 | 北京耀诚惠仁科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的合成方法 |
| CN108129397A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-06-08 | 北京耀诚惠仁科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的合成方法 |
| CN109535082A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-29 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
| CN110078671A (zh) * | 2019-06-02 | 2019-08-02 | 江苏君若医药有限公司 | 奥拉帕尼的制备方法 |
| CN114685374A (zh) * | 2020-12-28 | 2022-07-01 | 山东道一医药科技有限公司 | 一种合成奥拉帕尼的新工艺 |
| CN114685374B (zh) * | 2020-12-28 | 2024-04-12 | 山东道合药业有限公司 | 一种合成奥拉帕尼的新工艺 |
| CN113234024A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-08-10 | 北京迈索化学技术有限公司 | 一种奥拉帕利的制备新方法 |
| CN115448886A (zh) * | 2022-10-11 | 2022-12-09 | 福建福瑞明德药业有限公司 | 一种奥拉帕利的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |