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CN101679378A - 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑 - Google Patents

用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑 Download PDF

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CN101679378A
CN101679378A CN200880021047A CN200880021047A CN101679378A CN 101679378 A CN101679378 A CN 101679378A CN 200880021047 A CN200880021047 A CN 200880021047A CN 200880021047 A CN200880021047 A CN 200880021047A CN 101679378 A CN101679378 A CN 101679378A
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CN
China
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compound
ring
cancer
independently
phenyl
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CN200880021047A
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English (en)
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J·司徒德雷
J·戈雷克
C·戴维斯
M·莫缇摩尔
D·鲁宾逊
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含这些化合物的药学上可接受的组合物，以及在治疗不同疾病、病症和障碍中使用所述化合物和组合物的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

Description

用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
技术领域
[0000]本发明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，使用所述化合物和组合物治疗不同障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。
背景技术
[0001]Aurora蛋白是三种相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、-B和-C)的家族，它们对于通过细胞周期的分裂期的进程是必需的。特别地，Aurora-A在中心体成熟和分离、有丝分裂纺锤体的形成和染色体的可靠分离中发挥决定性作用。Aurora-B是一种染色体信使蛋白，其在调节赤道板上的染色体的比对、纺锤体组装检测点和胞质分裂的修正完成中发挥中心性作用。
[0002]已在一系列人类癌症中观察到Aurora-A、-B或-C的过表达，所述癌症包括结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌和侵袭性导管腺癌。
[0003]许多研究已证实，Aurora-A或-B在人类癌细胞中的缺失或被siRNA、显性负相抗体或中和抗体的抑制中断了通过具有4N DNA的细胞的蓄积的有丝分裂的进展，并且在某些情况下接着会核内复制和细胞死亡。
[0004]Aurora激酶是有吸引力的靶，因为它们与众多人类癌症以及它们在这些癌症细胞增生中所发挥的作用有关。因此，存在对抑制Aurora激酶的化合物的需要。
发明概述
[0005]本发明提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制剂的化合物及其药学上可接受的组合物。这些化合物由式I表示：
Figure A20088002104700111
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文中所定义。
[0006]这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于体外、体内和离体抑制激酶。这些用途包括治疗或预防骨髓增生性障碍以及增生性障碍例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤和癌症。其它用途包括研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由此类激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评价新型激酶抑制剂。
发明详述
[0007]本发明实施方式提供式I化合物：
Figure A20088002104700112
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CRX；
条件是当X3是CRX时，X1和X2中仅一个是N；和条件是X1、X2和X3中至少一个是N；
Ht是噻唑或吡唑，其中各环任选独立地被R2和R2′取代；
Q是-O-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-或-C(R′)2-；
RX是H或F；
RY是-Z-R10；
R1是T-(环D)；
环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有1-4个选自O、N和S的环杂原子；环D可以任选与环D′稠合；
环D′是5-8元芳族的、部分饱和或完全不饱和的环，含有0-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；
环D和环D′各自独立任选地被0-4次出现的氧代或-W-R5取代；
各T独立地是C1-4亚烷基链或是不存在；
R2是H、C1-3烷基或环丙基；
R2′是H；
各Z和W独立地是键或C1-10亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多6个亚甲基单元任选被V替代；
各V选自-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-；
各R5独立地是-R、-卤代、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
各R是氢、C1-6脂族基、C6-10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有4-10个环原子的杂环基环；其中所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；R是任选被0-6个R9取代；
各R4是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；
各R6独立地是氢或C1-6烷基；
各R7独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；或同一氮上的2个R7与该氮一起形成任选取代的4-8元杂环基或杂芳基环，含有选自氮、氧或硫的1-4个杂原子；
各R9是-R′、-卤代基、-OR′、-C(＝O)R′、-CO2R′、-COCOR′、COCH2COR′、-NO2、-CN、-S(O)R′、-S(O)2R′、-SR′、-N(R′)2、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-OC(＝O)R′、-N(R′)COR′、-N(R′)CO2(C1-6脂族基)、-N(R′)N(R′)2、-N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)SO2R′、-OC(＝O)N(R′)2、＝NN(R′)2、＝N-OR′或＝O；
各R10是4-元杂环，含有1个选自O、N和S的杂原子；各R10任选被0-6次出现的J取代；
各J独立地是R、-卤代、-OR、氧代、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR”)2；或
同一原子或不同原子上的2个J基团与它们所键连的原子一起形成3-8元饱和、部分饱和或不饱和的环，具有选自O、N或S的0-2个杂原子；其中由2个J基团所形成的环上的1-4个氢原子任选被卤代、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)替代；或在环上的2个氢原子任选被氧代或螺-连接的C3-4环烷基取代；其中所述C1-3烷基任选被1-3个氟取代；
各R′独立地是氢或C1-6脂族基；或两个R′与它们所键连的原子一起形成3-6元碳环基或3-6元杂环基，含有选自O、N和S的0-1个杂原子；和
各R”独立地是H或C1-2烷基。
[0008]在某些实施方式中，X1是N。在另外的实施方式中，X1是CH。在某些实施方式中，X2是N。在另外的实施方式中，X2是CH。在某些实施方式中，X3是CRX。在另外的实施方式中，X3是N。在某些实施方式中，X1、X2和X3都是N。在另外的实施方式中，X1是N，X2是CH和X3是CRx。在还另外的实施方式中，X1是CH，X2是N和X3是CRx。在某些实施方式中，X1是N，X2是CH和X3是N。在另外的实施方式中，X1是CH，X2是CH和X3是N。
[0009]某些实施方式提供式I-a到I-f的化合物，其中各变量如本文所定义。
[0010]在本发明的一个方面，Ht是其中各环任选独立地被R2和R2′取代。在某些实施方式中，Ht是
Figure A20088002104700143
[0011]在某些实施方式中，Q是-S-。在另外的实施方式中，Q是O。在还另外的实施方式中，Q是-C(＝O)-。在某些实施方式中，Q是-C(R′)2-。
[0012]在某些实施方式中，R2是H或C1-3烷基。
[0013]在另一实施方式中，环D是5-6元单环芳基或杂芳基环。在某些实施方式中，环D是6-元单环芳基或杂芳基环。在某些实施方式中，环D与环D′稠合。
[0014]在本发明的一方面，环D-D′是8-12元二环芳基或杂芳基，含有选自氮、氧或硫的1-5个杂原子。
[0015]在某些实施方式中，环D-D′是6:6环系。在某些实施方式中，环D-D′是喹啉。
[0016]在另外的实施方式中，环D-D′是6:5环系。在某些实施方式中，所述6:5环系含有2个氮原子。在某些实施方式中，环D-D′是苯并咪唑、吲唑或咪唑并吡啶环。在另外的实施方式中，环D-D′是苯并咪唑环。
[0017]在本发明的另一方面，环D是5-6元单环芳基或杂芳基环；和其中D不与D′稠合。
[0018]在某些实施方式中，环D是苯基。在一种实施方式中，环D是苯基，其中所述苯基独立地被1或2个选自-卤代和-N(R7)CO2(C1-6脂族基)的取代基取代。在另一实施方式中，环D是苯基，其中所述苯基独立地被-F和-NHCO2(C1-3脂族基)取代。在又一实施方式中，环D是苯基，其中所述苯基独立地被-F和-NHCO2(环丙基)取代。在一种实施方式中，环D是
Figure A20088002104700151
[0019]在另外的实施方式中，环D是吡啶基。
[0020]在某些实施方式中，T是不存在。
[0021]在某些实施方式中，RY是-Z-R10。
[0022]在另外的实施方式中，Z是不存在。在某些实施方式中，Z是C1-6亚烷基链，其中Z的1-2个亚甲基单元任选被O、-N(R6)-或S取代。在另外的实施方式中，Z是C1-4亚烷基链。
[0023]在本发明的一方面，R10是任选取代的氮杂环丁烷。在某些实施方式中，RY由式i表示：
Figure A20088002104700152
[0024]在另外的实施方式中，RY由式ii-a表示：
Figure A20088002104700153
R11是H或C1-3脂族基。
[0025]出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook of Chemistry and Physics，第75版进行确定。另外，有机化学的一般原理描述于本领域技术人员已知的资料中，包括，例如，″Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和”March′s Advanced OrganicChemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，JohnWiley & Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
[0026]如本文所述，明确说明的原子的数目范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。
[0027]如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如上文一般性描述的那些，或者由本发明的特定类、亚类、种示例的那些。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，前面是否有“任选”，指在给定结构中的氢原子团被所指明的基团替换。除非另有说明，任选取代的基团可在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且当在任意给定结构中有多于一个位置可被多于一个选自特定组的取代基取代时，在每一个位置上的取代基可以相同或者不同。本发明考虑的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
[0028]如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测并优选其回收、纯化的条件和用于本文公开的一个或多个目的时基本不变化的化合物。在一些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当维持于40℃或更低的温度，无水份或其它化学反应性条件至少一周时基本不变化的化合物。
[0029]如本文所用，术语“脂肪族化合物”或“脂肪族基团”等表示未分支或分支的、直链或环状、取代或未取代的烃，其是完全饱和的或者含有一个或多个具有与分子剩余部分连接的单一点的不饱和单元。适当的脂肪族基团包括但不限于线性或分支、取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
[0030]术语“环脂肪族化合物”(或“碳环”或“碳环基”或“环烷基”等)是指单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，其是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是其不是芳香族的，其具有与分子剩余部分连接的单一点，在所述分子中的所述二环环系中的任何单独环具有3-7个成员。适当的环脂肪族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
[0031]如本文所用，术语“烷基”表示未分支或分支的、直链烃，其是完全饱和的，并具有与分子剩余部分连接的单一点。烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基和仲丁基。
[0032]术语“环烷基”是指单环烃，其是完全饱和的，并具有与分子剩余部分连接的单一点。适宜的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基和环戊基。
[0033]在本发明的化合物中，环包括线性稠合环、桥接环或螺环。桥接环脂肪族基团的实例包括但不限于二环[3.3.2]癸烷、二环[3.1.1]庚烷和二环[3.2.2]壬烷。
[0034]如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环化合物”等表示非芳香的单环或二环，其中一个或多个环成员独立地选自杂原子。在一些实施方式中，所述“杂环”、“杂环基”或“杂环族”基团具有3-10个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且系统中的各环含有3-7个环成员。桥接杂环的实例包括但不限于7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷。
[0035]适当的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二硫杂环己烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0036]如本文所用，术语“Ht”与“Het”和
Figure A20088002104700181
可互换。
[0037]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0038]术语“芳基”是指具有总计5-12个环成员的单环或二环，其中在系统中的至少一个环是芳族的，并且其中系统中的各环含有3-7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”还指如下文所定义的杂芳基环系。
[0039]术语“杂芳基”是指具有总计5-12个环成员的单环或二环，其中在系统中的至少一个环是芳族的，在系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中系统中的各环含有3-7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基团”互换使用。适当的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0040]如本文所用，术语“不饱和”表示具有一个或多个不饱和单元的部分。
[0041]术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[0042]如本文所用，术语”保护基团”是指用于暂时阻断多官能化合物中的一个或多个希望反应位点的基团。在某些实施方式中，保护基团具有以下特征中的一个或多个，或者优选具有所有以下的特征：a)以高收率选择性反应以得到被保护的底物，其对在一个或多个其它反应位点发生的反应是稳定的；以及b)可通过不攻击再生官能团的试剂以高收率选择性除去。示例性保护基团详细描述于Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，John Wiley & Sons，New York：1999和此书的其它版本中，其全部内容通过引用并入本文。如本文所用，术语”氮保护基团”是指用于暂时阻断多官能化合物中的一个或多个希望的氮活性位点的基团。优选的氮保护基团也具有上文例举的特征，并且某些示例性氮保护基团也详细描述于Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，JohnWiley & Sons，New York：1999的第7章中，其全部内容通过引用并入本文。
[0043]除非另外指出，本文描述的结构还表示包括此结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明的范围之内。
[0044]除非另外指出，本发明的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。如熟练的从业者所理解的，吡唑基团可以不同方式表示。例如，如所示结构也代表其它可能的互变异构体，如
Figure A20088002104700192
同样，如
Figure A20088002104700193
所示结构也代表其它可能的互变异构体，如
Figure A20088002104700201
[0045]除非另外指出，取代基可围绕任何可旋转的键自由旋转。例如，如所示的取代基也代表
Figure A20088002104700203
同样，如
Figure A20088002104700204
所示的取代基也代表
Figure A20088002104700205
[0046]另外，除非另外指出，本文描述的结构还表示包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有除由氘或氚替换氢或由13C-或14C-富集的碳替换碳的本发明结构的化合物在本发明的范围之内。这类化合物可用作，例如生物测定中的分析工具或探针。
[0047]本发明的化合物可根据本说明书使用本领域普通技术人员通常已知的步骤制备。那些化合物可通过已知的方法分析，所述方法包括但不限于LCMS(液相色谱法质谱法)和NMR(核磁共振)。应当理解，下文所示的具体条件仅仅是实例，并且不表示限制可用于制备本发明化合物的条件的范围。此外，本发明还包括根据本说明书对于本领域技术人员是显而易见的用于制备本发明的化合物的条件。除非另有说明，下列方案中的所有变量都是如本文定义的。
[0048]使用下列缩写：
HPLC是高效液相色谱
LCMS是液相色谱质谱
1H NMR是核磁共振
方案I
Figure A20088002104700211
[0049]上述方案I表示制备本发明化合物的一般方法，其中X1是N、X2是CH和X3是CRx。在上述方案中，LG1是Cl或NO2；LG2是Cl或Br。
方案II
Figure A20088002104700212
[0050]上述方案II表示制备本发明化合的一般方法，其中X1是CH、X2是N和X3是CRx。在上述方案中，LG1是Cl或NO2；LG2是Cl或Br。
方案III
Figure A20088002104700221
[0051]上述方案III表示制备本发明化合的一般方法，其中X1、X2和X3是N。
[0052]有三种主要基团要加入三嗪原料。添加这些基团的顺序可变化。所牵涉的三种主要反应是：加入氮杂环丁烷、加入氨基杂芳基和加入-Q-R1。氮杂环丁烷、氨基杂芳基和-Q-R1可以以各种不同顺序加入。例如，氨基-杂芳基可首先添加，随后添加氮杂环丁烷，并且最后添加-Q-R1。或者另选地，首先发生-Q-R1的添加，随后添加氨基杂芳基，并且最后添加氮杂环丁烷。熟练的从业者将理解上文所示的不同反应。
[0053]在上述方案中，LG2是Cl或Br。
方案IV
Figure A20088002104700231
[0054]上述方案IV表示制备本发明化合的一般方法，其中X1是CH、X2是N和X3是N。
方案V
Figure A20088002104700232
[0055]上述方案V表示制备本发明化合的另一种一般方法，其中X1是CH，X2是N和X3是N。在上述方案V中，最后两个步骤的顺序可以颠倒。例如，可以将氨基杂芳基在加入HQ-R1之前加入。
[0056]另外，本发明化合物可以按照WO2002/057259中所示的方法来制备，通过引用并入其内容。
[0057]因此，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法。
[0058]用于评估本发明化合物的活性的方法(例如激酶测定法)在本领域中是已知的，并且也描述于阐述的实施例中。
[0059]所述化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性可在体外、在体内或在细胞系中测定。体外测定法包括测定活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的测定法。其它的体外测定法量化抑制剂结合蛋白激酶的能力，并且可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/激酶复合物，以及测定结合的放射标记物的量测定，或者通过进行竞争性实验来测定，在所述竞争性实验中将新的抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起孵育。
[0060]本发明的另一方法涉及抑制生物样品中的激酶活性，此方法包括使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”表示体外或离体样品，包括不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
[0061]生物样品中激酶活性的抑制作用可用于本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样品贮存和生物测定。
[0062]生物样品中激酶活性的抑制作用也可用于研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由这类激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评价新的激酶抑制剂。
[0063]Aurora蛋白激酶抑制剂或其药学盐可制成对动物或人类施用的药物组合物。这些药物组合物包含有效治疗或预防Aurora-介导的病症的量的Aurora蛋白抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一个实施方式。
[0064]如本文所用，术语“Aurora-介导的病症”或“Aurora-介导的疾病”表示已知Aurora(Aurora A、Aurora B和Aurora C)在其中起作用的任何疾病或其它有害病症。这类病症包括但不限于癌症、增生性障碍和骨髓增生性障碍。
[0065]骨髓增生性障碍的实例包括但不限于真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒单核细胞型白血病、嗜酸细胞过多综合征、幼年型粒单核细胞型白血病和系统性肥大细胞病。
[0066]术语“癌症”还包括但不限于下列癌症：表皮样瘤口：口腔、唇、舌、口、咽；心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛瘤、细胞瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠、直肠；生殖泌尿道：肾脏(腺癌、魏尔姆瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、袋状组织和泌尿管(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、精巢(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑神经节(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、小突神经瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-膜细胞瘤、塞莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛样细胞；淋巴样疾患；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、扁平上皮癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、干癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌；脊髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌恶性肿瘤2A、多发性内分泌恶性肿瘤2B、家族性脊髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，如本文提供的，术语“癌细胞”包括患有任何一种上述病症的细胞。在一些实施方式中，所述癌症选自结肠直肠癌、甲状腺癌或乳腺癌。
[0067]在一些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增生性障碍，如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞性白血病、慢性粒单核细胞型白血病、嗜酸细胞过多综合征、幼年型粒单核细胞型白血病和系统性肥大细胞病。
[0068]在一些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗造血障碍，尤其是急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
[0069]除本发明的化合物外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物也可用于组合物中以治疗或预防上述疾病。
[0070]“药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物，其对受者施用后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢物或残基。这类衍生物或前体药物包括当这类化合物对患者施用时增加本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，使得经口给予的化合物更容易被吸收进入血液)，或者那些相对于母体化合物提高母体化合物递送至生物学腔室(例如，脑部或淋巴系统)的化合物。
[0071]本发明化合物的药学可接受的前体药物的实例包括但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类和磺酸酯类。
[0072]对于治疗，本发明的化合物可以游离形式存在，或者如果合适，以药学上可接受的盐存在。
[0073]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其在合理的医学判断之内，适于与人和低等动物的组织接触使用，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比例相称。
[0074]本发明化合物的药学可接受盐包括那些衍生自适当的无机和有机酸和碱的盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。酸加成盐可通过以下制备：1)使游离碱形式的纯净化合物与适当的有机或无机酸反应，和2)分离由此形成的盐。
[0075]适当的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、胶质酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸如草酸，尽管其本身不是药学上可接受的，但是可用于制备盐，该盐可用作获得本发明化合物和其药学上可接受的酸加成盐中的中间体。
[0076]碱加成盐可通过以下制备：1)使酸形式的纯净化合物与适当的有机或无机碱反应，和2)分离由此形成的盐。
[0077]衍生自合适的碱的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还涉及本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散的产物可通过这种季铵化获得。
[0078]碱加成盐还包括碱金属盐或碱土金属盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。如果合适，其它的药学可接受的盐包括无毒的铵、季铵和胺阳离子，其使用平衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成。其他酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐时可用作中间体的盐。
[0079]可用于这些药物组合物中的药学可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅体二氧化胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0080]本发明的组合物可经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊粘膜、阴道或通过植入型储库给予。如本文所用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、腹膜内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。
[0081]本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可根据本领域已知的技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂制成。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或在药学上可接受的剂型包括乳剂和混悬液的制造中常规使用的类似分散剂。其它常规使用的表面活性剂如吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度提高剂，可常规用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型，也可用于制剂目的。
[0082]本发明药物组合物可以以任何口服可接受的剂型经口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂。在供口服使用的片剂的情况下，常用的载体可包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂例如硬脂酸镁也可以被加入。对于以胶囊剂型的口服施用，有用的稀释剂可包括乳糖和干玉米淀粉。当水混悬剂需要用于口服使用时，可以将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被加入。
[0083]或者，本发明药物组合物可以以供直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可以通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固态但在直肠温度下为液态，因此在直肠肠中熔化以释放药物。此类物质可包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0084]本发明药物组合物还可以局部施用，特别是当治疗靶包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。可以针对这些区域或器官的每一种制备适宜的局部剂型。
[0085]用于下肠道的局部应用可以以直肠柱剂(见上文)或以适宜的灌肠剂来完成。还可以使用局部透皮贴片。
[0086]对于局部应用，可以将药物组合物配制成适宜的含有混悬或溶解在一种或多种载体中的活性组分的软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载体可包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，该药物组合物可以配制成适宜的含有混悬或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的洗剂或乳膏剂。适宜的载体可包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八烷(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0087]对于眼用，可以将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，其含有或者没有防腐剂例如苯扎氯铵。或者，对于眼用，可以将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。
[0088]本发明药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物可以制备成在盐水中的溶液剂，使用苯甲醇或其它适宜防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物、和/或其它常用增溶剂或分散剂。
[0089]可以与载体物质组合以制备单一剂型的激酶抑制剂的量将根据治疗的宿主、具体施用方式和适宜症而改变。在一个实施方式中，该组合物应配制成可使0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量施用于接受这些组合物的患者。在另一个实施方式中，该组合物应配制成可使0.1-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量施用于接受这些组合物的患者。
[0090]还应理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物联合、以及治疗医生的判断和所治疗的特定疾病的严重度。抑制剂的量还取决于在组合物中的特定化合物。
[0091]根据另一个实施方式，本发明提供用于治疗或预防癌症、增生性障碍或骨髓增生性障碍的方法，其包含对患者施用本文所述化合物或药物组合物之一的步骤。
[0092]如本文所用，术语“患者”表示动物，包括人类。
[0093]在一些实施方式中，所述方法用于治疗或预防造血障碍，如急性髓细胞性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性髓细胞性白血病(CML)或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
[0094]在其它实施方式中，所述方法用于治疗或预防骨髓增生性障碍，如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性粒单核细胞型白血病、嗜酸细胞过多综合征、幼年型粒单核细胞型白血病和系统性肥大细胞病。
[0095]在其它的实施方式中，所述方法用于治疗或预防癌症，如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
[0096]另一个实施方式提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包含对患者施用式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
[0097]本发明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，此方法包含对所述患者施用式I化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施方式中，所述激酶是Aurora激酶(Aurora A、Aurora B和Aurora C)、Abl、Arg、FGFR1、MELK、MLK1、MuSK、Ret或TrkA。
[0098]根据所治疗或预防的特定病症，其它药物可与本发明的化合物一起给予。在一些情况下，常规地给予这些其它药物，以治疗或预防相同的病症。例如，化学治疗剂或其它抗增生剂可与本发明的化合物组合以治疗增生性疾病。
[0099]本发明的另一个方面涉及在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包含依次或共同给予本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及另外的治疗剂。在一些实施方式中，所述另外的治疗剂选自抗癌剂、抗增生剂或化学治疗剂。
[00100]在一些实施方式中，所述另外的治疗剂选自喜树碱，MEK抑制剂：U0126，KSP(驱动蛋白纺锤体蛋白)抑制剂，阿霉素，干扰素类和铂衍生物如顺铂。
[00101]在其它实施方式中，所述另外的治疗剂选自紫杉烷类；bcr-abl抑制剂(如格列卫Gleevec、达沙替尼和尼洛替尼)；EGFR抑制剂(如特罗凯(Tarceva)和易瑞沙(Iressa))；DNA损伤剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类)；以及抗代谢物(如AraC和5-FU)。
[00102]在一个实施方式，所述另外的治疗剂是达沙替尼或尼洛替尼。
[00103]在另一个实施方式中，所述另外的治疗剂是达沙替尼。
[00104]在另一个实施方式中，所述另外的治疗剂是尼洛替尼。
[00105]在其它实施方式中，所述另外的治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、伏林司他、格列卫、达沙替尼和尼洛替尼。
[00106]在另一个实施方式中，所述另外的治疗剂选自Her-2抑制剂(如Herceptin)；HDAC抑制剂(如伏林司他)，VEGFR抑制剂(如Avastin)，c-KIT和FLT-3抑制剂(如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(如Bayer的BAY 43-9006)MEK抑制剂(如Pfizer的PD0325901)；以及纺丝体毒剂(例如埃坡霉素类和紫杉醇蛋白结合颗粒(例如
Figure A20088002104700321
)。
[00107]可以与本发明抗癌剂组合的其它治疗或抗癌剂包括手术、放射治疗(例如，γ辐射、中子束辐射治疗、电子束辐射治疗、质子疗法、近距离照射疗法和全身放射性同位素，等等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素类、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)等)、高温和冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐药)，以及其它已批准的化学治疗药，包括但不限于烷化剂(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢药(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺丝体毒剂(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素类(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶类(门冬酰胺酶)和激素类(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、格列卫TM、地塞米松和环磷酰胺。
[00108]本发明化合物还可以与下述治疗剂组合用来治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis)；阿地白介素
Figure A20088002104700332
阿地白介素
Figure A20088002104700333
Alemtuzumabb
Figure A20088002104700334
阿利维A酸
Figure A20088002104700335
别嘌醇
Figure A20088002104700336
六甲蜜胺
Figure A20088002104700337
氨磷汀
Figure A20088002104700338
阿纳托唑
Figure A20088002104700339
三氧化二砷
Figure A200880021047003310
门冬酰胺酶
Figure A200880021047003311
阿扎胞苷
Figure A200880021047003312
bevacuzimab
Figure A200880021047003313
贝沙罗汀胶囊贝沙罗汀凝胶
Figure A200880021047003315
博来霉素bortezomib
Figure A200880021047003317
白消安静脉内
Figure A200880021047003318
白消安口部
Figure A200880021047003319
卡普睾酮
Figure A200880021047003320
卡培他滨
Figure A200880021047003321
卡铂卡莫司汀
Figure A200880021047003323
卡莫司汀
Figure A200880021047003324
卡莫司汀与聚苯丙生20植入物(Gliadel
Figure A200880021047003325
)；塞来考昔
Figure A200880021047003326
西妥昔单抗
Figure A200880021047003327
苯丁酸氮芥顺铂
Figure A200880021047003329
克拉屈滨
Figure A200880021047003330
clofarabine环磷酰胺
Figure A200880021047003332
环磷酰胺(Cytoxan注射
Figure A200880021047003333
)；环磷酰胺(Cytoxan
Figure A200880021047003334
)；阿糖胞苷
Figure A200880021047003335
阿糖胞苷脂质体
Figure A200880021047003336
达卡巴嗪更生霉素，放线菌素D
Figure A200880021047003338
Darbepoetin alfa
Figure A200880021047003339
柔红霉素脂质体
Figure A200880021047003340
柔红霉素，道诺霉素
Figure A200880021047003341
柔红霉素，道诺霉素
Figure A200880021047003342
地尼白介素
Figure A200880021047003343
右雷佐生
Figure A200880021047003344
多西他奇
Figure A200880021047003345
多柔比星(Adriamycin)；多柔比星
Figure A200880021047003347
多柔比星(Adriamycin PFS注射液
Figure A200880021047003348
)；多柔比星脂质体屈他雄酮丙酸盐
Figure A200880021047003350
屈他雄酮丙酸盐(masterone注射液
Figure A200880021047003351
)；Elliott′s  B Solution(Elliott′s  B
Figure A200880021047003352
)；表柔比星
Figure A20088002104700341
阿法依泊汀erlotinib
Figure A20088002104700343
雌莫司汀依托泊苷磷酸盐
Figure A20088002104700345
依托泊苷，VP-16
Figure A20088002104700346
依西美坦非格司亭
Figure A20088002104700348
氟尿苷(动脉内)
Figure A20088002104700349
氟达拉滨
Figure A200880021047003410
氟尿嘧啶，5-FU
Figure A200880021047003411
氟维司群
Figure A200880021047003412
gefitinib
Figure A200880021047003413
吉西他滨
Figure A200880021047003414
吉妥珠单抗奥唑米星
Figure A200880021047003415
戈舍瑞林醋酸盐(Zoladex植入物)；戈舍瑞林醋酸盐
Figure A200880021047003417
组氨瑞林醋酸盐(Histrelin植入物)；羟基尿素IbritumomabTiuxetan
Figure A200880021047003420
伊达比星
Figure A200880021047003421
异环磷酰胺
Figure A200880021047003422
伊马替尼甲磺酸盐
Figure A200880021047003423
干扰素阿尔法2a(Roferon
Figure A200880021047003424
)；干扰素阿尔法-2b(Intron
Figure A200880021047003425
)；伊立替康
Figure A200880021047003426
lenalidomide
Figure A200880021047003427
来曲唑
Figure A200880021047003428
亚叶酸
Figure A200880021047003429
亮丙瑞琳醋酸盐
Figure A200880021047003430
左旋咪唑
Figure A200880021047003431
洛莫司汀，CCNUmeclorethamine，氮芥
Figure A200880021047003433
甲地孕酮醋酸盐
Figure A200880021047003434
美法仑，L-PAM
Figure A200880021047003435
巯嘌呤，6-MP
Figure A200880021047003436
美司钠
Figure A200880021047003437
美司钠(Mesnex
Figure A200880021047003438
)；甲氨喋呤
Figure A200880021047003439
甲氧沙林
Figure A200880021047003440
丝裂霉素C
Figure A200880021047003441
米托坦米托蒽醌
Figure A200880021047003443
诺龙苯丙酸盐
Figure A200880021047003444
奈拉滨
Figure A200880021047003445
诺非单抗
Figure A200880021047003446
奥普瑞白介素
Figure A200880021047003447
奥沙利铂
Figure A200880021047003448
紫杉醇
Figure A200880021047003449
紫杉醇
Figure A200880021047003450
紫杉醇蛋白质-结合粒子
Figure A200880021047003451
palifermin
Figure A200880021047003452
氨羟二磷酸二钠
Figure A200880021047003453
培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)
Figure A200880021047003454
)；培门冬酶
Figure A200880021047003455
Pegfilgrastim
Figure A200880021047003456
培美曲塞二钠
Figure A200880021047003457
喷司他丁
Figure A200880021047003458
哌泊溴烷
Figure A200880021047003459
普卡霉素，普卡霉素
Figure A200880021047003460
卟吩姆钠
Figure A200880021047003461
丙卡巴肼
Figure A200880021047003462
米帕林
Figure A200880021047003463
拉布立酶
Figure A200880021047003464
利妥昔单抗
Figure A200880021047003465
沙格司亭
Figure A200880021047003466
沙格司亭
Figure A200880021047003467
sorafenib
Figure A200880021047003468
链佐星舒尼替尼马来酸盐
Figure A20088002104700351
滑石粉
Figure A20088002104700352
他莫昔芬替莫唑胺
Figure A20088002104700354
替尼泊苷，VM-26
Figure A20088002104700355
睾内酯硫鸟嘌呤，6-TG
Figure A20088002104700357
塞替派托泊替康
Figure A20088002104700359
托瑞米芬
Figure A200880021047003510
托西莫单抗
Figure A200880021047003511
托西莫单抗/I-131托西莫单抗
Figure A200880021047003512
曲妥单抗
Figure A200880021047003513
维A酸，ATRA
Figure A200880021047003514
乌拉莫司汀(Uracil Mustard
Figure A200880021047003515
)；戊柔比星
Figure A200880021047003516
长春碱
Figure A200880021047003517
长春新碱
Figure A200880021047003518
长春瑞滨
Figure A200880021047003519
zoledronate和vorinostat
Figure A200880021047003521
[00109]对于最新的癌症治疗的广泛讨论参见http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤药物清单http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及TheMerck Manual，第17版，1999，它们的全部内容通过引用并入于此。
[00110]另一个实施方式提供了组合制剂的同时、分别或依次应用。
[00111]这些附加的药物可以作为多剂量方案的一部分与含有激酶抑制剂的化合物或组合物分开施用。或者，这些药物可以为单个剂型的一部分，在单一组合物中与所述激酶抑制剂一起混合。
[00112]为了更充分地理解本发明，提供以下制备和测试实施例。这些实施例仅仅是为说明的目的，而不应解释为以任何方式限制本发明范围。本文引述的所有文献通过引用并入于此。
实施例
[00113]如用于本文的，术语“Rt(min)”是指与化合物有关的HPLC保留时间，单位为分钟。除非另有说明，用于获得报告的保留时间的HPLC方法如下：
柱子：ACE C8柱，4.6x150mm
梯度：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20mM Tris磷酸盐)
流速：1.5mL/分
检测：225nm。
[00114]质谱样品是在MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析的，以单MS模式操作，采用电喷雾离子化。使用色谱法将样品引入质谱仪。用于所有质谱分析研究的流动相是由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成的，柱梯度条件为5％-100％乙腈-甲醇，在ACE C8 3.0x75mm柱上历经3.5分钟梯度时间和5分钟运行时间。流速为1.2ml/分。
[00115]使用Bruker DPX 400仪器在400MHz下记录1H-NMR光谱。如下制备和分析下列式I化合物。
[00116]实施例1-3的化合物如下制备和分析。
[00117]
Figure A20088002104700361
实施例1
N-(4-[4-{3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基}-6-{5-甲基噻唑-2-基氨基}吡啶-2-硫基]苯基)丙酰胺
Figure A20088002104700362
方法A
2，6-二氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶
将2，4，6-三氯吡啶(3.0g，16.4mmol)、3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.49g，16.4mmol)和DIPEA(7.09ml，41.0mmol)的乙醇(40ml)溶液在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩至干。粗产物通过快速色谱法在硅胶上(0-100％EtOAc∶汽油)纯化，提供标题化合物，是白色固体(1.56g，36％)。1H NMR(CDCl3)0.52-0.48(2H，m)，0.72-0.67(2H，m)，1.42-1.31(1H，m)，3.91(2H，ddd)，4.05(2H，ddd)，6.20(2H，s)。ES+261.30。
方法B
N-(6-氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺
将2，6-二氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶(0.300g，1.15mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(145mg，1.27mmol)、Pd2(dba)3(0.053g，0.0575mmol)、xantphos(0.050g，0.0863mmol)和Na2CO3(0.171g，1.61mmol)在1，4-二氧六环(10ml)中的悬浮液在回流下加热6小时。然后将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将粗固体随后重新溶于EtOAc(100ml)，用水(2x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上(0-10％，然后10-100％EtOAc∶汽油)纯化，提供标题化合物，是膏状固体(0.207g，53％)。1H NMR(DMSO-d6)0.47-0.44(2H，m)，0.64-0.60(2H，m)，1.48-1.38(1H，m)，2.31(3H，s)，4.00-3.88(4H，m)，5.94(1H，d)，6.13(1H，d)，7.00(1H，s)。ES+339.41。
方法C
N-(4-(4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-硫基)苯基)丙酰胺
将N-(6-氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-2-胺(0.080g，0.23mmol)、Pd(PPh3)4(0.011g，0.0092mmol)、N-(4-巯基苯基)丙酰胺(0.042g，0.23mmol)和K2CO3(0.064g，0.46mmol)在正丁醇(1.5ml)中的悬浮液在110℃下于微波中加热1小时。反应混合物随后用NMP(1.5ml)稀释，在200℃下于微波中加热30分钟。反应混合物随后冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释，用水(3x20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发至干。粗产物通过制备型LCMS纯化，然后冻干(MeCN\H2O\TFA)，提供标题化合物，是白色固体(7.0mg，4％)。1HNMR(DMSO-d6)0.46-0.42(2H，m)，0.63-0.60(2H，m)，1.09(3H，t)，1.46-1.37(1H，m)，2.12(3H，s)，2.35(2H，q)，3.93-3.80(4H，m)，5.75(1H，d)，5.89(1H，d)，7.28(1H，s)，7.50(2H，d)，7.72(2H，d)，10.15(1H，s)，11.08(1H，br s)。ES+484.43。
[00118]实施例2
N-(4-[4-{3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基}-6-{5-甲基噻唑-2-基氨基}吡啶-2-硫基]苯基)环丙酰胺
Figure A20088002104700381
方法D
6-氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(2b)
在微波瓶中，将氮气鼓泡通过2，6-二氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶(1.0g，3.83mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.7g，3.85mmol)、三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，180mg，0.2mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦)氧杂蒽(xantphos，220mg，0.38mmol)、Na2CO3(570mg，5.4mmol)和1，4-二氧六环(12mL)的混合物，持续约15分钟。将瓶封盖，在微波中加热至140℃，持续45分钟，然后加热至170℃，持续15分钟。反应混合物过滤通过C盐，用1，4-二氧六环冲洗。减压除去溶剂，将残余物溶于甲醇/CH2Cl2(1∶1，50mL)。加入二氧化硅(2.5g)，减压除去溶剂，将残余物转移至柱上(100mL硅石于CH2Cl2/3％2-丙醇中)。将柱用梯度的2-丙醇(3-5％)/CH2Cl2洗脱。收集含产物的级分(用TLC进行，RF＝0.4(SiO2，CH2Cl2/5％2-丙醇))，浓缩产生450mg(37％)标题化合物，纯度为84/90％(HPLC，215/254nm)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.74(s，1H)；9.02(s，1H)；6.38(s，1H)；5.88(s，1H)；5.84(s，1H)；3.94-3.78(m，4H)；2.15(s，3H)；1.42-1.03(m，1H)；0.62-0.57(m，2H)；0.44-0.40(m，2H)ppm。
方法E
N-(4-[4-{3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基}-6-{3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基}吡啶-2-基硫基]苯基)环丙酰胺
在微波瓶中，将氮气鼓泡通过6-氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(150mg，0.47mmol)、N-(4-巯基苯基)环丙酰胺(116mg，0.56mmol)、碳酸钾(143mg，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(55mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2mL)的混合物，持续15分钟。将混合物加热至170℃，持续1小时，随后加入另外的硫化物N-(4-巯基苯基)环丙酰胺(100mg)和四(三苯基膦)-钯(0)(30mg)，将氮气鼓泡通过混合物，持续15分钟。混合物在微波中加热至190℃持续1小时。混合物通过C盐过滤，用甲醇冲洗。蒸发除去甲醇，残余物(NMP中)通过制备型HPLC纯化。减压蒸发包含产物的级分，然后冻干产生30mg(13％)标题化合物，纯度为94-99％(HPLC Rf＝8.690分)，是灰白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)；8.82(s，1H)；7.68(d，J＝8.5Hz，2H)；7.45(d，J＝8.5Hz，2H)；5.95(s，1H)；5.57-5.55(m，2H)；3.83-3.72(m，4H)；2.05(s，3H)；1.83-1.75(m，1H)；1.42-1.35(m，1H)；0.82-0.79(m，4H)；0.60-0.55(m，2H)；0.44-0.39(m，2H)ppm。
[00119]实施例3
4-(4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-2-基硫基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure A20088002104700401
方法F
4-(4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-2-基硫基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
将氮气鼓泡通过6-氯-4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(150mg，0.47mmol)、3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(132mg，0.56mmol)、碳酸钾(143mg，1.0mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(55mg)在NMP(2mL)中的混合物，持续15分钟。将混合物在微波中加热至170℃，持续1小时。加入另外的硫化物(30mg)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg)，随后再用氮气吹扫，在微波中加热至200℃，持续1小时。混合物过滤通过C盐，用甲醇冲洗，蒸发除去甲醇。残余物通过制备型HPLC纯化，蒸发，冷干，提供11mg标题化合物，纯度为97+％(HPLC：Rf＝9.027分)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)；9.16(m，1H)；8.89(s，1H)；7.92(d，J＝7.9Hz，2H)；8.89(d，J＝7.9Hz，2H)；6.09(s，1H)；5.87(s，1H)；5.49(s，1H)；4.15-4.07(m，2H)；3.90-3.80(m，4H)；1.99(s，3H)；1.45-1.38(m，1H)；0.62-0.60(m，2H)；0.45-0.40(m，2H)ppm。
实施例4：Aurora-2(Aurora A)抑制作用分析
[00120]使用标准偶合酶分析法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对它们抑制Aurora-2的能力筛选化合物。分析是在100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行的。在该分析中的最终底物浓度为400μMATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。分析是在30℃下并在40nM Aurora-2的存在下进行的。
[00121]制备分析贮备缓冲溶液，其含有以上所列所有试剂，除了Aurora-2和目的测试化合物。将55μl的贮备溶液置于96孔板中，接着添加2μl的含有系列稀释的测试化合物的DMSO贮备液(通常从7.5μM的最终浓度开始)。在30℃下将板预孵育10分钟，再通过添加10μl的Aurora-2引发反应。用Molecular DevicesSpectraMax Plus读板器10分钟过程测定开始反应速率。IC50和Ki数据是使用Prism软件包(GraphPad Prism，3.0cx版本，Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)由非线性回归分析计算的。
[00122]发现实施例1-3的化合物抑制Aura A的值为Ki＜0.10μM。
[00123]
实施例5：Aurora-1(Aurora B)抑制作用分析(放射测定法)
[00124]制备分析缓冲溶液，其组成为25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1％BSA和10％甘油。还含有1.7mM DTT和1.5mM肯普肽(Kemptide，LRRASLG)的22nM Aurora-B溶液是在分析缓冲液中制备的。向在96-孔板中的22μL的Aurora-B溶液中加入在DMSO中的2μl化合物贮备溶液，再使该混合物在25℃下平衡10分钟。通过添加在分析缓冲溶液中制备的16μl贮备[γ-33P]-ATP溶液(～20nCi/μL)，至最终分析浓度为800μM，引发酶反应。3小时后通过添加16μL 500mM磷酸中止反应，结合到肽底物中的33P的水平是通过以下方法测定的。
[00125]将磷酸纤维素96-孔板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL的100mM磷酸预处理，然后添加酶反应混合物(40μL)。使溶液浸泡到该磷酸纤维素膜上达30分钟，然后将板用200μL的100mM磷酸洗涤4次。向该干燥板的每个孔中加入30μL的Optiphase‘SuperMix′液体闪烁混合物(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。非酶催化的背景放射活性水平是通过向对照孔中添加16μL的500mM磷酸来测定的，该对照孔中含有所有分析组分(其起使酶变性的作用)，然后添加[γ-33P]-ATP溶液。酶催化的33P结合水平是通过由每一抑制剂浓度下测定的计数减去平均背景计数来计算的。对于每个Ki测定，通常涵盖0-10μM化合物浓度范围的8个数据点是以一式双份获得的(DMSO贮备液是从10mM的起始化合物贮备液以连续1∶2.5系列稀释制备的)。使用Prism软件包(Prism 3.0，Graphpad Software，San Diego，CA)通过非线性回归法从起始速率数据计算Ki值。
[00126]发现实施例1-3的化合物抑制Aura B的值为Ki＜1.0μM。
实施例6：细胞增殖和活力的分析
[00127]使用得自ECACC的Colo205细胞并使用下文所示的分析法针对它们抑制细胞增殖的能力和对细胞活力的影响筛选化合物。
[00128]将Colo205细胞种于96孔板，再将系列稀释的化合物加至孔中，一式双份。对照组包括未处理细胞、化合物稀释剂(仅0.1％DMSO)和无细胞的培养基。然后使细胞在37℃下在5％CO2/95％湿度的气氛中温育72小时。
[00129]为了测定增殖，在试验结束前3h，将0.5μCi的3H胸腺嘧啶核苷加至各孔中。然后收集细胞，再将掺入的放射性在Wallac微量培养板β-计数器上计数。细胞活力使用PromegaCellTiter 96AQ测量MTS转化来评价。使用Prism 3.0(GraphPad)或SoftMax Pro 4.3.1LS(Molecular Devices)软件计算剂量反应曲线。
[00130]虽然我们描述了本发明的许多实施方式，显然，可以改变我们的基本的实施例以提供使用或包含本发明化合物、方法、过程的其它实施方式。因此，可以理解，本发明范围应由所附权利要求书来定义。

Claims (48)

1.式I化合物：
Figure A2008800210470002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CRX；
条件是当X3是CRX时，X1和X2中仅一个是N；和条件是X1、X2和X3中至少一个是N；
Ht是噻唑或吡唑，其中各环任选独立地被R2和R2′取代；
Q是-O-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-或-C(R′)2-；
RX是H或F；
RY是-Z-R10；
R1是T-(环D)；
环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有1-4个选自O、N和S的环杂原子；环D可以任选与环D′稠合；
环D′是5-8芳族的、部分饱和或完全不饱和的环，含有0-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；
环D和环D′各自独立任选地被0-4次出现的氧代或-W-R5取代；
各T独立地是C1-4亚烷基链或是不存在；
R2是H、C1-3烷基或环丙基；
R2′是H；
各Z和W独立地是键或C1-10亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多6个亚甲基单元任选被V替代；
各V选自-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-；
各R5独立地是-R、-卤代、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
各R是氢、C1-6脂族基、C6-10芳基环、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有4-10个环原子的杂环基环；其中所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；R是任选被0-6个R9取代；
各R4是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；
各R6独立地是氢或C1-6烷基；
各R7独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；或同一氮上的2个R7与该氮一起形成任选取代的4-8元杂环基或杂芳基环，含有选自氮、氧或硫的1-4个杂原子；
各R9是-R′、-卤代基、-OR′、-C(＝O)R′、-CO2R′、-COCOR′、COCH2COR′、-NO2、-CN、-S(O)R′、-S(O)2R′、-SR′、-N(R′)2、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-OC(＝O)R′、-N(R′)COR′、-N(R′)CO2(C1-6脂族基)、-N(R′)N(R′)2、-N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)SO2R′、-OC(＝O)N(R′)2、＝NN(R′)2、＝N-OR′或＝O；
各R10是4-元杂环，含有1个选自O、N和S的杂原子；各R10任选被0-6次出现的J取代；
各J独立地是R、-卤代、-OR、氧代、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR”)2；或
同一原子或不同原子上的2个J基团与它们所键连的原子一起形成3-8元饱和、部分饱和或不饱和的环，具有选自O、N或S的0-2个杂原子；其中由2个J基团所形成的环上的1-4个氢原子任选被卤代、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)替代；或在环上的2个氢任选被氧代或螺-连接的C3-4环烷基取代；其中所述C1-3烷基任选被1-3个氟取代；
各R′独立地是氢或C1-6脂族基；或两个R′与它们所键连的原子一起形成3-6元碳环基或3-6元杂环基，含有选自O、N和S的0-1个杂原子；和
各R”独立地是H或C1-2烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X3是CRX。
3.权利要求1的化合物，其中X3是N。
4.权利要求2或权利要求3的化合物，其中X1是N。
5.权利要求2或权利要求3的化合物，其中X1是CH。
6.权利要求2-5任一项的化合物，其中X2是N。
7.权利要求2-5任一项的化合物，其中X2是CH。
8.权利要求1的化合物，选自式I-b、I-c或I-f化合物：
Figure A2008800210470004C1
9.权利要求8的化合物，选自式I-b化合物。
10.权利要求1-8任一项的化合物，其中Ht是
Figure A2008800210470005C1
或
Figure A2008800210470005C2
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中Q是-S-。
12.权利要求1-7任一项的化合物，其中Q是-O-。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2是H或C1-3烷基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中RX是H。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中环D是5-6元的单环芳基或杂芳基环；以及环D与环D′稠合。
16.权利要求1-14任一项的化合物，其中环D-D′是8-12元二环芳基或杂芳基，含有选自氮、氧或硫的1-5个杂原子。
17.权利要求16的化合物，其中环D-D′是6∶6环系。
18.权利要求17的化合物，其中环D-D′是喹啉。
19.权利要求16的化合物，其中环D-D′是6∶5环系。
20.权利要求19的化合物，其中所述6∶5环系含有2个氮原子。
21.权利要求20的化合物，其中环D-D′是苯并咪唑、吲唑或咪唑并吡啶环。
22.权利要求21的化合物，其中环D-D′是苯并咪唑环。
23.权利要求1-14任一项的化合物，其中环D是5-6元的单环芳基或杂芳基环；以及其中D不与D′稠合。
24.权利要求23的化合物，其中环D是6-元单环芳基或杂芳基环。
25.权利要求24的化合物，其中环D是苯基或吡啶基。
26.权利要求25的化合物，其中环D是苯基。
27.权利要求26的化合物，其中环D是苯基，其中所述苯基独立地被1或2个选自-卤代和-N(R7)CO2(C1-6脂族基)的取代基取代。
28.权利要求26的化合物，其中环D是苯基，其中所述苯基独立地被-F和-NHCO2(C1-3脂族基)取代。
29.权利要求26的化合物，其中环D是苯基，其中所述苯基独立地被-F和-NHCO2(环丙基)取代。
30.权利要求26的化合物，其中环D是
Figure A2008800210470006C1
31.权利要求1-30任一项的化合物，其中RY是-Z-R10。
32.权利要求31的化合物，其中Z是不存在。
33.权利要求31的化合物，其中Z是C1-6亚烷基链，其中Z的1-2个亚甲基单元任选被O、-N(R6)-或S替代。
34.权利要求31-33任一项的化合物，其中R10是任选取代的氮杂环丁烷。
35.权利要求31的化合物，其中RY由式i表示：
Figure A2008800210470007C1
36.权利要求31-33任一项的化合物，其中RY由式ii-a表示：
Figure A2008800210470007C2
其中R11是-H或C1-3脂族基。
37.一种组合物，包含式I的化合物：
Figure A2008800210470007C3
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体，其中所述变量按照权利要求1-36任一项定义。
38.抑制生物样品中的Aurora蛋白激酶活性的方法，该方法包括使所述生物样品与式I化合物或其药学上可接受的盐接触：
Figure A2008800210470008C1
其中变量按照权利要求1-36任一项定义。
39.治疗患者中增生性障碍的方法，该方法包括对所述患者给药式I化合物或其药学上可接受的盐的步骤：
Figure A2008800210470008C2
其中变量按照权利要求1-36任一项定义。
40.根据权利要求39的方法，其中所述增生性障碍是癌症。
41.根据权利要求39的方法，其中所述增生性障碍选自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤，或者选自以下的癌症：结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌(神经胶质瘤)、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲状腺癌。
42.根据权利要求40的方法，其进一步包括依次或共同给予另外的治疗剂。
43.根据权利要求42的方法，其中所述治疗剂选自紫杉烷类、bcr-abl的抑制剂、EGFR的抑制剂、DNA损伤剂和抗代谢药。
44.根据权利要求42的方法，其中所述治疗剂选自紫杉醇、格列卫、达沙替尼、尼罗替尼、特罗凯、易瑞沙、顺铂、奥沙利铂、卡铂、蒽环类、AraC和5-FU。
45.根据权利要求42的方法，其中所述治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑制剂、U0126、KSP抑制剂、伏林司他、格列卫、达沙替尼和尼罗替尼。
46.根据权利要求42的方法，其中所述治疗剂是达沙替尼。
47.根据权利要求42的方法，其中所述治疗剂是尼洛替尼。
48.权利要求1的化合物，选自：
N-(4-[4-{3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基}-6-{5-甲基噻唑-2-基氨基}吡啶-2-硫基]苯基)丙酰胺；
N-(4-[4-{3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基}-6-{5-甲基噻唑-2-基氨基}吡啶-2-硫基]苯基)环丙酰胺；和
4-(4-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-2-硫基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺。
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