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CN103608346B - 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物 - Google Patents

作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物 Download PDF

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CN103608346B CN201280016978.6A CN201280016978A CN103608346B CN 103608346 B CN103608346 B CN 103608346B CN 201280016978 A CN201280016978 A CN 201280016978A CN 103608346 B CN103608346 B CN 103608346B
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Abstract

本发明涉及能够抑制HIF羟化酶活性、从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物、方法和组合物，

Description

作为缺氧诱导因子(HIF)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物
相关申请的交叉参考
本申请根据美国法典35U.S.C.§119(e)要求于2011年2月2日提交的美国临时专利申请No.61/438,929的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及能够抑制HIF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物、方法和组合物。
背景技术
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(basichelix-loop-helix，bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录活化因子，其响应细胞氧浓度的变化而介导基因表达的变化。HIF是含有氧调控的α-亚单位(HIFα)和组成型表达的β-亚单位(HIFβ/ARNT)的杂二聚体。在含氧(含氧量正常的)细胞中，HIFα亚单位通过逢希伯-林道肿瘤抑制因子(vonHippel-Lindautumorsuppressor，pVHL)E3连接酶复合物泛素化(ubiquitination)的机制被快速降解。在缺氧条件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β复合物在核内积累，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶，葡萄糖转运蛋白，红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)。(Jiang等(1996)J.Biol.Chem.271：17771-17778；Iliopoulus等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：10595-10599；Maxwell等(1999)Nature399：271-275；Sutter等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA97：4748-4753；Cockman等(2000)J.Biol.Chem.275：25733-25741；以及Tanimoto等(2000)EMBOJ.19：4298-4309)。
作为对缺氧的响应，HIFα的含量在大多数细胞中升高，并且当动物经受贫血或缺氧时，HIFα在体内被诱导。HIFα含量在缺氧发作后数小时内上升，并诱导多种有利的细胞的过程，包括细胞保护作用、红细胞生成的增强和对局部缺血或缺氧状况的生理适应。HIFα的诱导潜在性地对例如心脏病、中风、外周血管疾病、慢性局部缺血、炎症和贫血等病症有益。
HIFα含量还通过许多模拟缺氧的因子来增加，包括铁螯合剂，例如去铁胺(desferrioxamine，DFO)和二价金属盐，例如CoCl2。另外，一些最初被鉴定为前胶原蛋白脯氨酰羟化酶(procollagenprolylhydroxylase)抑制剂的化合物被发现能使HIFα稳定。所述化合物的实例，例如可见于下列文献中：Majamaa等(1984)Eur.J.Biochem.138：239-245；Majamaa等(1985)Biochem.J.229：127-133；Kivirikko和Myllyharju(1998)MatrixBiol.16：357-368；Bickel等(1998)Hepatology28：404-411；Friedman等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA97：4736-4741；Franklin(1991)Biochem.Soc.Trans.19)：812-815；以及Franklin等(2001)Biochem.J.353：333-338。另外，抑制HIF羟化酶的化合物在例如国际申请WO03/049686，WO02/074981，WO03/080566，WO2004/108681，WO2006/094292，WO2007/038571，WO2007/070359，WO2007/090068，WO2007/103905，WO2007/115315，WO2007/136990，WO2007/150011，WO2008/076425，WO2008/076427，WO2008/089051，WO2008/089052，WO2008/130600，WO2008/130508，WO2008/137084，WO2008/137060，WO2009/039321，WO2009/039322，WO2009/039323，WO2009/049112，WO2009/070644，WO2009/073497，WO2009/073669，WO2009/073669和WO2009/086044中有被描述。
仍然需要能够有效治疗和预防与HIF相关的病症（condition）和紊乱(disorder)的化合物。这些病症和紊乱包括由局部缺血和/或缺氧引起的贫血和组织损伤。本文提供的化合物能抑制HIF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性，并可用于治疗和预防HIF相关的病症和紊乱。
发明内容
本发明涉及新化合物，以及用这些化合物抑制HIF羟化酶活性，从而提高缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的方法。
在一个方面，本发明提供式I的化合物：
其中：
q是0或1；
R1选自下组：氢、氰基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、烷基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基和杂芳基；
Z1和Z4各自独立地选自下组：-CR4、-CHR4、-NR2-和-C(O)-；Z2和Z3各自独立地选自下组：-CR3、-CHR3、-NR2和-C(O)-；以及是单键或双键；
条件是：
a)Z1或Z2其中之一是-NR2-、另一个是-C(O)-并且连接Z1和Z2的键是单键；以及
当连接Z3和Z4的键是单键时，Z3是-CHR3并且Z4是-CHR4，或者当连接Z3和Z4的键是双键时，Z3是-CR3并且Z4是-CR4；或者
b)Z3或Z4其中之一是-NR2-，另一个是-C(O)-，并且连接Z3和Z4的键是单键；以及
当连接Z1和Z2的键是单键时，Z1是-CHR4并且Z2是-CHR3，或者当连接Z1和Z2的键是双键时，Z1是-CR4并且Z2是-CR3；
R2选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、烷基、烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基和杂芳基；
Y是-NR6-或-O-；
n是1、2、3、4、5或6；
R5选自下组：氢、酰基、磺酰基、氨酰基、氧基羰基、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R6选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；或者R7和R8与连接至它们的碳原子一起形成环烷基或者杂环烷基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-C(O)NR6R9、-NR6C(O)R9、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR6R9、-NR6S(O)2R9、-S(O)2NR6R9、-NR6R9和-OR9；以及
R9选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；以及进一步，其中对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9，以上描述的每一个烷基、烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基和杂芳氧基可以任选地被1-3个R10取代。
其中每一个R10独立地选自下组：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、硫代(thioxo)、羧基、羧基酯、环烷基、硫代(thio)、烷硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、磺酰基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基和-NR40S(O)2-NR40-杂环基，其中每一个R40独立地是氢或者烷基；而且进一步地其中的每一个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、环烷基、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基或者杂环氧基各自可以独立地被选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或者卤素的1-3个取代基额外地取代；
或其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在另一个方面，本发明涉及由式Ia表示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及由式Ib表示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及由式IIa表示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及由式IIb表示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及由式IIIa表示的化合物：
在另一个方面，本发明涉及由式IIIb表示的化合物：
本发明还提供包括一种或多种包含式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物和药用赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物进一步包括或与至少一种额外的治疗剂结合使用。在一些实施方案中，所述药剂选自下组：维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人红细胞生成素和红细胞生成刺激剂(ESA)。
本发明还涉及对缺氧诱导因子(HIF)相关病症或至少部分由其介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法、所述方法包括向患者施以治疗有效量的式Ⅰ、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物或包括一种或多种式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物的药物组合物。在一个实施方案中，与HIF相关或由其介导的病症为与局部缺血或缺氧相关的组织损伤。在一方面，所述局部缺血与下列事件相关，但不限于：心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、肾缺血再灌注损伤、心源性肝硬化、短暂性脑缺血发作、黄斑变性、慢性肾衰竭、外周动脉病变和充血性心脏衰竭。
本发明还涉及对红细胞生成素(EPO)相关病症或至少部分由其介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法、所述方法包括向患者施以治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物、或包括一种或多种式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物的药物组合物。
本发明还涉及对贫血进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法、所述方法包括向患者施以治疗有效量的式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物、或包括一种或多种式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb所示化合物的药物组合物。
本发明还涉及抑制至少一种HIF羟化酶活性的方法，所述方法包括使HIF羟化酶和本发明的化合物接触。在一个实施方案中，HIF羟化酶是天冬酰胺羟化酶，例如抑制HIF的因子(FIH)。在另一个实施方案中，HIF羟化酶是脯氨酰羟化酶，其包括但不限于，HIF脯氨酰羟化酶，其选自下组：人EGLN1、EGLN2或EGLN3、或来自其它物种的直系同源酶(orthologousenzyme)。
发明详述
在描述本发明组合物和方法之前，应理解的是本发明并不限于所描述的特定化合物、组合物、方法、方案、细胞系、测定和试剂，因其可能会出现变化。也应理解的是本文所用的术语旨在描述本发明的具体实施方案，而非旨在限制所附权利要求书中所述的本发明范围。
1.化合物
本发明涉及式I的化合物：
其中
q是0或者1；
R1选自下组：氢、氰基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、烷基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基和杂芳基；
Z1和Z4各自独立地选自下组：-CR4、-CHR4、-NR2-和-C(O)-；Z2和Z3各自独立地选自下组：–CR3、-CHR3、-NR2和–C(O)-；并且是单键或者双键；
条件是：
a)Z1或者Z2其中之一是-NR2-，另一个是–C(O)-，并且连接Z1和Z2的键是单键，以及
当连接Z3和Z4是单键时，Z3是–CHR3并且Z4是–CHR4，或者当连接Z3和Z4的键是双键时，Z3是–CR3并且Z4是–CR4；或者
b)Z3或者Z4其中之一是-NR2-，另一个是–C(O)-，并且连接Z3和Z4的键是单键，以及
当连接Z1和Z2是单键时，Z1是–CHR4并且Z2是–CHR3，或者当连接Z1和Z2的键是双键时，Z1是–CR4并且Z2是–CR3；
R2选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、烷基、烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基和杂芳基；
Y是-NR6-或者-O-；
n是1、2、3、4、5或者6；
R5选自下组：氢、酰基、磺酰基、氨酰基、氧羰基、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R6选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；或者R7和R8与和其相连的碳原子一起形成环烷基或者杂环烷基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-C(O)NR6R9、-NR6C(O)R9、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR6R9、-NR6S(O)2R9、-S(O)2NR6R9、-NR6R9和-OR9；以及
R9选自下组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；以及
进一步，其中对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9，以上描述的烷基、烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基和杂芳基可以各自任选地被1至3个R10取代；
其中每一个R10独立地选自下组：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、硫代(thioxo)、羧基、羧基酯、环烷基、硫代(thio)、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、磺酰基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-杂环基-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基和-NR40S(O)2-NR40-杂环基，其中每一个R40独立地是氢或者烷基；并且进一步地，其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、环烷基、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环硫基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基或者杂环氧基各自可以独立地被选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或者卤素的1-3个取代基额外地取代；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在另一个方面，本发明涉及式Ia或者式Ib的化合物：
其中
是单键或者双键；以及
q、R1、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、Y、R7、R8、n和W如式I中限定的；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在另一个方面，本发明涉及式IIa的化合物：
其中
是单键或者双键；以及
R1、R2、R3、R4、Y、R7、R8、n和W如式I中限定的；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在另一个方面，本发明涉及式IIb的化合物：
其中
是单键或者双键；以及
R1、R2、R3、R4、Y、R7、R8、n和W如式I中所定义的；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在另一个方面，本发明涉及式IIIa的化合物：
其中
是单键或者双键；以及
R1、R2、R3、R4、Y、R7、R8、n和W如式I中所定义的；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在另一个方面，本发明涉及式IIIb的化合物：
其中
是单键或者双键；以及
R1、R2、R3、R4、Y、R7、R8、n和W如式I中所定义的；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。
在式I、Ia或者Ib的化合物的某些实施方案中，q是0。
在式I或Ia的化合物的一个实施方案中，Z1是-NR2-并且Z2是-C(O)-。在式I或Ia的化合物的另一个实施方案中，Z1是-C(O)-并且Z2是-NR2-。
在式I或Ib的化合物的一个实施方案中，Z3是-NR2-并且Z4是-C(O)-。在式I或Ib的化合物的另一个实施方案中，Z3是-C(O)-并且Z4是-NR2-。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基、任意取代的烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基和任意取代的烷基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基、甲基、苯基、吡啶-3-基和(5-氟)吡啶-3-基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基、甲基、苯基、吡啶-3-基、(5-氟)吡啶-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1-甲基-4-吡唑-4-基、吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、2-乙氧基-嘧啶(pyramidin)-5-基和2-乙基硫基-嘧啶(pyramidin)-5-基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R2选自下组：氢和任意取代的烷基。在某些实施方案中，本发明涉及式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物，其中R2是(C1-3)亚烃基-R11并且R11选自下组：任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R2是(C1-C3)亚烃基-苯基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R2是苯甲基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R2选自下组：甲基、苯甲基、环戊基甲基、环己基甲基、四氢呋喃-4-基甲基、2-乙基-丁基、4-氰基-苯甲基、4-甲氧基-苯甲基、苯乙基、(R)-1-苯基-乙基、(S)-1-苯基-乙基、苯基和噻唑-2-基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，是单键。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的其他实施方案中，是双键。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R3和R4各自独立地选自下组：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R3选自下组：氢、任意取代的烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R3选自下组：氢、甲基、苯甲基、2-苯基乙(phenyleth)-1-基、苯基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R3选自下组：氢、甲基、苯甲基、2-苯乙基-1-基、苯基、噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-氰基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、4-甲磺酰基苯基、4-吗啉-4-基-苯基、1-甲基-吡唑-基、噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、2-二甲氨基-嘧啶-5-基和苯并[1，2，5]噁二唑-5-基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R3是氢。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R4是氢。
在式I、Ia或者Ib的化合物的某些实施方案中，R5选自下组：氢和任意取代的烷基。在式I、Ia或者Ib的化合物的某些实施方案中，R5是氢。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，Y是-NR6-，并且R6是氢或者任意取代的烷基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，Y是-NH-。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，Y是-O-。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R7和R8各自独立地选自下组：氢和任意取代的烷基；或者R7和R8与连接至它们的碳原子一起形成任意取代的环烷基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，其中R7和R8与连接至它们的碳原子一起形成任意取代的环烷基或者任意取代的杂环烷基，R7和R8连接至相邻的碳原子。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，其中R7和R8与连接至它们的碳原子一起形成任意取代的环烷基或者任意取代的杂环烷基，R7和R8连接至相同的碳原子。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，W是R9、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)NR6R9、-NR6C(O)R9、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)NR6R9、-NR6S(O)2R9或者-S(O)2NR6R9。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，W是R9、-C(O)OR9、-NR6C(O)R9、-NR6C(O)NR6R9或者-NR6S(O)2R9。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，W是R9、-C(O)OR9、-NR6C(O)R9、-NR6S(O)2R9或者-S(O)2NR6R9。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，W是R9或者-C(O)OR9。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，W是-C(O)OR9。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R9是氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基或者任意取代的杂芳基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R9是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、1-羟基-1-氧代-乙(eth)-2-基、环丙基、苯基、4-氟代苯基、吗啉基、-5-氢-四唑基、吡啶-4-基或者哒嗪-4-基。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R9是氢。在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R9选自下组：烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，每一个可选的R10独立地选自下组：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、硫代(thioxo)基、羧基、羧基酯、环烷基、硫代(thio)、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、磺酰基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基和-NR40S(O)2-NR40-杂环基，其中每一个R40独立地是氢或者烷基。
在某些实施方案中，式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的基团用表示，其中alk是任意取代的C1-C6亚烃基或者任意取代的C2-C4亚烃基，W1是-C(O)OR9、-NR6C(O)R9、-NR6C(O)NR6R9或者-NR6S(O)2R9，并且R6是氢或者烷基，尤其是甲基。
在某些实施方案中，式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的基团用表示，其中alk是任意取代的C1-C6亚烃基或者任意取代的C2-C4亚烃基、W1是R9并且每一个R6独立地为氢或者烷基，具体为甲基。在一些实施方案中，R9选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、1-羟基-1-氧代-乙-2-基、环丙基、苯基、4-氟代苯基、3-羧基苯基、吗啉基、-5-氢-四唑基、吡啶-4-基或者哒嗪-4-基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，基团选自下组： 其中R7和R8如式I中所限定的，X是卤素，m是1、2、3或者4，R12选自下组：任选地被杂环烷基取代的(C1-3)烷基或者(C3-7)环烷基，并且R13选自下组：H、任选地被1-3个卤素取代的(C1-3)烷基或者(C3-7)环烷基；L是任意取代的(C1-3)亚烃基，并且R14选自下组：任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，基团
选自下组： 其中R7和R8如式I中限定的，X是卤素或者羧基，m是1、2、3或者4、R12选自下组：任选地被杂环烷基取代的(C1-3)烷基或者(C3-7)环烷基、并且R13选自下组：H、任选地被1-3个卤素取代的(C1-3)烷基或者(C3-7)环烷基；L是任意取代的(C1-3)亚烃基，并且R14选自下组：任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，基团
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基、任意取代的烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基；并且
当存在R6时R6选自下组：氢和任意取代的烷基。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基和烷基；
R2是取代的烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基；
Y是-O-或者-NR6-；以及
R6是氢。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，
R1选自下组：氢、氰基、任意取代的烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；
R2是取代的烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基；
Y是-O-或者-NR6-；
R6是氢；
R7和R8各自独立地选自下组：氢和任意取代的烷基；或者R7和R8与和其相连的碳原子一起形成任意取代的环烷基；以及
W是R9或者-C(O)OR9。
在式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R1选自下组：氢、氰基、任意取代的烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；
R2是经取代的烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环烷基和任意取代的杂芳基；
Y是-O-或者-NR6-；
R6是氢；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、任意取代的烷基；或者R7和R8与其连接的碳原子一起形成任意取代的环烷基；
W是-C(O)OR9；以及
R9是氢。
在式IIa或者IIIa的化合物的某些实施方案中，
Y是-NH-；
R1是氢、氰基、芳基或者杂芳基；
R2是(C1-3)亚烃基(alkylene)-R11，并且R11是芳基；
R3是氢、烷基、芳基或者(C1-3)亚烃基-R15，并且R15是芳基；
R4是氢；
是单键或者双键；
n是1；
W是-C(O)OR9；以及
R7、R8和R9是氢。
在式IIb的化合物的某些实施方案中，Y是-NH-；
R1是氢；
R2是(C1-3)亚烃基-R11，并且R11是任意取代的芳基；
R3和R4是氢；
是单键或者双键；
n是1、2、3或者4；
R7和R8是氢或者烷基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-NHC(O)R9、-NCH3C(O)R9、-NCH3C(O)OR9、-NHC(O)NHR9、-NHS(O)2R9、-S(O)2NHR9和-OR9；以及
R9选自下组：氢、任意取代的烷基、环烷基和杂芳基。
在式IIa或者IIIa的化合物的某些实施方案中，Y是-NH-；
R1是氢、氰基或者任意取代的杂芳基；
R2是芳基或者(C1-3)亚烃基-R11，并且R11是芳基或者环烷基；
R3是任意取代的芳基；
R4是氢；
是双键；
n是2、3或者4；
W是-C(O)OR9；以及
R7、R8和R9是氢。
在式IIb或者IIIb的化合物的某些实施方案中，
Y是-NH-；
R1是氢、氰基或者任意取代的杂芳基；
R2是芳基或者(C1-3)亚烃基-R11，并且R11是芳基或者环烷基；R3是任意取代的芳基；
R4是氢；
是双键；
n是2、3或者4；
W是-C(O)OR9；以及
R7、R8和R9是氢。
在式IIa的化合物的某些实施方案中，
Y是-NH-；
R1是氢、氰基或者任意取代的杂芳基；
R2是(C1-3)亚烃基-R11并且R11是芳基；
R3是芳基；
R4是氢；
是双键；
n是2；
R7和R8是烷基或者氢；
W是-C(O)OR9、-NCH3S(O)2R9或者-NHC(O)R9；以及
R9是氢或者任意取代的烷基。
在式IIb的化合物的某些实施方案中，
Y是-NH-；
R1是氰基；
R2是(C1-3)亚烃基-R11，并且R11是芳基；
R3和R4是氢；
是双键；
n是1或者2；
R7和R8是氢；
W是R9或者-OR9；以及
R9是任意取代的烷基或者杂芳基。
在式IIb的化合物的某些实施方案中，
Y是-NH-；R1是氢；
R2是(C1-3)亚烃基-R11，并且R11是芳基；
R3和R4是氢；
是双键；
n是2；
R7和R8是氢；
W是R9、-NHC(O)R9、-NHS(O)2R9或者-NHC(O)NHR9；以及
R9是氢或者任意取代的烷基。
在式IIa、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，
Y是-NH-；
R1是氢；
R2是(C1-3)亚烃基-R11和R11是芳基；
R3是任意取代的芳基或者任意取代的杂芳基；
是双键；
R4是氢；
n是2、3或者4；
R7和R8是氢或者甲基；
W是R9或者-C(O)OR9；以及
R9是氢、任意取代的烷基或者任意取代的杂芳基。
在式IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R2是苯甲基；R3是氢、甲基、苯基或者苯甲基；以及R4是氢。
在式IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，R2是苯甲基；R3是氢、甲基、苯基或者苯甲基；R4是氢；是双键；n是1、2、3或者4；W是-C(O)OR9；以及R7、R8和R9是氢。
在式IIa、IIb、IIIa或者IIIb的化合物的某些实施方案中，n是2；R7和R8是氢或者甲基；以及W是-C(O)OR9。
以下表I、II、III和IV示出本发明的示例性的化合物。在下面的表中，Et是乙基、Ph是苯基并且Py是吡啶基。
表I提供了式IIa的示例性化合物，其中Y是-NH-，并且R4是氢。
表I
表II提供了式IIb的示例性化合物，其中R3和R4是氢。
表II
表III提供了式IIIa的示例性化合物，其中Y是-NH-，R3，和R4是氢。
表III
表IV提供了式IIIb的示例性化合物，其中Y是-NH-，R3，和R4是氢。
表IV
本发明的化合物包括但不限于：[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；5-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸；3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；4-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丁酸；5-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-戊酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲基酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸二甲基氨化物；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸氨化物；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸丙酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸环丙酰胺；1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；(R)-2-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；[(7-苯甲基-4-羟基-1-甲基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-苯基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；3-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；(R)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；5-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-戊酸；[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-苯甲基-1-氰基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；(S)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(哒嗪-4-基甲基)-酰胺；{2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-乙酸；1-{[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-环丁烷羧酸；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸；3-{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸；3-{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸；[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-丙氨基甲酰基-丙基)-酰胺；3-[(4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸苯乙基-酰胺；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸4-氟代-苯甲酰胺；1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺；{[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-乙酸；3-{[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-丙酸；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-乙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；3-{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-丙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-脲基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；[(1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟代-乙酰基)-氨基]-乙基}-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-1-甲基-脲基)-乙基]-酰胺；{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸甲酯；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-丙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(3-异丙基-脲基)-丙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-脲基-丙基)-酰胺；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(3-乙基-脲基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；3-[(1-苯甲基-8-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(甲酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-甲酰氨基-乙基)-酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻吩-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸环丙酰胺；1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(3-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-3-(4-氰基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-{[5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(3-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-3-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；5-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸；4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；5-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-4-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-8-(5-氯代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(S)-4-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-8-(5-氟代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸；1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；3-{[1-苯甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-甲酰氨基-丙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-乙酰氨基-丙基)-酰胺；3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1,3-二苄基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-吡啶-3-基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-环己基甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；1-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸；3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸；和{1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙基}-乙酸；或者其药用盐,单一立体异构体,立体异构体混合物,酯,互变异构体或前药。
2.本发明的组合物和制备方法
本发明提供式I、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或IIIb的化合物用于制备供用于治疗如本文所述的各种病症或障碍的药物的用途。在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包括至少一种式Ⅰ、Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或式IIIb所示的化合物和药用赋形剂或载体。
在不同的实施方案中，药物或药物组合物可进一步包括或与至少一种额外的治疗剂结合使用。在一个实施方案中，所述制剂选自下组：维生素B12、硫酸亚铁、叶酸和/或重组人红细胞生成素或红细胞生成刺激剂(ESA)。
本发明所述的化合物或包括所述化合物的药物或组合物可用于抑制HIF羟化酶活性，从而调节HIF稳定性和/或活性，并激活由HIF调控的基因表达。所述化合物、其组合物或药物可用于对至少部分通过缺氧诱导因子(HIF)介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法中，所述病症包括但不限于：贫血以及各种局部缺血和缺氧病症。局部缺血和缺氧病症可由下列事件所引起，其包括但不限于：心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、急性呼吸衰竭、肾缺血再灌注损伤、心源性肝硬化、缺血性中风、黄斑变性、新生儿呼吸窘迫综合症、外周动脉病变、慢性肾衰竭、充血性心脏衰竭、短暂性脑缺血发作等。在另一个实施方案中，在外伤或损伤后立即施以所述化合物、其组合物或药物。在其它实施方案中，可根据素诱发性病症(predisposingcondition)对个体施以所述化合物、其组合物或药物，所述病症，诱发性病症例如为高血压、糖尿病、闭塞性动脉疾病、慢性静脉功能不全、雷诺氏病(Raynaud'sdisease)、慢性皮肤溃疡、肝硬化、充血性心脏衰竭、短暂性脑缺血发作和系统性硬化症。在其它实施方案中，可向个体施以化合物以减少或预防与局部缺血或缺氧相关的组织损伤的发展。
本发明所述的化合物、其组合物或药物还可用于增加内源性红细胞生成素(EPO)。可施以所述化合物、其组合物或药物来预防、预治疗或治疗EPO相关病症，包括例如与贫血相关的症状和神经障碍。在一个实施方案中，本发明所述的化合物、其组合物或药物可用于治疗、预治疗贫血或延迟贫血发作，例如，与多种病症或障碍相关形成的贫血。与贫血相关的病症包括但不限于：急性或慢性肾病、糖尿病、癌症、溃疡、病毒(例如HIV)、细菌或寄生虫感染；炎症等。病症可进一步包括那些与包括例如放射疗法、化学疗法、透析、麻醉和外科手术的步骤或治疗相关的病症。与贫血相关的病症还包括血红蛋白和/或红细胞异常，例如小红细胞性贫血、低色指数性贫血、再生障碍性贫血等障碍中所见的。
所述化合物可用于预防性地或同时地增加正在接受特定治疗或手术的对象的内源性EPO，例如，正在接受叠氮胸苷(齐多夫定zidovudine)或其它逆转录酶抑制剂治疗的被HIV感染的贫血患者、正在接受包含环顺铂或非顺铂的化疗的贫血癌症患者、或已排期进行外科手术的贫血或非贫血患者。另外，所述化合物可用来增加已排期进行外科手术的贫血或非贫血患者的内源性EPO水平，从而减少对同种输血的需求或在手术前促进血液的储备。
本发明还涉及一种抑制至少一种羟化酶活性从而调节缺氧诱导因子的α亚单位的方法。HIF羟化酶可以是天冬酰胺酰羟化酶，例如抑制HIF因子(FactorInhibitingHIF，FIH)。所述HIF羟化酶可以是脯氨酰羟化酶，包括但不限于选自下组的脯氨酰羟化酶：EGLN1、EGLN2和EGLN3。在一个实施方案中，所述方法包括使所述羟化酶与有效量的一种或多种选自由式I、Ia、Ib、Ⅱa、IIb、IIIa或IIIb所示化合物组成的组的化合物接触。
3.定义
必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指代物。
除非另外规定、否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料都可用于本发明的实施或测试，但本文现在描述优选的方法、装置和材料。本文所引用的所有公开文献均以全文引用的方式并入本文中，以便描述和公开文献中所报道可相关地用于本发明的方法、试剂和工具。本文不能被理解为承认本发明没有先于现有发明公开的内容的权利。
除非另有说明，否则本发明的实施将利用在本领域的技能内的化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学的常规方法。所述技术在文献中充分阐述。(参见，例如Gennaro、A.R.、ed.(1990)Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCo.；Colowick,S.etal.,eds.,MethodsInEnzymology、AcademicPress,Inc.；D.M.WeirandCC.Blackwelleds.(1986)HandbookofExperimentalImmunology,VoIs.I-IV、BlackwellScientificPublications；Maniatis,T.etal.,eds.(1989)MolecularCloning：ALaboratoryManual,2ndedition,VoIs.I-III、ColdSpringHarborLaboratoryPress；Ausubel、F.M.etal.,eds.(1999)ShortProtocolsinMolecularBiology,4thedition,JohnWiley&Sons；Reametal.,eds.(1998)MolecularBiologyTechniques：AnIntensiveLaboratoryCourse,AcademicPress；Newton&Graham,ed.(1997)PCR(IntroductiontoBiotechniquesSeries),2nded..SpringerVerlag)。
术语“HIFα”是指缺氧诱导因子蛋白的α亚单位。HIFα可为任何人或其它哺乳动物蛋白或其片段，其包括但不限于人HIF-1α(基因库登录号Q16665)、HIF-2α(基因库登录号AAB41495)和HIF-3α(基因库登录号AAD22668)；鼠类HIF-1α(基因库登录号Q61221)、HIF-2α(基因库登录号BAA20130和AAB41496)和HIF-3α(基因库登录号AAC72734)；大鼠HIF-1α(基因库登录号CAA70701)、HIF-2α(基因库登录号CAB96612)和HIF-3α(基因库登录号CAB96611)；和牛类HIF-1α(基因库登录号BAA78675)、HIF-2α(基因库登录号BAA78676)和HIF-3α(基因库登录号NP_001098812)。HIFα也可以是任何非哺乳动物蛋白或其片段、包括爪蟾(Xenopuslaevis)HIF-1α(基因库登录号CAB96628)、黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)HIF-1α(基因库登录号JC4851)和鸡HIF-1α(基因库登录号BAA34234)。
HIFα的片段包括保留HIFα的至少一种功能或结构特征的任何片段。HIFα的片段包括、例如由人HIF-1α定义的下列区域：氨基酸401-603(Huang等，见上)、氨基酸531-575(Jiang等(1997)J.Biol.Chem.272：19253-19260)、氨基酸556-575(Tanimoto等，见上)、氨基酸557-571(Srinivas等，(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.260：557-561)和氨基酸556-575(IvanandKaelin(2001)Science292：464-468)。
术语“HIF相关病症”和“至少部分通过HIF介导的病症”被包括在内使用，并且是指与HIF低于正常的、异常的或不当调节相关的任何病症。HIF相关病症包括HIF水平的提高将带来有益疗效的任何病症。HIF相关病症包括贫血病症和与局部缺血或缺氧的病症相关的组织损伤或紊乱。
术语“HIF羟化酶”是指通过一个或多个氨基酸残基的羟基化来修饰HIFα亚单位的任何酶。HIF羟化酶包括抑制HIF的因子(FIH)(基因库登录号AAL27308；Mahon等(2001)GenesDev.15：2675-2686；Lando等(2002)Science295：858-861；以及Lando等(2002)GenesDev.16：1466-1471)、其修饰发现于HIFα中的至少一个天冬酰胺残基。(另参见、Elkins等(2002)J.Biol.Chem.C200644200.)HIF羟化酶还包括HIF脯氨酰羟化酶(HIFPHs)、其修饰发现于HIFα中的脯氨酸残基。
术语“HIF脯氨酸羟化酶”、“PHD”和“HIFPH”是指通过羟基化一个或更多个脯氨酸残基来修饰HIF蛋白α亚单位的任何酶。HIFPH包括由Taylor(2001，Gene275：125-132)描述和由Aravind和Koonin(2001,GenomeBiol2：RESEARCH0007)、Epstein等(2001、Cell107：43-54)和Bruick和McKnight(2001,Science294：1337-1340)表征的Egl-Nine(EGLN)基因家族的成员。用于本文所述示例性检测方法中的HIFPH2(见下)，可以是任何HIFPH2，也被称为PHD2，例如，人EGLN1(基因库登录号AAG33965；Dupuy等(2000)Genomics69：348-54)、小鼠EGLN1(基因库登录号CAC42515)、大鼠EGLN1(基因库登录号P59722)等。或者，检测方法中可以使用另一种HIFPH。这种也被称为PDH1的HIFPH酶包括但不限于人EGLN2亚型1(基因库登录号CAC42510；Taylor，见上)、人EGLN2亚型3(基因库登录号NP_542770)、小鼠EGLN2(基因库登录号CAC42516)和大鼠EGLN2(基因库登录号AAO46039)等；以及也被称为PDH3的任何HIFPH3，例如人EGLN3(基因库登录号CAC42511；Taylor，见上)、小鼠EGLN3(基因库登录号CAC42517)和大鼠EGLN3(SM-20)(基因库登录号AAA19321)。在本发明的其它实施方案中，EGLN可包括秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)EGL-9(基因库登录号AAD56365)和黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)CG1114基因产物(基因库登录号AAF52050)。HIFPH还包括保留羟基化至少一种HIFα中脯氨酸残基能力的前述全长蛋白的任何片段。
术语“局部缺血”是指细胞、组织、器官等的血液供应不足。局部缺血与运输至组织中包括氧的养分下降有关。局部缺血可由病症产生，例如动脉粥样硬化、动脉或静脉血栓的形成、由血栓形成的动脉或静脉阻塞、由于其它原因形成的血管封闭，例如血管痉挛等。此类病症可降低血流量、导致器官或组织血流灌注不足或血流完全阻断。其它可导致局部缺血的病症包括由外伤或损伤所致组织损伤，例如脊髓损伤；可导致如充血性心力衰竭的病毒感染等。术语“局部缺血病症“是指与局部缺血有关的或可导致局部缺血的病症或事件。与局部缺血有关的或可导致局部缺血的病症或事件包括但不限于选自下组的事件：心肌梗死、缺血性中风、肺栓塞、围产期缺氧、循环休克(circulatoryshock)包括，例如出血、感染、心源性(cardiogenic)等；高山病、急性呼吸衰竭等；肠梗死、急性肾功能衰竭、肾缺血再灌注损伤等；动脉粥样硬化、慢性静脉功能不全、充血性心力衰竭、心源性肝硬化、糖尿病、黄斑变性、睡眠呼吸暂停、雷诺氏病、系统性硬化症、非细菌性血栓性心内膜炎、动脉闭塞性疾病、心绞痛、短暂性脑缺血发作(TIAs)、慢性酒精性肝疾病、慢性肾功能衰竭、外周血管障碍、溃疡、烧伤、慢性创伤等。个体在全身麻醉状态下也可导致局部缺血，并引起准备用于移植的器官中的组织损伤。
术语“缺氧(hypoxia)”和“缺氧的(hypoxic)”是指氧含量低于正常的环境。术语“缺氧病症”包括但不限于，如上面所述的局部缺血病症(局部缺血性缺氧)，其中缺氧由血液循环减少引起；肺部疾病(缺氧性缺氧)如COPD、重症肺炎、肺水肿、肺高血压、肺透明膜病等、其中缺氧由肺中血液氧减少引起；贫血病症(贫血性缺氧)如胃或十二指肠溃疡、肝或肾脏疾病、血小板减少症或凝血功能紊乱、癌症或其它慢性疾病、癌症化疗和其它产生贫血等的治疗干预，其中血红蛋白或红血细胞浓度降低引起缺氧；以及高原反应等。
本文中使用的术语“贫血”是指导致血液中氧含量降低的血红蛋白或红细胞的任何异常或不足。贫血可能与红细胞和/或血红蛋白的异常产生、加工或性能有关。术语贫血是指血液中红血细胞的数目和/或血红蛋白的含量相对于正常血液含量的任何降低。
术语“贫血病症”是指任何与贫血有关的病症、疾病或障碍。贫血可由各种病症引起、例如急性或慢性肾病、感染、炎症、癌症、辐射、毒素、糖尿病和手术。感染可能由例如病毒、细菌和/或寄生虫等引起。炎症可能由感染或自身免疫失调例如类风湿性关节炎等引起。贫血也可能由例如胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮、胃癌或大肠癌、外伤、损伤、手术程序等所引起的失血有关。贫血的形成还可能与放射疗法、化学疗法和肾透析有关。贫血还与接受用叠氮胸苷(齐多夫定)或其它逆转录酶抑制剂治疗的HIV感染患者有关、并且可在接受化学疗法(例如含有环状顺铂或不含顺铂的化学疗法)的癌症患者体内发展。再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合症是与导致红细胞产生减少的骨髓衰竭相关的疾病。此外、贫血可由血红蛋白或红细胞缺陷或异常引起，例如包括小红细胞性贫血、低色素性贫血等障碍。贫血可由铁转运、加工和利用方面的障碍引起，参见例如铁粒幼细胞性贫血(sideroblasticanemia)等。
术语“紊乱”、“疾病”和“病症”在本文范围内使用，且是指偏离正常的任何病症。
术语“红细胞生成素”和“EPO”是指任何天然存在的、重组或合成的红细胞生成素、红细胞生成刺激蛋白(ESP)或红细胞生成刺激试剂(ESA)，包括例如人红细胞生成素(基因库登录号AAA52400；Lin等(1985)Proc.Nat'l.Acad.SciUSA82：7580-7584)、EPOETIN人重组红细胞生成素(Amgen、Inc.、ThousandOaksCA)、ARANESP人重组红细胞生成素(Amgen)、PROCRIT人重组红细胞生成素(OrthoBiotechProducts、L.P.、RaritanNJ)、持续的红细胞生成受体激活剂(CERA；F.Hoffmann-LaRocheLtd.、Basel、Switzerland)等。
术语“红细胞生成素相关病症”和“至少部分由红细胞生成素介导的病症”在广泛意义上使用并且是指与内源性红细胞生成素低于正常、异常或不当调节相关的任何病症。EPO相关病症包括其中EPO含量增加将提供治疗益处的任何病症。红细胞生成素相关病症包括例如以上描述的贫血病症。
EPO相关病症还包括神经系统紊乱和/或损伤、包括中风、外伤、癫痫、神经退化性疾病等的情况、其中红细胞生成素可能提供神经保护作用。本发明所涵盖的神经退化性疾病包括阿尔茨海默氏症(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏症(Parkinson’sdisease)、亨廷顿氏症(Huntington’sdisease)等。
本文中使用的术语“进行治疗”、“治疗”等是指向需要治疗的患者施以治疗。可施用所述治疗，从而提供完全或部分预防一种障碍或征兆或症状的预防效果；和/或施用所述治疗从而部分或完全地治愈一种障碍和/或所述障碍所产生的不利效果。
应认识到，在一些实施方案中，本发明公开的每一个化学部分(例如，烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、环烷基、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、磺酰基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基等)可被任意取代。这些经取代的部分被定义如下(例如，经取代的烷基、经取代的烷氧基、经取代的芳基、经取代的芳氧基、经取代的芳氧基芳基、经取代的环烷基、经取代的烷基硫基、经取代的芳基硫基、经取代的环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、经取代的磺酰基、经取代的杂芳基、经取代的杂环基、经取代的环烷氧基、经取代的杂芳氧基、经取代的杂环氧基等)。任选地，本文中的短语“任意取代”与基团一起使用，诸如烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、酰氧基、氨酰基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳氧基、或者杂芳基，用来指这样的基团被独立地选自由以下基团组成的组的1至3个取代基任意取代，这些基团包括：烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、硫基（thioxo）、羧基、羧基酯、环烷基、硫基（thio）、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、磺酰基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基，以及-NR40S(O)2-NR40-杂环基，其中每一个R40独立地为氢或烷基，并且进一步其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳氧基芳基、环烷基、烷基硫基、芳基硫基、环烷基硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、杂芳氧基或者杂环氧基各自可以独立地被选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素的1-3个取代基额外地取代。
术语“烷基”是指具有1-10个碳原子，更优选1-5个碳原子，甚至更优选1-3个碳原子的饱和单价烃基。这一术语的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基团。
术语“经取代的烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-5个碳原子和具有1-5个取代基、优选1-3个取代基的烷基，所述取代基各自独立选自下组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳氧基芳基、经取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代(oxo)、硫代(thioxo)、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、硫代(thio)、烷硫基、经取代的烷硫基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环基硫基、经取代的杂环基硫基、磺酰基、经取代的磺酰基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-经取代的杂环基和-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的烷基、-NR40S(O)2-NR40芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂环基和-NR40S(O)2-NR40-经取代的杂环基、其中各R40独立地选自氢或烷基。这一基团的例子有三氟甲基、苯甲基、吡唑-1-基甲基、苯乙基、2,4-二甲氧基苯甲基、3,5-二甲氧基苯甲基等。
术语“亚烷基”或“亚烃基”是指优选具有1-5个碳原子、更优选1-3个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪族烃基。这一术语的例子有亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。“(Cu-v)亚烃基”是指具有u到v个碳原子的亚烃基。所述亚烷基或亚烃基包括支链和直链烃基。例如“(C1-3)亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
术语“烷基醇”是指基团“烷基-OH”。例如、烷基醇旨在包括甲醇、乙醇、2-丙醇、2-丁醇、丁醇等。
术语“经取代的烷基醇”是指基团“取代的烷基-OH”。
术语“烷氧基”是指基团“烷基-O-”、包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
术语“经取代的烷氧基”是指基团“经取代的烷基-O-”。
术语“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-和经取代的杂环基-C(O)-、条件是杂环基或经取代的杂环基的氮原子不与-C(O)-基团连接、其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨酰基”或“酰胺”、或前缀“氨甲酰基”、“甲酰胺”、“经取代的氨甲酰基”和“经取代的甲酰胺”是指基团-C(O)NR42R42、其中各R42独立选自下组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基；或其中各R42连同氮原子连接形成杂环或经取代的杂环、其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“烯基”是指具有2-6个碳原子并且优选2-4个碳原子、且具有至少1个、优选1-2个烯基(>C=C<)不饱和位点的乙烯不饱和单价烃基。所述基团的例子有乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯基等。
术语“经取代的烯基”是指具有1-3个并且优选1-2个取代基的烯基、所述取代基选自下组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基。这一术语任选包括E(顺式)和Z(反式)异构体两者。还包括E和Z组分的混合物。
术语“炔基”是指具有2-6个碳原子并且优选2-3个碳原子、且具有至少1个、优选1-2个炔系(-C≡C-)不饱和位点的炔系不饱和单价烃基。这一基团的例子有乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。
术语“经取代的炔基”是指具有1-3个并且优选1-2个取代基的炔基、所述取代基选自下组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基。这一基团的例子如苯基乙炔基等。
术语“氨基”是指基团-NR41R41，其中每一R41独立地选自下组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基、磺酰基和经取代的磺酰基，条件是两个R41基团不同时为氢；或R41连同氮原子连接形成杂环或经取代的杂环。这一基团的例子有苯基氨基、甲基苯基氨基等。这一基团的例子如(乙酸-2-基)氨基等。
术语“酰氨基”是指基团-NR45C(O)烷基、-NR45C(O)经取代的烷基、-NR45C(O)环烷基、-NR45C(O)经取代的环烷基、-NR45C(O)烯基、-NR45C(O)经取代的烯基、-NR45C(O)炔基、-NR45C(O)经取代的炔基、-NR45C(O)芳基、-NR45C(O)经取代的芳基、-NR45C(O)杂芳基、-NR45C(O)经取代的杂芳基、-NR45C(O)杂环基和-NR45C(O)经取代的杂环基、其中R45为氢或烷基、并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“氧基羰基氨基”是指基团-NR46C(O)O-烷基、-NR46C(O)O-经取代的烷基、-NR46C(O)O-烯基、-NR46C(O)O-经取代的烯基、-NR46C(O)O-炔基、-NR46C(O)O-经取代的炔基、-NR46C(O)O-环烷基、-NR46C(O)O-经取代的环烷基、-NR46C(O)O-芳基、-NR46C(O)O-经取代的芳基、-NR46C(O)O-杂芳基、-NR46C(O)O-经取代的杂芳基、-NR46C(O)O-杂环基和-NR46C(O)O-经取代的杂环基，其中R46为氢或烷基、并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“氧基硫代羰基氨基”是指基团-NR46C(S)O-烷基、-NR46C(S)O-经取代的烷基、-NR46C(S)O-烯基、-NR46C(S)O-经取代的烯基、-NR46C(S)O-炔基、-NR46C(S)O-经取代的炔基、-NR46C(S)O-环烷基、-NR46C(S)O-经取代的环烷基、-NR46C(S)O-芳基、-NR46C(S)O-经取代的芳基、-NR46C(S)O-杂芳基、-NR46C(S)O-经取代的杂芳基、-NR46C(S)O-杂环基和-NR46C(S)O-经取代的杂环基，其中R46为氢或烷基，并且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰基氧基”或前缀“氨甲酰基氧基”或“经取代的氨甲酰基氧基”是指基团-OC(O)NR47R47、其中各R47独立选自下组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基；或其中各R47连同氮原子连接形成杂环或经取代的杂环、其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰基氨基”是指基团-NR49C(O)N(R49)2、其中各R49独立选自由氢和烷基组成的组。
术语“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR49C(S)N(R49)2、其中各R49独立选自由氢和烷基组成的组。
术语“芳基”或“Ar”是指具有6-14个碳原子、具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的单价芳香族碳环基，所述稠环可以是或不是芳香族环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点为芳基。优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“经取代的芳基”是指经1-4个、优选经1-3个取代基取代的如本文所定义的芳基、所述取代基选自下组：羟基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、脒基(-C(=NH)-氨基)、氨基、氨酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环氧基、经取代的杂环氧基、羧基、羧基酯、氰基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、芳基硫基、经取代的芳基硫基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、杂环烷基硫基、经取代的杂环烷基硫基、环烷基、经取代的环烷基、胍基(-NH-C(=NH)-氨基)、卤素、硝基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-经取代的杂环基、-OSO2-NR51R51、-NR51S(O)2-NR51-烷基、-NR51S(O)2-NR51-取代烷基、-NR51S(O)2-NR51-芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂环基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的杂环基、其中每一R51独立选自氢或烷基、其中所述术语各自如本文所定义。这一基团的例子如4-氟苯基、3-甲氧苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、2,4-二氯苯基、4-甲氧苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲磺酰苯基、联苯-4-基等。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-、其包括例如苯氧基、萘氧基等。
术语“经取代的芳氧基”是指取代芳基-O-基团。
术语“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。
术语“经取代的芳氧基芳基”是指在任一个或两个芳环上经1-3个如上文对于经取代的芳基所定义的取代基取代的芳氧基芳基。
术语“羧基”是指-COOH或其盐。
术语“羧基酯”和“氧基羰基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代的杂环基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基”是指具有3-10个、3-8个或3-6个碳原子、具有单环或多环的饱和或不饱和非芳香族环烷基、包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、环己烯基等。
术语“经取代的环烷基”是指具有1-5个选自下组的取代基的环烷基：氧代(=0)、硫代(=S)、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基。
术语“环亚烷基”和“经取代的环亚烷基”是指如上文所定义的二价环烷基和经取代的环烷基。
术语“环烷氧基”是指-O-环烷基。
术语“经取代的环烷氧基”是指-O-经取代的环烷基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指烷基基团、其具有选自由氟、氯、溴和碘组成的组的1-3个取代基。
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基基团、其具有选自由氟、氯、溴和碘组成的组的1-3个取代基。
术语“羟基”或“氢氧基”是指基团-OH。
术语“杂芳基”是指具有1-15个碳原子、优选1-10个碳原子和在环内有1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳香族环。所述杂芳基基团可具有单个环(例如吡啶基、呋喃基或噻吩基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，连接点是通过含有杂原子的环连接，所述环为芳香环。氮和/或硫环原子可任选经氧化提供N-氧化物或亚砜和砜衍生物。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、苯硫基、噻吩基和呋喃基。
术语“经取代的杂芳基”是指杂芳基是经1-3个取代基经取代的杂芳基，所述取代基选自对于经取代的芳基所定义的相同的取代基组。这一基团的例子如5-氟-嘧啶-3-基、1-苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基、5-溴-呋喃-2-基、三氟甲基-2H-吡唑-3-基等。
术语“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，“经取代的杂芳氧基”是指基团经-O-取代的杂芳基。
术语“杂环基”或“杂环”是指具有单个环或多个稠环、1-10个碳原子和在所述环内有1-4个选自由氮、硫或氧组成的组的杂原子的饱和或不饱和(而不是芳香族)基团，其中在稠环系统中，一或多个环可为芳基或杂芳基，条件是连接点位于杂环上。氮和/或硫环原子可任选经氧化提供N-氧化物或亚砜和砜衍生物。
术语“经取代的杂环基”或“经取代的杂环”是指经1-3个取代基取代的杂环基团，所述取代基与对于经取代的环烷基所定义的相同。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉（thiomorpholine或thiamorpholine）、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃等。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“氧代”是指原子(=O)或(-O-)。
术语“磺酰基”是指基团-S(O)2H。
术语“经取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-经取代的炔基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-经取代的杂环基、其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基和经取代的杂环基如本文所定义。经取代的磺酰基基团包括、例如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-。
术语“杂环氧基”是指基团-O-杂环基以及“经取代的杂环氧基”是指基团经-O-取代的杂环基。
术语“硫代(thio)”或“巯基(mercapto)”是指基团-SH。
术语“烷基硫基（alkylsulfanyl）”、“烷硫基(alkylthio)””或“硫醚”是指基团-S-烷基，其中烷基如上文所定义。
术语“经取代的烷硫基(alkylthio)”、“经取代的烷基硫基（alkylsulfanyl）”或“经取代的烷基硫基(alkylthio)”是指基团经-S-取代的烷基，其中烷基如上文所定义。
术语“环烷基硫基（cycloalkylthio）”或“环烷基硫基（cycloalkylsulfanyl）”是指基团-S-环烷基，其中环烷基如上文所定义。
术语“经取代的环烷基硫基”是指基团经-S-取代的环烷基，其中经取代的环烷基如上文所定义。
术语“芳硫基”或“芳基硫基”是指基团-S-芳基，以及“经取代的芳基硫基”是指基团-S-经取代的芳基，其中芳基和取代芳基如上文所定义。
术语“杂芳基硫基（heteroarylthio）”或“杂芳基硫基（heteroarylsulfanyl）”是指基团-S-杂芳基，以及“经取代的杂芳基硫基（heteroarylthio）”是指基团经-S-取代的杂芳基，其中杂芳基和经取代的杂芳基如上文所定义。
术语“杂环硫基（heterocyclicthio）”或“杂环基硫基（heterocyclicsulfanyl）”是指基团-S-杂环基，以及“经取代的杂环硫基（heterocyclicthio）”是指基团-S-经取代的杂环基，其中杂环基和经取代的杂环基如上文所定义。
术语“酯”是指式I、Ia、Ib、Ⅱa、IIb、IIIa或IIIb的化合物，其中W是-C(O)O-，并且R9是烷基、经取代的烷基、芳基或经取代的芳基等；R1是酰氧基；R5是酰基；或者W是–O-并且R9被酰基基团取代。在一些实施方案中，酯包括式Ⅰ的化合物，其中R1为酰氧基。在一些实施方案中，酯包括式Ⅰ的化合物，其中R5为酰基。本发明提供了式I、Ia、Ib、Ⅱa、IIb、IIIa或IIIb的酯的示例，例如在萘啶酮(naphthyridinone)的C1或C4位置上用合适的试剂如酰基氯或酐进行羟基基团的酰化。本发明式I、Ia、Ib、Ⅱa、IIb、IIIa或IIIb的酯的其他示例，例如当W是–C(O)O-时，可使用烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基等通过羧酸部分的酯化提供。此类酰化和酯化方法是本领域熟知的。
术语“药用盐”是指化合物的药学上可接受的盐，所述盐由本领域熟知的各种有机和无机反离子（counterion）形成，并且包括(仅举例而言)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子含有碱性官能团时，为有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。例如，本发明的药用盐可以是式I、Ia、Ib、Ⅱa、IIb、IIIa或IIIb的化合物，其中当W为-C(O)O-且用阳离子替换R9为基团时。本发明的药用盐可以通过本领域熟知的方法提供。术语“阳离子”是指带正电荷的有机和无机反离子，包括(仅为例举)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等。
术语“立体异构体(stereoisomer/stereoisomers)”是指一个或多个立体中心手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体(非重叠镜面对映的化合物)和非对映体(具有≥1个立体中心的化合物，互为非镜面对映，和其中两个立体异构体之间的一个或多个立体中心不同)。本发明的化合物可以立体异构体的混合物形式存在或单一立体异构体的形式存在。
术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇、酮和亚胺烯胺互变异构体，或含有连接环NH部分和环=N部分的环原子的杂芳基互变异构体形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
本文中使用的术语“前药”是指包括如下化学基团的式I、Ia、Ib、Ⅱa、IIb、IIIa或IIIb的化合物：在W是-C(O)OR9-的实施方案中在体内可转化为羧酸基团和/或可以从R5的原子分离的化学基团；从而提供活性药物、其药用盐或者生物活性代谢物。合适的基团为本领域熟知的，特别包括：对于羧酸分子，前药选自例如酯，包括但不限于衍生自烷基醇、经取代的烷基醇、羟基取代的芳基和杂芳基等的那些酯；酰胺，特别是衍生自式HNR200R210的胺的酰胺，其中R200和R210独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基等；羟基甲基、醛、N-氧化物和其衍生物。这些前药的示例性的结构可以是以下示出的式P-1、P-2或P-3，其中R300是烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基或者氨基，
本文中使用的术语“药用赋形剂”是指用于制备药品或其它片剂的惰性或非活性物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、涂层、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、非经肠剂、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿式造粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡伯姆、聚维酮、黄原胶等；涂层包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素乙基纤维素、结冷胶(gellangum)、麦芽糊精等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、直接压片（dc）果糖、直接压片（dc）蜂蜜、乳糖(无水物或单水合物；任选与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、直接压片（dc）淀粉、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠、结冷胶、羟甲基淀粉钠(sodiumstarchglycolate)等；乳膏和洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖直接压片（dc）、乳糖(单水合物；任选与阿斯巴甜(aspartame)或纤维素组合)等；非经肠剂包括例如甘露糖醇、聚维酮等；增塑剂包括癸二酸二丁酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟甲基淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖直接压片（dc）、山梨糖醇、蔗糖直接压片（dc）等；并且湿式造粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
应理解在上文所定义的所有经取代的基团中，通过用自身的其它取代基定义取代基而获得的聚合物(例如、具有经取代的芳基作为取代基的经取代的芳基，而所述取代基自身又经经取代的芳基取代等)不包括在本文中。无限数目的取代基，无论所述取代基是相同或不同也不包括在本文中。在所述情况下，所述取代基的最大数目为三个。因此上述每一个取代基受到以下限制：例如经取代的芳基限于经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
同样，应理解上述定义不包括所不允许的取代类型(例如，经5个氟基取代的甲基给羟基的碳原子α与乙烯或乙炔的不饱和连接)。所述不允许的取代类型为本领域技术人员所熟知。
4.化合物制备
本发明的化合物可使用例如下列通用方法和步骤由容易得到的起始原料制备。应了解虽然给出了典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，但除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但所述条件可由所述领域的技术人员用常规优化步骤来测定。
此外，有必要使用常规的保护基以防止某些官能团发生不合需要的反应，这对本领域技术人员而言是显而易见的。用于各种不同官能团的合适的保护基以及合适的保护和去保护特殊官能团的条件是本领域熟知的。例如，许多保护基描述于《有机合成中的保护基》（T.W.GreeneandG.M.Wuts(1999)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，3rdEdition，Wiley，NewYork）及其中引用的文献中的。
此外，本发明的化合物可含有一个或一个以上手性中心。因此，需要时，所述化合物可以纯立体异构体形式，即以个别对映异构体或非对映异构体、或以立体异构体富集混合物形式制备或分离。除非另有说明，否则所有所述立体异构体(和富集混合物)包括在本发明的范围内。纯立体异构体(和富集混合物)可使用例如本领域中熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离。
用于下列反应的起始物质通常为己知化合物或可通过已知步骤或其显而易见的改进形式来制备。举例来说，许多起始物质可得自商业供应商，例如奥德里奇化学公司(AldrichChemicalCo.)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、贝肯公司(Bachem)(美国加利福尼亚州托兰斯(Torrance，California，USA))、依姆卡-凯米克公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣刘易斯(St.Louis、Missouri、USA))。其它可通过标准参考文献中所述的步骤或其显而易见的改进形式来制备，所述标准参考文献例如为：《费舍尔和费舍尔氏有机合成试剂》（FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis)，第1-15卷，约翰威立父子出版社(JohnWileyandSons，1991))、《罗德氏碳化合物化学》(Rodd’sChemistryofCarbonCompounds，第1-5卷和增刊，埃尔塞维尔科学出版社(ElsevierSciencePublishers,1989))、《有机反应》(OrganicReactions，第1-40卷，约翰威立父子出版社(JohnWileyandSons,1991)、《马奇氏高等有机化学》(March’sAdvancedOrganicChemistry，约翰风立父子出版社(JohnWileyandSons,2001年第5版))和《拉罗克氏综合有机转化》(Larock’sComprehensiveOrganicTransformations,VCH出版公司(VCHPublishersInc.,1989))。
本发明化合物的合成
本发明的化合物优选通过(但不限于)方案A阐述的合成步骤而制备。其中，R是烷基基团(如甲基、乙基等)，X是卤素(如氯、溴或碘)，LG是离去基团(如卤素、烷氧基等)，PG是合适的保护基团，如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基团》(纽约威立出版社(Wiley,NewYork)、第三版，1999)和其中引用的文献中所描述的。在方案A中，取代基n、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R5、R7、R8、W和Y如本文所定义。
式A-200的化合物是通过将其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)且X是卤素(如氯、溴或者碘)的式A-100的化合物与其中PG是合适的胺保护基团(如甲苯磺酰基)并且R是烷基基团(如甲基、乙基等)的式A-10的化合物偶合来制备的。该反应在本领域熟知的常规偶合条件下进行。在一个实施方案中，反应是在室温下存在碘化钠和碳酸钾或者在THF、DMF或者其他合适的溶剂中的其他合适的碱时进行。继续进行反应直至基本上完成，其通常发生在1-72小时内。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法回收获得化合物A-200，或者无需分离或提纯，用于下一步骤。然后使用合适的碱(例如，诸如甲醇盐、乙醇盐等的醇盐)在碱性条件下使化合物A-200环化从而提供化合物A-300。
化合物A-400(式I，其中R1是卤素)是通过使化合物A-300与诸如卤化试剂例如NBS或者I2在诸如二氯甲烷、四氯化碳的合适的溶剂中接触来制备。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法来获得化合物A-400。在化合物A-400的一些实施方案中，R是如式I所定义的R9。通过接触化合物A-400使其进一步衍生以提供式I的化合物（其中R1是烷基、芳基等），其中在化合物A-400中，R1是具有试剂R1M的卤素，其中M是合适的官能基团，例如，但不限于，硼酸或者其衍生物例如C6H4B(OH)2；有机锌化合物例如苄基溴化锌；有机镁化合物例如苄基溴化镁；有机锡化合物例如三丁基(苯乙炔基)锡烷或者三丁基苯基锡；羟基；氨基；或者硫代(thio)等。反应通常是使用合适的溶剂/溶剂混合物在存在催化剂的条件下进行的，例如钯催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或者三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等、或者铜催化剂例如CuCl，以及本领域技术人员熟知的合适的介质、助催化剂和/或碱（如果需要的话）。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法来获得化合物A-400。任选地，可以在本领域熟知的常规的氢化条件下使用氢气与催化剂例如钯碳催化剂通过使化合物A-300或者A-400的氢化来制备其中---是单键的化合物A-400。
通过使化合物A-300或者A-400与至少化学计量的和优选过量的化合物A-20接触来制备化合物A-500。反应在本领域熟知的常规的偶合条件下进行。在一个实施方案中，反应在存在有甲醇钠、乙醇钠或者在甲醇中的其他合适的碱时进行。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法来获得化合物A-500。
化合物A-600是使用式R5-LG的试剂通过使萘啶酮环的4-羟基基团衍生化来制备的，其中LG是离去基团例如卤素或者烷氧基。而且，可以在本领域已知的标准氧化条件下氧化化合物A-500或者A-600的萘啶酮环的氮以提供N-氧化物(即q是1)。
用于制备式IIa的化合物的方案A的方法中使用的式A-100的示例性化合物可以通过方案B示出的合成步骤来制备，其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)并且R2如本文所定义。
在存在R2-NH2的条件下通过缩合化合物B-100和B-200可以制备化合物B-300。在存在碱的条件下使化合物B-300环化以提供化合物B-400(当R3是H)。在存在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和碱的条件下通过环化化合物B-300可以制备化合物B600。然后可以使用这样的化合物来进一步复杂化R3。使B-400或者B-600与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在存在过氧化苯甲酰的条件下反应以提供方案A示出的方法中使用的化合物B-500或者B-700。各反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等的传统方法来获得B-300、B-400、B-500、B-600和B-700的每一种。
用于制备式IIb的化合物的方案A的方法中使用的式A-100的示例性化合物可以根据方案C示出的合成步骤来制备，其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)并且R2如本文所定义。
在存在ZnCl2和乙酸酐(Ac2O)的条件下通过缩合化合物C-100和C-200来制备化合物C-300。通过使化合物C-300与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲烷胺反应来制备化合物C-400。在存在R2-NH2的条件下环化化合物C-400来提供化合物C-500。用碘化锂和吡啶(Py)对化合物C-500单脱脂化来提供化合物C-600。通过使用乙二酰氯和之后的氰基硼氢化钠还原化合物C-600来制备化合物C-700。使用四溴化碳和三苯基磷(PPh3)来使化合物C-700转化为方案A中使用的相应的溴甲烷化合物C-800。每一反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法获得化合物C-300、C-400、C-500、C-600、C-700和C-800中的每一种。
方案A的方法中使用的式A-300的示例性化合物可以根据方案D示出的合成步骤由化合物B-500、B-700和C-800制得，其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)，PG是合适的保护基团，如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基团》(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)(纽约威立出版社(Wiley,NewYork)，第3版，1999)和其中引用的参考文献中所描述的，并且R2如本文所定义的。
在存在碘化钠和碳酸钾的条件下通过使至少化学计量的化合物B-500、B-700和C-800分别与优选为过量的化合物A-10接触来制备化合物D-100、D-200和D-300。反应在本领域熟知的常规替代条件下进行。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法来获得化合物D-100、D-200和D-300，或者可不需提纯，用于后续步骤。可以在碱性(例如，诸如甲醇盐、乙醇盐等的醇盐)条件下分别使化合物D-100、D-200和D-300环化来提供化合物D-400、D-500和D-600。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法来获得化合物D-400、D-500和D-600。
方案A的方法中使用的式A-300的进一步的示例性化合物可以通过方案E示出的合成步骤由化合物D-500制得，其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)，PG是合适的保护基团，如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基团》(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)(纽约威立出版社(Wiley,NewYork)，第3版，1999)和其中引用的参考文献中所描述的，并且R2和R3如本文中所定义的。
可以通过使化合物D-500与试剂R3M接触来制备化合物E-100，其中M是合适的官能基团，诸如但不限于硼酸或者其诸如C6H4B(OH)2的衍生物，诸如苄基溴化锌的有机锌化合物；诸如苄基溴化镁的有机镁化合物；诸如三丁基(苯乙炔基)锡烷或者三丁基苯基锡的有机锡化合物；羟基；氨基；或者硫代(thio)等。反应通常使用合适的溶剂/溶剂混合物在存在合适的催化剂的条件下进行，催化剂是诸如包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或者三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等的钯催化剂，诸如CuCl的铜催化剂，以及本领域技术人员已知的合适的介质、助催化剂和/或碱（如果需要的话）。反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法获得E-100，或者不需提纯和/或分离，用于下一步骤。可以在本领域熟知的常规的氢化条件下使用氢气与诸如钯碳催化剂的催化剂将化合物E-100转化为E-200。可以在本领域熟知的常规氢化条件下通过使用氢气与诸如钯碳催化剂的催化剂使化合物D-500氢化来制备化合物E-300。
用于制备式IIIa的化合物的方案A的方法中使用的式A-100的示例性化合物可以根据方案F示出的合成步骤来制备，其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)，R2如本文所定义的，以及LG是离去基团(如氯、溴等)。
通过在标准的酯化方法下使用式R-OH的醇酯化化合物F-100的羧酸部分，然后N-氧化(例如使用间氯过氧苯甲酸)来制备化合物F-200。可以使用磷酰氯通过氯化F-200来制备化合物F-300。在存在二氯乙酸的条件下水解化合物F-300以提供化合物F-400。在存在碱的条件下通过使R2-LG与化合物F-400接触来制备化合物F-500。在存在过氧化苯甲酰的条件下使化合物F-500与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应来提供方案A示出的方法中使用的化合物F-600。每一反应完成后，可以通过诸如中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法获得并且任选地纯化化合物F-200、F-300、F-400和F-500中的每一种。
用于制备式IIIb的化合物的方案A的方法中使用的式A-100的示例性化合物可以根据方案G示出的合成步骤来制备，其中R是烷基基团(如甲基、乙基等)，R2如本文所定义的，并且LG是离去基团(如氯、溴等)。
在存在ZnCl2和乙酸酐(Ac2O)的条件下通过缩合化合物G-100和G-200来制备化合物G-300。通过使化合物G-300与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲烷胺反应来制备化合物G-400。在存在R2-NH2的条件下环化化合物G-400来提供化合物G-500。用碘化锂和吡啶(py)选择性地单脱酯化化合物G-500来提供化合物G-600。使用草酰氯之后用氰基硼氢化钠还原化合物C-600来提供相应的醇。使用四溴化碳和三苯基磷(PPh3)来使得到的醇转化为相应的溴化物，从而提供方案A中使用的化合物G-700。每一反应完成后，可以通过中和、提取、沉淀、层析、过滤等传统的方法来获得化合物G-300、G-400、G-500、G-600和G-700中的每一种。
本领域技术人员可以改变以上方案描述和示出的常规合成方法来得到本发明的化合物。
以上方案中描述的反应中使用的式A-10、A-20、B-100、B-200、C-100、C-200、F-100、G-100和G-200的化合物可以通过商购的起始原料在本领域已知的反应条件下合成或者通过商业来源获得。
得到本发明的化合物的其他改变属于本领域的现有技术。例如,可以通过传统的方法将C-4羟基基团改变为相应的醚、酰氧基等，从而提供式I的化合物。此外，可以使用本领域技术人员熟知的方法来氧化硫代基(thio)部分从而提供式I的化合物。
5、本发明化合物的应用
本发明的化合物可用于抑制HIF羟化酶活性，从而调节HIF的稳定性和/或活性并激活HIF调控基因的表达。所述化合物可用于对HIF相关的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的方法中，所述疾病包括但不限于贫血和局部缺血以及缺氧的各方面病症。在各实施方案中，所述化合物在与局部缺血相关的病症诊断之后开始施用，例如心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、肾缺血再灌注损伤、心源性肝硬化、黄斑变性、肺栓塞、慢性肾病、短暂性脑缺血、外周血管疾病、急性呼吸衰竭、新生儿呼吸窘迫综合症和充血性心脏衰竭。在另一个实施方案中，在受到外伤或损伤后，立即施用所述化合物。在其它实施方案中，所述化合物可基于诱发性病症直接施用于患者，例如高血压、糖尿病、闭塞性动脉疾病、慢性静脉功能不全、雷诺氏病、慢性皮肤溃疡、肝硬化、充血性心脏衰竭和系统性硬化症。在其它实施方案中，可以施用所述化合物以预治疗患者、从而降低或预防与局部缺血或缺氧相关的组织损坏的发展。
在具体的实施方案中，本发明的化合物可用于增加内源性红细胞生成素(EPO)。可施以所述化合物来预防、预治疗或治疗EPO相关病症，包括例如贫血和神经系统紊乱。与贫血相关的病症包括但不限于：急性或慢性肾病、糖尿病、癌症、溃疡、病毒(例如HIV)、细菌或寄生虫感染；炎症等。贫血病症可进一步与包括例如放射疗法、化学疗法、透析和手术等程序或治疗相关。另外贫血与血红蛋白和/或红细胞异常相关，例如小红细胞性贫血、低色素性贫血、再生障碍性贫血等障碍中所见的。
所述化合物可用于增加个体的内源性EPO，所述个体经历预防性或同时进行特定治疗或手术，例如，正在用叠氮胸苷(齐多夫定)或其它逆转录抑制剂治疗的HIV感染贫血患者、接受含有环状顺铂或不含顺铂的化学疗法的贫血癌症患者、或计划进行手术的贫血或非贫血患者。另外，所述化合物可用于增加计划进行手术的贫血或非贫血患者的内源性EPO含量从而减少对异体输血的需要或促进手术前血液的储备。
6.生物测试
本发明的化合物的生物活性可使用任何通常己知的方法来评估。合适的测定方法为本领域所熟知。下列测定法仅作为实施例提供而不以此限制本发明。本发明的化合物在下述的至少一种测定中具有活性。
i.基于细胞的HIFα稳定性测定
将源自各种组织的人细胞分别接种在35mm培养皿中，并且于37℃、20%O2、5%CO2下在例如杜尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco’smodificationofEagle’smedium、DMEM)、10%胎牛血清(fetalbovineserum，FBS)的标准培养基中生长。当细胞层达到汇合(confluence)时，用OPTI-MEM培养基(英杰生命技术公司(InvitrogenLifeTechnologies)、加利福尼亚州卡尔斯巴德(CarlsbadCA))替换原来的培养基，并将细胞层在20%O2、5%CO2、37℃下培养约24小时。接着将化合物或0.013%二甲亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)添加到现有培养基中并继续培养过夜。
培养后，培养基被移出、离心、并储存以供分析(参见下文VEGF和EPO测定)。将细胞在冷的磷酸盐缓冲液(phosphatebufferedsaline、PBS)中洗涤两次，并接着在冰上在1mL的10mMTris(pH7.4)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、150mMNaCl、0.5%IGEPAL(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、密苏里州圣刘易斯(St.LouisMO)和蛋白酶抑制剂混合物(罗氏分子生物化学公司(RocheMolecularBiochemicals))中裂解15分钟。于4℃下将细胞裂解物在3,000xg下离心5分钟，并收集胞质部分(cytosolicfraction)(上清液)。将核(颗粒)在100μL的20mMHEPES(pH7.2)、400mMNaCI、1mMEDTA、1mM二硫苏糖醇和蛋白酶混合物(罗氏分子生物化学公司(RocheMolecularBiochemicals))中重新悬浮并裂解，于4℃下在13,000xg下离心5分钟，并收集核蛋白部分(nuclearproteinfraction)(上清液)。
根据制造商的说明，使用QUANTIKINE免疫测定(安迪系统公司(R＆DSystems、Inc.)、美国明尼苏达州明尼阿波利斯(MinneapolisMN))分析核部分中的HIF-1α。
ii.基于细胞的VEGF和EPO酶联免疫吸附测定(ELISA)
根据制造商的说明书，使用适当的QUANTIKINE免疫测定(安迪系统公司(R＆DSystems))分析从如上所述的细胞培养物收集的条件培养基(conditionedmedium)中的血管内皮生长因子(VEGF)和/或红细胞生成素(EPO)表达。
iii.HIF-PH测定
酮戊二酸α-［1-14C］-钠盐、α-酮戊二酸钠盐和以高效液相色谱法(HPLC)纯化的肽可以分别从商业来源获得，例如珀金-埃尔默公司(Perkin-Elmer)(马萨诸塞州韦尔斯利(WellesleyMA))、西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)和欣泰公司(SynPepCorp.)加利福尼亚州都柏林(DublinCA))。用于本测定的肽可以是如上文所述或者如国际公开案WO2005/118836（以引用的方式并入本文）中所公开的HIFα的片段。例如，用于HIF-PH测定的HIF肽为[甲氧基香豆素]-DLDLEALAPYIPADDDFQL-酰胺，HIF-PH，例如HIF-PH2(EGLNI)可在例如昆虫Hi5细胞中表达，并且例如通过SP离子交换色谱柱来部分纯化。通过使用基维里科(Kivirikko)和米吕莱(Myllyla)(1982、酶学方法(MethodsEnzymol)82：245-304)所述的测定捕获14CO2来测定酶活性。测定反应含有50mMHEPES(pH7.4)、100μMα-酮戊二酸钠盐、0.3μCi/ml酮戊二酸α-[1－14C]钠盐、40μMFeSO4、1mM抗环血酸、1541.8单位/毫升过氧化氢酶，含有或不含有50μM肽基质和各种浓度的本发明的化合物。通过添加HIF-PH酶来启动反应。
通过从存在底物肽的情况下的周转百分比(percentturnover)减去不存在肽的情况下的的周转百分比来计算肽依赖性(peptide-dependent)周转百分比。在指定抑制剂浓度下使用肽依赖性周转百分比计算抑制百分比和IC50。使用GraFit软件(艾里萨卡斯软件公司(ErithacusSoftwareLtd.)，英国萨里(SurreyUK))计算各抑制剂的IC50值。
用上述HIF-PH测试来分析本发明具有代表性的化合物。表V列举了示例化合物作用于HIF-PH2，具有代表性的HIF脯氨酰羟化酶的酶抑制数据。通过抑制HIF脯氨酰羟化酶，本发明的化合物使HIFα稳定，然后与HIFβ结合形成活性转录因子，其能够增加涉及许多有益的细胞过程的各种基因的表达。
表V
7.药物制剂和给药途径
本发明的组合物可直接给药或随同合适的载体或赋形剂以医药组合物或药物形式给药，这是本领域所熟知的。本发明的治疗方法可包含向有需要的个体施以有效量的本发明的化合物；例如，患有由例如慢性肾衰竭、糖尿病、癌症、艾滋病(AIDS)、放射疗法、化学疗法、肾透析或手术引起的贫血或处于该贫血危险中的个体；或患有由例如心肌梗死、充血性心力衰竭、心源性肝硬化、肺功能不全、动脉粥样硬化或外周血管疾病等引起的缺血或处于该缺血危险中的个体。在一个优选实施例中，所述个体是哺乳动物个体，并且在一个最优选实施例中，所述个体是人类个体。
所述化合物、组合物或药物的有效量可通过常规实验容易地测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可如此测定。本领域中存在各种制剂和给药系统。参见例如《雷氏药学大全》，在上（Gennaro,A.R.ed.(1995)Remington’sPharmaceuticalSciences)。
例如，合适的给药途径可包括口服、直肠、局部、鼻、肺、眼睛、肠和非经肠给药。用于非经肠给药的主要途径包括静脉内、肌肉内和皮下给药。次要给药途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心内、脑池内、皮内、病灶内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内和心室内给药。待治疗的征兆以及药物的物理、化学和生物特性决定制剂的类型和所用的给药途径以及将会首选局部给药还是全身性给药。
本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Specialflask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见例如，美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(JapanesePharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(Britishpharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(theU.S.FoodandDrugAdministration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(InactiveIngredientGuide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(HandbookofPharmaceuticalAdditives,2002,联合信息资源公司(SynapseInformationResources,Inc.,EndicottNY；etc.)。
本发明的化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
适当的制剂视所需的给药途径而定。例如，对于静脉注射来说，组合物可配制于水溶液中，必要时使用生理上相容的缓冲剂，包括例如用于调整制剂pH值的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐，以及诸如氯化钠或右旋糖的张度剂。对于透粘膜或鼻给药来说，可首选半固体、液体制剂或者贴片、可能含有渗透增强剂。所述渗透剂通常为本领域所已知。对于口服给药来说，化合物可配制成液体或固体剂型并作为速释或控释/缓释制剂。用于个体口服摄取的合适剂型包括片剂、药丸、糖衣药丸、硬壳和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液和乳液。化合物也可以被配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
固体口服剂型可使用赋形剂获得，所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂(干和湿)、溶解延缓剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂、阳离子性交换树脂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、月桂基硫酸镁/月桂基硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆(tragacanthmucilage)、植物油(氢化)和蜡。乙醇和水可用作造粒助剂。在某些情况下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延缓释放膜来涂覆片剂。常常将天然和合成的聚合物与着色剂、糖和有机溶剂或水组合用于涂覆片剂，从而产生糖衣药丸。当胶囊优于片剂时，可以用兼容的硬壳或软壳胶囊形式递送其药物粉末、悬浮液或溶液。
在一个实施例中，本发明的化合物可局部给药，例如通过皮肤贴片、半固体或液体制剂，如凝胶、(微)乳液、软膏、溶液、(纳米/微米级)悬浮液或泡沫。药物的皮肤和下层组织渗透可通过以下方式来调节：例如使用渗透增强剂；使用亲脂性、亲水性和两亲性赋形剂的适当选择和组合，包括水、有机溶剂、蜡、油、合成和天然的聚合物、表面活性剂、乳化剂；通过调整pH值；和使用络合剂。例如离子电渗疗法(iontophoresi)的其它技术也可以用于调节本发明的化合物的皮肤渗透。例如在需要以最小全身性暴露局部给药的情形下，将首选透皮或局部给药。
对于通过吸入给药或鼻给药来说，根据本发明使用的化合物以溶液、悬浮液、乳液或半固体气溶胶的形式从加压包或喷雾器中方便地给药，通常借助于推进剂，例如衍生自甲烷和乙烷的卤化碳、二氧化碳或任何其它合适的气体。对于局部气溶胶来说，如丁烷、异丁烯和戊烷等烃是适用的。在加压气溶胶的情况下，适当的剂量单位可通过提供阀门传递计量来测定。可配制用于吸入器或吹入器中的具有例如明胶的胶囊和药筒。这些通常含有化合物与合适粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于通过注射非经肠给药而配制的组合物通常是无菌的并且可以用单位剂型提供，例如安瓿瓶、注射器、注射笔、或多剂量容器，后者通常含有防腐剂。组合物可采用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可含有配制试剂，例如缓冲剂、张度剂、粘度增强剂、表面活性剂、悬浮剂和分散剂、抗氧化剂、生物相容性聚合物、鳌合剂和防腐剂。视注射部位而定，所述载体可含有水、合成或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况下，例如对于冻干产物或浓缩物，会在给药之前将非经肠制剂重组或加以稀释。提供本发明的化合物的控释或缓释的贮库制剂(depotformulation)可包括纳米/微米级微粒或者纳米/微米级或非微细化晶体的可注射悬浮液。本领域其它熟知的基质，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物等聚合物可被用作控释/缓释基质。可以以需要切口的植入物和泵的形式提供其它的贮库型（depot）给药系统。
用于静脉注射本发明化合物的合适的载体为本领域所熟知并且包括含有碱(如氢氧化钠)的水基溶液，用于形成离子化合物；作为张度剂的蔗糖或氯化钠；例如含有磷酸盐或组氨酸的缓冲剂。可添加如聚乙二醇的共溶剂。这些水基体系能有效溶解本发明的化合物并且在全身性给药后产生低毒性。在不破坏溶解性和毒性特征的情况下，可大大改变溶液体系的组分的比例。此外，可改变组分的特性。举例来说，可使用诸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)的低毒性表面活性剂，也可使用聚乙二醇或其它共溶剂，可添加诸如聚乙烯毗略烷酮的生物相容性聚合物，并且可用其它糖和多元醇来替代右旋糖。
治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服。本发明的化合物在用于口服的药剂中的示例性的剂量是从约0.5至约10mg/kg（其中kg表示受试者的体重）。在一些实施方案中，药剂包括从约0.7至约5.0mg/kg（其中kg表示受试者的体重），或者任选地从约1.0至约2.5mg/kg（其中kg表示受试者的体重）。通常用于口服施用的药剂的给药方案是每周三次、每周两次、每周一次或者每日一次。
药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测定LD50(使群体的50%致死的剂量)和ED50(对群体的50%治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD50/ED50。优选显示高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimaleffectiveconcentration，MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(invitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。
在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。
鉴于本文所公开的内容，所属领域的技术人员将容易想到本发明的这些和其它实施例，且其被特别考虑。
实施例
进一步参考下列实施例来理解本发明，所述实施例旨在作为本发明的纯示范性实施例。本发明的范围并不受所示范的实施例所限制，所述实施例仅用于阐述本发明的各单一方面。功能上等效的任何方法都处于本发明的范围内。除了本文所述的那些实施例，根据上文描述和附图，本发明的各种修改形式对本领域技术人员是显而易见的。这些修改包括在所附权利要求的范围内。
除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。同样，在这些实施例和其它地方中，缩写表示下列含义：
μL=微升
μM=微摩尔
μCi=微居里
Ac=乙酰基
aq=水溶液
atm=大气压
br=宽
Bu=丁基
δ=化学位移
d=双重峰
DABCO=1,4-二氮杂二环并[2.2.2]辛烷
DCC=二环己基碳二亚胺
DCCU=1,3-二环己基脲
DIAD=偶氮二羧酸二异丙酯
DMF=二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亚砜
EDTA=乙二胺四乙酸
Et=乙基
ESIMS=电喷雾电离质谱分析
EtOH=乙醇
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
h=小时
HEPES=4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBT=1-羟基苯并三唑
HPLC=高效液相色谱
Hz=赫兹
L=升
M=摩尔
m=多重峰
M+1=质量加一
m/e=质量峰
m/z=质荷比
MeOH=甲醇
mg=毫克
MHz=兆赫
min=分钟
mL=毫升
mM=毫摩尔(Millimolar)
mmol=毫摩尔(Millimole)
mol=摩尔(Mole)
MS=质谱分析
N=正常
NaOMe=甲醇钠
NBS=N-溴代琥珀酰亚胺
NMR=核磁共振
Ph=苯基
ppm=百万分率
Py=吡啶
q=四重峰
rt或r.t.=室温
S=单峰
t=三重峰
TBAF=四丁基氟化铵
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
xg=离心力(重力)
实施例1
[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-(1-苯甲基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯
将苯甲胺(2.0mL,18.7mmol)溶解在MeOH(60mL)中。向其中加入3-氧代-丁酸甲酯(2.4mL、22.4mmol)并将该混合物回流2h。使该混合物稍微冷却，然后加入丙炔酸甲酯(2.5mL,28mmol)。然后回流该混合物48h。蒸发溶剂，然后用MeOH重结晶残油从而得到3.7g呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=10.94(brs,1H),7.75(d,1H,J=15.4Hz),7.20-7.45(m,5H),6.09(d,1H,J=15.4Hz),4.58(d,1H,J=6.2Hz),3.78(s,3H),3.74(s,3H),2.27(s,3H)。
b)1-苯甲基-5-溴代-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-(1-苯甲基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯(1.0g,3.46mmol)的烧瓶中加入MeOH(28mL)。加入NaOMe溶液(7mL,3.46mmol,在MeOH中0.5M)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.74g,4.15mmol)。将得到的混合物回流1h。冷却至室温后，真空蒸干溶剂。使残留物在饱和的NH4Cl(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分层。用另外的CH2Cl2萃取水层，并且合并有机层用MgSO4干燥并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷)从而得到0.77g标题化合物。MS：(+)m/z357.95,359.92(M+Na,79/81Br)。
c)1-苯甲基-5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
将CCl4(10mL)中的1-苯甲基-5-溴代-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(0.28g,0.83mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.163g,0.92mmol)和过氧化苯甲酰(20mg,0.083mmol)的混合物回流16h。真空蒸干溶剂，并且对残留物进行色谱层析(0-20%EtOAc/己烷)从而得到284mg呈非晶形固体的标题化合物。MS：(+)m/z415.87(M+1)。
d)1-苯甲基-5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(50mL)中的1-苯甲基-5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.87g,6.92mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.68g,6.92mmol)、碘化钠(1.96g,13.8mmol)和碳酸钾(1.91g,13.8mmol)的混合物3天。加入盐水(50mL)并用EtOAc萃取混合物数次。合并有机层，水洗并用MgSO4干燥。真空蒸干溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷)从而得到2.1g呈黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z576.95,578.89(M+1,79/81Br)。
e)1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将1-苯甲基-5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(169mg,0.29mmol)溶解在2mLMeOH中。加入NaOMe溶液(0.2mL,0.88mmol,在MeOH中25wt%)，并对该混合物搅拌5h。加入饱和的NH4Cl(10mL)，之后加入1MHCl直至pH约为2。用EtOAc萃取得到的混合物数次。合并有机层并用MgSO4干燥，真空浓缩。对粗产物进行硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化从而得到50mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z388.95,390.92(M+1,79/81Br)。
f)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将EtOH(10mL)和10%钯碳(200mg)加入烧瓶。加入溶解在EtOAc(40mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(150mg,0.39mmol)的溶液和乙酸钠(47mg,0.58mmol)，并且将得到的混合物在H2氛下搅拌16h。对该混合物过滤并真空浓缩滤液。对残留物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到76mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z325.11(M+1)。
g)[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(76mg,0.24mmol)、甘氨酸(1.74g,23.1mmol)和NaOMe溶液(34mL,17.1mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。冷却该混合物至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为1，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到67mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z356.11(M+1)。
实施例2
[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在N2氛下加热5mLDMF中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(204mg,0.52mmol)、四甲基锡(0.22mL,1.57mmol)和PdCl2(PPh3)2(74mg,0.10mmol)的混合物1h。另外加入四甲基锡(0.22mL,1.57mmol)并且在相同的温度下加热该混合物1h。将该混合物冷却至室温并用盐水(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。用额外的EtOAc萃取水层，并且用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗渣进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到125mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z325.05(M+1)。
b)[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(125mg,0.39mmol)、甘氨酸(1.94g,25.8mmol)和NaOMe溶液(39mL,19.3mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。将该混合物冷却至室温后，真空真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并且用EtOAc萃取得到混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到99mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z368.08(M+1)。
实施例3
[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在氮环境下回流THF(20mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(800mg,2.06mmol)、苄基溴化锌(10.3mL，5.14mmol，在THF中0.5M)和Pd(PPh3)4(238mg,0.206mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入1MHCl和EtOAc。用额外的EtOA萃取水层，并且用MgSO4干燥有机层。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到470mg标题化合物呈淡黄色固体。MS：(+)m/z401.12(M+1)。
b)[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(75mg,0.19mmol)、甘氨酸(1.87g,24.9mmol)和NaOMe溶液(37.5mL,18.8mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化粗产物从而得到32mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z444.11(M+1)。
实施例4
[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(200mg,0.51mmol)、PhSnBu3(0.2mL,0.62mmol)和PdCl2(PPh3)2(72mg,0.10mmol)的混合物2h。在该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(40mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并且合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-55%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到162mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z387.10(M+1)。
b)[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(162mg,0.42mmol)、甘氨酸(2.11g,28mmol)和NaOMe溶液(42mL,21mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流32h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化粗产物从而得到131mg标题化合物。MS：(+)m/z430.08(M+1)。
实施例5
[(1-苯甲基-5-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(0.62g,1.9mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.36g,2.01mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。对残留物进行色谱层析(0-30%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到493mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z402.98,404.86(M+1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将在5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(162mg,0.40mmol)、四甲基锡(0.3mL,2.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(56mg,0.08mmol)的混合物于120℃在氮环境下加热1h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(40mL)。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并且用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对残留物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到145mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z339.11(M+1)。
c)[(1-苯甲基-5-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
将1-苯甲基-5-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(145mg,0.43mmol)、甘氨酸(3.22g,43mmol)和NaOMe溶液(68mL，34mmol，在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到108mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z382.08(M+1)。
实施例6
[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在氮环境下对1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(164mg,0.41mmol)和CuCN(73mg,0.82mmol)的混合物回流35min。在将该混合物冷却至室温后，加入CH2Cl2(100mL)。加入4MHCl同时搅拌直至不再存在固体。用额外的CH2Cl2萃取水层，并且在真空中用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到100mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z350.06(M+1)。
b)[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.29mmol)、甘氨酸(2.86g,38mmol)和NaOMe溶液(57mL,29mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到77mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z382.08(M+1)。
实施例7
[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对4-(1-苯甲基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯(3g,10.4mmol)、三乙胺(1.5mL,Et3N)和MeOH(200mL)的混合物回流23h。加入NaOMe溶液(0.12mL,0.52mmol,在MeOH中25wt%)，并对该混合物回流16h。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。使残留物在饱和的NH4Cl(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分层。加入1MHCl至pH为约1。用额外的CH2Cl2萃取水层，并且用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩从而得到2.64g呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z258.13(M+1)。
b)1-苯甲基-2-溴代甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(100mL)中的1-苯甲基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.64g,10.3mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.01g,11.3mmol)和过氧化苯甲酰(250mg,1.03mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷)从而得到2.4g呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z335.92,337.89(M+1,79/81Br)。
c)1-苯甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(45mL)中的1-苯甲基-2-溴代甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.4g,7.14mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.74g,7.14mmol)、碘化钠(2.14g,14.3mmol)和碳酸钾(1.97g,14.3mmol)的混合物16h。加入盐水(100mL)和EtOAc(100mL)，并用EtOAc萃取水层数次。合并有机层，并用水洗涤以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-75%EtOAc/己烷)从而得到1.95g呈黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z499.06(M+1)。
d)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将1-苯甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2g,4.02mmol)溶解在60mLMeOH中。加入NaOMe溶液(3mL,12.5mmol，在MeOH中25wt%)并且搅拌该混合物16h。加入饱和的NH4Cl(100mL)，之后加入1MHCl直至pH为约2。用CH2Cl2萃取得到的混合物数次。合并有机层，并用MgSO4干燥以及真空浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到1.04g呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z311.05(M+1)。
e)[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.32mmol)和甘氨酸钠(626mg,6.45mmol)的混合物回流2h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中。用乙醚洗涤水相，然后用4MHCl酸化至pH为约2。用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到84mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z354.02(M+1)。
实施例8
[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对CH2Cl2(3mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(300mg,0.96mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(180mg,1.01mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-30%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到296mg标题化合物。MS：(+)m/z390.98,392.88(M+H,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(145mg,0.37mmol)、四甲基锡(0.3mL,1.85mmol)和PdCl2(PPh3)2(52mg,0.074mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并且合并有机层并用水洗涤以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到96mg的标题化合物。MS：(+)m/z327.11(M+1)。
c)[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(96mg,0.29mmol)、甘氨酸(2.94g,39mmol)和NaOMe溶液(59mL,29mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约3，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到100mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z370.05(M+1)。
实施例9
[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对DMF(5mL)中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(140mg,0.36mmol)和CuCN(64mg,0.72mmol)的混合物回流30min。在将该混合物冷却至室温后，加入CH2Cl2(50mL)。加入4MHCl同时搅拌直至不存在固体。用额外的CH2Cl2萃取水层，并且合并有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗渣进行色谱层析(20-100EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到75mg的标题化合物。MS：(+)m/z338.03(M+1)。
b)[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(102mg,0.30mmol)、甘氨酸(3.02g,40mmol)和NaOMe溶液(61mL,30mmol,0.5M在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到80mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.13(M+1)。
实施例10
[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(170mg,0.42mmol)、3-三丁基甲錫烷-吡啶(0.2mL,0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(59mg,0.084mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到95mg的标题化合物。MS：(+)m/z402.14(M+1)。
b)[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(95mg,0.24mmol)、甘氨酸(2.85g,38mmol)和NaOMe溶液(57mL,28mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为3，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到71mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z445.11(M+1)。
实施例11
[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基乙炔基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在N2氛下加热10mLDMF中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(500mg,1.29mmol)、三丁基-苯基乙炔基-甲錫烷(0.54mL,1.54mmol)和PdCl2(PPh3)2(180mg,0.26mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后并用盐水(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗渣进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到450mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z411.11(M+1)。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将10%钯碳(100mg)、EtOH(10mL)和10mLEtOAc/MeOH(1：1)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基乙炔基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(250mg,0.61mmol)的溶液加入烧瓶。将混合物置于H2氛下并搅拌16h。在通过过滤除去Pd/C之后，真空浓缩该溶液。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到150mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z415.12(M+1)。
c)[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(53mg,0.13mmol)、甘氨酸(2.06g,27.5mmol)和NaOMe溶液(41mL,20.5mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。在该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到53mg的标题化合物。MS：(+)m/z458.10(M+1)。
实施例12
[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对CH2Cl2中的(4.2mL)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(600mg,1.55mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(291mg,1.63mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到560mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z464.97,466.94(M+H,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(105mg,0.23mmol),四甲基锡(0.2mL,1.13mmol)和PdCl2(PPh3)2(32mg,0.045mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层,并用水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到58mg的标题化合物。MS：(+)m/z401.12(M+1)。
c)[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(58mg,0.15mmol)、甘氨酸(2.61g,35mmol)和NaOMe溶液(52mL,26mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到39mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z444.15(M+1)。
实施例13
[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(115mg,0.25mmol),苯基三丁基锡(0.1mL,0.30mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到70mg的标题化合物。MS：(+)m/z463.13(M+1)。
b)[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol)、甘氨酸(2.73g,36mmol)和NaOMe溶液(55mL,27mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-70%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化获得的固体从而得到36mg的标题化合物。MS：(+)m/z506.13(M+1)。
实施例14
[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(200mg,0.43mmol)和CuCN(77mg,0.86mmol)的混合物回流40min，然后冷却至室温，并倒入水和CH2Cl2的混合物。加入4MHCl同时剧烈搅拌直至不存在固体。用额外的CH2Cl2萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到140mg的标题化合物。MS：(+)m/z412.12(M+1)。
b)[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.17mmol)、甘氨酸(3.07g,41mmol)和NaOMe溶液(61mL，31mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约3，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到62mg的标题化合物。MS：(+)m/z455.11(M+1)。
实施例15
3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.17mmol)、β-丙氨酸(3.64g,41mmol)和NaOMe溶液(61mL，31mmol，0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约3，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到65mg的标题化合物。MS：(+)m/z469.13(M+1)。
实施例16
[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(104mg,0.22mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.11mL,0.34mmol)和PdCl2(PPh3)2(31mg,0.045mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到64mg的标题化合物。MS：(+)m/z464.15(M+1)。
b)[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(64mg,0.14mmol)、甘氨酸(3.42g,46mmol)和NaOMe溶液(69mL,35mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。酸化水层至pH为约3，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/EtOAc)进一步纯化获得的粗产物从而得到25mg的标题化合物。MS：(+)m/z507.14(M+1)。
实施例17
[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1,3-二苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(470mg,1.18mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(220mg,1.23mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。对残留物进行色谱层析(0-30%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到451mg的标题化合物。MS：(+)m/z479.06，480.88(M+1,79/81Br)。
b)1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对5mLDMF中的1,3-二苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(114mg,0.24mmol)和CuCN(43mg,0.48mmol)的混合物回流40min。在将该混合物冷却至室温后，倒入水和CH2Cl2的混合物。加入4MHCl同时剧烈搅拌直至两个层变为均相。用额外的CH2Cl2萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到53mg的标题化合物。MS：(+)m/z426.14(M-1)。
c)[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.071mmol)、甘氨酸(2.82g,37.6mmol)和NaOMe溶液(56mL,28.2mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到31mg的标题化合物。MS：(-)m/z467.10(M-1)。
实施例18
3-[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(23mg,0.054mmol)、β-丙氨酸(2.57g,28.8mmol)和NaOMe溶液(43mL,21.6mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到34mg的标题化合物。MS：(-)m/z481.13(M-1)。
实施例19
[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的1,3-二苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(150mg,0.31mmol)、四甲基锡(0.22mL,1.57mmol)和PdCl2(PPh3)2(44mg,0.063mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层,并用水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到80mg的标题化合物。MS：(+)m/z415.12(M+1)。
b)[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.097mmol)、甘氨酸(2.90g,38.6mmol)和NaOMe溶液(58mL,9mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。酸化水层至pH为约2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化残留物从而得到17mg的标题化合物。MS：(+)m/z458.17(M+1)。
实施例20
3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.097mmol)、β-丙氨酸(3.44g,38.6mmol)和NaOMe溶液(58mL,29mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。酸化水层至pH为2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化残留物从而得到12mg的标题化合物。MS：(+)m/z472.18(M+1)。
实施例21
[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的1,3-二苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(105mg,0.22mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.1mL,0.33mmol)和PdCl2(PPh3)2(30mg,0.044mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后,对粗产物进行色谱层析(0-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到48mg的标题化合物。MS：(+)m/z478.16(M+1)。
b)[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
对1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(34mg,0.071mmol)、甘氨酸(2.85g,38mmol)和NaOMe溶液(57mL,29mmol,0.5M,在MeOH)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后,真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。酸化水层至pH为约3，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化残留物从而得到20mg的标题化合物。MS：(+)m/z521.17(M+1)。
实施例22
3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(24mg,0.050mmol)、β-丙氨酸(2.39g,26.8mmol)和NaOMe溶液(40mL,20mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。酸化水层至pH为约3，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化残留物从而得到20mg的标题化合物。MS：(+)m/z535.21(M+1)。
实施例23
4-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
对1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(45mg,0.11mmol)、4-氨基丁酸(3.76g,36.5mmol)和NaOMe溶液(54mL,27.4mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗渣进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到35mg的标题化合物。MS：(+)m/z483.16(M+1)。
实施例24
5-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
对1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(47mg,0.11mmol)、5-氨基戊酸(4.46g,38.1mmol)和NaOMe溶液(57mL,28.6mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗渣进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到50mg呈棕色油状的标题化合物。MS：(+)m/z497.17(M+1)。
实施例25
3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
a)3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯
将MeOH(3mL)中的1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(52mg,0.127mmol)和3-氨基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(83mg,0.633mmol)的混合物在CEM微波反应器中加热1h至150℃。真空蒸发溶剂并对残留物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷)从而得到63mg呈黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z511.22(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
将3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯(50mg,0.098mmol)、2MNaOH(3mL)和MeOH(3mL)的混合物在室温下搅拌1h。加入1MHCl使混合物酸化，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-30%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到26mg的标题化合物。MS：(+)m/z497.15(M+1)。
实施例26
[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
a)3-乙氧基羰基-2-甲氧基羰基-丁-2-烯酸甲酯
将乙酸酐（aceticanhydride）(120mL)中的的ZnCl2(53g,388mmol)的混合物在室温下搅拌2h。将得到的溶液移入其他容器，并向该溶液中加入丙酮酸乙酯(25g,215mmol)和丙二酸二甲酯(25mL,215mmol)。在100℃加热得到的混合物1h，然后在室温下置放16h。加入乙醚(300mL)并且用冰水(5x300mL)和饱和的NaHCO3(2x300mL)洗涤混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩得到深褐色的油，将该深褐色的油在减压下蒸馏从而得到34.1g呈黄色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=4.26(q,2H,J=7.0Hz),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.22(s,3H),1.32(t,3H,J=7.2Hz)。
b)5-二甲氨基-3-乙氧基羰基-2-甲氧基羰基-戊-2,4-二烯酸甲酯
在80℃加热3-乙氧基羰基-2-甲氧基羰基-丁-2-烯酸甲酯(10g,43.5mmol)、二甲基甲酰胺二甲缩醛(6.1mL,45.7mmol)和DMF(8mL)的混合物3h。将稍微冷却的上述溶液倒入100mL苯中，并用水洗涤得到的混合物数次。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到深黄色的固体，用CCl4重结晶该深黄色的固体从而得到10.6g呈亮黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=6.77(d,1H,J=12.8Hz),5.74(d,1H,J=13.2Hz),4.34(q,2H,J=7.0Hz),3.80(s,3H),3.71(s,3H),2.97(brs,6H),1.36(t,3H,J=7.0Hz)。
c)1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙酯3-甲酯
对EtOH(30mL)中的5-二甲氨基-3-乙氧基羰基-2-甲氧基羰基-戊-2,4-二烯酸甲酯(5g,17.5mmol)和苯甲胺(2mL,18.4mmol)的混合物回流5h。将该混合物冷却至室温，真空浓缩，并将其溶解(takenup)在乙醚中。用1MHCl和水洗涤该溶液，然后用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂从而提供5.77g呈黏性黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z338.06(M+Na)。
d)1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙酯
将10mL吡啶中的1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙酯3-甲酯(5.77g,18.3mmol)的溶液加入LiI(9.8g,73.3mmol)和70mL吡啶的回流混合物中。对得到的混合物回流1h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用6MHCl酸化。用CHCl3萃取得到的悬浮液数次，并且合并有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂之后，对粗产物进行色谱层析(100%EtOAc)从而得到3.3g呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=14.26(s,1H),7.65(d,1H,J=7.0Hz),7.22-7.50(m,5H),6.41(d,1H,J=6.8Hz),5.26(s,2H),4.44(q,2H,J=7.6Hz),1.38(t,3H,J=7.0Hz)。
e)1-苯甲基-3-溴代甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯
将1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙酯(581mg,1.93mmol)溶解在15mLCH2Cl2中。加入草酰氯(1.7mL,19.3mmol)和DMF(2滴)，并搅拌该混合物2.5h。在真空中通过蒸发除去溶剂和过量的草酰氯，然后将THF(15mL)中的NaCNBH3(250mg,3.86mmol)的溶液加入残留物中。在室温下搅拌得到的悬浮液16h。在冰浴中冷却反应混合物，然后将其倒入预冷的pH为4.9的磷酸盐缓冲液(100mL)中同时剧烈搅拌。用苯萃取得到的混合物数次，并用冰水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。在减压下蒸发该溶剂得到黏性油，将该黏性油溶解在10mLCH2Cl2中。溶液在冰浴中冷却该溶液，并加入三苯基磷(759mg,2.90mmol)和四溴化碳(960mg,2.90mmol)。然后在室温下搅拌该混合物16h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-40%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到270mg呈黄色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=7.15-7.42(m,6H),6.51(d,1H,J=7.2Hz),5.18(s,2H),4.90(s,2H),4.41(q,2H,J=7.0Hz),1.43(t,3H,J=7.0Hz)。
f)1-苯甲基-3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯
在室温下搅拌DMF(7mL)中的1-苯甲基-3-溴代甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯(270mg,0.77mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(210mg,0.85mmol)、碘化钠(219mg,1.54mmol)和碳酸钾(213mg,1.54mmol)的混合物16h。加入EtOAc(40mL)和盐水(10mL)，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，并用水和盐水洗涤以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-70%EtOAc/己烷)从而得到232mg呈黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z513.19(M+1)。
g)7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
将1-苯甲基-3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯(232mg,0.45mmol)溶解在MeOH(10mL)中。加入NaOMe溶液(0.32mL,1.36mmol,在MeOH中25wt%)，并搅拌该混合物过夜。加入盐水(20mL)，之后加入1MHCl直至pH为约4。用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到119mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z311.13(M+1)。
h)[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
对7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(60mg,0.19mmol)、甘氨酸(726mg,9.68mmol)和NaOMe溶液(14.5mL,7.26mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并使残留物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到49mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z354.07(M+1)。
实施例27
3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
对7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(60mg,0.19mmol)、β-丙氨酸(862mg,9.68mmol)和NaOMe溶液(14.5mL,7.26mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并使残留物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(10-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到46mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z368.08(M+1)。
实施例28
3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
在CEM微波反应器中在150℃加热EtOH(2mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)、3-氨基-2,2-二甲基-丙酸TFA盐(120mg,0.52mmol)和NaOMe(56mg,1.03mmol)的混合物6h。蒸真空蒸发溶剂，并使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到32mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z396.15(M+1)。
实施例29
4-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丁酸
对7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(50mg,0.16mmol)、4-氨基丁酸(832mg,8.06mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.05mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流48h。真空蒸发溶剂，并使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到31mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z382.01(M+1)。
实施例30
5-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-戊酸
对7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(50mg,0.16mmol)、5-氨基戊酸(945mg,8.06mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.05mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流48h。蒸发溶剂蒸发溶剂，并使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到44mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z396.08(M+1)。
实施例31
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
在79℃加热2mLEtOH中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)和4-(氨基甲基)-吡啶(0.050mL,0.45mmol)的混合物4h。加入乙酸(0.1mL)和水(3mL)，并使得到的悬浮液达到室温。通过过滤分离固体和在高真空下干燥以提供33mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z386.40(M+1)。
实施例32
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)和甲胺(0.65mL,1.3mmol,2M,在THF中)的混合物4h。在冷却至室温后，加入乙酸(0.3mL)和水(3mL)。过滤得到的悬浮液，并用水洗涤分离的固体以及和在高真空下干燥以提供29mg标题化合物。MS：(+)m/z309.97(M+1)。
实施例33
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸
在室温下搅拌7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)、2MNaOH(2mL),MeOH(2mL)和THF(1mL)的混合物4h。加入1MHCl直至pH为约2，并将得到的混合物在冰浴中冷却30min。通过在高真空下过滤和干燥收集形成的沉淀物以提供23mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z297.00(M+1)。
实施例34
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸二甲酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)和二甲胺(0.23mL,1.3mmol,5.6M,在EtOH中)的混合物4h。在冷却至室温后，加入水(3mL)。所得悬浮液在高真空下过滤并干燥以提供固体粗品。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化该固体粗品从而得到12mg的标题化合物。MS：(+)m/z324.03(M+1)。
实施例35
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸酰胺
在室温下搅拌7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)和氨水(10mL,7M，在MeOH中)的混合物16h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到18mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z296.06(M+1)。
实施例36
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸丙酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(35mg,0.11mmol)和正丙胺(0.1mL,1.1mmol)的混合物4h。在冷却至室温后，加入乙酸(0.1mL)和水(3mL)。用EtOAc萃取该混合物数次。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(5-35%EtOAc/己烷)从而得到19mg的标题化合物。MS：(+)m/z338.02(M+1)。
实施例37
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸环丙酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(35mg,0.11mmol)和环丙胺(0.080mL,1.1mmol)的混合物4h。在冷却至室温后，加入醋酸(0.1mL)和水(3mL)。过滤得到的悬浮液，并在高真空下干燥分离的固体以提供17mg的标题化合物。MS：(+)m/z336.00(M+1)。
实施例38
7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
a)7-苯甲基-4-羟基-1-碘代-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌5mLCH2Cl2中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(150mg,0.48mmol)和二(2,4,6三甲基吡啶)碘(I)六氟磷酸盐(1.24g,2.42mmol)的混合物16h。用30mLCH2Cl2稀释该混合物并用5%硫代硫酸钠和1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(20-100%CH2Cl2/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到136mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z436.82(M+1)。
b)7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
对5mLDMF中的7-苯甲基-4-羟基-1-碘代-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(136mg,0.31mmol)和CuCN(56mg,0.62mmol)的混合物回流8min。将该混合物冷却至室温，并倒入水和CH2Cl2的混合物。将4MHCl加入该混合物同时剧烈搅拌直至不存在固体。用额外的CH2Cl2萃取水层，并用MgSO4干燥合并有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-10%EtOAc/CH2Cl2)从而得到88mg的标题化合物。MS：(+)m/z336.00(M+1)。
c)7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(26mg,0.078mmol)和甲胺(1mL,2M,在TH中)的混合物4h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。对残留物进行色谱层析(0-10%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)从而得到18mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z335.02(M+1)。
实施例39
7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸环丙酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(27mg,0.081mmol)和环丙胺(0.060mL,0.81mmol)的混合物4h。在冷却至后室温，加入水(3mL)。用EtOAc萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-15%EtOAc/CH2Cl2)从而得到18mg呈白色固体的标题化合物。MS：(-)m/z358.99(M-1)。
实施例40
1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
对2mLEtOH中的1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.085mmol)和4-(氨基甲基)-吡啶(0.030mL,0.30mmol)的混合物回流16h。加入AcOH(0.1mL)和水(4mL)，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(0-45%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)纯化固体粗品从而得到18mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z488.13(M+1)。
实施例41
1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.085mmol)和甲胺(1mL,2M,在THF中)的混合物4h。在冷却至室温后，加入3mL水。过滤得到的悬浮液，并通过硅胶层析(0-20%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)纯化固体粗品从而得到13mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z411.01(M+1)。
实施例42
(R)-2-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.073mmol)、D-苯基丙氨酸(241mg,1.46mmol)和NaOMe(59mg,1.09mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到40mg的标题化合物。MS：(+)m/z545.06(M+1)。
实施例43
(S)-2-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.073mmol)、L-苯基丙氨酸(241mg,1.46mmol)和NaOMe(59mg,1.09mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到37mg标题化合物。MS：(+)m/z544.99(M+1)。
实施例44
[(7-苯甲基-4-羟基-1-甲基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-苯甲基-4-羟基-1-甲基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
在120℃在氮环境下加热5mLDMF中的7-苯甲基-4-羟基-1-碘代-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(117mg,0.27mmol)、四甲基锡(0.2mL,1.34mmol)和PdCl2(PPh3)2(38mg,0.054mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(5-35%EtOAc/己烷)从而得到51mg标题化合物。MS：(+)m/z325.09(M+1)。
b)[(7-苯甲基-4-羟基-1-甲基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
对7-苯甲基-4-羟基-1-甲基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.077mmol)、甘氨酸(770mg,10.3mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(5-70%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到21mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z367.98(M+1)。
实施例45
{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸
a)7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
在100℃在N2环境下加热5mLDMF中的7-苯甲基-4-羟基-1-碘代-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(117mg,0.27mmol)、5-氟代吡啶-3-硼酸(45mg,0.32mmol)、Cs2CO3(175mg,0.54mmol)和Pd(PPh3)4(31mg,0.027mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到61mg标题化合物。MS：(+)m/z405.97(M+1)。
b){[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸
对7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.074mmol)、甘氨酸(740mg,9.9mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.4mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到19mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z448.95(M+1)。
实施例46
[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-苯基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-苯基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
在120℃在N2环境下加热5mLDMF中的7-苯甲基-4-羟基-1-碘代-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(117mg,0.27mmol)、苯基三丁基锡(0.11mL,0.32mmol)和PdCl2(PPh3)2(38mg,0.054mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc(30mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-35%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到58mg标题化合物。MS：(+)m/z387.07(M+1)。
b)[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-苯基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
对7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-苯基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(29mg,0.075mmol)、甘氨酸(750mg,10mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.5mmol,0.5M,在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(5-70%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到24mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z429.99(M+1)。
实施例47
[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
对7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.075mmol)、甘氨酸(745mg,9.9mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.5mmol,0.5M,在MeOH)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，蒸发溶剂蒸发溶剂。使残留物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并且用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到19mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z378.95(M+1)。
实施例48
7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
对2mLEtOH中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(35mg,0.104mmol)和4-(氨基甲基)-吡啶(0.040mL,0.366mmol)的混合物回流16h。加入乙酸(0.1mL)和水(3mL)，并使该混合物达到室温。过滤得到的沉淀物，并用5mL水/MeOH(1：1)洗涤，并在高真空下干燥以提供15mg呈灰色固体的标题化合物。MS：(+)m/z412.20(M+1)。
实施例49
3-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
对7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、β-丙氨酸(1.06g,11.9mmol)和NaOMe溶液(18mL,8.96mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，蒸发溶剂蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将粗渣溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。向水层加入1MHCl直至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到21mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z393.00(M+1)。
实施例50
3-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
在CEM微波反应器中在150℃加热2mLEtOH中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、3-氨基-2,2-二甲基-丙酸TFA盐(83mg,0.36mmol)和NaOMe(39mg,0.72mmol)的混合物3h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到固体粗品。将该固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。向水层加入1MHCl直至pH为约2，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到24mg标题化合物。MS：(+)m/z421.02(M+1)。
实施例51
(R)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、D-苯基丙氨酸(296mg,1.8mmol)和NaOMe(73mg,1.3mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到固体粗品。将该固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。向水层加入1MHCl直至pH为约1，通过过滤分离得到的沉淀物从而提供21mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z469.02(M+1)。
实施例52
5-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-戊酸
对7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、5-氨基戊酸(525mg,4.5mmol)和NaOMe溶液(6.7mL,3.36mmol,0.5M,在MeOH)的混合物回流48h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到固体粗品。将该固体溶解在EtOAc中，并用1MHCl洗涤数次。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为1，并且通过过滤分离得到的沉淀物从而提供18mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(-)m/z418.94(M-1)。
实施例53
[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
a)2-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基-丁-2-烯酸乙酯
在室温下搅拌乙酸酐(100mL)中的ZnCl2(42g,308mmol)的混合物2h。将得到的溶液移入其他容器，并向该溶液加入丙酮酸甲酯(15.5mL,171mmol)和丙二酸二乙酯(26mL,171mmol)。在100℃加热得到的混合物1h，然后将其置放在室温下16h。加入乙醚(250mL)并用冰水和饱和的NaHCO3洗涤该混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到深褐色的油，在减压下蒸馏该深褐色的油从而得到32.3g呈黄色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=4.15-4.40(m,4H),3.78(s,3H),2.20(s,3H),1.20-1.40(m,6H)。
b)5-二甲氨基-2-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基-戊-2,4-二烯酸乙酯
在80℃加热2-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基-丁-2-烯酸乙酯(15g,61.5mmol，二甲基甲酰胺二乙缩醛(11.1mL,64.5mmol)和DMF(15mL)的混合物5h。在将该混合物冷却后，加入200mL苯，并用1MHCl和水洗涤得到的混合物数次。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到橘色固体，从己烷/CCl4重结晶该黄色固体从而得到8.1g呈亮黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=6.70(d,1H,J=13.2Hz),5.66(d,1H,J=13.4Hz),4.10-4.40(m,4H),3.88(s,3H),2.96(brs,6H),1.20-1.40(m,6H)。
c)1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯
对MeOH(30mL)中的5-二甲氨基-2-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基-戊-2,4-二烯酸乙酯(5g,16.7mmol)和苯甲胺(1.9mL,17.6mmol)的混合物回流5h。将该混合物冷却至室温后，真空浓缩，并将其溶解在乙醚中。用1MHCl和水洗涤该溶液,，然后用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂以提供4.1g呈深褐色油的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=7.20-7.40(m,6H),6.56(d,1H,J=7.0Hz),5.15(s,2H),4.42(q,2H,J=7.4Hz),3.88(s,3H),1.40(t,3H,J=7.0Hz)。
d)1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸3-乙酯
将10mL吡啶中的1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸3-乙酯4-甲酯(4.1g,13mmol)的溶液加入LiI(7.0g,52mmol)和50mL吡啶的回流混合物中。回流得到的混合物1h。在将该混合物冷却至室温后,真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水(150mL)中，并用6MHCl酸化至pH为约2。用CHCl3萃取得到的悬浮液数次，并且合并有机层以及用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(100%EtOAc)从而得到1.8g呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=7.20-7.45(m,6H),6.61(d,1H,J=7.0Hz),5.16(s,2H),4.41(q,2H,J=7.4Hz),1.37(t,3H,J=6.2Hz)。
e)1-苯甲基-4-溴代甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯
将1-苯甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸3-乙酯(1.8g,5.98mmol)溶解在50mLCH2Cl2中。加入草酰氯(5.2mL,59.8mmol)和DMF(2滴)并且搅拌该混合物3h。在真空中通过蒸发除去溶剂和过量的草酰氯，然后将THF(40mL)中的NaCNBH3(750mg,12mmol)溶液加入残留物中。在室温下搅拌得到的悬浮液16h。在冰浴中冷却反应混合物，然后将其倒入预冷的pH为4.9的磷酸盐缓冲液(300mL)中同时剧烈搅拌。用苯萃取得到的混合物数次，并用冰水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂以得到黄色的油，将该黄色的油溶解在30mLCH2Cl2中。在冰浴中冷却该溶液，并加入三苯基磷(1.64g,6.27mmol)和四溴化碳(2.08g,6.27mmol)。然后在室温下搅拌该混合物16h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到860mg呈橘色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=7.20-7.45(m,6H),6.20(d,1H,J=7.0Hz),5.12(s,2H),4.43(q,2H,J=7.0Hz),4.28(s,2H),1.42(t,3H,J=7.0Hz)。
f)1-苯甲基-4-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯
在室温下搅拌DMF(20mL)中的1-苯甲基-4-溴代甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯(860mg,2.46mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(660mg,2.70mmol)、碘化钠(740mg,4.91mmol)和碳酸钾(680mg,4.91mmol)的混合物16h。加入盐水(50mL)，并用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-70%EtOAc/己烷)从而得到940mg标题化合物。MS：(+)m/z512.97(M+1)。
g)6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯
将1-苯甲基-4-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯(0.94g,1.84mmol)溶解在MeOH(40mL)中并且在冰浴中冷却。加入NaOMe溶液(1.3mL,5.51mmol,25wt%，在MeOH中)，并搅拌该混合物过夜。将该混合物置于冰浴中，并加入1MHCl直至pH为约3-4。用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-90%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到183mg呈橘色固体的标题化合物。MS：(-)m/z309.01(M-1)。
h)[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
对6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.081mmol)、甘氨酸(805mg,10.7mmol)和NaOMe溶液(16mL,8.06mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约2，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到20mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)
实施例54
3-[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
对6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.081mmol)、β-丙氨酸(956mg,10.7mmol)和NaOMe溶液(16mL,8.06mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约2，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到20mg标题化合物。MS：(+)m/z368.00(M+1)。
实施例55
[(6-苯甲基-1-氰基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
a)6-苯甲基-4-羟基-1-碘代-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌5mLCH2Cl2中的6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(130mg,0.42mmol)和二(2,4,6三甲基吡啶)碘(I)六氟磷酸盐(1.08g,2.10mmol)的混合物16h。用CH2Cl2(50mL)稀释该混合物，并用稀亚硫酸氢钠和1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到180mg呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=13.56(s,1H),7.20-7.50(m,6H),6.77(d,1H,J=7.4Hz),5.30(s,2H),3.99(s,3H)。
b)6-苯甲基-1-氰基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯
对5mLDMF中的6-苯甲基-4-羟基-1-碘代-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(180mg,0.41mmol)和CuCN(74mg,0.83mmol)的混合物回流8min。将反应混合物冷却至室温，并将其倒入1%的NH4OH溶液和CH2Cl2的搅拌混合物中。然后加入4MHCl同时剧烈搅拌直至不存在固体。用额外的CH2Cl2萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-15%CH2Cl2/EtOAc+1%AcOH)从而得到81mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z334.00(M-1)。
c)[(6-苯甲基-1-氰基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸
对6-苯甲基-1-氰基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羧酸甲酯(27mg,0.081mmol)、甘氨酸(805mg,10.7mmol)和NaOMe溶液(16mL,8.06mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。将粗渣溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约1并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到33mg标题化合物。MS：(+)m/z379.00(M+1)。
实施例56
(S)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、L-苯基丙氨酸(296mg,1.8mmol)和NaOMe(73mg,1.3mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到固体粗品。将该固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。向水层加入1MHCl直至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物从而提供25mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z469.26(M+1)。
实施例57
(S)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
对7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、L-丙氨酸(1061mg,11.9mmol)和NaOMe溶液(18mL,9mmol,在MeOH中0.5M)的混合物回流48h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到固体粗品。将固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。将4MHCl加入水层直至pH为约1，并且通过过滤得到的沉淀物从而得到25mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z393.25(M+1)。
实施例58
(R)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
对7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.090mmol)、D-丙氨酸(1061mg,11.9mmol)和NaOMe溶液(18mL,9mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流48h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩，从而得到固体粗品。将该固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。向水层加入4MHCl直至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物从而提供23mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z393.25(M+1)。
实施例59
7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
对EtOH(2mL)中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.075mmol)和2-吗啉-4-基-乙胺(0.034mL,0.26mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)和水(5mL)。用EtOAc萃取得到的混合物并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z434.34(M+1)。
实施例60
7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(哒嗪-4-基甲基)-酰胺
对在EtOH(2mL)中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.075mmol)和哒嗪-4-基-甲胺(29mg,0.26mmol)的混合物回流16h。加入AcOH(0.1mL)和水(2mL)，并使该混合物达到室温。过滤得到的悬浮液并用5mLMeOH/H2O(1：1)洗涤固体。在真空下干燥该固体从而得到22mg标题化合物。MS：(+)m/z413.30(M+1)。
实施例61
{2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-乙酸
对EtOH(5mL)中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.075mmol)、(2-氨基-乙氧基)-乙酸(60mg,0.50mmol)和NaOMe(20mg,0.37mmol)的混合物回流16h，然后在微波反应器中在150℃时加热2h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2，并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过层析(5-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到4mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z423.19(M+1)。
实施例62
1-{[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-环丁烷羧酸
a)1-{[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-环丁烷羧酸叔丁酯
在微波反应器中在140℃加热EtOH(2mL)中的7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.075mmol)和1-氨基甲基-环丁烷羧酸叔丁酯(55mg,0.30mmol)的混合物2h。真空蒸发溶剂，并通过层析(0-30%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到32mg呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z489.33(M+1)。
b)1-{[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-环丁烷羧酸
将1-{[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-环丁烷羧酸叔丁酯(32mg,0.066mmol)溶解在2mL的CH2Cl2中。加入三氟乙酸(0.4mL)，在室温下搅拌该混合物2h。真空浓缩该混合物，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中。用乙醚洗涤该含水的溶液，然后用4MHCl酸化至pH为约1，从而得到白色悬浮液。通过过滤分离固体并真空干燥从而得到22mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z433.35(M+1)。
实施例63
7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
a)1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙酯3-甲酯
对EtOH(90mL)中的5-二甲氨基-3-乙氧基羰基-2-甲氧基羰基-戊-2,4-二烯酸甲酯(14.7g,51.7mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(8.2mL,54.3mmol)的混合物回流5h。将该混合物冷却至室温，真空浓缩，使残油在乙醚和1MHCl之间分层。用额外的乙醚萃取水层，并合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶液提供18.4g呈黏性橘色油的标题化合物。MS：(+)m/z398.23(M+Na)。
b)1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙酯
将30mL吡啶中的1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙醚3-甲醚(18.4g,49.0mmol)的溶液加入190mL吡啶中的LiI(26.2g,196mmol)的回流混合物。对得到的混合物回流1h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水(200mL)中并用6MHCl酸化至pH为约2。通过过滤收集得到的沉淀物。通过层析(100%EtOAc)纯化粗产物从而得到13.2g的标题化合物。MS：(+)m/z384.29(M+Na)。
c)3-溴代甲基-1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯
将1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3,4-二羧酸4-乙醚(13.2g,36.5mmol)溶解在280mLCH2Cl2中。加入草酰氯(32mL,365mmol)和DMF(3滴)，并搅拌该混合物3h。在真空中通过蒸发除去溶剂和过量的草酰氯，并将残留物加入THF(250mL)中的NaCNBH3(4.6g,73mmol)的溶液。在室温下搅拌得到的黄色悬浮液16h。在冰浴中冷却反应混合物，然后将其倒入预冷的pH为4.9的磷酸盐缓冲液(900mL)中同时剧烈搅拌。用苯萃取得到的混合物数次，并用冰水洗涤合并的有机层以及用MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂得到黏性油，将该黏性油溶解在260mLCH2Cl2中。在冰浴中冷却该溶液，并加入三苯基磷(10.5g,39.9mmol)和四溴化碳(13.2g,39.9mmol)。然后在室温下搅拌该混合物16h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到4.43g呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=7.35-7.50(m,2H),6.40-6.55(m,3H),5.07(s,2H),4.87(s,2H),4.39(q,2H,J=7.0Hz),3.81(s,3H),3.80(s,3H),1.41(t,3H,J=7.0Hz)。
d)1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙醚
在室温下搅拌DMF(95mL)中的3-溴代甲基-1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯(4.43g,10.8mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(2.89mg,11.9mmol)、碘化钠(3.24g,21.6mmol)和碳酸钾(2.99g,21.6mmol)的混合物16h。加入盐水(150mL)，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用水洗涤有机层并MgSO4用燥。真空蒸发溶剂后，通过层析(0-80%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到4.2g标题化合物。MS：(+)m/z595.32(M+Na)。
e)7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
将1-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸乙酯(4.2g,7.34mmol)溶解在MeOH(160mL)中。加入NaOMe溶液(5mL,22mmol，在MeOH中,25wt%)，并搅拌该混合物过夜。加入1MHCl酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(5-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到2.45g呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z371.28(M+1)。
f)7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热EtOH(2mL)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(20mg,0.054mmol)和甲胺(0.8mL，在THF中2M)的混合物16h。将该混合物冷却至室温后，加入水(2mL)。通过过滤分离得到的沉淀物，并用冷的MeOH/H2O(5mL，1：1)洗涤，并在真空下干燥从而得到9mg标题化合物。MS：(+)m/z370.28(M+1)。
实施例64
{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸
对7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.068mmol)、甘氨酸(675mg,8.9mmol)和NaOMe溶液(13.5mL,6.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(10-90%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化粗产物从而得到12mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z414.31(M+1)。
实施例65
3-{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸
对7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(25mg,0.068mmol)、β-丙氨酸(801mg,9.0mmol)和NaOMe溶液(13.5mL,6.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)进一步纯化固体粗品从而得到14mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z428.31(M+1)。
实施例66
7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
a)7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
将10%钯碳(50mg)和EtOH(5mL)加入圆底烧瓶。加入溶解在EtOAc/THF(10mL,1：1)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(20mg,0.054mmol)，并在H2环境(1atm)下搅拌混合物16h。过滤该混合物并真空浓缩该滤液。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到15mg标题化合物。MS：(+)m/z373.33(M+H)。
b)7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热EtOH(2mL)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(15mg,0.040mmol)和甲胺(0.8mL,在THF2M)的混合物4h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到12mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z372.27(M+1)。
实施例67
{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸
对7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(19mg,0.051mmol)、甘氨酸(510mg,6.79mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.11,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层，并加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物，然后将分离的该产品溶解在饱和的NaHCO3中。用乙醚洗涤含水的溶液，用4MHCl酸化pH至约1，并通过过滤收集得到的沉淀物并在真空下干燥从而得到7.8mg标题化合物。MS：(+)m/z416.27(M+1)。
实施例68
3-{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸
对7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(19mg,0.051mmol)、β-丙氨酸(605mg,6.79mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.11,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层，加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并浓缩。首先通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物，然后将分离的该产品溶解在饱和的NaHCO3中。用乙醚洗涤含水的溶液，用4MHCl酸化至pH为1，并通过过滤收集得到的沉淀物以及在真空下干燥从而得到7.3mg标题化合物。MS：(+)m/z430.27(M+1)。
实施例69
[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸
a)3-甲基-吡啶-2-羧酸乙醚
将3-甲基-吡啶-2-羧酸(1g,7.29mmol)溶解在EtOH(50mL)中并冷却至-20℃。加入亚硫酰氯(1.1mL,14.6mmol)，并对得到的白色悬浮液回流5h，然后浓缩至干燥。加入水(10mL)和Na2CO3固体以中和该溶液。用乙醚萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层，并通过蒸馏除去溶剂从而得到1.25g呈油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=8.54(d,1H,J=3.9Hz),7.59(d,1H,J=7.8Hz),7.26-7.40(m,1H),4.45(q,2H,J=7.0Hz),2.59(s,3H),1.45(t,3H,J=7.0Hz)。
b)3-甲基-吡啶-N-氧化物-2-羧酸乙醚
将3-甲基-吡啶-2-羧酸乙醚(1.25g,7.58mmol)溶解在CH2Cl2(75mL)中。加入M-CBPA(2.55g,11.4mmol)，并在室温下搅拌该混合物16h。用5%亚硫酸氢钠和饱和的NaHCO3洗涤该混合物，并用MgSO4干燥有机层。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-30%MeOH/EtOAc)纯化粗产物从而得到680mg标题化合物。MS：(+)m/z182.28(M+1)。
c)6-氯代-3-甲基-吡啶-2-羧酸乙醚
将3-甲基-吡啶-N-氧化物-2-羧酸乙醚(680mg,3.76mmol)溶解在DMF(30mL)中并在冰浴中冷却。加入POCl3(0.42mL,4.51mmol)，并在0℃搅拌该混合物1h，然后在室温下搅拌16h。用饱和的NaHCO3中和该混合物，并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到650mg呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z200.20(M+1)。
d)3-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚
对6-氯代-3-甲基-吡啶-2-羧酸乙醚(650mg,3.26mmol)、二氯乙酸(5mL)和水(0.5mL)的混合物回流1h。在冷却至室温后，用饱和的NaHCO3中和该混合物并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到230mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z182.25(M+1)。
e)1-苯甲基-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚
将3-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚(230mg,1.27mmol)、甲苯(6.4mL)和水(0.064mL)加入烧瓶。加入K2CO3(351mg,2.54mmol)、LiBr(221mg,2.54mmol)、四丁基溴化铵(41mg,0.127mmol)和苯甲基溴(0.23mL,1.91mmol)，并在80℃加热得到的悬浮液40min。使该混合物达到室温，用CH2Cl2稀释并过滤。真空浓缩该滤液，并对残留物进行色谱层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)从而得到158mg呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z272.31(M+1)。
f)1-苯甲基-3-溴代甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚
对在CCl4(6mL)中的1-苯甲基-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚(158mg,0.58mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(114mg,0.64mmol)和过氧化苯甲酰(14mg,0.058mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。对残留物进行色谱层析(0-35%EtOAc/己烷)从而得到147mg标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=7.10-7.40(m,6H),6.72(d,1H,J=9.2Hz),5.32(s,2H),4.24,(s,2H),4.19(q,2H,J=7.0Hz),1.16(t,3H,J=7.0Hz)。
g)1-苯甲基-3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚
在室温下搅拌DMF(4mL)中的1-苯甲基-3-溴代甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚(147mg,0.42mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(112mg,0.46mmol)、碘化钠(126mg,0.84mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)的混合物16h。加入盐水(20mL)，并用EtOAc萃取该混合物。合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到140mg标题化合物。MS：(+)m/z513.34(M+1)。
h)1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚
将1-苯甲基-3-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙醚(0.14g,0.27mmol)溶解在MeOH(10mL)中并在冰浴中冷却。加入NaOMe溶液(0.2mL,0.82mmol，在MeOH中25wt%)，并搅拌该混合物过夜。将该混合物置于冰浴中，并加入1MHCl直至pH为约3。用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(10-90%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到76mg标题化合物。MS：(-)m/z311.30(M+1)。
i)[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸
对1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(19mg,0.061mmol)、甘氨酸(612mg,8.15mmol)和NaOMe溶液(12.3mL,6.113mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到15mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z354.27(M+1)。
实施例70
3-[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(19mg,0.061mmol)、β-丙氨酸(726mg,8.15mmol)和NaOMe溶液(12.3mL,6.113mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到12mg呈淡粉色固体的标题化合物。MS：(+)m/z368.33(M+1)。
实施例71
3-[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
在微波反应器中在150℃加热2mLEtOH中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(19mg,0.061mmol)、3-氨基-2,2-二甲基-丙酸TFA盐(71mg,0.31mmol)和NaOMe(33mg,0.61mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物。然后将分离的该产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到6.7mg标题化合物。MS：(+)m/z396.30(M+1)。
实施例72
1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
在微波反应器中在150℃加热2mLEtOH中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(19mg,0.061mmol)和吡啶-4-基-甲胺(0.022mL,0.21mmol)的混合物6h。加入AcOH(0.1mL)和水(10mL)，并用EtOAc萃取混浊的混合物。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到17mg标题化合物。MS：(+)m/z387.40(M+1)。
实施例73
7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-丙基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
a)4-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丁酸
对7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(30mg,0.090mmol)、4-氨基丁酸(185mg,1.79mmol)和NaOMe溶液(2.7mL,1.34mmol，在MeOH中0.5M)的混合物回流24h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到32mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z407.31(M+1)。
b)7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-丙基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
将CH2Cl2(3mL)中的4-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丁酸(30mg,0.074mmol)和三乙胺(0.015mL,0.11mmol)的混合物在冰浴中冷却。加入氯甲酸异丁酯(0.014mL,0.11mmol)，并在0℃搅拌该混合物10min。然后加入丙胺(0.1mL)，并该混合物缓慢加热至室温并搅拌16h。用CH2Cl2(30mL)稀释该混合物并用1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-30%EtOAc/CH2Cl2，然后10-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物两次从而得到23mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z448.35(M+1)。
实施例74
3-[(4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
a)4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚
对TFA(3mL)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(60mg,0.162mmol)回流16h。真空蒸发溶剂，并使残留物在CH2Cl2和饱和的NaHCO3之间分层。用10%MeOH/CH2Cl2萃取水层直至这些层没有固体。合并有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到22mg呈淡褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z221.25(M+1)。
b)3-[(4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
对4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(17mg,0.077mmol)、β-丙氨酸(138mg,1.55mmol)和NaOMe溶液(2.3mL,1.16mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到19mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z278.21(M+1)。
实施例75
1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热2mLEtOH中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(15mg,0.048mmol)和甲胺(1mL,2M，在THF中)的混合物16h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到9.1mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z310.27(M+1)。
实施例76
7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸苯乙基-酰胺
对EtOH(2mL)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(15mg,0.041mmol)和苯乙胺(0.020mL,0.142mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)和水(2mL)。通过过滤分离得到的沉淀物，用冷的MeOH/H2O(5mL，1:1)洗涤，并通过硅胶层析(0-2%MeOH/CH2Cl2)纯化从而得到13mg标题化合物。MS：(+)m/z460.36(M+1)。
实施例77
7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
对EtOH(2mL)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(15mg,0.041mmol)和2-甲氧基乙胺(0.012mL,0.14mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)和水(2mL)。通过过滤分离得到的沉淀物，并用冷的MeOH/H2O(5mL，1:1)洗涤，并在真空下干燥从而得到9mg标题化合物。MS：(+)m/z414.36(M+1)。
实施例78
7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸4-氟代-苯甲酰胺
对EtOH(2mL)中的7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲醚(15mg,0.041mmol)和4-氟代苯甲胺(0.020mL,0.14mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后,加入AcOH(0.1mL)和水(2mL)。通过过滤分离得到的沉淀物，并用冷的MeOH/H2O(5mL,1：1)洗涤，并通过硅胶层析(0-2%MeOH/CH2Cl2)纯化从而得到15mg标题化合物。MS：(+)m/z464.35(M+1)。
实施例79
1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺
a)1-苯甲基-8-羟基-5-碘代-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚
在室温下搅拌10mLCH2Cl2中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(200mg,0.645mmol)和二(2,4,6三甲基吡啶)碘(I)六氟磷酸盐(0.83g,1.61mmol)的混合物16h。用CH2Cl2稀释该混合物，并用稀释的NaHSO3和1MHCl洗涤该混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(100%CH2Cl2)纯化残留物从而得到113mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z437.13(M+1)。
b)1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚
在120℃加热DMF(3mL)中的1-苯甲基-8-羟基-5-碘代-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(113mg,0.26mmol)和CuCN(46mg,0.52mmol)的混合物8min。在冷却至室温后，加入CH2Cl2(50mL)和4MHCl(50mL)。剧烈搅拌该混合物直至不存在固体。用额外的CH2Cl2萃取水层，并合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(100%CH2Cl2)纯化粗产物从而得到54mg的标题化合物。MS：(-)m/z334.30(M-1)。
c)1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺
在80℃在密封管中加热EtOH(2mL)中的1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲醚(18mg,0.054mmol)和甲胺(1mL，在THF中2M)的混合物16h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。通过硅胶层析(0-2%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到10mg的标题化合物。MS：(-)m/z333.30(M-1)。
实施例80
{[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-乙酸
a)1-苯甲基-5-溴代-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯
对0.5mLCH2Cl2中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(50mg,0.16mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(30mg,0.17mmol)的混合物回流3h。蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到26mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z387.14,389.13(M-1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯
在100℃在氮环境下加热DMF(4mL)中的1-苯甲基-5-溴代-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(70mg,0.18mmol)、5-氟代-吡啶-3-硼酸(30mg,0.22mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.018mmol)和Cs2CO3(117mg,0.36mmol)的混合物16h。在冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(0-70%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到45mg的标题化合物。MS：(+)m/z406.33(M+1)。
c){[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-乙酸
对1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(23mg,0.056mmol)、甘氨酸(417mg,5.6mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.4mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，蒸发溶剂。在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl并剧烈搅拌直至pH为约3。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物。然后将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到10mg的标题化合物。MS：(+)m/z449.34(M+1)。
实施例81
3-{[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(23mg,0.056mmol)、β-丙氨酸(495mg,5.6mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.4mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl并剧烈搅拌直至pH为约3。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物。然后将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到10mg的标题化合物。MS：(+)m/z463.35(M+1)。
实施例82
1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺
在微波反应器中在140℃加热2mLEtOH中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(30mg,0.097mmol)、(1H-四唑-5-基)-甲胺(29mg,0.29mmol)和NaOMe(13mg,0.24mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层以及用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(40-100%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)纯化粗产物。然后将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到9.6mg的标题化合物。MS：(+)m/z378.31(M+1)。
实施例83
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酰胺
在密封管中在80℃加热EtOH(2mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(15mg,0.039mmol)和甲胺(1mL，在THF中2M)的混合物16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-5%eOH/CH2Cl2)从而得到4.9mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z386.21(M+1)。
实施例84
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.078mmol)，β-丙氨酸(692mg,7.8mmol)和NaOMe溶液(12mL,5.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在冷却至室温后,真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-30%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)纯化粗产物。然后将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用4MHCl酸化水层至pH为约2,并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到7.7mg标题化合物。MS：(+)m/z444.37(M+1)。
实施例85
{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-乙酸
在140℃在微波反应器中加热MeOH(2mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(20mg,0.065mmol)、(2-氨基-乙氧基)-乙酸(39mg,0.32mmol)和NaOMe(14mg,0.26mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1，并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过层析(0-2%MeOH/EtOAc+1%AcOH)纯化粗产物从而得到黄色固体。然后将该固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到8.3mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z398.29(M+1)。
实施例86
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(2mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.097mmol)、(1H-四唑-5-基)-甲胺(29mg,0.29mmol)和NaOMe(13mg,0.24mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2，并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过层析(50-100%CH2Cl2/EtOAc+1%AcOH)纯化粗产物从而得到15mg标题化合物。MS：(+)m/z378.31(M+1)。
实施例87
3-{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸
将7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(17mg,0.042mmol)、β-丙氨酸(374mg,4.19mmol)和NaOMe溶液(6.3mL,3.15mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-40%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)纯化粗产物从而得到9mg标题化合物。MS：(+)m/z463.35(M+1)。
实施例88
3-{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-丙酸
在140℃在微波反应器中加热7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(17mg,0.042mmol)、3-氨基-2,2-二甲基-丙酸TFA盐(39mg,0.17mmol)和NaOMe(18mg,0.34mmol)的混合物6h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-40%EtOAc/CH2Cl2+1%AcOH)纯化粗产物。将该产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到7mg标题化合物。MS：(+)m/z491.37(M+1)。
实施例89
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-脲基)-乙基]-酰胺
a){2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将EtOH(9mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(100mg,0.32mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.39mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，加入AcOH(0.2mL)，并真空浓缩该混合物。使残留物在水和EtOAc之间分层。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层并用0.1MHCl和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到113mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(-)m/z437.33(M-1)。
b)7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-脲基)-乙基]-酰胺
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.087mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(2mL)、三乙胺(0.030mL,0.19mmol)和异氰酸异丙酯(0.010mL,0.10mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物16h。加入1MHCl和EtOAc,并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层并浓缩至干燥。用CH2Cl2洗涤残留物，并通过过滤分离并干燥从而得到17mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z424.35(M+1)。
实施例90
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(2mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(30mg,0.097mmol)、2-氨基-乙磺酸酰胺HCl盐(24mg,0.19mmol)和NaOMe(9.9mg,0.18mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物1MHCl和EtOAc之间分层。用额外的EtOAc萃取水层，并且合并有机层并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到21mg标题化合物。MS：(+)m/z403.25(M+1)。
实施例91
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.068mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入THF(3mL)、三乙胺(0.050mL,0.34mmol)和三氟乙酸乙酯(2mL)，并对得到的混合物回流48h。在冷却至室温后，将该混合物浓缩至干燥。使残留物在EtOAc和水之间分层，并用1MHCl将pH调整至约4。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到12mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z435.31(M+1)。
实施例92
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺
对EtOH(2mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(20mg,0.065mmol)和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(20mg,0.19mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)和水(20mL)。用EtOAc萃取得到的混浊溶液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到13mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.34(M+1)。
实施例93
[(1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸
将1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(20mg,0.060mmol)、甘氨酸(448mg,6.0mmol)和NaOMe溶液(9.6mL,4.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15mg呈淡粉色固体的标题化合物。MS：(-)m/z377.31(M-1)。
实施例94
3-[(1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(20mg,0.060mmol)、β-丙氨酸(532mg,6.0mmol)和NaOMe溶液(9.6mL,4.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到12mg呈淡粉色固体的标题化合物。MS：(-)m/z391.35(M-1)。
实施例95
1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺
将EtOH(3mL)中的1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(20mg,0.060mmol)和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(20mg,0.18mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)、水(15mL)和EtOAc(20mL)。用额外的EtOAc萃取水层，并且合并有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到8.7mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z404.32(M-1)。
实施例96
1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺
将EtOH(3mL)中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(20mg,0.065mmol)和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(20mg,0.19mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)、水(15mL)和EtOAc(20mL)。用额外的EtOAc萃取水层，并且合并有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-7%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到16mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.34(M+1)。
实施例97
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟代-乙酰基-)-氨基]-乙基}-酰胺
a){2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将EtOH(9mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(100mg,0.32mmol)和(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(67mg,0.39mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，真空浓缩该混合物。将残留物溶解在EtOAc中并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-2%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到141mg标题化合物。MS：(-)m/z451.37(M-1)。
b)7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟代-乙酰基-)-氨基]-乙基}-酰胺
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.055mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入THF(3mL)、三乙胺(0.040mL,0.28mmol)和三氟乙酸乙酯(2mL)，并将得到的混合物回流16h。将该混合物浓缩至干燥，并将残留物溶解在EtOAc中并用1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到5.4mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z449.29(M+1)。
实施例98
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-1-甲基-脲基)-乙基]-酰胺
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.055mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物1h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(2mL)、三乙胺(0.040mL)和异氰酸异丙酯(0.040mL)，并搅拌得到的混合物16h。加入EtOAc以稀释该混合物，并用1MHCl洗涤该溶液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到17mg标题化合物。MS：(+)m/z438.40(M+1)。
实施例99
{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸甲酯
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.055mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL),并在室温下搅拌该混合物1h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(2mL)、吡啶(0.072mL,0.88mmol)和氯甲酸甲酯(0.034mL,0.44mmol)，并搅拌得到的混合物16h。用CH2Cl2稀释该混合物并用1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将粗产物溶解在5mL0.5M的NaOMe溶液中并回流1h。在冷却至室温后，酸化该混合物至pH为约2，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。对残留物进行色谱层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)从而得到期望的产品和杂质。然后在室温下用1MNaOH和MeOH(1：1v/v)的混合物处理该粗产物16h。酸化该混合物至pH为约2并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩，通过层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到6.3mg标题化合物。MS：(+)m/z411.25(M+1)。
实施例100
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(2mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.081mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(61mg,0.32mmol)和NaOMe(17mg,0.32mmol)的混合物6h。真空浓缩该混合物，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到22mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z431.28(M+1)。
实施例101
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺
将(2-甲磺酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(77mg,0.32mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。通过蒸发除去溶剂和过量的TFA，并将残留物溶解在EtOH(2mL)中。加入NaOMe同时剧烈搅拌直至pH为约8。将得到的混浊溶液转移至含有7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(25mg,0.081mmol)的微波瓶中，并在140℃在微波反应器中加热该混合物6h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到20mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z417.30(M+1)。
实施例102
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-丙基]-酰胺
a){3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
对EtOH(8mL)中的7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(100mg,0.32mmol)和(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(67mg,0.39mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物并用pH为3的水性溶液洗涤直至洗涤为酸性。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到80mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z451.37(M-1)。
b)7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-丙基]-酰胺
将{3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.060mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物1h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入THF(3mL)、三乙胺(0.050mL)和三氟乙酸乙酯(2mL)，并对得到的混合物回流16h。在冷却至室温后，将该混合物浓缩至干燥。加入0.1MHCl和EtOAc，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到16.4mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z449.23(M+1)。
实施例103
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(3-异丙基-脲基)-丙基]-酰胺
将{3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.060mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物1h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(2mL)、三乙胺(0.050mL)和异氰酸异丙酯(0.050mL)，并搅拌得到的混合物16h。加入0.1MHCl和EtOAc，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到17.4mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z460.31(M+Na)。
实施例104
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-脲基-丙基)-酰胺
将{3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(26mg,0.058mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物1h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(3mL)、三乙胺(0.080mL,0.58mmol)和三甲基硅基异氰酸酯(0.050mL,0.29mmol)，并搅拌得到的混合物16h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到9.3mg标题化合物。MS：(+)m/z418.31(M+Na)。
实施例105
1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(3mL)中的1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(25mg,0.081mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(61mg,0.32mmol)和NaOMe(17mg,0.32mmol)的混合物6h。将该混合物浓缩至干燥，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到19mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z431.34(M+1)。
实施例106
1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(2mL)中的1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(20mg,0.060mmol)、2-氨基-乙磺酸酰胺HCl盐(30mg,0.24mmol)和NaOMe(13mg,0.23mmol)的混合物6h。将该混合物浓缩至干燥，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。首先通过柱层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，然后通过制备TLC(10%MeOH/CH2Cl2)从而得到5.8mg标题化合物。MS：(-)m/z426.24(M-1)。
实施例107
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺
对EtOH(3mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(25mg,0.065mmol)和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺的混合物回流48h。在冷却至室温后，加入AcOH(0.1mL)，并真空蒸发溶剂。通过硅胶层析(0-3%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到12mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z457.35(M+1)。
实施例108
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(3mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(25mg,0.065mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(49mg,0.26mmol)和NaOMe(14mg,0.26mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用额外的EtOAc萃取水层，合并有机层并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(0-3%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到11.4mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z507.36(M+1)。
实施例109
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺
a){2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.16mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.47mmol)的混合物回流48h。在冷却至室温后，加入AcOH(0.2mL)，并将该混合物浓缩至干燥。将残留物溶解在EtOAc中并用0.1MHCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到88mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z515.30(M+1)。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺
将{2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.049mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并搅拌该混合物2h。通过蒸发除去溶剂和过量的TFA，并向残留物中加入THF(3mL),三乙胺(0.034mL,0.24mmol)和三氟乙酸乙酯(2mL)。对得到的混合物回流过夜，然后将其浓缩至干燥。将残留物溶解在EtOAc中并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩，通过硅胶层(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到12.7mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z511.33(M+1)。
实施例110
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(3-乙基-脲基)-乙基]-酰胺
将{2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.049mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并搅拌该混合物2h。通过蒸发除去溶剂和过量的TFA，并向残留物中加入CH2Cl2(3mL)、三乙胺(0.068mL,0.49mmol)和异氰酸乙酯(17mg,0.24mmol)。搅拌得到的混合物过夜。加入EtOAc(50mL)和0.1MHCl(20mL)，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-8%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到17mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z486.39(M+1)。
实施例111
1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺
将(2-甲磺酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(77mg,0.32mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在在室温下搅拌该混合物2h。通过蒸发除去溶剂和过量的TFA，并将残留物溶解在EtOH(2mL)中。加入NaOMe同时剧烈搅拌直至pH为约8。将得到的混浊溶液转移至含有1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(25mg,0.081mmol)的微波瓶，并在140℃在微波反应器中加热混合物6h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。首先通过柱层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)，然后通过预备的TLC(10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到2.7mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z417.30(M+1)。
实施例112
3-[(1-苯甲基-8-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-8-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯
在120℃在N2环境下加热DMF(4mL)中的1-苯甲基-8-羟基-5-碘代-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(86mg,0.197mmol)、四甲基锡(0.14mL,0.99mmol)和PdCl2(PPh3)2(28mg,0.039mmol)的混合物2h。在冷却至室温后，加入EtOAc(50mL)和盐水(10mL)。加入1MHCl直至pH为约2-3。用额外的EtOAc萃取水层，合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-3%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到18mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z325.28(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-8-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-8-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酯(18mg,0.056mmol)、β-丙氨酸(494mg,5.6mmol)和NaOMe溶液(8.9mL,4.4mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到11.4mg标题化合物。MS：(+)m/z382.28(M+1)。
实施例113
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(2mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.078mmol)、(1H-四唑-5-基)-甲胺(31mg,0.31mmol)和NaOMe(15mg,0.27mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-20%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到11.2mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z454.33(M+1)。
实施例114
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
a)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸叔丁酯
在140℃在微波反应器中加热EtOH(2mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.078mmol)和3-氨基-2,2-二甲基-丙酸叔丁酯(40mg,0.233mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-15%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到22mg呈黄色油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=13.2(s,1H),8.35(s,1H),8.28(t,1H,J=6.2Hz),8.18(s,1H),7.75-7.90(m,2H),7.20-7.60(m,8H),5.65(s,2H),3.50(d,2H,J=6.6Hz),1.47(s,9H),1.21(s,6H)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
将三氟乙酸(2mL)加入3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸叔丁酯(22mg,0.042mmol)和CH2Cl2(3mL)的混合物，并搅拌得到的混合物2h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到11.8mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z472.34(M+1)。
实施例115
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(甲酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.14mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入THF(5mL)、三乙胺(0.1mL,0.72mmol)和甲酸乙酯(5mL)，并对得到的混合物回流4天。真空浓缩该混合物，并通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到35mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.34(M+1)。
实施例116
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
将{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.14mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(3mL)、三乙胺(0.2mL,1.4mmol)和乙酸酐(0.070mL,0.72mmol)，并搅拌得到的混合物16h。用CH2Cl2(50mL)稀释该混合物并用0.1MHCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将粗产物溶解在MeOH(3mL)中并用2.9mL0.5M的NaOMe溶液处理。在室温下搅拌1h之后，加入1MHCl以酸化该混合物。用EtOAc萃取得到的悬浮液，并且用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到32mg标题化合物。MS：(+)m/z395.32(M+1)。
实施例117
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-甲酰氨基-乙基)-酰胺
将{2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.068mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并搅拌该混合物2h。通过蒸发除去溶剂和过量的TFA，并向残留物中加入THF(3mL)、三乙胺(0.050mL,0.34mmol)和甲酸乙酯(3mL)。对得到的混合物回流4天。在冷却至室温后，蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用额外的EtOAc萃取水层，合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到11.4mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z443.37(M+1)。
实施例118
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.076mmol)、β-丙氨酸(896mg,10.1mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.6mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到29mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z521.34(M+1)。
实施例119
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(23mg,0.050mmol)、β-丙氨酸(444mg,5.0mmol)和NaOMe溶液(8mL,3.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到24mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z520.34(M+1)。
实施例120
3-[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.075mmol)、β-丙氨酸(668mg,7.5mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.6mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为2，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到9mg标题化合物。MS：(+)m/z458.36(M+1)。
实施例121
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将10%Pd/C(50mg)和EtOH(5mL)的混合物加入5mLTHF中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.104mmol)的溶液。并将得到的混合物置于H2(35psi)下5天。通过硅藻土垫(padofCelite)过滤该混合物并浓缩该滤液。通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到22mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z389.34(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(22mg,0.057mmol)、β-丙氨酸(657mg,7.4mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流48h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为2，并通过过滤收集得到的沉淀物从而得到12.4mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z446.40(M+1)。
实施例122
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.13mmol)、β-丙氨酸(920mg,10.3mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到33mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z368.24(M+1)。
实施例123
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.097mmol)、β-丙氨酸(861mg,9.7mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤收集得到的沉淀物和干燥从而得到30mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z472.41(M+1)。
实施例124
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.18mmol)、3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.086mL,0.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg,0.036mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(50mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2，然后20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物两次从而得到35mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z388.26(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.090mmol)、β-丙氨酸(806mg,9.0mmol)和NaOMe溶液(13.6mL,6.78mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用1MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到19mg标题化合物。MS：(+)m/z445.33(M+1)。
实施例125
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.18mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(99mg,0.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg,0.036mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(50mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到25mg标题化合物。MS：(+)m/z388.33(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(25mg,0.065mmol)、β-丙氨酸(863mg,9.69mmol)和NaOMe溶液(15.5mL,7.75mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用1MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到9mg标题化合物。MS：(+)m/z445.33(M+1)。
实施例126
4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.091mmol)、2MNaOH水溶液(3mL)、THF(3mL)和MeOH(3mL)的混合物16h。将该混合物浓缩至原体积的三分之一，然后将其置于冰浴中。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2，并用EtOAc萃取得到的混合物。用盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂从而得到35mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z373.28(M+1)。
b)4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸乙酯
向2mLCH2Cl2中加入1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(35mg,0.094mmol)和HOBt(13mg,0.094mmol)。加入EDC(25mg,0.13mmol)，搅拌该混合物10min。然后加入4-氨基-丁酸乙酯HCl盐(16mg,0.094mmol)和Hunig's碱(0.033mL,0.19mmol)，并搅拌该混合物16h。用EtOAc(40mL)稀释该混合物并用0.1MHCl和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到13mg标题化合物。MS：(+)m/z486.39(M+1)。
c)4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
在室温下搅拌4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸乙酯(38mg,0.078mmol)、2MNaOH水溶液(4mL)、THF(4mL)和MeOH(4mL)的混合物16h。真空蒸发溶剂至原体积的三分之一，将该混合物置于冰浴中。加入1MHCl直至pH为约2，并通过过滤收集得到的沉淀物并干燥从而得到27mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z458.36(M+1)。
实施例127
3-[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(36mg,0.11mmol)、β-丙氨酸(990mg,11mmol)和NaOMe溶液(16.6mL,8.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用1MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物并干燥从而得到14mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z382.22(M+1)。
实施例128
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻吩-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻吩-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(4mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.18mmol)、三丁基-噻吩-2-基-甲锡烷(0.070mL,0.22mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg,0.036mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(40mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg标题化合物。MS：(+)m/z393.24(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻吩-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻吩-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.077mmol)、β-丙氨酸(886mg,9.9mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用1MHCl酸化水层至pH为1，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到20mg呈褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z450.24(M+1)。
实施例129
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(4mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.18mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(99mg,0.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg,0.036mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(40mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到29mg标题化合物。MS：(+)m/z388.33(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(29mg,0.075mmol)、β-丙氨酸(868mg,9.7mmol)和NaOMe溶液(15mL,7.5mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用1MHCl酸化水层直至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到28mg呈亮黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z445.26(M+1)。
实施例130
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺
将(2-甲磺酰基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.38mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌该混合物2h。通过蒸发除去溶剂和过量的TFA，并将残留物溶解在EtOH(3mL)中。加入NaOMe同时剧烈搅拌直至pH为约8。将得到的混合物转移至含有1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(38mg,0.098mmol)的微波瓶，并在140℃在微波反应器中加热该混合物6h。蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到16mg标题化合物。MS：(+)m/z493.32(M+1)。
实施例131
1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(3mL)中的1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(25mg,0.061mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(57mg,0.30mmol)和NaOMe(16mg,0.30mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-3%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到22mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z532.11(M+1)。
实施例132
1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(3mL)中的1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.088mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(83mg,0.44mmol)和NaOMe(24mg,0.44mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(首先用0-2.5%MeOH/CH2Cl2洗脱，然后用15-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物两次从而得到16mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z521.28(M+1)。
实施例133
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(3mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(39mg,0.084mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(80mg,0.42mmol)和NaOMe(23mg,0.42mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和0.1MHCl之间分层。用盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，并通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化残留物从而得到24mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z583.32(M+1)。
实施例134
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺
在140℃在微波反应器中加热EtOH(3mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(38.5mg,0.083mmol)、N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-甲烷磺酰胺HCl盐(78mg,0.42mmol)和NaOMe(22mg,0.42mmol)的混合物6h。真空蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到26mg标题化合物。MS：(+)m/z584.26(M+1)。
实施例135
3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)4-(1苯乙基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯
将苯乙胺(5.0mL,39.7mmol)溶解在MeOH(130mL)中。加入3-氧代-丁酸甲酯(5.1mL,47.6mmol)，对该混合物回流3h。向反应混合物中加入丙炔酸甲酯(5.3mL,59.5mmol)，然后回流得到的混合物2天。蒸发溶剂，用MeOH重结晶固体粗品从而得到9.14g浅橙色固体的标题化合物。MS：(+)m/z326.23(M+Na)。
b)5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-(1苯乙基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯(7.0g,23.1mmol)的烧瓶中加入MeOH(220mL)。加入NaOMe溶液(5.3mL,23.1mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.93g,27.7mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。在使残留物在饱和的NH4Cl(200mL)和CH2Cl2(200mL)之间分层。用额外的CH2Cl2萃取水层并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。对残留物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷)从而得到5.75g呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z372.14,374.16(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(25mL)中的5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(1g,2.86mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.56g,3.14mmol)和过氧化苯甲酰(70mg,0.286mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到320mg呈黄褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z452.06(M+Na)。
d)5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(7mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(320mg,0.746mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(200mg,0.821mmol)、碘化钠(212mg,1.49mmol)和碳酸钾(206mg,1.49mmol)的混合物16h。加入盐水(50mL)并用EtOAc萃取该混合物。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷)从而得到371mg标题化合物。MS：(+)m/z591.13,593.08(M+1,79/ 81Br)。
e)3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(371mg,0.628mmol)溶解在10mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(0.43mL,1.88mmol,25wt%，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，然后加入50mL盐水。通过硅胶层析(首先用5-60%EtOAc/己烷+2%AcOH洗脱，然后用0-20%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物两次从而得到166mg标题化合物。MS：(+)m/z403.13,405.14(M+1,79/81Br)。
f)5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(4mL)中的3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(166mg,0.41mmol)、PhSnBu3(0.16mL,0.49mmol)和PdCl2(PPh3)2(58mg,0.082mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(50mL)。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到151mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z401.30(M+1)。
g)3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.075mmol)、β-丙氨酸(668mg,7.5mmol)和NaOMe溶液(12mL,6mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到27mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z458.30(M+1)。
实施例136
3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)3-苯基氨基-丁-2-烯酸乙酯
对EtOH(20mL)中的3-氧代-丁酸乙酯(7mL,53.7mmol)、苯胺(5g,53.7mmol)、醋酸(0.060mL)和分子筛(5g)的混合物回流5h。在冷却至后室温，过滤该混合物。加入EtOAc以洗涤该固体，并浓缩该滤液从而得到微红色的油，通过硅胶层析(0-10%EtOAc/己烷)纯化该微红色的油从而得到7g呈淡黄色油的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=10.38(brs,1H),7.00-7.40(m,5H),4.69(s,1H),4.15(q,2H,J=7.0Hz),2.00(s,3H),1.29(t,3H,J=7.0Hz)。
b)4-(1-苯基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸5-乙酯1-甲酯
对MeOH(114mL)中的3-苯基氨基-丁-2-烯酸乙酯(7g,34.1mmol)和丙炔酸甲酯(4.6mL,51.2mmol)的混合物回流48h。蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-20%EtOAc/己烷)纯化粗制油从而得到5.88g呈黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z290.27(M+1)。
c)5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-(1-苯基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸5-乙酯1-甲酯(5.88g,20.3mmol)的烧瓶中加入MeOH(200mL)。加入NaOMe溶液(4.7mL,20.3mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.35g,24.4mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在饱和的NH4Cl和CH2Cl2之间分层。用额外的CH2Cl2萃取水层并合并有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-45%EtOAc/己烷)从而得到2.51g呈黄色固体的标题化合物(含有约14%的对应的乙酯)。MS：(+)m/z343.93,346.07(M+Na,79/81Br)。
d)5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(60mL)中的5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.51g,7.8mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.53g,8.6mmol)和过氧化苯甲酰(189mg,0.78mmol)的混合物回流16h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-20%EtOAc/己烷)从而得到2.82g标题化合物。MS：(+)m/z402.06(M+1)。
e)5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(60mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.82g,7.03mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.71g,7.03mmol)、碘化钠(2g,14.1mmol)和碳酸钾(1.94g,14.1mmol)的混合物48h。加入盐水(120mL)并用EtOAc萃取该混合物。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷)从而得到2.67g标题化合物。MS：(+)m/z585.21,587.10(M+Na,79/81Br)。
f)3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.67g,4.74mmol)溶解在80mLMeOH中并将其置于在冰浴中。加入NaOMe溶液(3.3mL,14.2mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，之后再加入100mL盐水。用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-20%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到1.54g呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z373.15,375.16(M-1,79/81Br)。
g)5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(8mL)中的3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(300mg,0.8mmol)、PhSnBu3(0.31mL,0.96mmol)和PdCl2(PPh3)2(112mg,0.16mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(50mL)。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到195mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z371.32(M-1)。
h)3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.081mmol)、β-丙氨酸(431mg,4.84mmol)和NaOMe溶液(8mL,4.03mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在水中并用乙醚洗涤数次。用4MHCl酸化水层至pH为2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到30mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z430.27(M+1)。
实施例137
3-[(3-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)3-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在氮气环境下对THF(6mL)中的3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(120mg,0.323mmol)、苯甲基溴化锌溶液(1.6mL,0.806mmol,在THF中0.5M)和Pd(PPh3)4(37mg,0.0323mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，加入饱和的NH4Cl和EtOAc。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，将粗产物溶解在EtOAc/EtOH(1：1)的混合物中。向得到的混合物中加入50mg10%Pd/C和50mg乙酸钠。将该混合物置于H2环境下1h，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩该滤液，并对残留物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到25mg标题化合物。MS：(+)m/z387.32(M+1)。
b)3-[(3-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对3-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(25mg,0.065mmol)、β-丙氨酸(767mg,8.6mmol)和NaOMe溶液(13mL,6.5mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将粗产物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到13mg标题化合物。MS：(+)m/z444.25(M+1)。
实施例138
3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)4-(1-甲基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯
将甲胺(20mL,40mmol,在THF中2M)溶解在MeOH(130mL)中。加入3-氧代-丁酸甲酯(5.7mL,48mmol)，并在90℃在密封管中加热该混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入丙炔酸甲酯(5.3mL,60mmol)。然后将得到的混合物回流48h。在冷却至室温后，蒸发该溶剂，并通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化粗渣从而得到0.97g呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=10.55(brs,1H),7.75(d,1H,J=15.4Hz),6.06(d,1H,J=15.4Hz),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.04(d,3H,J=4.8Hz),2.26(s,3H)。
b)5-溴代-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-(1-甲基氨基-亚乙基)-戊-2-烯二酸二甲酯(0.97g,4.55mmol)的烧瓶中加入MeOH(45mL)。加入NaOMe溶液(1.04mL,4.55mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.97g,5.46mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在饱和的NH4Cl和CH2Cl2之间分层。用额外的CH2Cl2萃取水层并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到540mg标题化合物。MS：(+)m/z260.22,262.18(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(20mL)中的5-溴代-1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(540mg,2.08mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(388mg,2.18mmol)和过氧化苯甲酰(50mg,0.208mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到363mg标题化合物。MS：(+)m/z340.02(M+1)。
d)5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(10mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(363mg,1.07mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(260mg,1.07mmol)、碘化钠(321mg,2.14mmol)和碳酸钾(296mg,2.14mmol)的混合物16h。加入盐水(30mL)并用EtOAc萃取该混合物。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，对粗产物进行色谱层析(0-70%EtOAc/己烷)从而得到292mg标题化合物。MS：(+)m/z501.13,503.08(M+1,79/81Br)。
e)3-溴代-5-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(292mg,0.58mmol)溶解在10mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(0.4mL,1.75mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入0.1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到150mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z313.13,315.14(M+1,79/81Br)。
f)5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(3mL)中的3-溴代-5-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.19mmol)、PhSnBu3(0.075mL,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(27mg,0.038mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到35mg标题化合物。MS：(+)m/z311.24(M+1)。
g)3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.11mmol)、β-丙氨酸(805mg,9.0mmol)和NaOMe溶液(13.5mL,6.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流48h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约1。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为2，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到30mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z366.28(M-1)。
实施例139
3-{[1-苯甲基-3-(4-氰基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-3-(4-氰基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(3mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.206mmol)、4-氰基苯硼酸(45mg,0.308mmol)、K3PO4(87mg,0.411mmol)、H2O(7.4mg,0.411mmol)、SPhos(5.1mg,0.0123mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg,0.00617mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3，并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到40mg标题化合物。MS：(+)m/z412.26(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-3-(4-氰基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-3-(4-氰基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]-萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.097mmol)、β-丙氨酸(694mg,7.8mmol)和NaOMe溶液(11.7mL,5.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将获得的固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到27mg标题化合物。MS：(-)m/z467.24(M-1)。
实施例140
3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(3mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.15mmol)、4-甲氧基苯硼酸(35mg,0.23mmol)、K3PO4(65mg,0.31mmol)、SPhos(3.2mg,0.0077mmol)和Pd(OAc)2(3.1mg,0.0046mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到13mg标题化合物。MS：(+)m/z417.30(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.072mmol)、β-丙氨酸(854mg,9.6mmol)和NaOMe溶液(14.4mL,7.2mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到25mg标题化合物。MS：(+)m/z474.30(M+1)。
实施例141
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(4mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、2-三丁基甲锡烷-噻唑(0.1mL,0.31mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4，用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到28mg标题化合物。MS：(+)m/z394.25(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(28mg,0.071mmol)、β-丙氨酸(844mg,9.5mmol)和NaOMe溶液(14mL,7.1mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到6.4mg标题化合物。MS：(+)m/z451.18(M+1)。
实施例142
(R)-3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.090mmol)、(R)-3-氨基-丁酸(94mg,0.90mmol)和NaOMe(39mg,0.73mmol)的混合物回流3h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤。用6MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到28mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z458.30(M+1)。
实施例143
3-{[5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)4-[1-(4-甲氧基-苯甲基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
对MeOH(80mL)中的4-甲氧基苯甲胺(3g,21.9mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(2.83mL,26.2mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(2.92mL,32.8mmol)，并对得到的混合物回流48h。在冷却至室温后,蒸发溶剂，从MeOH重结晶粗渣从而得到5g呈黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=10.87(brs,1H),7.76(d,1H,J=15.4Hz),7.18(d,2H,J=8.8Hz),6.89(d,2H,J=8.8Hz),6.09(d,1H,J=15.4Hz),4.50(d,2H,J=5.8Hz),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),2.27(s,3H)。
b)5-溴代-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-[1-(4-甲氧基-苯甲基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(5g,15.7mmol)的烧瓶中加入MeOH(120mL)。加入NaOMe溶液(3.6mL,15.7mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.35g,18.8mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在饱和的NH4Cl和CH2Cl2之间分层。用额外的CH2Cl2萃取水层并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到3.5g标题化合物。MS：(+)m/z388.14,390.15(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
将CCl4(90mL)中的5-溴代-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(3.5g,9.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.87g,10.5mmol)和过氧化苯甲酰(231mg,0.96mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到2.55g标题化合物。MS：(+)m/z468.00(M+Na)。
d)5-溴代-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(50mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.55g,5.73mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.32g,5.44mmol)、碘化钠(1.72g,11.5mmol)和碳酸钾(1.58g,11.5mmol)的混合物16h。加入盐水(100mL)并用EtOAc萃取该混合物。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷)从而得到2.03g呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z629.17,631.06(M+Na,79/81Br)。
e)3-溴代-5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.03g,3.34mmol)溶解在80mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(2.3mL,10.0mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入0.1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-20%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到1.02g呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z419.19,421.14(M+1,79/81Br)。
f)5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的3-溴代-5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(180mg,0.43mmol),PhSnBu3(0.17mL,0.52mmol)和PdCl2(PPh3)2(60mg,0.086mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入0.1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到140mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z417.30(M+1)。
g)3-{[5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.084mmol)、β-丙氨酸(750mg,8.4mmol)和NaOMe溶液(13mL,6.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到31mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z474.30(M+1)。
实施例144
3-{[1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)4-[1-(4-氰基-苯甲基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
将MeOH(80mL)中的4-氰基苯甲胺(3g,22.7mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(2.94mL,27.2mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(3.03mL,34mmol)，并对得到的混合物回流48h。在冷却至室温后，蒸发溶剂，并从MeOH重结晶粗渣从而得到3.35g呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=10.97(brs,1H),7.72(d,1H,J=15.4Hz),7.67(d,2H,J=8.8Hz),7.37(d,2H,J=8.4Hz),6.11(d,1H,J=15.8Hz),4.63(d,2H,J=6.0Hz),3.79(s,3H),3.73(s,3H),2.21(s,3H)。
b)5-溴代-1-(4-氰基-苯甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-[1-(4-氰基-苯甲基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(3.35g,10.7mmol)的烧瓶中加入MeOH(90mL)。加入NaOMe溶液(2.44mL,10.7mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.28g,12.8mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl(120mL)，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-40%EtOAc/己烷)从而得到2.05g标题化合物。MS：(+)m/z361.18,363.14(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-1-(4-氰基-苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(60mL)中的5-溴代-1-(4-氰基-苯甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.05g,5.68mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.11g,6.25mmol)和过氧化苯甲酰(0.14g,0.568mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-45%EtOAc/己烷)从而得到2.27g呈白色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：=8.42(s,1H),7.65(d,2H,J=8.2Hz),7.20-7.40(m,2H),5.69(brs,2H),4.87(brs,2H),3.91(s,3H)。
d)5-溴代-1-(4-氰基-苯甲基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(40mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-1-(4-氰基-苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.27g,5.16mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.23g,5.06mmol)、碘化钠(1.55g,10.3mmol)和碳酸钾(1.43g,10.3mmol)的混合物16h。加入盐水(100mL)和EtOAc(150mL)，并用EtOAc萃取得到的混合物。合并有机层，用水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-80%EtOAc/己烷)从而得到2g标题化合物。MS：(+)m/z602.09,604.04(M+1,79/81Br)。
e)3-溴代-1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-1-(4-氰基-苯甲基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2g,3.32mmol)溶解在60mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(2.3mL,9.97mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-20%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到1g标题化合物。MS：(-)m/z412.07,414.02(M-1,79/81Br)。
f)1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的3-溴代-1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.24mmol)、PhSnBu3(0.1mL,0.29mmol)和PdCl2(PPh3)2(34mg,0.048mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(5mL)和EtOAc(15mL)。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-80%EtOAc/己烷+2%AcOH)从而得到40mg标题化合物。MS：(+)m/z412.26(M+1)。
g)3-{[1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.097mmol)、β-丙氨酸(694mg,7.9mmol)和NaOMe溶液(12mL,5.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到31mg呈褐色固体的标题化合物。MS：(-)m/z467.24(M-1)。
实施例145
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(4mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、2-三丁基甲锡烷-吡嗪(0.078mL,0.25mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4，并用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到40mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z389.27(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.10mmol)、β-丙氨酸(735mg,8.25mmol)和NaOMe溶液(12.4mL,6.19mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约1，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到28mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z446.27(M+1)。
实施例146
3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、4-甲磺酰基-苯基硼酸(62mg,0.31mmol)、K3PO4(87mg,0.41mmol)、H2O(7.4mg,0.41mmol)、SPhos(4.2mg,0.010mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg,0.0062mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入水(10mL)和EtOAc(15mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2-3，并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到27mg标题化合物。MS：(+)m/z465.23(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(27mg,0.058mmol)、β-丙氨酸(689mg,7.7mmol)和NaOMe溶液(12mL,5.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到19mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z522.23(M+1)。
实施例147
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、三丁基-(3-三氟甲基-苯基)-锡烷(134mg,0.31mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层,并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到55mg标题化合物。MS：(+)m/z455.28(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(55mg,0.12mmol)、β-丙氨酸(863mg,9.7mmol)和NaOMe溶液(14.5mL,7.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到46mg标题化合物。MS：(+)m/z512.27(M+1)。
实施例148
3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、4-(4-三丁基甲锡烷-苯基)-吗啉(0.12mL,0.31mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到44mg标题化合物。MS：(+)m/z472.34(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(44mg,0.093mmol)、β-丙氨酸(666mg,7.5mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.6mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物而得到32mg标题化合物。MS：(+)m/z529.34(M+1)。
实施例149
3-[(3-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)3-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、苯并[1,2,5]噁二唑-5-硼酸(51mg,0.31mmol)、K3PO4(87mg,0.41mmol)、H2O(7.4mg,0.41mmol)、SPhos(4.2mg,0.010mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg,0.0062mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3，并用MgSO4有机层干燥并浓缩。首先通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物,然后通过制预备的TLC(20%EtOAc/CH2Cl2)从而得到33mg标题化合物。MS：(+)m/z429.27(M+1)。
b)3-[(3-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将3-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(33mg,0.077mmol)、β-丙氨酸(687mg,7.7mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.2mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在室温下搅拌该混合物24h后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到23mg呈褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z486.26(M+1)。
实施例150
3-{[1-苯甲基-3-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-3-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、三丁基-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-锡烷(128mg,0.31mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，首先通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)，然后通过制备TLC(20%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到27mg标题化合物。MS：(+)m/z435.31(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-3-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-3-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(27mg,0.062mmol)、β-丙氨酸(737mg,8.3mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.2mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离到的沉淀物从而得到23mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z492.25(M+1)。
实施例151
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、4-三氟甲氧基-苯基硼酸(64mg,0.31mmol)、K3PO4(87mg,0.41mmol)、H2O(7.4mg,0.41mmol)、SPhos(4.2mg,0.010mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg,0.0062mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入水(10mL)和EtOAc(30mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2，并用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到36mg标题化合物。MS：(+)m/z471.27(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(36mg,0.077mmol)、β-丙氨酸(682mg,7.7mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.1mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到21mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z528.27(M+1)。
实施例152
(R)-2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸
对2-甲氧基乙醇(10mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.16mmol)、D-苯基丙氨酸(514mg,3.1mmol)和NaOMe(126mg,2.3mmol)的混合物回流2h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到36mg呈暗黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z520.27(M+1)。
实施例153
3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、1-甲基-4-三丁基甲锡烷-1H-吡唑(0.1mL,0.31mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(先50%EtOAc/CH2Cl2，然后100%EtOAc+1%AcOH)纯化粗产物从而得到44mg标题化合物。MS：(+)m/z391.29(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(44mg,0.11mmol)、β-丙氨酸(804mg,9.0mmol)和NaOMe溶液(13mL,6.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约4。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到31mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z448.29(M+1)。
实施例154
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、5-三丁基甲锡烷-嘧啶(0.1mL,0.31mmol)和PdCl2(PPh3)2(29mg,0.041mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到58mg标题化合物。MS：(+)m/z389.27(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(58mg,0.15mmol)、β-丙氨酸(706mg,7.9mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约4。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将固体粗品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到44mg标题化合物。MS：(+)m/z446.27(M+1)。
实施例155
3-{[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在105℃在氮气环境下加热甲苯(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)、2-二甲基氨基嘧啶-5-硼酸(52mg,0.31mmol)、K3PO4(87mg,0.41mmol)、H2O(7.4mg,0.41mmol)、SPhos(4.2mg,0.010mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg,0.0062mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4，并用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+2%AcOH)纯化粗产物从而得到29mg呈亮黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z432.29(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
在室温下搅拌1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.07mmol)、2MNaOH(4mL,THF(4mL)和MeOH(4mL)的混合物16h。将得到的混合物浓缩至干燥，并用水(5mL)稀释。加入1MHCl直至pH为约4，并通过过滤分离得到的沉淀物和在高真空下干燥。将固体粗品溶解在CH2Cl2中，并加入HOBt(12mg,0.09mmol)和EDC(23mg,0.12mmol)。搅拌得到的混合物10min。然后加入β-丙氨酸甲酯HCl盐(13mg,0.09mmol)和Hunig's碱(0.030mL,0.21mmol)，搅拌该混合物20h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到30mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z503.33(M+1)。
c)3-{[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
在室温下搅拌3-{[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(30mg,0.060mmol)、2MNaOH(2mL)、THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合物过夜。将该混合物浓缩至大约原体积的三分之一。加入1MHCl直至pH为约4，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到16mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z489.29(M+1)。
实施例156
3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)4-[1-(环己基甲基-氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
将MeOH(100mL)中的环己烷甲胺(3g,26.5mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(3.5mL,31.8mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(3.6mL,39.8mmol)，并对得到的混合物回流2天。在冷却至室温后，蒸发溶剂，并从MeOH重结晶粗制油从而得到6.3g呈浅棕色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3,200MHz)：δ=10.73(brs,1H),7.76(d,1H,J=15.4Hz),6.06(d,1H,J=15.4Hz),3.77(s,3H),3.72(s,3H),3.18(t,2H,J=6.2Hz),2.25(s,3H),0.80-1.90(m,11H)。
b)5-溴代-1-环己基甲基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-[1-(环己基甲基-氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(6.3g,21.4mmol)的烧瓶中加入MeOH(200mL)。加入NaOMe溶液(4.9mL,21.4mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.56g,25.6mmol)，并将得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(20%EtOAc/己烷)从而得到4.95g标题化合物。MS：(+)m/z364.21,366.16(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-1-环己基甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(140mL)中的5-溴代-1-环己基甲基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(4.95g,14.5mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.83g,15.9mmol)和过氧化苯甲酰(0.35g,1.45mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(10%EtOAc/己烷)从而得到4.49g呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z422.09(M+1)。
d)5-溴代-1-环己基甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(70mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-1-环己基甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(4.49g,10.7mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(2.46g,10.1mmol)、碘化钠(3.19g,21.3mmol)和碳酸钾(2.95g,21.3mmol)的混合物16h。加入盐水(120mL)，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，对粗产物进行色谱层析(60%EtOAc/己烷)从而得到4.67g呈黄色黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z583.19,585.14(M+1,79/81Br)。
e)3-溴代-1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-1-环己基甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(4.67g,8.01mmol)溶解在150mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(5.5mL,24mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(4%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到2.41g呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z395.19,397.21(M+1,79/81Br)。
f)1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(5mL)中的3-溴代-1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.25mmol)、PhSnBu3(0.1mL,0.30mmol)和PdCl2(PPh3)2(36mg,0.051mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5%EtOAc/CH2Cl2)从而得到71mg标题化合物。MS：(+)m/z393.37(M+1)。
g)3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.089mmol)、β-丙氨酸(795mg,8.9mmol)和NaOMe溶液(13mL,6.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将粗产物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到25mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z450.30(M+1)。
实施例157
3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)4-{1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-亚乙基}-戊-2-烯二酸二甲酯
将MeOH(40mL)中4-氨基甲基四氢吡喃(1.02g,8.9mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(1.15mL,10.6mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(1.2mL,13.3mmol)，并对得到的混合物回流48h。在冷却至室温后，蒸发溶剂，并从MeOH重结晶粗制油从而得到2.39g呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z298.33(M+1)。
b)5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-{1-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-亚乙基}-戊-2-烯二酸二甲酯(2.39g,8.05mmol)的烧瓶中加入MeOH(70mL)。加入NaOMe溶液(1.8mL,8.05mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.72g,9.66mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用有机层干燥MgSO4并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到906mg标题化合物。MS：(+)m/z366.16,368.17(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(30mL)中的5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(0.906g,2.63mmol),N-溴代琥珀酰亚胺(0.516g,2.89mmol)和过氧化苯甲酰(64mg,0.26mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷)从而得到511mg标题化合物。MS：(+)m/z424.10(M+1)。
d)5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(10mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(511mg,1.21mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(279mg,1.15mmol)、碘化钠(362mg,2.42mmol)和碳酸钾(334mg,2.42mmol)的混合物16h。加入盐水(50mL)，并用EtOAc萃取得到的混合物。用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，并对粗产物进行色谱层析(0-80%EtOAc/己烷)从而得到411mg标题化合物。MS：(+)m/z607.12,609.08(M+Na,79/81Br)。
e)3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(411mg,0.70mmol)溶解在15mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(0.5mL,2.11mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，并加入盐水直至出现沉淀物。用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-4%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到200mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z397.21,399.16(M+1,79/81Br)。
f)5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在125℃在氮气环境下加热DMF(3mL)中的3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.18mmol)、PhSnBu3(0.070mL,0.21mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg,0.035mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约2。用EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-4%MeOH/CH2Cl2，然后15-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物两次从而得到50mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z395.26(M+1)。
g)3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(50mg,0.13mmol)、β-丙氨酸(678mg,7.6mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(0-15%MeOH/CH2Cl2,然后5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化分离的该固体两次从而得到7.7mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z452.32(M+1)。
实施例158
3-[(5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)4-{1-[(Thiazol-2-基甲基)-氨基]-亚乙基}-戊-2-烯二酸二甲酯
将MeOH(50mL)中的4-氨基甲噻唑(1.13g,9.91mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(1.3mL,11.9mmol)的混合物回流2.5h。加入丙炔酸甲酯(1.4mL,14.9mmol)，并对得到的混合物回流48h。在冷却至室温后,蒸发溶剂。通过硅胶层析(0-80%EtOAc/己烷)纯化粗制油从而得到2.12g呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z297.26(M+1)。
b)5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-{1-[(thiazol-2-基甲基)-氨基]-亚乙基}-戊-2-烯二酸二甲酯(2.12g,7.16mmol)的烧瓶中加入MeOH(60mL)。加入NaOMe溶液(1.64mL,7.16mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.53g,8.59mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-80%EtOAc/己烷)从而得到551mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z343.11,345.12(M+1,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(20mL)中的5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(0.551g,1.61mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.315g,1.77mmol)和过氧化苯甲酰(39mg,0.161mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷)从而得到100mg呈黄色黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z423.03(M+1)。
d)5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(5mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(100mg,0.24mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(58mg,0.24mmol)、碘化钠(71mg,0.47mmol)和碳酸钾(66mg,0.47mmol)的混合物16h。加入盐水，并用EtOAc萃取得到的混合物。用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，对粗产物进行色谱层析(0-60%EtOAc/己烷)从而得到41mg呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z584.14,586.09(M+1,79/81Br)。
e)3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(41mg,0.070mmol)溶解在5mLMeOH中。加入NaOMe溶液(0.050mL,0.21mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，之后再加入盐水(10mL)，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-3%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到28.6mg标题化合物。MS：(+)m/z396.07,398.03(M+1,79/81Br)。
f)5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(3mL)中的3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(29mg,0.072mmol)、PhSnBu3(0.030mL,0.087mmol)和PdCl2(PPh3)2(10mg,0.014mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约4。用EtOAc萃取水层，并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到16mg标题化合物。MS：(+)m/z394.25(M+1)。
g)3-[(5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(16mg,0.041mmol)、β-丙氨酸(472mg,5.3mmol)和NaOMe溶液(8mL,4.1mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层,并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到6.8mg呈淡褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z451.18(M+1)。。
实施例159
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.13mmol)、5-三丁基甲锡烷-嘧啶(71mg,0.19mmol)和PdCl2(PPh3)2(18mg,0.026mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到35mg标题化合物。MS：(+)m/z465.29(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.075mmol)、β-丙氨酸(672mg,7.54mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.66mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到17mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z522.23(M+1)。
实施例160
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.13mmol)、2-三丁基甲锡烷-吡嗪(0.061mL,0.19mmol)和PdCl2(PPh3)2(18mg,0.026mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到40mg标题化合物。MS：(+)m/z465.35(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.086mmol)、β-丙氨酸(768mg,8.62mmol)和NaOMe溶液(13mL,6.47mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到33mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z522.29(M+1)。
实施例161
5-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.16mmol)、5-氨基戊酸(909mg,7.8mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.2mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用额外EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到24mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z472.34(M+1)。
实施例162
4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.076mmol)、4-氨基丁酸(624mg,6.05mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.54mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到17mg标题化合物。MS：(+)m/z535.33(M+1)。
实施例163
5-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸
对1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(45mg,0.097mmol)、5-氨基戊酸(740mg,6.32mmol)和NaOMe溶液(10mL,4.86mmol)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到19mg标题化合物。MS：(+)m/z549.31(M+1)。
实施例164
3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(1.5mL)中的5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(138mg,0.37mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(73mg,0.41mmol)的混合物回流3.5h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(0-100%EtOAc/己烷+1%AcOH，然后30-100%CH2Cl2/己烷)纯化残留物两次从而得到114mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z451.25,453.01(M+1,79/ 81Br)。
b)5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.13mmol),3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.064mL,0.20mmol)和PdCl2(PPh3)2(19mg,0.027mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(15-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到34mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z450.30(M+1)。
c)3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(34mg,0.076mmol)、β-丙氨酸(675mg,7.6mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到25mg标题化合物。MS：(+)m/z507.30(M+1)。
实施例165
3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)8-溴代-5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对CH2Cl2(1mL)中的5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(67mg,0.216mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(42mg,0.238mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到69mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z387.13,389.15(M-1,79/81Br)。
b)5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的8-溴代-5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(69mg,0.18mmol),3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.085mL,0.27mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg,0.035mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，依次通过快速柱层析(15-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)、预备的TLC(5%MeOH/CH2Cl2)和快速柱层析(0-2%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到34mg标题化合物。MS：(+)m/z388.39(M+1)。
c)3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(34mg,0.088mmol)、β-丙氨酸(626mg,7.03mmol)和NaOMe溶液(10.5mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到26mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z445.26(M+1)。
实施例166
3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)8-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
对CH2Cl2(0.8mL)中的5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(57mg,0.14mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(27mg,0.15mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到54mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z477.13,479.08(M-1,79/81Br)。
b)5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的8-溴代-5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(54mg,0.11mmol)、3-三丁基锡-吡啶(0.054mL,0.17mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg,0.023mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(10-90%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到30mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z478.39(M+1)。
c)3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.063mmol)、β-丙氨酸(560mg,6.3mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(10-85%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到14mg标题化合物。MS：(+)m/z535.33(M+1)。
实施例167
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)、4-三丁基甲锡烷-吡啶(119mg,0.32mmol)和PdCl2(PPh3)2(30mg,0.043mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，依次通过快速柱层析(20-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)和制备TLC(100%EtOAc+1%AcOH)纯化粗产物从而得到36mg标题化合物。MS：(+)m/z464.35(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(36mg,0.078mmol)、β-丙氨酸(693mg,7.8mmol)和NaOMe溶液(11.7mL,5.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到14mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z521.34(M+1)。
实施例168
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(0.8mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(65mg,0.17mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(31mg,0.18mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，通过硅胶层析(10-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到40mg标题化合物。MS：(+)m/z466.17,468.12(M+1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.086mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.040mL,0.13mmol)和PdCl2(PPh3)2(12mg,0.017mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-10%MeOH/EtOAc)纯化粗产物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z465.35(M+1)。
c)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(18mg,0.039mmol)、β-丙氨酸(553mg,6.21mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.66mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到6.8mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z522.29(M+1)。
实施例169
(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)(R)-4-[1-(1-苯基-乙基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
对MeOH(100mL)中的(R)-1-苯基-乙基胺(3g,24.8mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(3.2mL,29.7mmol)的混合物回流3h。加入丙炔酸甲酯(3.3mL,37.1mmol)，并对得到的混合物回流2天。在冷却至室温后，蒸发溶剂，并从MeOH重结晶粗制油从而得到5.56g呈淡橘色固体的标题化合物。MS：(+)m/z304.31(M+1)。
b)(R)-5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有(R)-4-[1-(1-苯基-乙基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(5.56g,18.3mmol)的烧瓶中加入MeOH(170mL)。加入NaOMe溶液(4.2mL,18.3mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.92g,22mmol)，对得到的混合物回流7h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到3.32g呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z372.20,374.16(M+Na,79/81Br)。
c)(R)-5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
将在CCl4(100mL)中的(R)-5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(3.32g,9.5mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.86g,10.4mmol)和过氧化苯甲酰(0.23g,0.95mmol)的混合物回流16h。真空蒸发溶剂，并对残留物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到3.48g呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z452.06(M+Na)。
d)(R)-5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(50mL)中的(R)-5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(3.48g,8.11mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.87g,7.71mmol)、碘化钠(2.43g,16.2mmol)和碳酸钾(2.24g,16.2mmol)的混合物16h。加入盐水(100mL)，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到3.5g呈黄色黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z613,615(M+Na,79/81Br)。
e)(R)-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将(R)-5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(3.5g,5.92mmol)溶解在120mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(4.1mL,17.8mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(30-100%CH2Cl2/己烷)纯化粗产物从而得到2.13g呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z401.18,403.19(M-1,79/81Br)。
f)(R)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(10mL)中的(R)-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(500mg,1.24mmol),PhSnBu3(0.49mL,1.49mmol)和PdCl2(PPh3)2(174mg,0.25mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5-35%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到313mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z401.36(M+1)。
g)(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将(R)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.075mmol)、β-丙氨酸(535mg,6.0mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.5mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到22mg标题化合物。MS：(+)m/z458.36(M+1)。
实施例170
(R)-4-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
将(R)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)、4-氨基丁酸(670mg,6.5mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(10-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z472.34(M+1)。
实施例171
3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol)、3-甲氧基-5-三丁基甲锡烷-吡啶(90mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(10-85%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到45mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z494.51(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-苯甲基-5-羟基-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(45mg,0.091mmol)、β-丙氨酸(651mg,7.30mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.48mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到35mg呈浅棕色固体的标题化合物。MS：(+)m/z551.32(M+1)。
实施例172
3-{[1-苯甲基-8-(5-氯代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-(5-氯代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、3-氯代-5-三丁基甲锡烷-吡啶(104mg,0.26mmol)和PdCl2(PPh3)2(24mg,0.034mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-15%EtOAc/CH2Cl2)从而得到38mg标题化合物。MS：(+)m/z498.29(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-8-(5-氯代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-8-(5-氯代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(38mg,0.076mmol)、β-丙氨酸(681mg,7.6mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到12mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z555.23(M+1)。
实施例173
(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)(S)-4-[1-(1-苯基-乙基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
将MeOH(100mL)中的(S)-1-苯基-乙胺(3g,24.8mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(3.2mL,29.7mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(3.3mL,37.1mmol)，并对得到的混合物回流2天。在冷却至室温后，蒸发溶剂，并从MeOH重结晶固体粗品从而得到4.8g呈浅橙色固体的标题化合物。MS：(+)m/z326.29(M+Na)。
b)(S)-5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有(S)-4-[1-(1-苯基-乙基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(4.81g,15.9mmol)的烧瓶中加入MeOH(150mL)。加入NaOMe溶液(3.6mL,15.9mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.4g,19mmol)，并对得到的混合物回流6h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl(100mL)，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到2.34g呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z372.20,374.16(M+Na,79/81Br)。
c)(S)-5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
将CCl4(70mL)中的(S)-5-溴代-2-甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.34g,6.69mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.31g,7.35mmol)和过氧化苯甲酰(0.16g,0.669mmol)的混合物回流16h。将该混合物冷却至室温后，通过过滤除去沉淀物。真空蒸发该滤液，并对残留物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到2.67g呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z452.06(M+Na)。
d)(S)-5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(60mL)中的(S)-5-溴代-2-溴代甲基-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.67g,6.22mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.44g,5.91mmol)、碘化钠(1.87g,12.4mmol)和碳酸钾(1.72g,12.4mmol)的混合物16h。加入盐水(100mL)，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-50%EtOAc/己烷)从而得到2.26g呈黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z613,615(M+Na,79/81Br)。
e)(S)-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将(S)-5-溴代-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.26g,3.82mmol)溶解在80mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(2.6mL,11.5mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(30-100%CH2Cl2/己烷)纯化粗产物从而得到1.01g呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z401.24,403.19(M-1,79/81Br)。
f)(S)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(8mL)中的(S)-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(350mg,0.87mmol)、PhSnBu3(0.34mL,1.04mmol)和PdCl2(PPh3)2(122mg,0.17mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约2-3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-35%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到256mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z401.36(M+1)。
g)(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将(S)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.075mmol)、β-丙氨酸(535mg,6.0mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.5mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到26mg标题化合物。MS：(+)m/z458.36(M+1)。
实施例174
(S)-4-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
将(S)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.1mmol)、4-氨基丁酸(825mg,8.0mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到17mg标题化合物。MS：(+)m/z472.34(M+1)。
实施例175
(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)(S)-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(1mL)中的(S)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.25mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(49mg,0.275mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-20%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到78mg标题化合物。MS：(-)m/z477.19,479.21(M-1,79/81Br)。
b)(S)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的(S)-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(78mg,0.16mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.078mL,0.24mmol)和PdCl2(PPh3)2(23mg,0.033mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后,通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg标题化合物。MS：(+)m/z478.39(M+1)。
c)(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将(S)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.063mmol)、β-丙氨酸(672mg,7.5mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到16mg标题化合物。MS：(+)m/z535.39(M+1)。
实施例176
(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)(R)-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(1mL)中的(R)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(90mg,0.225mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(44mg,0.248mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-20%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到73mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z477.19,479.15(M-1,79/81Br)。
b)(R)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的(R)-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(73mg,0.15mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.073mL,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg呈棕色油状的标题化合物。MS：(+)m/z478.39(M+1)。
c)(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将(R)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.063mmol)、β-丙氨酸(560mg,6.3mmol)和NaOMe溶液(9.5mL,4.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到7.4mg标题化合物。MS：(+)m/z535.33(M+1)。
实施例177
3-{[1-苯甲基-8-(5-氟代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-(5-氟代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol)、3-氟代-5-三丁基甲锡烷-吡啶(87mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物4h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-20%EtOAc/CH2Cl2)从而得到32mg标题化合物。MS：(+)m/z482.30(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-8-(5-氟代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-8-(5-氟代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(32mg,0.067mmol)、β-丙氨酸(593mg,6.7mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到14mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z539.29(M+1)。
实施例178
3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、2-甲基-3-三丁基甲锡烷-吡啶(103mg,0.26mmol)和PdCl2(PPh3)2(24mg,0.034mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到28mg标题化合物。MS：(+)m/z478.39(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(28mg,0.059mmol)、β-丙氨酸(628mg,7.0mmol)和NaOMe溶液(10.5mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并结合有机,用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到20mg标题化合物。MS：(+)m/z535.51(M+1)。
实施例179
3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol)、2-甲基-5-三丁基甲锡烷-吡啶(86mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层,并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(10-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到40mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z478.45(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.084mmol)、β-丙氨酸(600mg,6.7mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层残留物。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4,并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到4.8mg标题化合物。MS：(+)m/z535.33(M+1)。
实施例180
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol),5-三丁基甲锡烷-2-三氟甲基-吡啶(98mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(2-30%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到67mg标题化合物。MS：(+)m/z532.30(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(67mg,0.13mmol)、β-丙氨酸(674mg,7.6mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.7mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到32mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z589.30(M+1)。
实施例181
3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol),2-甲氧基-5-三丁基甲锡烷-吡啶(90mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5-35%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到67mg标题化合物。MS：(+)m/z494.39(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(67mg,0.14mmol)、β-丙氨酸(726mg,8.2mmol)和NaOMe溶液(12mL,6.1mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到53mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z551.39(M+1)。
实施例182
3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(1mL)中的5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(109mg,0.277mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(54mg,0.304mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到91mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z473.29,475.18(M+1,79/81Br)。
b)5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(91mg,0.19mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.092mL,0.29mmol)和PdCl2(PPh3)2(27mg,0.038mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，依次通过快速柱层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)和制备TLC(5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到36mg标题化合物。MS：(+)m/z472.41(M+1)。
c)3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(36mg,0.076mmol)、β-丙氨酸(545mg,6.1mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.6mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到7.8mg呈淡褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z529.41(M+1)。
实施例183
3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)8-溴代-1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(0.8mL)中的1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(81mg,0.21mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(40mg,0.23mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-15%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到62mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z469.20,471.15(M-1,79/81Br)。
b)1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的8-溴代-1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(62mg,0.13mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.063mL,0.20mmol)和PdCl2(PPh3)2(18mg,0.026mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。萃取用额外的EtOAc水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到41mg标题化合物。MS：(+)m/z470.39(M+1)。
c)3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(41mg,0.087mmol)、β-丙氨酸(623mg,7.0mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.2mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到10mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z527.45(M+1)。
实施例184
4-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
a)4-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸乙酯
在室温下搅拌1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.15mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(33mg,0.24mmol)、CH2Cl2(3mL)和EDC(53mg,0.28mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入4-氨基-丁酸乙酯HCl盐(41mg,0.24mmol)和Hunig's碱(0.1mL,0.56mmol)，并搅拌该混合物48h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-30%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到39mg标题化合物。MS：(+)m/z492.44(M+1)。
b)4-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
在室温下搅拌4-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸乙酯(39mg,0.079mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z464.41(M+1)。
实施例185
3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(0.8mL)中的1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(93mg,0.22mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(44mg,0.25mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-30%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到76mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z495.21,497.10(M+1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(76mg,0.15mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.074mL,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(22mg,0.031mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到44mg标题化合物。MS：(+)m/z494.39(M+1)。
c)3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(44mg,0.089mmol)、β-丙氨酸(636mg,7.1mmol)和NaOMe溶液(10.7mL,5.4mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4,并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到34mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z551.39(M+1)。
实施例186
4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
a)4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸乙酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(51mg,0.123mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(27mg,0.20mmol)，CH2Cl2(3mL)和EDC(42mg,0.22mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入4-氨基-丁酸乙酯HCl盐(33mg,0.20mmol)和Hunig's碱(0.080mL,0.44mmol)，并搅拌该混合物过夜。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-45%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到20mg标题化合物。MS：(+)m/z516.37(M+1)。
b)4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
在室温下搅拌4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸乙酯(20mg,0.039mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3,并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到3.5mg标题化合物。MS：(+)m/z488.34(M+1)。
实施例187
3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(10mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(220mg,0.57mmol)、3-甲氧基苯硼酸(129mg,0.85mmol)、K3PO4(240mg,1.13mmol)、H2O(20mg,1.13mmol)、SPhos(12mg,0.028mmol)和Pd(OAc)2(11mg,0.017mmol)的混合物16h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水(15mL)和EtOAc(30mL)。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到189mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z417.36(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.084mmol)、β-丙氨酸(600mg,6.7mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到30mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z474.36(M+1)。
实施例188
4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
a)4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸乙酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.14mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(32mg,0.23mmol)、CH2Cl2(3mL)和EDC(50mg,0.26mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入4-氨基-丁酸乙酯HCl盐(39mg,0.23mmol)和Hunig's碱(0.1mL,0.52mmol),并搅拌该混合物48h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到38mg标题化合物。MS：(+)m/z516.37(M+1)。
b)4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
在室温下搅拌4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸乙酯(38mg,0.074mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到24mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z488.40(M+1。
实施例189
1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
a)1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(60mg,0.16mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(34mg,0.25mmol)、CH2Cl2(3mL)和EDC(54mg,0.28mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入1-氨基-环丙烷甲酸乙酯HCl盐(41mg,0.25mmol)和Hunig's碱(0.1mL,0.56mmol)，并搅拌该混合物48h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-45%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到40mg标题化合物。MS：(+)m/z484.37(M+1)。
b)1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
在室温下搅拌1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯(40mg,0.083mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化固体粗品。将分离的固体溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15mg标题化合物。MS：(+)m/z456.35(M+1)。
实施例190
1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
a)1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(105mg,0.23mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到105mg呈浅橙色固体的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸，其未经纯化即用在下一步骤中。
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(53mg,0.118mmol)和HOBt(26mg,0.189mmol)的混合物溶解在CH2Cl2(3mL)中。加入EDC(41mg,0.212mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入1-氨基-环丙烷甲酸乙酯HClsalt(31mg,0.189mmol)和Hunig's碱(0.075mL,0.425mmol)，并搅拌该混合物过夜。用EtOAc和盐水稀释该混合物，并加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到24mg标题化合物。MS：(+)m/z561.40(M+1)。
b)1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
在室温下搅拌1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯(24mg,0.043mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到13mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z533.37(M+1)。
实施例191
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
a)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(53mg,0.118mmol)和HOBt(26mg,0.189mmol)的混合物溶解在CH2Cl2(3mL)中。加入EDC(41mg,0.212mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入3-氨基-2,2-二甲基-丙酸乙酯HCl盐(34mg,0.189mmol)和Hunig's碱(0.075mL,0.425mmol)，并搅拌该混合物过夜。用EtOAc和盐水稀释该混合物，并加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg标题化合物。MS：(+)m/z577.40(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸
在室温下搅拌3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(30mg,0.052mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h,然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到8.4mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z549.56(M+1)。
实施例192
3-{[1-苯甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、2-乙氧基-5-三丁基甲锡烷-嘧啶(107mg,0.26mmol)和PdCl2(PPh3)2(24mg,0.034mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(0-15%EtOAc/CH2Cl2)从而得到58mg标题化合物。MS：(+)m/z509.44(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(58mg,0.11mmol)、β-丙氨酸(818mg,9.13mmol)和NaOMe溶液(13.7mL,6.85mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到38mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z566.38(M+1)。
实施例193
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热8mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(170mg,0.37mmol)、2-三丁基甲锡烷-吡啶(202mg,0.55mmol)和PdCl2(PPh3)2(51mg,0.073mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH，然后0-10%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物两次从而得到80mg标题化合物。MS：(+)m/z464.41(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h。将该混合物浓缩至原体积的大约三分之一，然后酸化至pH为约3-4。用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(37mg,0.28mmol)、CH2Cl2(3mL)和EDC(60mg,0.31mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入β-丙氨酸甲酯HCl盐(39mg,0.28mmol)和Hunig's碱(0.11mL,0.62mmol)，并搅拌该混合物48h。用EtOAc和水稀释该混合物，并将其酸化至pH为约3-4。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到62mg标题化合物。MS：(+)m/z535.58(M+1)。
c)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
在室温下搅拌3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(62mg,0.116mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)混合物的16h，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl直至pH为约3-4，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(100%EtOAc，然后10-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物两次。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z521.41(M+1)。
实施例194
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol)、4-三丁基甲锡烷-哒嗪(83mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到28mg标题化合物。MS：(+)m/z465.42(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.065mmol)、β-丙氨酸(576mg,6.5mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.2mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(15-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15mg标题化合物。MS：(+)m/z522.35(M+1)。
实施例195
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(70mg,0.15mmol)、2-三丁基甲锡烷-噻唑(84mg,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-30%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到33mg标题化合物。MS：(+)m/z470.33(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(64mg,0.14mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜。将该混合物浓缩至原体积的大约三分之一，然后用1MHCl酸化至pH为约3。用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(30mg,0.22mmol)、CH2Cl2(3mL)和EDC(47mg,0.25mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入β-丙氨酸甲酯HCl盐(31mg,0.22mmol)和Hunig's碱(0.1mL,0.49mmol)，并搅拌该混合物16h。真空浓缩该混合物，并通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到28mg标题化合物。MS：(+)m/z541.31(M+1)。
c)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
在室温下搅拌3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(28mg,0.052mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后将其浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl直至pH为约3-4，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。用6MHCl酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到11mg标题化合物。MS：(+)m/z527.33(M+1)。
实施例196
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-甲酰氨基-丙基)-酰胺
将{3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.18mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入THF(5mL)、三乙胺(0.12mL,0.90mmol)和甲酸乙酯(5mL)，并对得到的混合物回流4天。将该混合物浓缩至干燥，通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化残留物从而得到46mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.37(M+1)。
实施例197
7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-乙酰氨基-丙基)-酰胺
将{3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.18mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌该混合物2h。真空除去溶剂和过量的TFA。向残留物中加入CH2Cl2(3mL)、三乙胺(0.25mL,1.79mmol)和乙酸酐(0.085mL,0.90mmol)，并在室温下搅拌得到的混合物16h。将该混合物浓缩至干燥，并将残留物溶解在MeOH(3.6mL)中并用NaOMe(3.6mL,1.79mmol,0.5M，在MeOH中)在室温下处理1h。加入1MHCl直至pH为约3-4，并用EtOAc萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到37mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z395.38(M+1)。
实施例198
3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热5mLDMF中的8-溴代-1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(124mg,0.26mmol)、4-三丁基甲锡烷-吡啶(145mg,0.39mmol)和PdCl2(PPh3)2(37mg,0.053mmol)的混合物3.5h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-80%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到46mg标题化合物。MS：(+)m/z470.45(M+1)。
b)3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(46mg,0.098mmol)、β-丙氨酸(699mg,7.8mmol)和NaOMe溶液(11.8mL,5.9mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到5mg标题化合物。MS：(+)m/z527.45(M+1)。
实施例199
3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热6mLDMF中的8-溴代-5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(126mg,0.28mmol)、4-三丁基甲锡烷-吡啶(154mg,0.42mmol)和PdCl2(PPh3)2(39mg,0.056mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到40mg标题化合物。MS：(+)m/z450.36(M+1)。
b)3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.089mmol)、β-丙氨酸(635mg,7.13mmol)和NaOMe溶液(10.7mL,5.35mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。在EtOAc和水之间分层残留物。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸水层化至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到6mg呈白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z507.49(M+1)。
实施例200
3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)、1-甲基-4-三丁基甲锡烷-1H-吡唑(0.105mL,0.32mmol)和PdCl2(PPh3)2(30mg,0.043mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到52mg标题化合物。MS：(+)m/z467.37(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(52mg,0.11mmol)、β-丙氨酸(596mg,6.7mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到26mg标题化合物。MS：(+)m/z524.37(M+1)。
实施例201
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)、5-三丁基甲锡基-噻唑(121mg,0.32mmol)和PdCl2(PPh3)2(30mg,0.043mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-50%EtOAc/CH2Cl2，然后5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到61mg标题化合物。MS：(+)m/z470.39(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(61mg,0.13mmol)、β-丙氨酸(695mg,7.8mmol)和NaOMe溶液(11.7mL,5.9mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到28mg标题化合物。MS：(+)m/z527.33(M+1)。
实施例202
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)、4-三丁基甲锡烷-噻唑(121mg,0.32mmol)和PdCl2(PPh3)2(30mg,0.043mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层,并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-40%EtOAc/CH2Cl2，然后5-30%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到64mg标题化合物。MS：(+)m/z470.33(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(64mg,0.14mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物过夜。将该混合物浓缩至原体积的大约三分之一，并酸化得到的混合物至pH为约3-4，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩。然后向残留物中加入HOBt(30mg,0.22mmol)、CH2Cl2(3mL)和EDC(47mg,0.25mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入β-丙氨酸甲酯HCl盐(31mg,0.22mmol)和Hunig's碱(0.1mL,0.49mmol)，并搅拌该混合物16h。加入EtOAc(30mL)，并用0.1MHCl洗涤该混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-70%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到24mg标题化合物。MS：(+)m/z541.31(M+1)。
c)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
在室温下搅拌3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(24mg,0.044mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后将其浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl直至pH为约3-4，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到13mg标题化合物。MS：(+)m/z527.33(M+1)。
实施例203
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热5mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.22mmol)、3-三丁基甲锡烷-哒嗪(119mg,0.32mmol)和PdCl2(PPh3)2(30mg,0.043mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，将粗产物溶解在无水的MeOH(40mL)中。加入浓H2SO4(10滴)，并回流该混合物过夜。在冷却至室温后，将该混合物的pH调整为约3-4，并用EtOAc萃取该混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到18mg呈淡褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z465.35(M+1)。
b)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(45mg,0.097mmol)、β-丙氨酸(864mg,9.7mmol)和NaOMe溶液(15.5mL,7.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(20-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到14mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z522.35(M+1)。
实施例204
3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(0.7mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(78mg,0.19mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(37mg,0.21mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-20%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到77mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z493.25,495.14(M+1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(77mg,0.16mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.075mL,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(22mg,0.031mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到42mg呈黄色油状的标题化合物。MS：(+)m/z492.56(M+1)。
c)3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(42mg,0.086mmol)、β-丙氨酸(610mg,6.8mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.1mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到24mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z549.50(M+1)。
实施例205
3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.088mmol)、β-丙氨酸(624mg,7.0mmol)和NaOMe溶液(10.5mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并有机层结合，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到22mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z458.36(M+1)。
实施例206
3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-吡啶-3-基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
a)7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-吡啶-3-基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯
在120℃在N2氛下加热5mLDMF中的7-苯甲基-4-羟基-1-碘代-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(105mg,0.24mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(133mg,0.36mmol)和PdCl2(PPh3)2(34mg,0.048mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到24mg标题化合物。MS：(+)m/z388.33(M+1)。
b)3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-吡啶-3-基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸
将7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-吡啶-3-基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(24mg,0.062mmol)、β-丙氨酸(552mg,6.2mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在水和EtOAc之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层并浓缩至干燥。将残留物溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到12mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z445.39(M+1)。
实施例207
3-{[1-环己基甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-环己基甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的8-溴代-1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、2-乙氧基-5-三丁基甲锡烷-嘧啶(105mg,0.25mmol)和PdCl2(PPh3)2(24mg,0.034mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-35%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到35mg标题化合物。MS：(+)m/z515.36(M+1)。
b)3-{[1-环己基甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-环己基甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.068mmol)、β-丙氨酸(607mg,6.8mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.4mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15mg标题化合物。MS：(+)m/z572.36(M+1。
实施例208
3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、2-甲基磺酰基-5-三丁基甲锡烷-嘧啶(143mg,0.34mmol)和PdCl2(PPh3)2(24mg,0.034mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(0-5%EtOAc/CH2Cl2，然后5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物两次从而得到34mg标题化合物。MS：(+)m/z511.33(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(34mg,0.067mmol)、β-丙氨酸(594mg,6.7mmol)和NaOMe溶液(10.7mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到16mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z568.33(M+1)。
实施例209
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在105℃在氮气环境下加热甲苯(10mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(220mg,0.57mmol)、4-(三氟代甲基)苯基硼酸(161mg,0.85mmol)、K3PO4(240mg,1.13mmol)、H2O(20mg,1.13mmol)、SPhos(12mg,0.028mmol)和Pd(OAc)2(12mg,0.017mmol)的混合物20h。在将该混合物冷却至室温后，加入水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约3，并用额外的EtOAc萃水层取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到169mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z455.34(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.066mmol)、β-丙氨酸(589mg,6.6mmol)和NaOMe溶液(10.6mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15mg呈浅黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z512.34(M+1)。
实施例210
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在100℃在氮气环境下加热甲苯(5mL)中的1-苯甲基-3-溴代-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(100mg,0.26mmol)、2-(三氟代甲基)苯基硼酸(73mg,0.39mmol)、K3PO4(109mg,0.51mmol)、H2O(9.3mg,0.51mmol)、SPhos(5.3mg,0.013mmol)和Pd(OAc)2(5.2mg,0.0077mmol)的混合物20h。在将该混合物冷却至室温后，加入水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约2，并用额外的EtOAc萃取水层。合并有机层,用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到36mg标题化合物。MS：(+)m/z455.28(M+1)。
b)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(27mg,0.059mmol)、β-丙氨酸(530mg,5.9mmol)和NaOMe溶液(9.6mL,4.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到16mg标题化合物。MS：(+)m/z512.27(M+1)。
实施例211
4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
浅1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.088mmol)、4-氨基丁酸(726mg,7.0mmol)和NaOMe溶液(10.6mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15.5mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z526.26(M+1)。
实施例212
4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
浅1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(40mg,0.088mmol)、4-氨基丁酸(726mg,7.0mmol)和NaOMe溶液(10.6mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z526.32(M+1)。
实施例213
4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
浅1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(36mg,0.079mmol)、4-氨基丁酸(653mg,6.34mmol)和NaOMe溶液(9.5mL,4.76mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到16mg标题化合物。MS：(+)m/z526.32(M+1)。
实施例214
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
浅CH2Cl2(0.8mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(99mg,0.22mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(43mg,0.24mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-20%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到76mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z531.23,533.18(M-1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(76mg,0.14mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.068mL,0.21mmol)和PdCl2(PPh3)2(20mg,0.029mmol)的混合物2.5h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到32mg呈黄褐色固体的标题化合物。MS：(+)m/z532.30(M+1)。
c)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
浅1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(32mg,0.060mmol)、β-丙氨酸(537mg,6.0mmol)和NaOMe溶液(9.6mL,4.8mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到18mg标题化合物。MS：(+)m/z589.36(M+1)。
实施例215
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
浅CH2Cl2(1mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(115mg,0.25mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(50mg,0.28mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-20%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到76mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z531.17,533.12(M-1,79/81Br。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(76mg,0.14mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.070mL,0.21mmol)和PdCl2(PPh3)2(20mg,0.029mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和水。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-95%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到29mg标题化合物。MS：(+)m/z532.30(M+1)。
c)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
浅1-苯甲基1-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(29mg,0.055mmol)、β-丙氨酸(487mg,5.5mmol)和NaOMe溶液(8.8mL,4.4mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(10-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到13mg标题化合物。MS：(+)m/z589.24(M+1)。
实施例216
3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
浅CH2Cl2(0.8mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(85mg,0.19mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(37mg,0.21mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-30%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到80mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z531.17,533.12(M-1,79/81Br)。
b)1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的1-苯甲基-8-溴代-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.15mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.072mL,0.23mmol)和PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)的混合物2h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg标题化合物。MS：(+)m/z532.37(M+1)。
c)3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
浅1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.056mmol)、β-丙氨酸(503mg,5.6mmol)和NaOMe溶液(9mL,4.5mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(15-100%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到23mg呈浅棕色固体的标题化合物。MS：(+)m/z589.30(M+1)。
实施例217
3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)4-[1-(环戊基甲基-氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
浅MeOH(170mL)中的环戊烷甲胺(4.52g,45.7mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(5.9mL,54.8mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(6.1mL,68.5mmol)，并对得到的混合物回流2天。在冷却至室温后,蒸发溶剂，并从MeOH重结晶残留物从而得到7.17g呈浅棕色固体的标题化合物。MS：(+)m/z282.33(M+1)。
b)5-溴代-1-环戊基甲基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-[1-(环戊基甲基-氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(7.2g,25.6mmol)的烧瓶中加入MeOH(240mL)。加入NaOMe溶液(5.9mL,25.6mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.5g,30.7mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到4.46g标题化合物。MS：(+)m/z350.22,352.24(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-1-环戊基甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
浅CCl4(130mL)中的5-溴代-1-环戊基甲基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(4.46g,13.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.66g,15.0mmol)和过氧化苯甲酰(0.33g,1.36mmol)的混合物回流16h。过滤得到的悬浮液，并真空蒸发该滤液。通过硅胶层析(0-25%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到2.5g标题化合物。MS：(+)m/z408.10(M+1)。
d)5-溴代-1-环戊基甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(40mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-1-环戊基甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.5g,6.14mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(1.42g,5.84mmol)、碘化钠(1.84g,12.3mmol)和碳酸钾(1.70g,12.3mmol)的混合物16h。加入水，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到2.76g标题化合物。MS：(+)m/z591.19,593.14(M+Na,79/81Br)。
e)3-溴代-1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-1-环戊基甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(2.76g,4.85mmol)溶解在90mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(3.3mL,14.6mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到1.61g呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.21,383.16(M+1,79/81Br)。
f)1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(15mL)中的3-溴代-1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(300mg,0.79mmol)、PhSnBu3(0.31mL,0.94mmol)和PdCl2(PPh3)2(111mg,0.16mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约2-3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(3-35%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到227mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z379.38(M+1)。
g)3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
对1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.093mmol)、β-丙氨酸(660mg,7.4mmol)和NaOMe溶液(11mL,5.6mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到20mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z436.38(M+1)。
实施例218
4-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸
对1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(45mg,0.12mmol,4-氨基丁酸(736mg,7.1mmol)和NaOMe溶液(10.7mL,5.4mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约2-3。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到22mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z450.36(M+1。
实施例219
3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
a)8-溴代-1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(1.5mL)中的1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(147mg,0.39mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(76mg,0.43mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(5-15%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到127mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(-)m/z455.21,457.17(M-1,79/81Br)。
b)1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的8-溴代-1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(66mg,0.14mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.069mL,0.22mmol)和PdCl2(PPh3)2(20mg,0.029mmol)的混合物2.5h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl同时搅拌直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层，并用水和盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到38mg标题化合物。MS：(+)m/z456.41(M+1)。
c)3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸
将1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(38mg,0.084mmol)、β-丙氨酸(595mg,6.7mmol)和NaOMe溶液(10mL,5.0mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3-4，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到15mg呈淡黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z513.47(M+1)。
实施例220
1-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸
a)1-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸乙酯
在室温下搅拌7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酯(53mg,0.17mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后浓缩至干燥。将残留物溶解在水中并用1MHCl酸化至pH为约2。通过过滤分离得到的沉淀物。向固体粗品中加入CH2Cl2(3mL)、HOBt(29mg,0.22mmol)和EDC(47mg,0.24mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入1-氨基-环丙烷羧酸乙酯HCl盐(36mg,0.22mmol)和Hunig's碱(0.086mL,0.49mmol)，并搅拌该混合物16h。用EtOAc和盐水稀释该混合物，并加入1MHCl直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到23mg标题化合物。MS：(+)m/z408.29(M+1)。
b)1-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸
在室温下搅拌1-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯(23mg,0.057mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后将其浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl以酸化该混合物至pH为约2，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到9mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z380.27(M+1)。
实施例221
3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)4-[1-(2-乙基-丁基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯
将MeOH(170mL)中的2-乙基-丁胺(4.5g,44.6mmol)和3-氧代-丁酸甲酯(5.8mL,53.5mmol)的混合物回流2h。加入丙炔酸甲酯(6mL,66.8mmol)，并对得到的混合物回流2天。在冷却至室温后，蒸发溶剂。通过硅胶层析(0-30%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到7.32g呈橘色油状的标题化合物。MS：(+)m/z284.35(M+1)。
b)5-溴代-1-(2-乙基-丁基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
向含有4-[1-(2-乙基-丁基氨基)-亚乙基]-戊-2-烯二酸二甲酯(7.32g,25.9mmol)的烧瓶中加入MeOH(240mL)。加入NaOMe溶液(5.9mL,25.9mmol,4.375M，在MeOH中)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.52g,31.0mmol)，并对得到的混合物回流1h。在冷却至室温后，真空蒸发溶剂。加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。对粗产物进行色谱层析(0-25%EtOAc/己烷)从而得到5.72g标题化合物。MS：(+)m/z352.18,354.19(M+Na,79/81Br)。
c)5-溴代-2-溴代甲基-1-(2-乙基-丁基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
对CCl4(170mL)中的5-溴代-1-(2-乙基-丁基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(5.72g,17.3mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.39g,19.1mmol)和过氧化苯甲酰(0.42g,1.73mmol)的混合物回流16h。过滤得到的悬浮液，并真空蒸发滤液。通过硅胶层析(0-20%EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到4.9g呈黄色黏性油的标题化合物。MS：(+)m/z432.10(M+Na)。
d)5-溴代-1-(2-乙基-丁基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在室温下搅拌DMF(75mL)中的5-溴代-2-溴代甲基-1-(2-乙基-丁基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(4.9g,12.0mmol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(2.62g,10.8mmol)、碘化钠(3.6g,24.0mmol)和碳酸钾(3.3g,24.0mmol)的混合物16h。加入盐水，并用EtOAc萃取得到的混合物。用水洗涤有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂之后，通过硅胶层析(5-60%EtOAc/己烷)纯化粗产物从而得到4.89g标题化合物。MS：(+)m/z571.22,573.11(M+H,79/81Br)。
e)3-溴代-1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将5-溴代-1-(2-乙基-丁基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(4.89g,8.6mmol)溶解在170mLMeOH中并将其置于冰浴中。加入NaOMe溶液(6mL,25.7mmol,4.375M，在MeOH中)并在室温下搅拌该混合物16h。加入1MHCl以酸化该混合物，之后加入盐水，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(0-5%EtOAc/CH2Cl2)纯化粗产物从而得到3.1g呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z383.23,385.18(M+1,79/81Br)。
f)1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热DMF(25mL)中的3-溴代-1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(500mg,1.3mmol)、PhSnBu3(0.51mL,1.6mmol)和PdCl2(PPh3)2(183mg,0.26mmol)的混合物3h。在将该混合物冷却至室温后，加入盐水和EtOAc。加入1MHCl直至pH为约3。用额外的EtOAc萃取水层并合并有机层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，对粗产物进行色谱层析(3-35%EtOAc/己烷+1%AcOH)从而得到280mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z381.34(M+1)。
g)3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
对1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(35mg,0.092mmol)、β-丙氨酸(492mg,5.5mmol)和NaOMe溶液(8.3mL,4.1mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl同时剧烈搅拌直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到8mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z438.33(M+1)。
实施例222
4-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸
将1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(45mg,0.12mmol)、4-氨基丁酸(732mg,7.1mmol)和NaOMe溶液(10.7mL,5.3mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约2。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-40%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到19mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z452.32(M+1)。
实施例223
3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)8-溴代-1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
将CH2Cl2(2mL)中的1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(200mg,0.53mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(103mg,0.58mmol)的混合物回流3h。真空蒸发溶剂，并通过硅胶层析(3-15%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物从而得到156mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z459.31,461.13(M+1,79/81Br)。
b)1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热3mLDMF中的8-溴代-1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(64mg,0.139mmol)、3-三丁基甲锡烷-吡啶(0.070mL,0.209mmol)和PdCl2(PPh3)2(20mg,0.028mmol)的混合物2.5h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg标题化合物。MS：(+)m/z458.49(M+1)。
c)3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.066mmol)、β-丙氨酸(585mg,6.6mmol)和NaOMe溶液(10mL,4.9mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到13mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z515.36(M+1)。
实施例224
3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯
在120℃在氮气环境下加热4mLDMF中的8-溴代-1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(89mg,0.19mmol)、4-三丁基甲锡烷-吡啶(107mg,0.29mmol)和PdCl2(PPh3)2(27mg,0.039mmol)的混合物2.5h。在将该混合物冷却至室温后，加入EtOAc和盐水。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并用水洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物从而得到30mg标题化合物。MS：(+)m/z458.43(M+1)。
b)3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸
将1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(30mg,0.066mmol)、β-丙氨酸(585mg,6.6mmol)和NaOMe溶液(10mL,4.9mmol,0.5M，在MeOH中)的混合物回流16h。在将该混合物冷却至室温后，真空蒸发溶剂。使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约3-4。用额外的EtOAc萃取水层，并合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化残留物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到14mg呈灰白色固体的标题化合物。MS：(+)m/z515.36(M+1)。
实施例225
3-{[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸
在150℃在微波反应器中加热EtOH(6mL)中的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(63mg,0.16mmol)、3-氨基甲基-苯甲酸HCl盐(306mg,1.6mmol)和NaOMe(167mg,3.1mmol)的混合物6h。蒸发溶剂，并使残留物在EtOAc和水之间分层。加入1MHCl直至pH为约2。用MgSO4干燥有机层并浓缩。将残留物溶解在THF和MeOH(6mL)为1：1的混合物中。加入2MNaOH(3mL)，在室温下搅拌该混合物16h。将该混合物浓缩至原体积的大约三分之一，并加入1MHCl直至pH为约2。用EtOAc萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-50%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约2，并通过过滤分离得到的沉淀物从而得到14mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z506.29(M+1)。
实施例226
{1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙基}-乙酸
a){1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙基}-乙酸甲酯
在室温下搅拌1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酯(80mg,0.17mmol)、2MNaOH(3mL),MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物16h，然后浓缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl直至pH为约3-4，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到68mg呈黄色固体的1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸，该固体未经纯化即被用在下一步骤中。
将1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(68mg,0.15mmol)和HOBt(33mg,0.24mmol)的混合物溶解在CH2Cl2(3mL)中。加入EDC(52mg,0.27mmol)，并搅拌得到的混合物10min。加入(1-氨基-环丙基)-乙酸甲酯HCl盐(40mg,0.24mmol)和Hunig's碱(0.1mL,0.55mmol)，并搅拌该混合物16h。用EtOAc稀释该混合物并用0.1MHCl洗涤。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)得到5mg呈黄色固体的标题化合物。
b){1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙基}-乙酸
在室温下搅拌{1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙基}-乙酸甲酯(5mg,0.0089mmol)、2MNaOH(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物2天，然后缩至原体积的大约三分之一。加入1MHCl直至pH为约3，并用EtOAc萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩。通过硅胶层析(5-90%EtOAc/己烷+1%AcOH)纯化粗产物。将分离的产品溶解在饱和的NaHCO3中并用乙醚洗涤数次。酸化水层至pH为约3，并用CH2Cl2萃取得到的悬浮液。用MgSO4干燥有机层并浓缩从而得到2.3mg呈黄色固体的标题化合物。MS：(+)m/z547.35(M+1)。
实施例227：内源性红细胞生成素的体外生产
本发明提供了使用体外细胞培养技术生产内源性红细胞生成素的方法。在具体的实施方案中，培养当用本发明的化合物刺激时能够表达红细胞生成素的来源于动物组织尤其是人体组织的细胞，以用于内源性蛋白的体外生产。预期应用在这些方法中的细胞包括但不限于来源于肝组织、造血组织、肾脏组织和神经组织的细胞。
细胞培养技术是本领域常用的技术并且包括能够维持细胞活性和促进内源性蛋白表达的任何方法。通常在对细胞生长、活性和蛋白质合成最佳的生长培养基中培养细胞。细胞可以在悬浮液中或者与底物结合，并且培养基可以分批或者按连续流通方案(continuousflow-throughregimens)提供。以能达到刺激红细胞生成素合成而不降低细胞活性的量向培养基中添加本发明的化合物。细胞将其生成的红细胞生成素分泌到培养基中。然后收集该培养基，并使用本领域技术人员已知的方法纯化红细胞生成素。(参见，例如Lai等(1987)美国专利号4,667,016；和Egrie(1985)美国专利号4,558,006.)。
在一个具体的实施方案中，将来自肝癌(Hep3B)组织的人类细胞(参见例如美国标准菌库，马纳萨斯，弗吉尼亚州（ManassasVa.）)接种至35mm的培养皿中，并在37℃含20%O2和5%CO2，最小必需培养基(MEM),厄尔平衡盐溶液(MediatechInc.,HerndonVa.)，2mM左旋谷酰胺，0.1mM非必需氨基酸，1mM丙酮酸钠和10%FBS中生长。当细胞层达到细胞汇合时，用OPTI-MEM培养基(InvitrogenLifeTechnologies,CarlsbadCalif.)替换该培养基，在37℃20%O2和5%CO2的条件下培养该细胞大约24小时。然后将本发明的化合物或者1%DMSO(阴性对照)添加至当前的培养基中，并且继续培养过夜。
培养之后，从细胞培养物中收集条件培养基，并且根据制造商的使用说明使用QUANTIKINE免疫测定(R&DSystems,Inc.,MinneapolisMinn.)来分析条件培养基关于红细胞生成素的表达。因此，可以快速地测试本发明的化合物用于增强来自动物通常产生红细胞生成素的组织的细胞中的红细胞生成素的体外表达。

Claims (20)

1.一种式I的化合物，
其中
q是0；
R1选自下组：氢、甲基、氰基、吡啶-3-基、苯基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-氯代-吡啶-3-基、5-氟代-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-4-基、噻唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、哒嗪-3-基和2-甲硫基-嘧啶-5-基；
Z1，Z2，Z3和Z4选自以下组：
a)Z1是-NR2-；Z2是-C(O)-；Z3是–CR3或–CHR3；Z4是–CHR4或–CR4；连接Z1和Z2的键是单键；连接Z3和Z4的键是单键或双键；
b)Z1是-C(O)-；Z2是-NR2-；Z3是–CR3或–CHR3；Z4是–CHR4或–CR4；连接Z1和Z2的键是单键；连接Z3和Z4的键是单键或双键；
c)Z1是–CR4；Z2是–CR3；Z3是-C(O)-；Z4是-NR2-；连接Z1和Z2的键是双键；连接Z3和Z4的键是单键；和
d)Z1是–CR4；Z2是–CR3；Z3是-NR2-；Z4是-C(O)-；连接Z1和Z2的键是双键；连接Z3和Z4是单键；
R2选自下组：氢、苯甲基、苯乙基、苯基、甲基、4-甲氧基-苯甲基、4-氰基-苯甲基、环己基甲基、四氢-吡喃-4-基甲基、噻唑-2-基甲基、(R)-1-苯基-乙基、(S)-1-苯基-乙基、环戊基甲基和2,4-二甲氧基-苯甲基；
R3选自以下组：氢、甲基、苯甲基、苯基、苯乙基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、4-氰基-苯基、4-甲氧基-苯基、噻唑-2-基、吡嗪-2-基、4-甲磺酰基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-吗啉-4-基-苯基、苯并[1,2,5]噁二唑-5-基、5-氟代-2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、2-二甲氨基-嘧啶-5-基、3-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基和2-三氟甲基-苯基；
R4是氢；
Y是-NR6-或者-O-；
n是0、1、2、3或4；
R5是氢；
R6选自下组：氢和甲基；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、甲基和苯甲基；或者R7和R8与和其相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-C(O)NR6R9、NHC(O)R9、-NCH3S(O)2R9、NHC(O)NHR9、-NHS(O)2R9、-S(O)2NHR9、-NCH3C(O)R9、-NCH3C(O)NHR9、-NCH3C(O)OR9和-OR9；以及
R9选自下组：氢、吡啶-4-基、甲基、三氟甲基、乙基、1H-四唑-5-基、环丙基、吗啉、哒嗪-4-基、-CH2C(O)2H、-(CH2)2CH3、苯基、4-氟-苯基和-CH(CH3)2；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用式Ia表示：
其中
q是0；
R1选自下组：氢、甲基、氰基、吡啶-3-基、苯基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-氯代-吡啶-3-基、5-氟代-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-4-基、噻唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、哒嗪-3-基和2-甲硫基-嘧啶-5-基；
Z1，Z2，Z3和Z4选自以下组：
a)Z1是-NR2-；Z2是-C(O)-；Z3是–CR3或–CHR3；Z4是–CHR4或–CR4；连接Z1和Z2的键是单键；连接Z3和Z4的键是单键或双键；和
b)Z1是-C(O)-；Z2是-NR2-；Z3是–CR3或–CHR3；Z4是–CHR4或–CR4；连接Z1和Z2的键是单键；连接Z3和Z4的键是单键或双键；
R2选自下组：氢、苯甲基、苯乙基、苯基、甲基、4-甲氧基-苯甲基、4-氰基-苯甲基、环己基甲基、四氢-吡喃-4-基甲基、噻唑-2-基甲基、(R)-1-苯基-乙基、(S)-1-苯基-乙基、环戊基甲基和2,4-二甲氧基-苯甲基；
R3选自下组:氢、甲基、苯甲基,苯基、苯乙基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、4-氰基-苯基、4-甲氧基-苯基、噻唑-2-基、吡嗪-2-基、4-甲磺酰基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-吗啉-4-基-苯基、苯并[1,2,5]噁二唑-5-基、5-氟代-2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、2-二甲氨基-嘧啶-5-基、3-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基和2-三氟甲基-苯基；
R4是氢；
Y是-NR6-或者-O-；
n是0、1、2、3或4；
R5是氢；
R6选自下组：氢和甲基；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、甲基、和苯甲基；或者R7和R8与和其相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-NHC(O)R9、-NCH3S(O)2R9、-NHC(O)NHR9、-NHS(O)2R9、-C(O)NHR9、-OR9、-S(O)2NHR9、-NCH3C(O)R9、-NCH3C(O)NHR9和-NCH3C(O)OR9；以及
R9选自下组：氢、吡啶-4-基、甲基、三氟甲基、乙基、1H-四唑-5-基、环丙基、吗啉、哒嗪-4-基、-CH2C(O)2H、-(CH2)2CH3、苯基、4-氟-苯基和-CH(CH3)2；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其用式Ib表示：
其中
q是0；
R1选自下组：氢、氰基、5-氟代-吡啶-3-基和甲基；
Z1，Z2，Z3和Z4选自以下组：
a)Z1是–CR4；Z2是–CR3；Z3是-C(O)-；Z4是-NR2-；连接Z1和Z2的键是双键；连接Z3和Z4的键是单键；和
b)Z1是–CR4；Z2是–CR3；Z3是-NR2-；Z4是-C(O)-；连接Z1和Z2的键是双键；连接Z3和Z4是单键；
R2是苯甲基；
R3和R4都是氢；
Y是–NH-；
n是1或2；
R5是氢；
R7和R8各自独立地选自下组：氢和甲基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、NHC(O)R9、-NCH3S(O)2R9、-S(O)2NHR9、和-NHS(O)2R9；以及
R9选自下组：氢、吡啶-4-基、1H-四唑-5-基和甲基；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，用式IIa表示：
其中
R1选自下组：氢、甲基、氰基、吡啶-3-基、苯基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-氯代-吡啶-3-基、5-氟代-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-乙氧基-嘧啶-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-4-基、噻唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、哒嗪-3-基和2-甲硫基-嘧啶-5-基；
R2选自下组：苯甲基、苯乙基、苯基、甲基、4-甲氧基-苯甲基、4-氰基-苯甲基、环己基甲基、四氢-吡喃-4-基甲基、噻唑-2-基甲基、(R)-1-苯基-乙基、(S)-1-苯基-乙基和环戊基甲基；
----是单键或者双键；
R3选自下组：氢、甲基、苯甲基,苯基、苯乙基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、噻吩-2-基、吡啶-4-基、4-氰基-苯基、4-甲氧基-苯基、噻唑-2-基、吡嗪-2-基、4-甲磺酰基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-吗啉-4-基-苯基、苯并[1,2,5]噁二唑-5-基、5-氟代-2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、嘧啶-5-基、2-二甲氨基-嘧啶-5-基、3-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基和2-三氟甲基-苯基；
R4是氢；
Y是-NH-；
n是1、2、3或4；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、甲基和苯甲基；或者R7和R8与和其相连的碳原子一起形成环丙基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-NHC(O)R9、-NCH3S(O)2R9、NHC(O)NHR9和-NHS(O)2R9；以及
R9选自下组：氢、吡啶-4-基、甲基、三氟甲基、乙基和1H-四唑-5-基；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
5.根据权利要求1所述的化合物，其用式IIb表示：
其中
R1选自下组：氢、氰基、甲基、5-氟代-吡啶-3-基、苯基和吡啶-3-基；
R2选自下组：氢、苯甲基、2,4-二甲氧基-苯甲基；
----是单键或者双键；
R3和R4都是氢；
Y是-NR6-或者-O-；
n是0、1、2、3或4；
R6选自下组：氢和甲基；
R7和R8各自独立地选自下组：氢、甲基和苯甲基；或者R7和R8与和其相连的碳原子一起形成环丁基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、-C(O)NHR9、-OR9、-NHC(O)NHR9、-S(O)2NHR9、-NCH3C(O)R9、-NCH3C(O)NHR9、-NCH3C(O)OR9、-NCH3S(O)2R9、-NHS(O)2R9和-NHC(O)R9；以及
R9选自下组：氢、吡啶-4-基、环丙基、吗啉、哒嗪-4-基、-CH2C(O)2H、-(CH2)2CH3、苯基、甲基、4-氟-苯基、1H-四唑-5-基、-CH(CH3)2和三氟甲基；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
6.根据权利要求1所述的化合物，其用式IIIa表示：
其中
R1选自下组：氢、氰基、5-氟代-吡啶-3-基和甲基；
R2苯甲基；
是双键；
R3和R4都是氢；
Y是-NH-；
n是1或2；
R7和R8各自独立地选自下组：氢和甲基；
W选自下组：R9、-C(O)OR9、NHC(O)R9、-NCH3S(O)2R9、-S(O)2NHR9和-NHS(O)2R9；以及
R9选自下组：氢、吡啶-4-基、1H-四唑-5-基和甲基；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
7.根据权利要求1所述的化合物，其用式IIIb表示：
其中
R1选自下组：氢和氰基；
R2是苯甲基；
是双键；
R3和R4都是氢；
Y是-NH-；
n是1或2；
R7和R8都是氢；
W是-C(O)OR9；以及
R9是氢；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
8.一种化合物，选自下组：[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1,3-二苄基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-3,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1,3-二苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；5-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸；3-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；4-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丁酸；5-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-戊酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸二甲酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸丙酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸环丙酰胺；1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；(R)-2-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；[(7-苯甲基-4-羟基-1-甲基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-苯基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；3-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；(R)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；5-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-戊酸；[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(6-苯甲基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-苯甲基-1-氰基-4-羟基-5-氧代-5,6-二氢-[2,6]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；(S)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(哒嗪-4-基甲基)-酰胺；{2-[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-乙酸；1-{[(7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-环丁烷羧酸；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸；3-{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-乙酸；3-{[7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸；[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-丙氨基甲酰基-丙基)-酰胺；3-[(4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸苯乙基-酰胺；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；7-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸4-氟代-苯甲酰胺；1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸甲酰胺；{[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-乙酸；3-{[1-苯甲基-5-(5-氟代-吡啶-3-基)-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基]-氨基}-丙酸；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙氧基}-乙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；3-{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[7-苯甲基-1-(5-氟代-吡啶-3-基)-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-丙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-脲基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；[(1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸；3-[(1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸{2-[甲基-(2,2,2-三氟代-乙酰基-)-氨基]-乙基}-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(3-异丙基-1-甲基-脲基)-乙基]-酰胺；{2-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸甲酯；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-丙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[3-(3-异丙基-脲基)-丙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-脲基-丙基)-酰胺；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-氰基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(2,2,2-三氟代-乙酰氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(3-乙基-脲基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；3-[(1-苯甲基-8-羟基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,6]萘啶-7-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(1H-四唑-5-基甲基)-酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(甲酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-甲酰氨基-乙基)-酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-3-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻吩-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸甲酰胺；7-苯甲基-1-氰基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸环丙酰胺；1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸甲酰胺；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺；1-苯甲基-8-氰基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-8-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羧酸[2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-乙基]-酰胺；3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(3-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-3-(4-氰基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-{[5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-(4-氰基-苯甲基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(3-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-3-(5-氟代-2-甲氧基-苯基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-2-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-噻唑-2-基甲基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-嘧啶-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡嗪-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；5-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸；4-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；5-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-戊酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-1-甲基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1-苯乙基-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3,8-二-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-4-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-8-(5-氯代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(S)-4-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；(S)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；(R)-3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-1-(1-苯基-乙基)-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-8-(5-氟代-吡啶-3-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸；1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-2,2-二甲基-丙酸；3-{[1-苯甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-2-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-甲酰氨基-丙基)-酰胺；7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羧酸(3-乙酰氨基-丙基)-酰胺；3-[(1-环己基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(5-羟基-2-氧代-1,3-二苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-5-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-噻唑-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-哒嗪-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯乙基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(1,3-二苯甲基-5-羟基-2-氧代-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；3-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-1-吡啶-3-基-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-丙酸；3-{[1-环己基甲基-8-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-8-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；4-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-8-吡啶-3-基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；4-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丁酸；3-[(1-环戊基甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-丙酸；1-[(7-苯甲基-4-羟基-8-氧代-7,8-二氢-[2,7]萘啶-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸；3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；4-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丁酸；3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-4-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基]-氨基}-丙酸；3-{[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸；和{1-[(1-苯甲基-5-羟基-2-氧代-3-苯基-8-吡啶-3-基-1,2-二氢-[1,7]萘啶-6-羰基)-氨基]-环丙基}-乙酸；
或者其药用盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、或互变异构体。
9.一种药用组合物，包括根据权利要求1至8中的任一项所述的一种或多种化合物以及药用赋形剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其进一步包括至少一种额外的选自下组的治疗剂：维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人类红细胞生成素和红细胞生成刺激剂(ESA)。
11.权利要求9所述的组合物在制造用于对至少部分通过缺氧诱导因子(HIF)介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述至少部分通过HIF介导的病症为与缺血或缺氧相关的组织损伤。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述缺血与选自下组的缺血事件相关：心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、慢性肾功能衰竭、缺血性中风、肾缺血再灌注损伤、心原性肝硬化、短暂性脑缺血发作、黄斑变性、外周动脉疾病和充血性心力衰竭。
14.权利要求9所述的组合物在制造用于对至少部分通过红细胞生成素(EPO)介导的病症进行治疗、预治疗或延迟其病症发作或发展的药物中的用途。
15.权利要求9所述的组合物在制造用于对贫血症进行治疗、预治疗或延迟其发作或发展的药物中的用途。
16.权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于抑制HIF羟化酶活性的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述HIF羟化酶是天冬酰胺羟化酶。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述天冬酰胺羟化酶是抑制HIF的因子。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述HIF羟化酶是脯氨酰羟化酶。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述脯氨酰羟化酶选自下组：人EGLN1、EGLN2和EGLN3。
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