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CN103080111A - 咪唑并吡啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

咪唑并吡啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 Download PDF

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CN103080111A CN2011800429331A CN201180042933A CN103080111A CN 103080111 A CN103080111 A CN 103080111A CN 2011800429331 A CN2011800429331 A CN 2011800429331A CN 201180042933 A CN201180042933 A CN 201180042933A CN 103080111 A CN103080111 A CN 103080111A
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C.赫伯特
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Abstract

本发明涉及对应于式(I)的化合物，其中-R2和R3与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于下面式(A)、(B)或(C)的6-元含氮杂环，并且其中波浪线代表R2和R3所连接的苯核。本发明还涉及制备方法和治疗用途。

Description

咪唑并吡啶衍生物、其制备方法及其治疗用途
技术领域
本发明涉及抑制FGF(成纤维细胞生长因子)的咪唑并吡啶、其制备方法及其治疗用途。
背景技术
FGF是多肽家族，其是在胚胎发育过程中由多种细胞合成的和在多种病理病症中由成体组织的细胞合成的。
在国际专利申请WO03/084956和WO2005/028476中描述的吲嗪衍生物是FGF与它们的受体结合的拮抗剂。国际专利申请WO2006/097625中描述的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物是FGF拮抗剂。现已鉴定了新颖的咪唑并吡啶衍生物，其为FGF与它们的受体结合的拮抗剂。
发明内容
因此，本发明的主题为对应于式(I)的化合物即咪唑并吡啶衍生物：
Figure BDA00002889526100011
其中：
-R1表示
.氢原子或卤素原子，
.任选取代有-COOR5的烷基，
.任选取代有-COOR5的烯基，
.-COOR5或-CONR5R6基团，
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6基团，
或者
.芳基特别是苯基；或为杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、COO-Alk-NR5R6、COO-Alk-NR7R8和5-元杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素原子、烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6基团，或取代有羟基或取代有氧原子，
-n为范围为1-3的整数，
-R2和R3与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于下面式(A)、(B)或(C)之一的6-元含氮杂环：
Figure BDA00002889526100021
其中，波浪线表示R2和R3所连接的苯核，和:
.Ra表示氢原子、烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5或-S-R5基团，
.Ra’表示氢原子；直链、支链、环状或部分环状烷基基团；-Alk-OR5；-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8基团，Ra'任选取代有一个或多个卤素原子，
.Rb表示氢原子、烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rb’表示氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5基团，
.Rc表示氢原子、烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基，
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc’’表示氢原子、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR5或-Alk-SR5基团，
-位于咪唑并吡啶核的6、7或8位的R4表示:
.氢原子，
.-COOR5基团，
.-CO-NR5-Alk-NR5R6基团，
.-CO-NR5-Alk-NR7R8基团，或者
.-CO-NR5-Alk-OR6基团，
-R5和R6可以相同或不同并且表示氢原子、卤代烷基、烷基、环烷基或Ms(甲磺酰基)，
-R7和R8可以相同或不同并且表示氢原子或烷基或苯基，或者R7和R8一起形成3-至8-元饱和环，所述环可任选含有杂原子，
-Alk表示直链或支链亚烷基链，和
-Alk’表示直链、支链、环状或部分环状亚烷基链,
这些化合物任选以其药用盐形式存在。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)是本发明的一部分。
式(I)化合物可按碱或酸的形式存在，或者可用酸或碱(特别是药用酸或药用碱)使其成盐。这样的加成盐是本发明的一部分。这些盐有利地是用药用酸或药用碱制备的，但可用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸或碱的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物也可按水合物或溶剂化物的形式存在，即按与一个或多个水分子或与溶剂分子形成的缔合物或结合物(combination)的形式存在。这样的水合物或溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的上下文中，并且除非另有提及，术语:
-“烷基”旨在表示：含有1-16个碳原子的基于直链或支链、饱和烃的脂肪族基团；
-“环烷基”旨在表示：包含3-8个环成员的环状烷基基团，其含有3-6个碳原子并任选包含一个或多个杂原子例如1或2个杂原子例如氮和/或氧，所述环烷基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基。举例而言，可以提及环丙基、环戊基、哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基；
-“部分环状烷基基团”旨在表示：仅其一部分形成环的烷基基团；
-“亚烷基”旨在表示：含有1-6个碳原子的直链或支链二价烷基；
-“卤素”旨在表示：氯原子、氟原子、溴原子或碘原子；
-“卤代烷基”旨在表示：其所有或一些氢原子被卤素原子例如氟原子替代的烷基链；
-“芳基”旨在表示：含有5-10个碳原子的环状芳族基团，例如苯基；
-“杂芳基”旨在表示：含有3-10个原子的环状芳族基团，所述3-10个原子中包括一个或多个杂原子，例如包括1-4个杂原子例如氮、氧或硫，该基团包含一个或多个优选一个或两个环。所述杂环可包含数个稠合的环。所述杂芳基任选取代有氧原子或一个或多个烷基。举例而言，可以提及噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和三唑基；和
-“5-元杂芳基”旨在表示：由5-元环构成的杂芳基，所述5-元环包含1-4个杂原子(例如氧原子和/或氮原子)，任选取代有羟基、氧原子或一个或多个烷基。例如可以提及噁二唑基和四唑基；
-所述卤素优选自F和Cl。
在本发明的式(I)化合物中，可以提及以下一亚组化合物，其中R1表示:
.氢原子或卤素原子,
.烷基，其为未取代的或取代有-COOR5,
.烯基，其为未取代的或取代有-COOR5,
.-COOR5基团，
.-CONR5R6基团，
.-NR5-SO2R6基团，或者
.苯基，其任选取代有一个或两个选自以下的基团:
·卤素原子；
·烷基，其任选取代有-COOR5；
·-CN(氰基)、-C(NH2)NOH、-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-COAlk、-CO(OAlk)nOH、-OR5、-OCF3、-O-Alk-COOR5、-Alk-OR5、-NR5R6或-NC(O)N(CH3)2基团，
·5-元杂芳基，其任选取代有烷基和/或羟基或氧原子，
其中，R5和R6可以相同或不同并且表示氢原子或任选取代有-NR7R8基团的烷基，
R7表示氢原子、含有1或2个碳原子的烷基或苯基，n为范围为1-3的整数，或者
.杂芳基，其为任选稠合的和/或任选取代有一个或两个选自以下的基团：烷基、OR5、-COOR5、-NR5R6、环烷基和氧原子，其中R5和R6可以相同或不同并且表示氢原子或含有1-2个碳原子的烷基。
在本发明的式(I)化合物中，可以提及以下另一亚组化合物，其中R2和R3与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于上面定义的式(A)和(B)中任意一个的6-元含氮杂环，优选对应于式(A)的6-元含氮杂环。
式(A)或(B)是有利的，从而使所述化合物中：
.Ra表示氢原子或烷基，其任选取代有一个或多个卤素；-AlkCONR5R6；卤代烷基；-CH2-COOR5；-Alk-杂芳基；-Alk-O-苯基或-Alk-苯基，其中所述苯基任选取代有一个或两个烷基和/或OR5和/或卤素原子；-Alk-环烷基,
.Ra’表示氢原子；直链、支链、环状或部分环状烷基；-CH2-OR5或-Alk-NR5R6基团，
.Rb表示氢原子或烷基，
.Rb’表示氢原子、烷基、苯基或-CH2-COOR5基团，
其中，所述烷基含有1-6个碳原子，R5如上所定义。
在本发明的式(I)化合物中，可以提及以下另一亚组化合物，其中R4表示氢原子、-COOH、-CO-NH-Alk-NR7R8、-CO-NH-Alk-OH基团或烷基，其中Alk、R7和R8如上所定义，所述烷基优选含有1-3个碳原子并且为未取代的。
在本发明的式(I)化合物中，R4有利地位于咪唑并吡啶核的6或7位。
在为本发明主题的化合物中，可以提及以下化合物：
5-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}-2-氟苯甲酸
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
3-{3-[(1-甲基-2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-(甲氧基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸
3-[3-({3-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸
3-[3-({1-甲基-3-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸
3-[3-({3-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸
3-(3-{[2,4-二氧代-1-丙基-3-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸。
在下文中，术语“保护基”预期是指可在合成过程中先保护反应性官能团例如羟基或胺，并且随后在合成结束时使完整的反应性官能团再生的基团。保护基的实例及保护和脱保护方法在“Protective Groups in Organic Synthesis”Green et al.,3rd Edition(John Wiley&Sons,Inc.,New York)中给出。
在下文中，术语“离去基团”预期是指可通过破坏异裂键(heterolytic bond)失去一对电子对而容易地与分子断裂的基团。因此，在例如取代反应过程中可容易地用另一个基团替代该基团。这样的离去基团为例如卤素或活化的羟基例如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基、乙酰基、对硝基苯基等。离去基团的实例及其制备方法在“Advances in Organic Chemistry”,J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,p.310-316中给出。
根据本发明，可通过下面的方法来制备通式(I)化合物。
通过文献中已知的方法获得式(IV)化合物，根据J.Chem.Soc.(1955),2834-2836中描述的下面的反应方案从经适当取代的相应的2-氨基甲基吡啶开始制备。
Figure BDA00002889526100071
当R4表示COOR5时，根据WO06/097625中描述的反应方案获得式(II)化合物。
方案1提供了获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(A)的含氮杂环，并且其中R1和Ra’表示氢原子。
方案1(方法1):
Figure BDA00002889526100072
所述式(IV)化合物(其中R4如就式I化合物所定义)与式V化合物缩合得到式VI化合物。使式VI化合物经历碱性水解反应得到式VII化合物。式VII化合物酯化产生式VIII化合物。通过与三光气反应形成了对应于式VIII化合物的异氰酸酯，所述异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合得到式IX的脲。使式IX化合物在碱性介质中经历环化得到式I化合物，其中R4和Ra如上所定义。
方案2提供了获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(A)的含氮杂环，并且其中R1表示如通式中所定义的基团，但不表示氢原子。
方案2(方法2):
Figure BDA00002889526100081
使式VIII化合物经历溴化反应得到式X化合物。通过与三光气反应形成对应于式X化合物的异氰酸酯，所述异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合得到式XI的脲。使式XI化合物在碱性介质中经历环化反应得到式XII化合物。在碱和卤化衍生物Ra’X存在下，使化合物XII经历烷基化反应得到式XIII化合物。使所述式XIII化合物在钯催化剂、配体和碱存在下经历：
-与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基(Suzuki)偶联反应，
-或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应，
-或者，与氰化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，
从而得到式I化合物，其中R1、R4、Ra和Ra’如上定义。
方案3提供获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(A)的含氮杂环，并且其中R1表示如通式中所定义的基团，但R1不表示氢原子，并且其中R4如上所定义。
方案3(方法3):
Figure BDA00002889526100091
在钯催化剂、配体和碱存在下，使所述式X化合物经历：
-与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
-或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应，
-或者，与氰化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，R5和R6如上所定义，
从而得到式XIV化合物，其中R1如上所定义。通过与三光气反应，形成了对应于式XIV化合物的异氰酸酯，所述异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合得到式XV的脲。使所述式XV化合物在碱性介质中经历环化反应得到式XVI化合物。使所述化合物XVI在碱和卤化衍生物Ra'X存在下经历烷基化反应，得到式I化合物。
方案4提供获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(A)的含氮杂环，并且其中R1表示如通式中所定义的基团，但R1不表示氢原子，并且其中R4如上所定义。
方案4(方法4):
Figure BDA00002889526100092
在钯催化剂、配体和碱存在下，使所述式XII化合物经历：
-与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
-或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行磺酰化反应，
-或者，与氰化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，
从而获得式XVI化合物，其中R1如上所定义。在碱和卤化衍生物Ra'X存在下，使所述化合物XVI经历烷基化反应，从而获得式I化合物。
方案5提供获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(B)的含氮杂环，其中R1表示氢原子并且其中R4如上所定义。
方案5(方法5):
Figure BDA00002889526100101
使化合物VIII经历皂化反应获得化合物XXIV。使所述化合物XXIV随后经历与烷基或芳基酸酐(Rb'CO)2O的缩合反应得到式XVII化合物。使所述式XVII化合物经历与胺RbNH2的缩合反应得到式I化合物，其中Rb和Rb'如上所定义。
方案6提供获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(B)的含氮杂环，并且其中R1如上所定义但R1不表示氢，并且其中R4如上所定义。
方案6(方法6):
Figure BDA00002889526100111
使化合物XIV经历皂化反应获得化合物XXV。使所述化合物XXV随后经历与烷基或芳基酸酐(Rb'CO)2O的缩合反应得到式XVIII化合物。使所述式XVIII化合物经历与胺RbNH2的缩合反应得到式I化合物，其中Rb和Rb'如上所定义。
方案7提供获得式(I)化合物的途径，其中R2和R3一起形成如上定义的式(C)的含氮杂环，并且其中Rc''和R1及R4如上所定义。
方案7(方法7):
Figure BDA00002889526100112
使化合物X经历皂化反应获得化合物XIX。使所述化合物XIX在三光气存在下经历缩合反应，得到化合物XX。使所述化合物XX在卤化衍生物Rc''X或保护基存在下经历烷基化反应，得到化合物XXI。使所述化合物XXI经历与丙二酸衍生物的缩合反应得到化合物XXII，其中Rc'和Rc如上所定义。使所述化合物XXII在钯催化剂、配体和碱存在下经历：
-与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
-或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行磺酰化反应，
-或者，与氰化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，
从而获得式XXIII化合物，其中R1如上所定义。使所述化合物XXIII经历脱保护反应得到式I化合物，其中Rc"为氢原子。
在前面的方案中，当未描述起始化合物和反应物的制备方法时，它们是商购的或描述在文献中，或者可根据所述文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
根据本发明另一个方面，其主题还包括上面定义的式II-XXIII化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些化合物不是限制性的并且仅举例说明本发明。示例化合物的编号参考在后的在下文表中给出的那些编号，所述表说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
当未解释说明反应物和中间体的制备时，它们的制备是文献中已知的或是商购的。用于制备式I化合物的一些中间体也可用作最终产物式(I)，这一点将在下文给出的实施例中变得显而易见。类似地，本发明的一些式(I)化合物可用作用于制备本发明其它式(I)化合物的中间体。
举例而言，式(I)的衍生物选自以下化合物：
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙基酯,
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酰胺,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)喹唑啉-4(3H)-酮,
N,N,1,2-四甲基-4-氧代-6-{[1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺,
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸。
缩写
TOTU:O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
NMP:N-甲基吡咯烷酮
DME:乙二醇二甲醚
DMF:二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
Binap:2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘
NMR分析在Bruker Avance250MHz,300MHz和400MHz设备上进行。
-熔点在Buchi B-450设备上测量。
-质谱分析在以下设备上进行：Waters Alliance2695(UV:PDA996,MS:LCZ)；Alliance2695(UV:PDA996,MS:ZQ(simple Quad)ZQ1)；Alliance2695(UV:PDA996,MS:ZQ(simple Quad)ZQ2)；Waters UPLC Acquity(UV:Acquity PDA；MS:SQD(simple Quad)SQW)；Agilent MSD,Waters ZQ或Waters SQD设备。
实施例1:(化合物编号1)
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸甲酯
将13.4ml(96mmol)三乙胺加至3.5g(30mmol)咪唑并[1,5-a]吡啶[描述在J.Chem.Soc.；(1955),2834-2836中]/250ml1,2-二氯乙烷中，然后在0°C和氮气气氛下加入13.7g(48mmol)4-氧代-2-苯基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-甲酰氯(描述在WO05/028476中)。在环境温度搅拌4.5小时后，过滤反应介质。将所得残余物用1,2-二氯乙烷洗涤。在40°C减压干燥过夜后，得到3g黄色固体。
将所得残余物溶解在100ml NMP中。在环境温度和氮气气氛下，滴加8.4g(0.15mol)KOH于10ml水中的溶液。将反应介质在80°C加热6小时，然后在环境温度倒入1N盐酸水溶液中。过滤出所得析出物，用水冲洗然后在40°C减压干燥过夜。进行硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇/0.1%三乙胺混合物进行洗脱)后得到5.5g黄色固体。
在室温和氮气气氛下，向所得5.5g(0.02mol)残余物/100ml DMF中加入7g(0.022mol)碳酸铯，然后滴加1.34ml(0.022mol)碘甲烷。在环境温度搅拌24小时后，将反应介质倒入水中。过滤出所得析出物，用水冲洗，然后在40°C减压干燥过夜。得到5.1g黄色固体。
熔点:192°C
MH+:296
5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-2-[(丙基氨甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下，将0.35g(1.2mmol)三光气加至0.5g(1.7mmol)2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸甲酯于20ml无水二噁烷中的悬浮液中。在100°C加热2小时后，在环境温度先后将0.28ml(3.4mmol)正丙基胺和0.71ml(5mmol)三乙胺加至反应介质中。在环境温度搅拌18小时后，加入H2O。水相用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物进行洗脱)来纯化。得到0.410g黄色固体。
熔点:205°C
MH+:381
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度，将1.38ml(1.38mmol)1N氢氧化钠水溶液加至0.436g(1.15mmol)5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯于10ml甲醇中的悬浮液中。回流2小时后，减压浓缩甲醇。加入1N盐酸水溶液。过滤出所得析出物，用水冲洗，然后在40°C减压干燥过夜。得到0.27g黄色固体。
熔点:304°C
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):
0.91(t,J=7.17Hz,3H),1.63(q,J=7.59Hz,2H),3.89(t,J=7.17Hz,2H),7.25-7.37(m,2H),7.39-7.43(m,1H),7.82(s,1H),7.97(d,J=8.86Hz,1H),8.59(d,J=8.86Hz,1H),9.18(s,1H),9.74(d,J=7.17Hz,1H),11.8(s,1H).
实施例2:(化合物编号10)
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸的钠盐
2-氨基-5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下，将0.42g(2.4mmol)N-溴琥珀酰亚胺加至0.67g(2.4mmol)2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸甲酯于20ml二氯甲烷中的溶液中。搅拌2小时30分钟后，加入水。过滤出形成的析出物，用水冲洗并在40°C减压干燥过夜。得到0.77g黄色固体。
熔点:230°C
MH+:375,377
2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
惰性氩气气氛中，将0.248g(1.38mmol)[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸、0.57g(2.30mmol)碳酸钾/2ml水和0.027g(0.02mmol)四(三苯基膦)钯加至0.43g(1.15mmol)2-氨基-5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲酯于10ml DME中的溶液中。将反应介质在90°C加热2小时。用1N盐酸水溶液酸化反应介质并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体溶解在5ml DMF中。加入30μl(0.5mmol)碘甲烷和0.052g(0.16mmol)碳酸铯。在环境温度搅拌24小时后，将反应介质用水水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将所得固体吸收在甲醇中。过滤并在50°C减压干燥过夜后，得到0.379g黄色粉末。
熔点:203°C
MH+:430
5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，将0.181g(0.61mmol)三光气加至0.75g(0.87mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯/10ml二噁烷中。将反应介质在100°C加热3小时。在环境温度加入0.14ml(1.75mmol)丙基胺和0.37ml(2.62mmol)三乙胺。在环境温度搅拌2小时后，将反应介质用水水解。过滤介质，用水洗涤并在50°C减压干燥过夜。将所得固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱)来纯化。得到0.27g黄色粉末。
熔点:212°C
MH+:515
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
将1.31ml(1.31mmol)1N氢氧化钠水溶液加至0.27g(0.52mmol)5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯/8ml甲醇中。将反应介质在70°C加热5.5小时。减压浓缩甲醇。将残余物吸收在水中。水相用1N盐酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将所得固体吸收在甲醇中，然后过滤并在50°C减压干燥过夜。得到0.245g黄色固体。
熔点:365°C
MH+:469
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸的钠盐
将0.51ml(0.51mmol)1N氢氧化钠水溶液加至0.245g(0.52mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/5ml甲醇中。将反应介质在环境温度搅拌1.5小时。加入异丙醚后，过滤出形成的析出物，用异丙醚冲洗并在50°C减压干燥过夜。得到0.242g黄色粉末。
熔点:383°C
MH+:469
1H NMR(D6-DMSO,400MHz):
0.90(t,J=7.82Hz,3H),1.58-1.67(m,2H),3.88(t,J=7.07Hz,1H),7.32-7.35(m,2H),7.45(t,J=7.82,1H),7.53(t,J=7.82Hz,1H),7.88-7.94(m,2H),8.22(d,J=8.94Hz,1H),8.44(t,J=1.7Hz,1H),8.74(d,J=8.7Hz,1H),9.14(d,J=1.9Hz,1H),9.82(d,J=7Hz,1H),11.9(bs,1H).
实施例3(化合物编号8)
3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
3-[(4-氨基-3-羧基苯基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
在环境温度和氮气气氛下，先后将3.68ml(0.026mol)三乙胺和1.5g(8.5mmol)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯[描述在WO06/097625中]加至4.02g(0.014mol)4-氧代-2-苯基-4H-3,1-苯并噁嗪-6-甲酰氯/60ml1,2-二氯乙烷中。在环境温度搅拌24小时后，过滤反应介质，并先后用1,2-二氯乙烷、1N盐酸水溶液和水洗涤。在40°C减压干燥过夜后，将所得产物溶解在60mlNMP中。加入溶解在11ml水中的3.59g(6.4mmol)氢氧化钾。将反应介质在100°C加热4小时，然后倒入1N盐酸水溶液中。过滤后，将所得固体用水冲洗，然后在烘箱中在40°C减压干燥过夜。得到5.45g黄色固体。
MH+:326
3-{[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在环境温度和惰性气氛中，先后将9.4g(2.9mmol)碳酸铯和1.8ml(2.9mmol)碘甲烷加至4.2g(1.3mmol)3-[(4-氨基-3-羧基苯基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸/60ml DMF中。在环境温度搅拌4.5小时后，将反应介质用水水解。过滤出所得析出物，用水冲洗然后在40°C减压干燥过夜。将所得固体通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷进行洗脱)。得到1.3g黄色固体。
MH+:354
3-({3-(甲氧基羰基)-4-[(丙基氨基甲酰基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在环境温度和氮气气氛下，将0.14g(0.49mmol)三光气加至0.3g(0.7mmol)3-{[4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯/10ml无水二噁烷中。在100°C加热1小时15分钟后，在环境温度将0.12ml(1.4mmol)正丙基胺和0.29ml(2mmol)三乙胺加至反应介质中。在环境温度搅拌4小时后，将反应介质用水水解。过滤出所得析出物，用水冲洗，然后在40°C减压干燥过夜。将所得固体用THF研磨，然后过滤并在40°C减压干燥过夜。得到0.21g黄色固体。
熔点:266°C
MH+:439
3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
在环境温度，将1.2ml(1.2mmol)1N氢氧化钠水溶液加至0.21g3-({3-(甲氧基羰基)-4-[(丙基氨基甲酰基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯/5ml甲醇中。回流4小时后，将反应介质用1N盐酸水溶液酸化。过滤出所得析出物，然后用水冲洗并在40°C减压干燥过夜。用甲醇趁热重结晶所得固体，然后在40°C减压干燥过夜。得到0.118g黄色固体。
熔点:384°C
MH+:393
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):
0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.59-1.68(m,2H),3.87-3.94(m,2H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.98(s,1H),8.06(d,J=9.3Hz,1H),8.59(d,J=8.51Hz,1H),9.20(d,J=2.03Hz,1H),11.8(s,1H),13.7(s,1H).
实施例4:(化合物编号49)
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸的钠盐
2-{[(4-氟苄基)氨基甲酰基]氨基}-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯
在环境温度和惰性气氛中，将2.14g(7.2mmol)三光气加至2.58g(6mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯/50ml二噁烷中。回流7小时后，在环境温度加入2.25g(18mmol)4-氟苄基胺和1.82g(18mmol)三乙胺。将反应介质回流3小时然后减压浓缩。用水研磨所述残余物。过滤后，将所述固体用甲醇冲洗，然后在40°C减压干燥过夜。得到3.3g黄色固体。
MH+:581
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸
将2.85ml(0.0285mol)1N氢氧化钠水溶液加至溶解在250ml甲醇中的3.3g(5.7mmol)2-{[(4-氟苄基)氨基甲酰基]氨基}-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯中。回流2小时后，将反应介质用50ml1N盐酸水溶液酸化，然后用700ml水稀释。过滤出所得析出物，在40°C减压干燥过夜。得到3.01g黄色固体。
MH+:535
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，将2.44g(7.5mmol)碳酸铯和1.06g(7.5mmol)碘甲烷加至1.3g(2.5mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸/50ml DMF中。将反应介质在环境温度和氮气气氛下搅拌3小时，然后减压浓缩。将所得残余物用200ml水洗涤，然后在40°C减压干燥过夜。得到1.35g黄色固体。
MH+:563
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸的钠盐
将24ml(24mmol)1N氢氧化锂水溶液加至1.3g(2.4mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯/120ml THF中。将反应介质回流5小时，然后在5°C用45ml1N盐酸水溶液酸化，最后用200ml水稀释。过滤后，将所得残余物在40°C减压干燥过夜。
将0.62ml(0.62mmol)1N氢氧化钠水溶液加至0.35g(0.64mmol)所得黄色固体/20ml甲醇中。过滤后，将所得残余物在40°C减压干燥过夜。得到0.38g黄色固体。
MH+:549
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
3.62(s,3H),5.17(s,2H),7.11-7.18(ps t,J=8.9Hz,2H),7.35-7.40(ps t,8.9Hz,1H),7.42-7.48(m,3H),7.54-7.60(ps t,J=8.9Hz,1H),7.70-7.74(ps d,J=8.9Hz,1H),7.89-7.95(ps t,J=8.9Hz,2H),8.26-8.30(ps d,J=8.9Hz,1H),8.44-8.48(m,1H),8.96-9.01(ps d,J=8.9Hz,1H),9.22-9.24(m,1H),9.88-9.91(ps d,J=7.2Hz,1H).
实施例5:(化合物编号29)
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺
在0°C和惰性气氛中，将10.7mg(0.2mmol)氯化铵、5.17mg(0.4mmol)N,N-二异丙基乙基胺和49.2mg(0.2mmol)TOTU加至46.8mg(0.1mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/2ml DMF中。将反应介质在环境温度搅拌12小时，然后倒入30ml饱和碳酸氢钠溶液中。过滤出所得析出物，用水洗涤并在40°C减压干燥过夜。得到0.042g黄色固体。
MH+:468
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
δ=0.92(t,3H,J=7.7Hz),1.66(tq,2H,J=7.7Hz,7.3Hz),3.94(t,2H,J=7.3Hz),7.34-7.42(2m,2H),7.52-7.61(2m,2H),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.96(m,1H),8.10-8.23(2m,2H),8.41-8.46(m,2H),8.80(dd,1H,J=8.9Hz,2.2Hz),9.27(d,1H,1.9Hz),9.88(d,1H,J=7.1Hz),11.83(s,1H).
实施例6:(化合物编号34)
6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
N'-乙酰基-3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰肼
在0°C和惰性气氛中，将29.6mg(0.4mmol)乙酰肼、98.4mg(0.3mmol)TOTU和0.104ml(0.6mmol)N,N-二异丙基乙基胺加至93.7mg(0.2mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/6ml DMF中。将反应介质在0°C搅拌1小时，然后在50°C搅拌6小时，接着减压浓缩。将残余物吸收在10ml甲醇中。过滤出所得析出物，用乙醚和戊烷洗涤，然后在40°C减压干燥过夜。得到45mg黄色固体。
MH+:525
6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将35mg(0.066mmol)N'-乙酰基-3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰肼/1ml三氯氧磷在100°C加热15分钟。将反应介质减压浓缩。将所得残余物用水和饱和碳酸氢钠溶液水解。水相用二氯甲烷萃取。减压浓缩有机相。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用甲醇进行洗脱)纯化。得到0.025g黄色固体。
MH+:507
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.65(qt,J=7.5Hz,7.5Hz,2H),2.67(s,3H),3.93(t,J=7.5Hz,2H),7.33-7.43(m,2H),7.58-7.64(m,1H),7.77-7.84(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.28-8.32(m,1H),8.39-8.43(m,1H),8.59(s,1H),8.71-8.74(m,1H),9.37(s,1H),9.86-9.90(s,1H),11.85(br s,1H).
实施例7:(化合物编号36)
6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}-N-[(1E)-羟基乙亚氨酰基]苯甲酰胺
(3-{3-[(2,4-Dioxo-3-propyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl)carbonyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl}-N-[(1E)-hydroxyethanimidoyl]benzamide)
在环境温度和惰性气氛中，将39mg(0.24mmol)1,1’-羰基二咪唑加至94mg(0.2mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/5ml DMF中。在环境温度搅拌12小时后，加入22.2mg(0.3mmol)羟基乙脒(acetamidoxime)。将反应介质在环境温度搅拌5小时，然后减压浓缩。将残余物用乙醚研磨，过滤，然后在40°C减压干燥过夜。得到0.101g黄色固体。
MH+:525
6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将0.1g(0.19mmol)3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}-N-[(1E)-羟基乙亚氨酰基]苯甲酰胺于3mlDMF中的溶液在120°C加热5小时。减压浓缩反应介质。将所得残余物吸收在乙醚中，过滤，然后在40°C减压干燥过夜。得到0.083g黄色固体。
MH+:507
1H-NMR(D6-DMSO):
0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.65(qt,J=7.5Hz,7.5Hz,2H),2.47(s,3H),3.94(t,J=7.5Hz,2H),7.36-7.45(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.82-7.89(m,1H),8.13-8.19(m,1H),8.36-8.45(m,2H),8.68(s,1H),8.75-8.79(m,1H),9.25.9.28(m,1H),9.85-9.90(m,1H),11.85(br s,1H).
实施例8:(化合物编号13)
N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺
5-[(1-溴咪唑并(1,5-a)吡啶-3-基)羰基]-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基苯甲酸甲酯
在环境温度和惰性气氛中，将0.55g(0.0019mol)三光气加至1g(2.7mmol)2-氨基-5-[1-溴(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)]苯甲酸甲酯/30ml无水二噁烷中。将反应介质在100°C加热1.5小时。在环境温度加入0.44ml(5.3mmol)正丙基胺和1.12ml(8mmol)三乙胺。2小时30分钟后，将反应介质用水水解。水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将所得固体用二氯甲烷研磨，过滤，然后在40°C减压干燥过夜。
MH+:459,461
熔点:236°C
6-[(1-溴咪唑并(1,5-a)吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度，将3.14ml(3.1mmol)1N氢氧化钠水溶液加至1.2g(2.6mmol)5-[(1-溴咪唑并(1,5-a)吡啶-3-基)羰基]-2-[(丙基氨基甲酰基)氨基苯甲酸甲酯/20ml甲醇中。回流3小时后，将反应介质用1N盐酸水溶液水解。过滤出所得析出物，用甲醇冲洗，然后在40°C减压干燥过夜。得到1.09g黄色固体。
MH+:427,429
熔点:322°C
6-[(1-氨基咪唑并(1,5-a)吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度和氩气气氛中，将1.45g(4.7mmol)碳酸铯、1.13ml(6.7mmol)二苯甲酮亚胺、0.278g(0.45mmol)Binap和0.204g(0.22mmol)二亚苄基丙酮二钯加至0.955g(2mmol)6-[(1-溴咪唑并(1,5-a)吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/20ml DMSO中。将反应介质在110°C加热18小时。将反应介质用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
将所得残余物溶解在40ml THF中。在环境温度加入4.5ml(9mmol)2N盐酸水溶液。在环境温度搅拌4小时后，将反应介质减压浓缩。所得残余物用二氯甲烷和甲醇洗涤，然后在40°C减压干燥过夜。得到0.558g红色固体。
MH+:364
N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺
在0°C和惰性气氛中，将0.1ml(1.2mmol)甲磺酰氯加至0.25g(0.4mmol)6-[(1-氨基咪唑并(1,5-a)吡啶-3-基)羰基]-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/5ml吡啶中。加入甲醇后，将反应介质减压浓缩。用二氯甲烷吸收所述残余物。有机相先后用1N盐酸水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用甲醇趁热重结晶，在硅胶玻璃料漏斗(silica gel frit)上纯化(用DMF进行洗脱)。得到0.057g橙色固体。
熔点:334°C
MH+:442
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):
0.88(t,J=7.37Hz,3H),1.55-1.65(m,2H),3.29(s,3H),3.87-3.90(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.92(d,J=9Hz,1H),8.52(d,J=8.46Hz,1H),9.15(d,J=2.18Hz,1H),9.71(d,J=7.1Hz,1H),10.2(s,1H),11.8(s,1H).
实施例9:(化合物编号82)
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙基酯盐酸盐
在惰性气氛下，将0.022g(0.61mmol)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和0.189g(1.37mmol)碳酸钾加至0.3g(0.55mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸/8ml DMF中。在环境温度搅拌18小时，然后在50°C搅拌8小时，将反应介质用水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱)来纯化。将0.61ml1N盐酸水溶液加至0.334g所得黄色固体/5ml甲醇中。将反应介质在环境温度搅拌1小时。加入乙醚，然后过滤反应介质。将所得析出物用乙醚冲洗，然后在50°C减压干燥过夜。得到0.298g黄色固体。
熔点:215°C
MH+:662
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
3.21-3.31(m,2H),3.31(s,3H),3.46-3.54(m,2H),3.6-3.7(m,2H),3.61(s,3H),3.70-3.80(m,2H),3.90-4(m,2H),4.65-4.75(m,2H),5.16(s,2H),7.11-7.16(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.42-7.45(m,2H),7.55-7.58(m,1H),7.67(d,J=9.28Hz,1H),7.73(t,J=7.69Hz,1H),8.07(d,J=7.69Hz,1H),8.29-8.34(m,2H),8.55(s,1H),8.82(d,J=9.01Hz,1H),9.27(d,J=1.85Hz,1H),9.83(d,J=7.16Hz,1H),10.9(s,1H).
实施例10:(化合物编号117)
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
将0.06ml(0.55mmol)N,N-二甲基乙二胺、0.134g(0.41mmol)TOTU和0.14ml(0.82mmol)二异丙基乙基胺加至0.15g(0.27mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸/5ml DMF中。将反应介质在80°C加热16小时。将反应介质用水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得黄色固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱)来纯化。向所得0.095g黄色固体中加入0.23ml1N盐酸的乙醚溶液。搅拌1小时后，加入乙醚。过滤出所得析出物，用水冲洗，然后在50°C减压干燥过夜。得到0.1g黄色固体。
熔点:247°C
MH+:619
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):
2.50(m,6H),2.84(s,2H),3.31(s,3H),3.61(s,1H),3.64-6.70(m,1H),5.16(s,2H),7.7.11-7.17(m,2H),7.37-7.46(m,3H),7.55-7.60(m,1H),7.67-7.71(m,2H),7.93(d,J=8.19Hz,1H),8.19(d,J=7.51Hz,1H),8.38-8.43(m,2H),8.87(d,J=8.88Hz,1H),8.92(t,J=5.12Hz,1H),9.27(d,J=2Hz,1H),9.81(s,1H),9.84(d,J=7.1Hz,1H).
实施例11:(化合物编号72)
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸的钠盐
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸丙酯
在惰性气氛下，将1.371g(4.21mmol)碳酸铯和0.715g(4.21mmol)碘丙烷加至0.75g(1.4mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸/30ml DMF中。将反应介质在环境温度和氮气气氛下搅拌3小时，然后减压浓缩。将所得残余物用100ml水洗涤，然后在40°C减压干燥过夜。将所得固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(75/1)混合物进行洗脱)来纯化。得到0.55g黄色固体。
MH+:619
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸的钠盐
将8.9ml(8.9mmol)1N氢氧化锂水溶液加至0.55g(0.889mmol)3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸丙酯/50ml THF中。使反应介质回流6小时，然后在5°C用17ml1N盐酸水溶液酸化，并且最后用100ml水稀释。过滤后，将所得残余物在40°C减压干燥过夜。
将0.408ml(0.408mmol)1N氢氧化钠水溶液加至所得0.24g(0.416mmol)黄色固体/20ml甲醇中。过滤后，将所得残余物在40°C减压干燥过夜。得到0.24g黄色固体。
MH+:577
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
0.97(t,J=7.5Hz,3H,1.71(tq,J1/J2=7.5Hz,2H),4.18(t,J=7.5Hz,2H),5.20(s,2H),7.17(ps t,J=9.3Hz,2H),7.37-7.41(m,1H),7.44-7.49(3m,3H),7.59(m,1H),7.78(ps d,J=8.5Hz,1H),7.91(2m,2H),8.28(ps d,J=9.8Hz,1H),8.45(m,1H),8.99-9.02(m,1H),9.23(m,1H),9.90(ps d,J=7.5Hz,1H).
实施例12:(化合物编号113)
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-{[(4-氟苄基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在惰性气氛下，将在40ml二噁烷中稀释的3g(10.4mmol)三光气加至5.57g(14.9mmol)2-氨基-5-[1-溴(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲酯/160ml二噁烷中。将反应介质回流1小时。在环境温度加入3.7g(0.030mol)4-氟苄基胺和6.22ml(0.045mol)三乙胺。将反应介质在环境温度搅拌4小时，然后用水水解。过滤出所得析出物，用水冲洗并在50°C减压干燥过夜。将所得固体用甲醇吸收，过滤，用甲醇冲洗并减压干燥过夜。
得到12g黄色固体(收率=95.5%).
MH+:525,527
熔点:203°C
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将22.33ml(22.33mmol)1N氢氧化钠水溶液加至7.8g(0.0149mol)5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-{[(4-氟苄基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯/100ml甲醇中。将反应介质回流2.5小时。用水水解后，过滤出所得析出物，用水冲洗并在50°C减压干燥过夜。
将所得固体吸收在0.1N盐酸水溶液中，过滤，用水冲洗并在50°C减压干燥过夜。得到5.4g黄色固体。
熔点:325°C
MH+:494,496
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度和惰性气氛中，将1.87g(5.7mmol)碳酸铯和0.39ml(6.2mmol)碘甲烷加至2.6g(5.17mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/50ml无水DMF中。将反应介质在环境温度搅拌18小时，然后过滤。将析出物用水冲洗，然后在50°C减压干燥过夜。得到2.54g黄色固体。
熔点:280°C
MH+:507,509
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在惰性氩气气氛中，将0.04g(0.32mmol)吡啶-3-硼酸、溶解在0.29ml水中的0.2g(0.81mmol)磷酸钾二水合物和6.2mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯加至0.15g(0.27mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-(4-氟苄基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/3ml DMF中。将反应介质在150°C微波加热20分钟。用滑石过滤后，减压浓缩反应介质。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物进行洗脱)来纯化。得到0.12g黄色固体。
熔点:207°C
MH+:506
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐
将0.35ml(0.35mmol)1N盐酸的乙醚溶液加至0.12g(0.23mmol)3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/3ml甲醇中。在环境温度搅拌1小时后，过滤反应介质。将所得析出物用乙醚冲洗并在50°C减压干燥过夜。得到0.12g黄色固体。
MH+:506
熔点:267°C
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):
3.60(s,3H),5.16(s,2H),7.14(t,J=8.34Hz,2H),7.36-7.47(m,3H),7.60(t,J=7.05Hz,1H),7.65(d,J=8.98Hz,1H),7.83(t,J=7.05Hz,1H),8.43(d,J=8.98Hz,1H),8.66-8.75(m,2H),8.83(d,J=8.98Hz,1H),9.30(m,2H),9.81(d,J=7.05Hz,1H).
实施例13:(化合物编号53)
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
2-氨基-5-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸
在环境温度，将60ml(60mmol)1N氢氧化钠水溶液加至3.74g(10mmol)2-氨基-5-[1-溴(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸甲酯/300ml甲醇和125ml水中。将反应介质回流6小时，然后加入140ml1N盐酸水溶液。减压浓缩甲醇后，过滤出所得析出物，用水洗涤，然后在40°C减压干燥18小时。得到3.53g黄色固体。
MH+:360,362
2-(乙酰基氨基)-5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]苯甲酸
将0.92g(2.56mmol)2-氨基-5-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸/30ml乙酸酐回流5.5小时。减压浓缩反应介质。将残余物吸收在水中，然后过滤并在40°C减压干燥过夜。得到1.1g黄色固体。
MH+:402,404
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-3-丙基喹唑啉-4(3H)-酮
在0°C和惰性气氛中，将1.32g(22.4mmol)正丙基胺加至0.9g(2.2mmol)of6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮/15ml冰醋酸中。将反应介质在160°C微波加热45分钟。减压浓缩反应介质。将所得残余物吸收在饱和碳酸水溶液中。过滤出所得析出物，然后在50°C减压干燥过夜。得到0.67g黄色固体。
MH+:425,427
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸甲酯
将0.35g(1.95mmol)3-甲氧基羰基苯基硼酸、溶解在3ml水中的0.689g(3.24mmol)磷酸钾和0.037g(0.032mmol)四(三苯基膦)钯加至0.69g(1.62mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-甲基-3-丙基喹唑啉-4(3H)-酮/15ml NMP中。将反应介质在150°C微波加热15分钟，然后减压浓缩。加入100ml水后，过滤出析出物，然后在50°C减压干燥过夜。将所得固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(50/1)混合物进行洗脱)来纯化。
MH+:481
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸
将7.65ml1N氢氧化钠水溶液加至0.735g(1.53mmol)3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸甲酯/30ml THF中。将反应介质回流2.5小时。用10ml1N盐酸水溶液酸化后，减压浓缩反应介质。将残余物吸收在20ml水中。过滤出所得析出物，在50°C减压干燥。得到0.52g黄色固体。
MH+:467
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.69-1.76(m,2H),2.71(s,3H),4.07-4.11(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.71-7.80(m,2H),8.01-8.05(m,1H),8.28-8.39(2m,2H),8.55-8.58(m,1H),8.79-8.82(m,1H),9.30-9.34(m,1H),9.88-9.22(m,1H),13.23(br s,1H).
实施例14:(化合物编号55)
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺
在环境温度和惰性气氛中，将0.107g(2mmol)氯化铵、0.328g(1mmol)TOTU和0.517g(4mmol)N,N-二异丙基乙基胺加至0.233g(0.5mol)3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸/30ml DMF中。将反应介质在环境温度搅拌5小时，然后减压浓缩。向残余物中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液。过滤出所得析出物，然后在50°C减压干燥过夜。得到0.230g黄色固体。
MH+:466
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
0.98(t,J=8Hz,3H),1.74(m,2H),2.71(s,3H),4.10(t,J=8.1Hz,2H),7.40-7.45(m,1H),7.54-7.64(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.96-8.00(m,1H),8.19-8.23(m,2H),8.42-8.48(m,2H),8.82-8.85(m,1H),9.39-9.41(m,1H),9.90-9.95(m,1H).
实施例15:(化合物编号3)
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)喹唑啉-4(3H)-酮
将0.36g(3.6mmol)乙酸甲脒加至0.2g(0.72mmol)2-氨基-5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸(描述在WO06/097625中)/7ml甲醇中。将反应介质在150°C微波加热25分钟。将反应介质用1N氢氧化钠水溶液水解。水相用二氯甲烷萃取。过滤异质有机相。通过硅胶色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物进行洗脱)纯化所得固体。得到54mg黄色固体。
MH+:291
熔点:289°C
1H-NMR(D6-DMSO,400MHz):
7.29-7.47(m,2H),7.80-7.82(m,1H),7.96(s,1H),8.04-8.07(m,1H),8.23(s,1H),8.67-8.70(m,1H),9.29(s,1H),9.52-9.53(m,1H),12.5(s,1H).
实施例16:(化合物编号177)
N,N,1,2-四甲基-4-氧代-6-{[1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
在环境温度和惰性气氛中，将溶解在10ml二噁烷中的1.30g(4.37mmol)三光气加至1.05g(2.91mmol)2-氨基-5-(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)苯甲酸中。将反应介质回流4小时，然后减压浓缩。向残余物中加入100ml水。过滤出所得析出物，在40°C减压干燥18小时。得到1.1g黄色固体。
MH+:386,388
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮
在环境温度和惰性气氛中，将808mg(5.7mmol)碘甲烷和164mg(3.42mmol)50%氢化钠加至1.1g(2.85mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮/20ml DMF中。搅拌3小时后，将反应介质倒入200ml冰冷的水中。过滤出析出物，用水冲洗，然后在40°C减压干燥18小时。得到1.13g黄色固体。
MH+:402,403.95
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-N,N,1,2-四甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
在环境温度，将1.25ml2N氢氧化钠水溶液加至333mg(2.5mmol)N,N-二甲基乙酰基乙酰胺/3ml DMF中。搅拌1小时后，加入溶解在25ml DMF中的400mg(1mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-1-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮。将反应介质在惰性气氛中在50°C加热6小时。减压浓缩反应介质。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇20/1混合物进行洗脱)来纯化。得到220mg黄色油状物。
MH+:467,469
N,N,1,2-四甲基-4-氧代-6-{[1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
在环境温度和惰性气氛中，将115mg(0.37mmol)吡啶-3-硼酸、溶解在1ml水中的331mg(1.56mmol)磷酸钾和18mg(15.6μmol)四(三苯基膦)钯加至365mg(0.78mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-N,N,1,2-四甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺/20ml N-甲基吡咯烷酮中。将反应介质在150°C微波加热25分钟，然后减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇9/1混合物进行洗脱)来纯化。得到0.290g黄色油状物。
MH+:466
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
2.44(s,3H),2.89(s,3H),3.03(s,3H),3.89(s,3H),7.39-7.43(m,1H),7.59-7.64(2m,2H),8.07(d,J=9.7Hz,1H),8.44-8.49(2m,2H),8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.86(dd,J=9.7Hz and2.2Hz,1H),9.32-9.34(m,1H),9.55(d,J=2.2Hz,1H),9.93(d,J=7.4Hz,1H).
实施例17:(化合物编号223)
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸的钠盐
5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-({[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯
在环境温度和惰性气氛中，将4.75g(16mmol)三光气加至4.99g(13.33mmol)2-氨基-5-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)苯甲酸甲酯/220ml二噁烷中。回流5小时后，在环境温度加入6.21g(40mmol)2-(4-氟苯氧基)-1-乙基胺和4.05g(40mmol)三乙胺。将反应介质回流3小时，然后减压浓缩。将残余物用水研磨。过滤后，将固体用甲醇冲洗，然后在40°C减压干燥过夜。得到6.67g黄色固体。
MH+:555
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将60.1ml(60.1mmol)1N氢氧化钠水溶液加至溶解在600ml甲醇中的6.67g(12mmol)5-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-2-({[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯中。回流2小时后，将反应介质用120ml1N盐酸水溶液酸化，然后用2000ml水稀释。过滤出所得析出物，并在40°C减压干燥过夜。得到5.83g黄色固体。
MH+:523.2,525.2
6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在惰性气氛中，将7.22g(22.16mmol)碳酸铯和5.65g(33.24mmol)碘丙烷加至5.6g(11.08mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/300ml DMF中。将反应介质在环境温度和氮气气氛下搅拌12小时，然后减压浓缩。将所得残余物用700ml水洗涤，然后在40°C减压干燥过夜。得到5.74g黄色固体。
MH+:565,567
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯
将2.178g(12.1mmol)3-甲氧基羰基苯基硼酸、溶解在30ml水中的4.279g(20.16mmol)磷酸钾和582.4g(0.504mmol)四(三苯基膦)钯加至5.7g(10.08mmol)6-[(1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮/180ml NMP中。将反应介质在120°C微波加热15分钟，然后减压浓缩。将所得固体通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇(100/1)混合物进行洗脱)来纯化。得到4.32g黄色固体。
MH+:621.3
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸的钠盐
将69.6ml(69.6mmol)1N氢氧化锂水溶液加至4.32g(6.96mmol)3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯/500ml THF中。将反应介质回流3小时然后在环境温度用150ml1N盐酸水溶液酸化，最后用700ml水稀释。过滤后，将所得残余物在40°C减压干燥过夜。
将5.88ml(5.88mmol)1N氢氧化钠水溶液加至4.11g(6mmol)所得黄色固体/100ml甲醇中。过滤后，将所得残余物在40°C减压干燥过夜。得到3.46g黄色固体。
MH+:607.3
Mp:190-205°C(分解)
1H-NMR(D6-DMSO,500MHz):
0.98(t,J=7.7Hz,3H),1.71(tq,J1=J2=7.7Hz,2H),4.17(t,J=7.7Hz,2H),4.24(t,J=6.6Hz,2H),4.39(t,J=6.6Hz,2H),6.97-7.00(2m,2H),7.10-7.16(2m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.94-7.98(2m,2H),8.26-8.30(m,1H),8.49-8.52(m,1H),8.97-9.02(m,1H),9.26-9.28(m,1H),9.89-9.93(m,1H).
下表说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。在该表中：
-Me和Et分别表示甲基和乙基；
-波浪线表示与所述分子的剩余部分连接的键；
-“Mp”表示化合物的熔点，以摄氏度表示；
-“M+H+”表示化合物的质量，通过LC-MS(液相色谱-质谱)获得。
表
Figure BDA00002889526100331
Figure BDA00002889526100332
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对本发明化合物进行药理学测定来确定它们的FGF-抑制作用。
实施例18:FGF-2-诱导的HUVEC细胞体外血管发生
为了证明本发明的FGF-R拮抗剂抑制FGF-诱导的血管发生的能力，用由FGF-2或b-FGF刺激的HUVEC型人上皮细胞进行体外血管发生实验。
为了进行该实验，将由基质胶(生长因子减少的基质胶,Becton Dickinson356230)和胶原(大鼠尾胶原I型,Becton Dickinson354236)组成的基质以160μl的量沉积在每个腔室载玻片(chamberslide)孔(Biocoat Cellware胶原,I型,8-孔培养载玻片:Becton Dickinson354630)中或以60μl/孔沉积在96-孔板(Biocoat胶原I Cellware,Becton Dickinson354407)中。通过以下方式制备所述基质：将1/3基质胶、最终浓度为1mg/ml的胶原、0.1N NaOH(所述胶原体积(μl)的0.026倍)和1×PBS混合，然后用水调整体积。将所述凝胶在37°C保持1小时以使它们聚合。接下来，将人静脉上皮细胞(HUVECs参考号:C-12200-Promocell)以15×103或6×103个细胞/孔接种在400或120μl(分别对于8-孔板或96-孔板)EBM介质(Clonetics C3121)+2%FBS+10μg/ml hEGF中。在5%CO2存在下将它们用1或3ng/ml FGF-2(R&D系统,133-FB-025；Invitrogen,PHG0026)在37°C刺激24小时。24小时后，用计算机辅助图像分析系统(Imagenia Biocom,Courtaboeuf,France)测量所形成的微管网络的长度并确定每个孔中假小管(pseudotubule)的总长度。计算每种条件下毛细管网络的平均总长度(μm)，对应于6次重复实验的平均值。
用FGF2刺激可诱导形成新的小管。只要FGF-R拮抗剂能够以小于或等于300nM的剂量部分抑制该血管发生，则认为所述拮抗剂在该试验中是有活性的。
筛选FGF-R拮抗剂的实施例
在该实验中，评价浓度为3和30nM的所述分子对由FGF-2诱导的HUVEC人细胞的血管发生的抑制作用。化合物编号71、72(实施例11)和68被声明具有活性，因为所述化合物在小于或等于300nM的剂量时表现出对假小管形成的抑制活性，所述抑制活性大于或等于20%。
表1:用FGF-2刺激的HUVEC细胞的体外血管发生和FGF-R拮抗剂的作用(抑制血管发生，其为相对于对照的百分比)
化合物编号 3nM 30nM
71 -1 41
72 36 24
68 37 52
实施例19:FGF-2-诱导的HUVEC细胞的体外增殖
为了证明本发明的FGF-R拮抗剂抑制FGF-诱导的细胞增殖的能力，用由FGF-2或b-FGF刺激的HUVEC型人上皮细胞进行体外增殖实验。
为了进行该实验，将HUVEC人静脉上皮细胞(promocell,C-12200)以96-孔板(Biocoat胶原I Cellware,Becton Dickinson354650)的每个孔5000个细胞的接种率接种在100μl RPMI1640剥离介质(Invitrogen,31872-025)中，所述剥离介质补充有0.5%或1%FCS、2mM谷氨酰胺、1×丙酮酸钠(Invitrogen,11360-039)和1×NEAA(Invitrogen,11140-035)，在5%CO2存在下在37°C保持过夜。第二天上午，将所述介质抽吸出来并用含有2x浓度的拮抗剂的50μl剥离介质替换，向其中加入浓度为0.2ng/ml(即，2x)的50μl FGF-2(R&D系统,133-FB-025；Invitrogen,PHG0026)。48或72小时后，加入100μl CellTiter-GLOTM荧光细胞活力测定液(Luminescent Cell Viability Assay)(Promega,G7571)，保持10分钟，目的是通过光度计测量细胞中存在的ATP的量，该量与每孔中对应于细胞增殖的细胞数目。
只要本发明的拮抗剂能够以小于或等于300nM的剂量抑制FGF-2-诱导的HUVEC细胞增殖，则认为所述拮抗剂是有活性的。
由FGF-2诱导的并被FGF-R拮抗剂抑制的HUVEC细胞增殖实施例
化合物编号49(实施例4)、71和72(实施例11)能够抑制FGF-2-诱导的细胞增殖，这是因为在存在所述化合物时，在小于或等于300nM的剂量时观察到增殖的减少大于或等于20%。
表2:由FGF-2刺激的HUVEC细胞的细胞增殖和FGF-R拮抗剂的作用(抑制增殖，其为相对于对照的百分比)
化合物编号 30nM 300nM
49 9 29
71 35 34
72 38 55
更普遍的是，本发明的所有化合物在300nM的剂量时，在由FGF-2诱导的HUVEC细胞体外血管发生或由FGF-2诱导的HUVEC细胞体外增殖中都是有活性的。
实施例20:小鼠炎症性血管发生模型
血管发生是慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎发展所需的。新血管的形成不仅使病理组织灌注，而且使负责建立所述疾病慢性特征的细胞因子转运。
由Colville-Nash等人在1995年描述的模型可研究能够在炎症背景下调节血管发生出现的药理学试剂。所述模型是在OF1雌性小鼠(Charles RiverLaboratories)上发展的，所述小鼠重约25g并且有12个组。将所述动物用腹膜内给药戊巴比妥钠(60mg/kg；Sanofi Nutrition Santéanimale))来麻醉。在所述小鼠的背部通过皮下注射3ml空气产生气囊(air pocket)。待它们苏醒后，通过强饲法使所述动物普遍接受治疗，并接受向所述囊中注射含有0.1%巴豆油(Sigma)的0.5ml弗氏佐剂(Sigma)。七天后，将所述小鼠再次麻醉并放在40°C的热板上。将1ml胭脂红(Aldrich Chemicals,5%于10%明胶中)注射到尾静脉中。然后将所述动物在4°C放置2-3小时。然后获取皮肤并在烘箱中在56°C干燥24小时。将干燥组织称重并在1.8ml消化溶液(2mM二硫苏糖醇,20mM Na2HPO4,1mM EDTA,12U/ml木瓜蛋白酶)中放置24小时。然后将所述染料溶解在0.2ml5M NaOH中。将所述皮肤在环境温度以2000rpm离心10分钟。用0.2μm醋酸纤维素膜过滤上清液。在分光光度计中在492nm对所述滤液进行读数(对照胭脂红校准范围)。研究两种参数:肉芽肿的干重和组织消化后染料的量。结果表达为平均值(±sem)。组之间的差异先后用ANOVA和邓奈特氏检验(Dunnett’s test)来检验，其中参照组为“溶剂对照”组。
评价1至50mg/kg的FGF-R拮抗剂，使用甲基纤维素/Tween(0.6%v/v)作为媒介物或使用能使活性成分溶解的其它媒介物。通过强饲法每日口服(每日一次或两次)给药所述分子。只要本发明的拮抗剂能够显著减少血管发生参数即减少所测试动物皮肤中的胭脂红染料的量，则认为本发明的拮抗剂是有活性的。
在小鼠中在炎症性血管发生模型中评价FGF-R拮抗剂的实施例。10mg/kg的化合物编号49(实施例4)和72(实施例11)在持续一周的每日处理后显著减少所测量的两个参数:对应于所述模型炎症部分的肉芽肿的重量(所述皮肤的干重)，和对应于血管发生的染料含量。
表3:在炎症性血管发生模型中，FGF-R拮抗剂对皮肤的干重或对胭脂红染料的含量的影响。
Figure BDA00002889526100641
实施例21:小鼠中的4T1正位乳癌(mammary carcinoma)模型
为了评价FGF-R拮抗剂在鼠科肿瘤模型中的作用，将4T1小鼠乳癌细胞注射到乳腺中。所述细胞侵润到肿瘤微环境中，之后所述细胞增殖直至形成肿瘤。
将所述4T1细胞在含有10%FCS和1%谷氨酰胺的RPMI1640介质中培养，所述介质补充有1mg/ml遗传霉素。在注射到所述小鼠中的第一天，将所述4T1细胞在PBS中的浓度调整至2×106个细胞/ml，从而注射1×105个细胞/50μl。
通过腹膜内注射5%Rompun(塞拉嗪(xylazine))、10%Imalgene(氯胺酮(ketamine))和85%NaCl的混合物(注射比例为10ml/kg)将小鼠(Balb/c,雌性,Charles River,约8+/-2周龄)麻醉。用羟乙磺酸己氧苯脒(hexomedine)给注射区域(右上方乳头(top-right nipple))消毒。在使细胞涡旋后，移取50μl装在注射器中并用26G针头注射到所述乳头中。注射日对应于D1。每组有15只小鼠(10只小鼠将用于ELISA测定，5只小鼠将用于组织学)。对在甲基纤维素/Tween(0.6%v/v)或可使活性成分溶解的任意其它媒介物中的1至50mg/kg的FGF-R拮抗剂进行评价。通过强饲法每日口服给药(每日一次或两次)所述分子，在D5至D21实施该方法，D21后提取样品。从D5开始，每两天(甚至在实验快结束时每天)用测径器(游标卡尺)尽可能快地测量肿瘤。该操作是按以下方式进行的:测量最长长度(L)和至中心的垂直线(l)，单位为mm。然后通过确定椭圆体体积的数学公式定义体积(mm3)，所述数学公式为:(l2×L)×0.52。在提取样品的那天(通常为D22)，在测量肿瘤体积后通过过量戊巴比妥钠将所述小鼠处死。然后将所述肿瘤清理干净、照相并称重。将肺也取出并在Boin染色后数出转移酶的数目。
只要本发明的拮抗剂使所述肿瘤的体积显著减小和/或使任意数目的肺转移酶显著减少，则认为所述抑制剂是有活性的。
小鼠中的4T1乳癌的实施例
在小鼠的4T1乳癌模型中对在炎症性血管发生模型中被认为有活性的化合物(1至50mg/kg)进行评价，所述化合物显示出使肿瘤体积减小高达49%和使肺转移酶的数目减少高达33%。
因此，本发明的式(I)化合物表现为凭借其FGF拮抗剂作用在体外和体内降低血管发生、肿瘤生长和转移。
大体上，在存在癌细胞生长刺激失调的情况下，FGF及它们的受体通过自分泌分泌物、旁分泌分泌物或近分泌分泌物发挥重要作用。此外，肿瘤血管发生对肿瘤生长以及转移现象都发挥主导作用，而FGF及它们的受体影响所述肿瘤血管发生。
血管发生是这样的过程，该过程中从预先存在的血管生成新的毛细血管或通过骨髓细胞动员和分化生成新的毛细血管。因此，在肿瘤新血管形成过程中，观察到上皮细胞的未受控增殖和来自骨髓的成血管细胞的动员。已在体外和体内证明，数种生长因子尤其是FGF-1或a-FGF和FGF-2或b-FGF刺激内皮增殖。在培养物中和在体内新血管形成中，这两种因子诱导由上皮细胞进行的增殖、迁移和蛋白酶生成。a-FGF和b-FGF通过两类受体与上皮细胞相互作用，该两类受体为位于细胞表面和细胞外基质中的高亲和力受体酪氨酸激酶(FGF-Rs)和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖型的低亲和力受体(HSPGs)。尽管广泛描述了上皮细胞上这两种因子的旁分泌作用，但这些FGF也可在所述细胞上通过自分泌过程进行干扰。因此，对于以抑制血管发生过程为目标的治疗，FGF和它们的受体代表了非常相关的靶标(Keshet E,Ben-SassonSA.,J.Clin.Invest,(1999),Vol.501,pp.104-1497；Presta M,Rusnati M,Dell’Era P,Tanghetti E,Urbinati C,Giuliani R et al,New York:PlenumPublishers,(2000),pp.7-34,Billottet C,Janji B,Thiery J.P.,Jouanneau J,Oncogene,(2002)Vol.21,pp.8128-8139)。
此外，系统研究旨在确定各种类型肿瘤细胞因FGF和它们的受体(FGF-Rs)引起的表达，该系统研究证明，在所研究的大多数人肿瘤系中，对这两种因子的细胞应答是功能性的。这些结果支持这样的假设，即FGF受体拮抗剂也可抑制肿瘤细胞增殖(Chandler LA,Sosnowski BA,Greenlees L,Aukerman SL,Baird A,Pierce GF.,Int.J.Cancer,(1999),Vol.58,pp.81-451)。
FGF在前列腺细胞的生长和维持中发挥重要作用。在动物模型和人类中都已证明，细胞对这些因子的应答受损在前列腺癌的进展中发挥重要的作用。具体地，在这些病理病症中，由肿瘤中存在的成纤维细胞、基质细胞、残余基底细胞和上皮细胞产生的a-FGF、b-FGF、FGF-6、FGF-8等和由肿瘤细胞进行的FGF受体和配体的表达据记载都有增加。因此，发生了旁分泌刺激前列腺癌细胞，并且该过程表现为该病理病症的主要因素。具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Giri D,Ropiquet F.,Clin.Cancer Res.,(1999),Vol.71,pp.5-1063；Doll JA,Reiher FK,Crawford SE,Pins MR,Campbell SC,Bouck NP.,Prostate,(2001),Vol.305,pp.49-293)(Sahadevan et al.,2007)(Kwabi-Addo et al.,2004)。
数个研究证明在人乳肿瘤系(特别是MCF7)和肿瘤活组织检查中都存在FGF和它们的受体即FGF-Rs。在该病理病症中，这些因子表现为出现非常具有进攻性表型的原因并且诱导强烈转移。因此具有FGF-R受体拮抗剂活性的化合物例如式I化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Vercoutter-Edouart A-S,Czeszak X,Crépin M,Lemoine J,Boilly B,Le BourhisX et al.,Exp.Cell Res.,(2001),Vol.262,pp.59-68)(Schwertfeger,2009)。
癌性黑素瘤是高频率诱导转移的肿瘤并且其对各种化学疗法性治疗具有非常强的抗性。所述血管发生过程在癌性黑素瘤的进展中发挥主要作用。此外，已证明，随着原发性肿瘤血管化作用的增加，出现转移的可能性也急剧增大。黑素瘤细胞产生并分泌各种血管发生因子包括a-FGF和b-FGF。此外，已证明，凭借可溶性FGF-R1受体抑制这两种因子的细胞作用阻断体外黑素瘤肿瘤细胞增殖和存活，并体内阻断肿瘤进展。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Rofstad EK,Halsor EF.,Cancer Res.,(2000)；Yayon A,Ma Y-S,Safran M,Klagsbrun M,Halaban R.,Oncogene,(1997),Vol.14,pp.2999-3009)。
在体外和体内，神经胶质瘤细胞产生a-FGF和b-FGF，并且在它们的表面具有各种FGF受体。这因此暗示，这两种因子在该类型肿瘤的进展中凭借自分泌和旁分泌作用发挥极其重要的作用。此外，就像大多数实体瘤一样，神经胶质瘤的进展和它们诱导转移的能力高度依赖于原发性肿瘤中的血管发生过程。还已证明，反义FGF-R1受体(FGF-R1receptor antisense)阻断人星型细胞瘤增殖。此外，萘磺酸酯衍生物被描述为在体外抑制a-FGF和b-FGF的细胞作用，和在体内抑制由这些生长因子诱导的血管发生。脑内注射这些化合物诱导细胞凋亡非常显著的增加和血管发生相当大程度的减少，表现为大鼠中神经胶质瘤相当大程度的消退。因此，具有a-FGF拮抗剂和/或b-FGF拮抗剂和/或FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物可在这些病理病症中代表治疗选择(Yamada SM,Yamaguchi F,Brown R,Berger MS,Morrison RS,Glia,(1999),Vol.76,pp.28-66；Auguste P,Gürsel DB,Lemière S,Reimers D,Cuevas P,Carceller F et al.,Cancer Res.,(2001),Vol.26,pp.61-1717)(Loilome et al.,2008)。
也就肝癌或肝细胞癌(HCC)描述了活跃的血管发生。在体内，HCC中的肿瘤进展需要供应相当多的氧和营养物。肝癌是典型血管发生性肿瘤，这是由于就动脉血管化观察到剧烈的改变，并且这导致获得侵袭(invasive)和转移可能性(Tanaka et al.,2006)。FGF积极参与HCC内肿瘤血管发生的发展中并且经常与炎症性过程相关。它们在慢性肝炎和肝硬化的背景下也过表达(Uematsu et al.,2005)，并且已将血清FGF水平与HCC的临床病例进展相关联。此外，FGF-R4受体以及FGF-R1也被描述为积极参与在HCC肿瘤发生中(Huang et al.,2006)(Nicholes et al.,2002)。因此，本发明的拮抗剂可为针对肝细胞癌和肝癌的治疗选择。
在NSCLC(非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer))型肺癌中，近来的研究证明，在NSCLC癌细胞系并且特别是在对抗-EGFR治疗例如吉非替尼(Gefitinib)耐药的那些细胞系中，b-FGF、FGF-9、FGF-R1和FGF-R2被有规律地共表达。这些表达与通过自分泌细胞信号传导来增殖的能力和NSCLC型(并且主要是对用吉非替尼治疗不敏感类型)肿瘤的不依赖支持物生长(anchorage-independent growth)有关(Marek et al.,2008)。此外，在通过化学疗法进行治疗的过程中，b-FGF已被暗示通过诱导抗-细胞凋亡蛋白BCL-2、BCL-X、XIAP或BIRC3的过表达在NSCLC细胞的存活中发挥重要作用(Pardo et al.,2002,2003和2006)。因此，FGF受体拮抗剂例如本发明的那些拮抗剂(单独或与EGF受体抑制剂或化学疗法结合)可代表针对NSCLC型肺癌的治疗选择。
在约10%胃癌中，观察到该FGF-R2基因扩增。该扩增与弥散型癌症差的致命预后有关。肿瘤细胞的增殖可能是不依赖配体的或依赖于由FGF-7引起的旁分泌激活(Turner et al.,2010)。因此，本发明的拮抗剂可为针对胃癌的治疗选择。
最近，促血管发生剂在白血病和淋巴瘤中的潜在作用已得到证明。事实上，一般而言，有报道称这些病理病症中的细胞克隆可被免疫系统天然摧毁或转变成促进它们存活并随后促进它们增殖的血管发生表型。表型中的这种变化是由血管发生因子特别是由巨噬细胞的过表达诱导的和/或由来自细胞外基质的这些因子的动员诱导的(Thomas DA,Giles FJ,Cortes J,Albitar M,Kantarjian HM.,Acta Haematol,(2001),Vol.207,pp.106-190)。在血管发生因子中，已在多种成淋巴细胞和造血肿瘤细胞系中检测到b-FGF。这些细胞系中的大多数也存在FGF受体，这暗示诱导这些细胞增殖的a-FGF和b-FGF可能的自分泌细胞作用。此外，有报道称通过旁分泌作用进行的骨髓血管发生与这些病理病症中的一些的进展有关。
更具体地，已证明，在CLL(慢性淋巴细胞性白血病)中，b-FGF诱导抗细胞凋亡蛋白(Bcl2)的表达增加，导致这些细胞的存活增加，并因此证明其相当大程度地参与在它们的癌变中。此外，在这些细胞中测量到的b-FGF水平与所述疾病的临床进展阶段和对在该病理病症中应用的化学疗法(氟达拉滨)的抗性非常相关。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物(单独或与氟达拉滨或在该病理病症中具有活性的其它产品结合)可代表治疗选择(Thomas DA,Giles FJ,Cortes J,Albitar M,Kantarjian HM.,ActaHaematol,(2001),Vol.207,pp.106-190；Gabrilove JL,Oncologist,(2001),Vol.6,pp.4-7)。
此外，近来的多个研究已证明FGF和FGF-Rs积极参与在肿瘤和/或上皮细胞对化学疗法治疗、放射疗法治疗或抗-VEGF治疗的抗性中。这些抗性利用多种细胞机制，例如在抗多柔比星的乳癌的情况下，所述抗性通过FGF-R4正向调节Bcl-xl蛋白，从而避免发生细胞凋亡(Roidl et al.,2009)，或在抗顺铂的膀胱癌的情况下，通过产生FGF-2来避免发生细胞凋亡(Miyakeet al.,1998)，或在急性髓细胞性白血病细胞对阿糖胞苷的抗性的情况下，所述机制为通过FGF2/FGF-R1对(couple)激活Pi3K/AKT途径(Karajannis et al.,2006)，对于对抗-雌激素治疗具有抗性的一些乳肿瘤，所述机制为通过FGF-1刺激RAS/MAP-K、PI3-K和mTOR途径(Manuvakhova et al.,2006)。在胰腺癌(Casanovas et al.,2005)或成胶质细胞瘤(Batchelor et al.,2007)的情况下或在放射疗法抗性现象中(Gu et al.,2004；Moyal et al.,2009)，所述FGF/FGF-Rs对也参与在对抗-VEGF治疗产生的抗性中。因此，本发明化合物可与现有的疗法结合，目的是限制出现抗性现象。
此外，作为恶性肿瘤标志之一的肿瘤细胞侵袭包括肿瘤细胞从最初的赘生物位点易位到周围宿主组织，使所述肿瘤渗入到血管内皮组织，目的是进行血液循环并远离原发性肿瘤形成转移位点。近来，越来越多的文章暗示肿瘤周围组织结构的变化表现为上皮-间充质细胞转变(EMT)过程的主要原因。EMT是一种细胞过程，上皮细胞通过EMT调节它们的表型，并通过细胞间粘附的瓦解和细胞运动性的增加获得间充质细胞性质，因此，EMT通过赋予癌侵袭性和转移性表型而在肿瘤进展中发挥至关重要的作用。生长因子例如FGF凭借它们对细胞迁移和侵袭的刺激活性(而且就FGF受体而言，凭借它们与钙粘蛋白的相互作用的能力)参与在该细胞过程中，从而促进肿瘤细胞迁移(Cowin et al.,2005)。本申请描述的FGF-R拮抗剂可用于在大多数癌症中阻止这些转移期。
在CML(慢性骨髓单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukaemia))中，在骨髓血管发生过程和“髓外疾病(extramedullar disease)”之间存在关联。多种研究证明抑制血管发生(特别是通过具有FGF受体拮抗剂活性的化合物)可在该病理病症中代表治疗选择。
血管平滑肌细胞的增殖和迁移促使动脉内膜肥大并因此在动脉粥样硬化和在血管成形术后和动脉内膜切除术(endoarterectomy)后的再狭窄中发挥主导作用。
体内研究证明，颈动脉“泡沫化损伤”伤害后，局部产生a-FGF和b-FGF。在该相同模型中，抗-FGF2中和抗体抑制血管平滑肌细胞增殖并因此减少内膜肥大。
由与分子例如肥皂草毒蛋白(saporin)相连的FGF2构成的嵌合蛋白在体外抑制血管平滑肌细胞增殖和在体内抑制内膜肥大(Epstein CE,Siegall CB,Biro S,Fu YM,FitzGerald D.,Circulation,(1991),Vol.87,pp.84-778；Waltenberger J.,Circulation,(1997),pp.96-4083)。
因此，FGF受体拮抗剂例如本发明化合物在治疗与血管平滑肌细胞增殖相关的病理病症(例如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄或血管内置管(支架)移植后再狭窄或主动脉冠状动脉分流术过程中的再狭窄)的治疗中代表治疗选择，其中本发明化合物单独或与作为牵涉在这些病理病症中的其它生长因子例如PDGF的拮抗剂的化合物结合。
压力或体积超载诱发心室壁应激，作为对该应激的应答出现心脏肥大。该超载可能是多种生理病理状态例如高血压、AC(主动脉缩窄)、心肌梗塞和各种血管障碍的后果。该病理病症的后果是形态、分子和功能变化，例如心肌细胞肥大、基质蛋白累积和胎基因再表达。b-FGF牵涉在该病理病症中。具体地，将b-FGF加至新生大鼠心肌细胞培养物中改变了对应于可收缩蛋白的基因的分布，导致胎型基因分布。在互补方式中，成年大鼠肌细胞在b-FGF的作用下显示肥大应答，该应答被抗-b-FGF中和抗体阻断。在b-FGF-敲除的转基因小鼠中体内进行的实验表明在该病理病症中，b-FGF是刺激心肌细胞肥大的主要因素(Schultz JeJ,Witt SA,Nieman ML,Reiser PJ,Engle SJ,Zhou M et al.,J.Clin.Invest.,(1999),Vol.19,pp.104-709)。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如本发明化合物在心力衰竭和与心脏组织退化有关的任意病理病症的治疗中代表治疗选择。该治疗可单独进行或与常见治疗(β-阻断剂、利尿药、血管紧张素拮抗剂(angiotensic antagonist)、抗心律失常药(antiarrythmics)、抗钙药(anti-calcium agent)、抗血栓药等)结合。
由糖尿病引起的血管障碍的特征在于血管反应性和血流受损、通透性过高、增殖应答加剧和基质蛋白沉积物增加。更具体地，a-FGF和b-FGF存在于患有糖尿病性视网膜病的患者的视网膜前膜(preretinol membrane)中、存在于深层毛细管的膜中和存在于患有增殖性视网膜病的患者的玻璃体液中。在糖尿病相关的血管障碍中发展出与a-FGF和b-FGF都能结合的可溶FGF受体(Tilton RG,Dixon RAF,Brock TA.,Exp.Opin.Invest.Drugs,(1997),Vol.84,pp.6-1671)。因此，具有FGF受体拮抗剂活性的化合物例如式I化合物代表治疗选择，所述化合物单独或与牵涉在这些病理病症中的其它生长因子例如VEGF的拮抗剂结合。
纤维化是组织损伤后瘢痕组织的异常形成，并且导致患病器官的慢性和进行性损伤，所述慢性和进行性损伤可导致所述患病器官的严重机能障碍。这可在所有组织中发生并且主要发生在暴露于化学品或生物学攻击(biological attack)的器官例如肺、皮肤、肾脏、消化道、肝脏等中。FGF通过以下方式参与在该细胞过程中，所述方式为：促进由成纤维细胞进行的细胞外基质的产生和积累、促进所述成纤维细胞增殖并侵润到多种器官例如肾脏或肺中(Khalil et al.,2005)(Strutz et al.,2003)。这些FGF活性的拮抗剂例如本发明分子可单独或结合用于治疗纤维化。
类风湿性关节炎(RA)是一种病因学未知的慢性疾病。尽管其侵袭多种器官，但RA的最严重形式是导致破坏(destruction)的关节进行性滑液炎症。血管发生表现为相当程度地影响该病理病症的进展。因此，已在患有RA的患者的滑液组织和关节液中检测到a-FGF和b-FGF，这表明该生长因子参与在该病理病症的发病和/或进展中。在大鼠AIA模型(佐剂诱发的关节炎)中，已证明，b-FGF的过表达增加了所述疾病的严重程度，而抗-b-FGF中和抗体阻断RA的进展(Malemud,2007)(Yamashita A,Yonemitsu Y,Okano S,NakagawaK,Nakashima Y,Irisa T et al.,J.Immunol.,(2002),Vol.57,pp.168-450；ManabeN,Oda H,Nakamura K,Kuga Y,Uchida S,Kawaguchi H,Rheumatol,(1999),Vol.20,pp.38-714)。因此，本发明化合物在该病理病症中代表治疗选择。
近来的科学论文证明b-FGF参与在神经性疼痛中。具体地，在脊髓损伤后的星形胶质细胞中观察到星形胶质(astroglial)b-FGF产生的增加(Madiaiet al.,2003)。该b-FGF促进了由于接触产生的神经性疼痛或异常性疼痛。用抗-FGF2中和抗体治疗降低该机械性异常性疼痛(Madiai et al.,2005)。本发明的拮抗剂通过抑制FGF-2对这些受体的作用而成为用于疼痛的治疗选择。
还已描述的是，在患有骨关节炎的患者的滑膜液中，具有促血管发生活性的生长因子例如FGF-1和FGF-2的水平极大地增加。在该类型病理病症中，诱发新血管形成的促和抗-血管发生因子之间的平衡据记载具有相当程度的改变，并且非血管化结构例如关节软骨或椎间盘的血管化作用因此具有相当程度的改变。因此，血管发生在骨形成(骨赘)中代表一种重要因素，因此促进了所述疾病的进展。此外，新血管的神经支配(inervation)也促进了与该病理病症有关的慢性疼痛(Walsh DA.,Curr Opin Rheumatol.2004Sep；16(5):609-15)。因此，本发明化合物在该病理病症中代表了治疗选择。
IBD(炎性肠病(inflammatory bowel disease))包括两种形式的肠慢性炎症性疾病:UC(溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克罗恩氏病(Crohn'sdisease)(CD)。IBD的特征在于免疫机能障碍，表现为不适当产生诱发建立局部微血管系统的炎症性细胞因子。该炎症起源的血管发生导致由血管收缩诱发的肠局部缺血。已在患有这些病理病症的患者中测量到b-FGF的高循环和高局部水平(Kanazawa S,Tsunoda T,Onuma E,Majima T,Kagiyama M,Kkuchi K.,American Journal of Gastroenterology,(2001),Vol.28,pp96-822；Thorn M,Raab Y,Larsson A,Gerdin B,Hallgren R.,Scandinavian Journal ofGastroenterology,(2000),Vol.12,pp.35-408)。在炎症性血管发生模型中表现出高抗-血管发生活性的本发明化合物在这些病理病症中代表治疗选择。
具有重要炎症组分且描述FGF和FGF-Rs强烈牵涉其中的另一种疾病是良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)(BPH)。BPH是一种与衰老相关的疾病，其特征在于腺组织增生和尿道周围间质的增生直至所述尿道受阻。在细胞水平，该病理病症牵涉基细胞的增生、间质质量增加、基质沉积扩大或组织弹性降低(Untergasser et al.,2005)。FGF(并且特别是FGF-7或KGF，也包括FGF-2或FGF-17)通过刺激前列腺间质和上皮细胞的增殖参与在该疾病的发展中(Wang2008,Boget2001,Giri2001)。此外，FGF与TGF-β结合通过改变上皮细胞/基质细胞相互作用促进转分化步骤(Untergasser2005)。最后，一些受体例如FGF-R1在BPH中过表达，促进诱发所述病理病症和增强FGF-2的旁分泌作用(Boget2001)。因此，这些FGF作用的拮抗剂是良性前列腺增生的治疗选择。
牛皮癣(psoriasis)是由表皮角质形成细胞过度增殖造成的慢性皮肤病，而透明细胞棘皮瘤(clear cell acanthoma)(CCA)是也牵涉角质形成细胞异常增殖的表皮的良性赘生物。尽管潜在原因不同，但这两种皮肤病具有类似的组织学特征:表皮增厚、淋巴细胞和中性粒细胞的炎症性侵润、乳头状毛细血管的扩张和扭曲。在这两种情况下，KGF或FGF-7在所述病理病症中都发挥主导作用(Kovacs et al.,2006)(Finch et al.,1997)。用本发明的拮抗剂可减慢所述皮肤病的发展。
FGF-R1、-R2和-R3受体牵涉在生物时序(chronogenesis)和骨发生过程中。已将一直被激活的导致FGF-Rs表达的突变与大多数表现为骨畸形的人类遗传疾病关联起来，所述遗传疾病为例如普法伊弗综合征(Pfeiffersyndrome)、克鲁宗综合征(Crouzon syndrome)、阿佩尔综合征(Apertsyndrome)、杰克逊-韦斯综合征(Jackson-Weiss syndrome)和Bear-Stevenson环状皮综合征(Bear-Stevenson cutis gyrate syndrome)。这些突变中的一些更具体地是影响FGF-R3受体，尤其导致软骨发育不全(achondroplasias)(ACH)、软骨增殖过多(hyperchondroplasias)(HCH)和TD(致死性骨发育不全(thanatophoric dysplasia))；ACH是侏儒症最常见的形式。从生物化学观点来看，这些受体的持续激活是通过不存在配体情况下所述受体的二聚作用发生的(Chen L.,Adar R.,Yang X.Monsonego E.O.,LI C.,Hauschka P.V,Yagon A.and Deng C.X.,(1999),The Journ.Of Clin.Invest.,Vol.104,n°11,pp.1517-1525)。因此，表现出FGF拮抗剂或FGF受体拮抗剂活性并且抑制FGF-R-依赖性细胞内信号传导的本发明化合物在这些病理病症中代表治疗选择。
还已知的是，脂肪组织是稀有组织之一，所述稀有组织可在成人中发育或退行。该组织是高度血管化的并且非常稠密的网状构造围绕着每个脂肪细胞。这些观察结果已导致在成人中对抗-血管发生剂对脂肪组织发育的作用进行测试。因此，在ob/ob小鼠的药理学模型中，表现为在小鼠中抑制血管发生表现出显著的体重减轻(Rupnick MA et al,(2002),PNAS,Vol.99,n°16,pp.10730-10735)。此外，在人类中，FGF表现为脂肪形成的重要调节物(Hutleyet al.,2004)。因此，具有有效抗-血管发生活性的FGF受体拮抗剂化合物可在肥胖相关的病理病症中代表治疗选择。
凭借它们的低毒性和它们的药理学和生物学性质，本发明化合物用于治疗和预防具有高度血管化的任意癌症，例如肺癌、乳癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌或肾癌，或者本发明化合物用于治疗和预防诱发转移的任意癌症，例如结肠癌、乳癌、肝癌或胃癌，或黑素瘤，或者本发明化合物用于治疗和预防对a-FGF或b-FGF敏感(以自分泌方式或在神经胶质瘤型、淋巴瘤和白血病的病理病症中或最后在任意抗治疗现象中)的任意癌症。这些化合物代表治疗选择，所述化合物单独或与化学疗法、放射疗法或任意其它适当的治疗结合。本发明化合物也用于治疗和预防心血管疾病例如动脉粥样硬化或血管成形术后再狭窄、用于治疗和预防与移植血管内支架和/或主动脉冠状动脉分流术或移植其它血管移植物后出现的并发症有关的疾病和用于治疗和预防心脏肥大或糖尿病性血管并发症例如糖尿病性视网膜病。本发明化合物也可用于治疗和预防慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎、IBD或良性前列腺增生。最后，本发明化合物可用于治疗和预防软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(hypochondroplasias)(HCH)和TD(致死性骨发育不全)，并且也可用于治疗肥胖症。
本发明化合物也用于治疗和预防黄斑变性(macular degeneration)，特别是年龄相关的黄斑变性(age-related macular degeneration)(或ARMD)。成人失明的主要特征是新血管形成和随后的出血，这造成相当多的眼部功能障碍并且表现为早期失明。近来，对牵涉在眼新血管形成现象中的机理进行了研究，该研究可证明促血管发生因子牵涉在这些病理病症中。通过使用激光-诱导的脉络膜新血管发生模型，可证实本发明化合物也可调节脉络膜的新血管形成。
此外，本发明的产物可用于治疗和预防尤其是由于抗癌化学疗法导致的血小板减少症。事实上已证明，本发明的产物可在化学疗法过程中提高循环血小板水平。
最后，在抗击肝纤维化、肾纤维化或肺纤维化的进展中，本发明的产物用于治疗和预防皮肤病，例如牛皮癣或透明细胞棘皮瘤，并且本发明化合物也可用在治疗神经性疼痛中。
根据本发明另一个方面，本发明的主题为药物，其包含式(I)化合物或其与药用酸或碱形成的加成盐或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的式(I)化合物作为活性成分。这些药物组合物含有有效剂量的本发明至少一种化合物或所述化合物的药用盐或水合物或溶剂化物，也含有至少一种药用赋形剂。所述赋形剂根据所期望的药物形式和给药方法而选自本领域技术人员已知的那些常见赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、病灶(local)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明组合物中，可将上述活性成分式(I)或其任选的盐、溶剂化物或水合物以单位给药形式(其为与常规药用赋形剂的混合物)给药于动物和人类，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
所述适当的单位给药形式包括用于口服给药的形式例如片剂、软或硬明胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂；舌下、口腔、气管内、眼内或鼻内给药形式；用于通过吸入、局部、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式给药的形式；直肠给药形式和植入物。对于局部应用，本发明化合物可按乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂形式使用。
优选将本发明组合物口服给药。
举例而言，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分:
本发明化合物50.0mg
甘露醇223.75mg
交联羧甲基纤维素钠6.0mg
玉米淀粉15.0mg
羟丙基甲基纤维素2.25mg
硬脂酸镁3.0mg
本发明也涉及如上定义的药物组合物，其为药物。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用在治疗和预防需要调节FGF的疾病中。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗和预防：癌症特别是具有高度血管化的癌症，所述癌症为例如肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和食管癌；诱发转移的癌症，例如结肠癌、肝癌和胃癌、黑素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和白血病。
可将本发明的式(I)化合物单独给药或与一种或多种具有抗-血管发生活性的化合物结合给药或与一种或多种细胞毒性化合物(化学疗法)结合给药或与放射治疗结合给药。因此，本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物与一种或多种抗癌活性成分和/或与放射疗法的组合的用途。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防心血管疾病例如动脉粥样硬化或血管成形术后再狭窄、用于治疗和预防与血管内支架移植后和/或主动脉冠状动脉分流术后或其它血管移植物移植后出现的并发症有关的疾病和用于治疗和预防心脏肥大或糖尿病性血管并发症例如糖尿病性视网膜病。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎或IBD。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防骨关节炎、软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD(致死性骨发育不全)。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防肥胖症。
本发明的主题还为如上定义的式(I)化合物的用途，其用于治疗或预防黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性(ARMD)。
用于口服给药的本发明组合物含有0.01-700mg的推荐剂量。存在较高或较低剂量为适当剂量的特定情况；这样的剂量不背离本发明的上下文。根据通常的实践，适于每位患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的年龄、体重和应答来确定，并且也根据所述疾病的进展程度来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理病症的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物。

Claims (18)

1.式化合物(I):
其中：
-R1表示
.氢原子或卤素原子，
.任选取代有-COOR5的烷基，
.任选取代有-COOR5的烯基，
.-COOR5或-CONR5R6基团，
.-NR5COR6或-NR5-SO2R6基团，
或者
.芳基特别是苯基；或为杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团:卤素原子、烷基、环烷基、-COOR5、-CF3、-OCF3、-CN、-C(NH2)NOH、-OR5、-O-Alk-COOR5、-O-Alk-NR5R6、-O-Alk-NR7R8、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R7、-CONR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-NR7R8、-Alk-NR5R6、-NR5R6、-NC(O)N(CH3)2、-CO-Alk、-CO(OAlk)nOH、COO-Alk-NR5R6、COO-Alk-NR7R8和5-元杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个选自以下的基团：卤素原子、烷基、-CF3、-CN、-COOR5、-Alk-OR5、-Alk-COOR5、-CONR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-NR5R6和-Alk-NR5R6基团，或取代有羟基或氧原子，
-n为范围为1-3的整数，
-R2和R3与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于下面式(A)、(B)或(C)的6-元含氮杂环：
Figure FDA00002889526000021
其中波浪线表示R2和R3所连接的苯核，并且:
.Ra表示氢原子、烷基、卤代烷基、-Alk-CF3、-Alk-COOR5、-Alk’-COOR5、-Alk-CONR5R6、-Alk’-CONR5R6、-Alk-CONR7R8、-Alk-NR5R6、-AlkCONR5-OR6、-Alk-NR7R8、-Alk-环烷基、-Alk-O-R5、-Alk-S-R5、-Alk-CN、-OR5、-OAlkCOOR5、-NR5R6、-NR5-COOR6、-Alk-芳基、-Alk-O-芳基、-Alk-O-杂芳基、-Alk-杂芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-R5或-S-R5基团，
.Ra’表示氢原子、直链，支链，环状或部分环状烷基、-Alk-OR5、-Alk-NR5R6或-Alk-NR7R8基团，Ra'任选取代有一个或多个卤素原子，
.Rb表示氢原子、烷基或-Alk-COOR5基团，
.Rb’表示氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、苯基或-Alk-COOR5基团，
.Rc表示氢原子、烷基、-CN、-COOR5、-CO-NR5R6、-CONR7R8、-CO-NR5-Alk-NR5R6、-CONR5-Alk-OR5、-CONR5SO2R5、-Alk-芳基或-Alk-杂芳基基团，其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子和/或烷基、环烷基、-CF3、-OCF3、-O-烷基或-S-烷基,
.Rc’表示氢原子或烷基，
.Rc’’表示氢原子、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、-Alk-NR5R6、-Alk-NR7R8、-Alk-OR或-Alk-SR5基团，
-R4位于咪唑并吡啶核6、7或8位，其表示：
.氢原子，
.-COOR5基团，
.-CO-NR5-Alk-NR5R6基团，
.-CO-NR5-Alk-NR7R8基团，或者
.-CO-NR5-Alk-OR6基团，
-R5和R6可以相同或不同并且表示氢原子、卤代烷基、烷基、环烷基或Ms基团，
-R7和R8可以相同或不同并且表示氢原子、烷基或苯基，或者R7和R8一起形成任选含有杂原子的3-至8-元饱和环，
-Alk表示直链或直链亚烷基链，和
-Alk’表示直链、支链、环状或部分环状亚烷基链，
所述化合物任选为其药用盐形式。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示:
.氢原子或卤素原子,
.烷基，其为未取代的或或取代有-COOR5，
.烯基，其为未取代的或或取代有-COOR5，
.-COOR5基团，
.-CONR5R6基团，
.-NR5-SO2R6基团，或者
.苯基，其任选取代有一个或两个选自以下的基团:
·卤素原子；
·烷基，其任选取代有-COOR5；
·-CN、-C(NH2)NOH、-COOR5、-CONR5R6、-CO-NR5-OR6、-CO-NR5-SO2R6、-COAlk、-CO(OAlk)nOH、-OR5、-OCF3、-O-Alk-COOR5、-Alk-OR5、-NR5R6或-NC(O)N(CH3)2基团，
·5-元杂芳基，其任选取代有烷基和/或羟基或氧原子，
其中R5和R6可以相同或不同并且表示氢原子或任选取代有-NR7R8基团的烷基，
R7表示氢原子、含有1或2个碳原子的烷基，或苯基，n为范围为1-3的整数，或者
.杂芳基，其为任选稠合的和/或任选取代有一个或两个选自以下的基团：烷基、OR5、-COOR5、-NR5R6、环烷基和氧原子，其中R5和R6可以相同或不同并且表示氢原子或含有1或2个碳原子的烷基，
所述化合物任选为其药用盐形式。
3.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于权利要求1所定义的式(A)和(B)的6-元含氮杂环，所述化合物任选为其药用盐形式。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们所连接的苯核的碳原子一起形成对应于权利要求1所定义的式(A)的6-元含氮杂环，所述化合物任选为其药用盐形式。
5.前述任一项权利要求的化合物，其中式(A)或(B)为如下化合物，其中：
.Ra表示氢原子或烷基，其任选取代有一个或多个卤素；-AlkCONR5R6；卤代烷基；-CH2-COOR5；-Alk-杂芳基、-Alk-O-苯基或-Alk-苯基，其中所述苯基任选取代有一个或两个烷基和/或OR5和/或卤素原子；-Alk-环烷基,
.Ra’表示氢原子；直链、支链、环状或部分环状烷基；-CH2-OR5；或-Alk-NR5R6基团，
.Rb表示氢原子或烷基，
.Rb’表示氢原子、烷基、苯基或-CH2-COOR5基团，
其中所述烷基含有1-6个碳原子，R5如权利要求1中所定义，
所述化合物任选为其药用盐形式。
6.前述任一项权利要求的化合物，其中R4表示氢原子、-COOH、-CO-NH-Alk-NR7R8、-CO-NH-Alk-OH基团或优选含有1-3个碳原子的未取代的烷基，其中Alk、R7和R8如权利要求1中所定义。
7.前述任一项权利要求的化合物，所述化合物选自以下化合物：
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
3-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-{3[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
6-({1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
6-({1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
N-{3-[(2,4-二氧代-3-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}甲磺酰胺,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸2-(吗啉-4-基)-乙基酯,
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酰胺,
3-(3-{[3-(4-氟苄基)-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)苯甲酸,
3-(4-氟苄基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮,
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酸,
3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基}苯甲酰胺,
6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基羰基)喹唑啉-4(3H)-酮,
N,N,1,2-四甲基-4-氧代-6-{[1-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]羰基}-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺,
3-[3-({3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸,
所述化合物任选为其药用盐形式。
8.制备权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的方法，其中R2和R3一起形成权利要求1所定义的含氮杂环，其中R1和Ra’表示氢原子，特征在于：
-使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(VI)化合物，
式(IV)化合物为:
Figure FDA00002889526000051
其中R4如权利要求1所定义，
式(V)化合物为:
Figure FDA00002889526000052
式(VI)化合物：
Figure FDA00002889526000061
-使所述式(VI)化合物经历碱性水解反应得到式(VII)化合物：
Figure FDA00002889526000062
-使式(VII)化合物进行酯化反应从而得到式(VIII)化合物，
Figure FDA00002889526000063
-使所述式(VIII)化合物经历三光气的作用从而形成对应于化合物(VIII)的异氰酸酯，然后使该异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合得到式(IX)的脲，其中Ra如权利要求1所定义，
Figure FDA00002889526000064
-使式(IX)的脲在碱性介质中经历环化反应。
9.制备权利要求1-7中任一项的式(I)衍生物的方法，其中R2和R3一起形成权利要求1所定义的式(A)的含氮杂环，R1如权利要求1所定义，条件是R1不表示氢原子，和R4如权利要求1所定义，特征在于：
-使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(VI)化合物，
式(IV)化合物为:
其中R4如权利要求1所定义，
式(V)化合物为:
Figure FDA00002889526000071
式(VI)化合物为:
Figure FDA00002889526000072
-使所述式(VI)化合物经历碱性水解反应，得到式(VII)化合物：
Figure FDA00002889526000073
-使式(VII)化合物进行酯化反应，从而得到式(VIII)化合物
-使所述式(VIII)化合物经历溴化反应得到式(X)化合物：
-使式(X)的衍生物经历三光气的作用形成对应于式(X)化合物的异氰酸酯，所述异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合得到式(XI)的脲，其中Ra如权利要求1中所定义，
Figure FDA00002889526000081
-使式(XI)化合物在碱性介质中经历环化反应得到式(XII)化合物，
Figure FDA00002889526000082
-使所述式(XII)化合物在碱和卤化衍生物Ra’X存在下经历烷基化反应，得到式(XIII)化合物，其中Ra’如权利要求1中所定义，
-使所述式(XIII)化合物在钯催化剂、配体和碱存在下经历:
.与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
.或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应，
.或者，与氰化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，R5和R6在权利要求1中定义。
10.制备权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的方法，其中R2和R3一起形成权利要求1中所定义的式(A)的含氮杂环，并且其中R1和R4表示权利要求1中所定义的基团，条件是R1不是氢原子，特征在于：
-使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(VI)化合物，
式(IV)化合物为：
其中R4如权利要求1中所定义，
式(V)化合物为：
Figure FDA00002889526000091
式(VI)化合物：
-使所述式(VI)化合物经历碱性水解反应得到式(VII)化合物：
-使式(VII)化合物进行酯化反应，从而得到式(VIII)化合物：
Figure FDA00002889526000094
-使所述式(VIII)化合物经历溴化反应得到式(X)化合物：
Figure FDA00002889526000095
-使式(X)化合物在钯催化剂、配体和碱存在下经历:
.与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
.或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应，
.或者，与氯化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，R5和R6在权利要求1中定义。
得到式(XIV)化合物：
Figure FDA00002889526000101
-使式(XIV)的衍生物经历三光气的作用，从而形成相应的异氰酸酯，使所得异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合，得到式(XV)的脲，Ra如权利要求1中所定义，
Figure FDA00002889526000102
-使式(XV)衍生物在碱性介质中经历环化反应得到式(XVI)化合物：
Figure FDA00002889526000103
-使式(XVI)化合物在碱和卤化衍生物Ra’X存在下经历烷基化反应，Ra’如权利要求1中所定义，和X为卤素。
11.制备权利要求1-7的式(I)化合物的方法，其中R2和R3一起形成式(A)的含氮杂环，并且其中R1表示如权利要求1中所定义的基团，条件是R1不表示氢原子，R4如权利要求1中所定义，特征在于：
-使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(VI)化合物，
式(IV)化合物为：
Figure FDA00002889526000104
其中R4如权利要求1中所定义，
式(V)化合物为：
Figure FDA00002889526000111
式(VI)化合物为：
Figure FDA00002889526000112
-使式(VI)化合物经历碱性水解反应得到式(VII)化合物：
Figure FDA00002889526000113
-使式(VII)化合物进行酯化反应，从而得到式(VIII)化合物，
Figure FDA00002889526000114
-使所述式(VIII)化合物经历溴化反应得到式(X)化合物：
Figure FDA00002889526000115
-使式(X)的衍生物经历三光气的作用形成对应于式(X)化合物的异氰酸酯，使所述异氰酸酯与式RaNH2的胺缩合的式(XI)的脲，其中Ra如权利要求1中所定义，
Figure FDA00002889526000116
-使所述式(XI)化合物在碱介质中经历环化反应得到式(XII)化合物，
-使式(XII)化合物在钯催化剂、配体和碱存在下经历：
-与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
-或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行磺酰化反应，
-或者，与氰化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，R5和R6在权利要求1中定义，
从而得到式(XVI)化合物，其中R1如权利要求1中所定义，条件是R1不表示氢原子，
Figure FDA00002889526000122
-使式(XVI)化合物在碱和卤化衍生物Ra’X的存在下经历烷基化反应，Ra’如权利要求1中所定义和X为卤素。
12.制备权利要求1-7的式(I)化合物的方法，其中R2和R3一起形成权利要求1中所定义的式(B)的含氮杂环，R4如权利要求1中所定义和R1表示氢原子，特征在于：
-使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(VI)化合物，
式(IV)化合物为:
Figure FDA00002889526000123
其中R4如权利要求1中所定义,
式(V)化合物为：
Figure FDA00002889526000131
式(VI)化合物为：
Figure FDA00002889526000132
-使式(VI)化合物经历碱性水解反应得到式(VII)化合物：
Figure FDA00002889526000133
-使式(VII)化合物进行酯化反应，从而得到式(VIII)化合物，
Figure FDA00002889526000134
-使化合物(VIII)经历皂化反应得到化合物(XXIV):
Figure FDA00002889526000135
-然后使化合物(XXIV)经历与烷基或芳基酸酐(Rb'CO)2O的缩合反应得到式(XVII)化合物，
Figure FDA00002889526000136
-使式(XVII)化合物经历与胺RbNH2的缩合反应，Rb和Rb'如权利要求1中所定义。
13.制备权利要求1-7的式(I)化合物的方法，其中R2和R3一起形成权利要求1中所定义的式(B)的含氮杂环，R4如权利要求1中所定义和R1如权利要求1中所定义，条件是R1不表示氢原子，特征在于：
-使式(IV)化合物与式(V)化合物缩合得到式(VI)化合物，
式(IV)化合物：
其中R4如权利要求1中所定义，
式(V)化合物为：
Figure FDA00002889526000142
式(VI)化合物为:
Figure FDA00002889526000143
-使式(VI)化合物经历碱性水解反应得到式(VII)化合物：
Figure FDA00002889526000144
-使式(VII)化合物进行酯化反应，从而得到式(VIII)化合物：
-使式(VIII)化合物经历溴化反应得到式(X)化合物：
Figure FDA00002889526000146
-使所述式(X)化合物在钯催化剂、配体和碱存在下经历:
-与苯基硼酸或杂芳基硼酸或苯基硼酸酯或杂芳基硼酸酯衍生物的苏楚基偶联反应，
-或者，与二苯甲酮亚胺的亚胺化反应，然后酸水解和与式R6SO2Cl的磺酰氯进行烷基化反应，
-或者，与氯化锌的氰化反应，然后酸水解和酯化或与胺R5R6NH2进行肽偶联，R5和R6在权利要求1中定义，
-得到式XIV化合物：
-使化合物(XIV)经历皂化反应得到化合物(XXV):
Figure FDA00002889526000152
-然后使化合物(XXV)经历与烷基或芳基酸酐(Rb'CO)2O的缩合反应得到式(XVIII)化合物，其中Rb’如权利要求1中所定义，
-使式(XVIII)化合物经历与胺RbNH2的缩合反应，其中Rb如权利要求1中所定义。
14.药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项的式(I)衍生物作为活性成分，并任选含有一种或多种适当的惰性赋形剂。
15.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗和预防需要调节b-FGF的疾病。
16.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗和预防癌症，特别是具有高度血管化的任意癌症，例如肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌和食管癌，或者用于治疗和预防诱发转移的癌症，例如结肠癌、肝癌、胃癌、黑素瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、白血病和血小板减少症。
17.权利要求16的化合物，其用于与一种或多种抗癌活性成分和/或与放射疗法和/或与任意抗-VEGF治疗组合使用。
18.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗和预防心血管疾病例如动脉粥样硬化或血管成形术后再狭窄、与血管内支架移植后和/或主动脉冠状动脉分流术后或其它血管移植物移植后出现的并发症有关的疾病、心脏肥大、糖尿病性血管并发症例如糖尿病性视网膜病、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、神经性疼痛、慢性炎症性疾病例如类风湿性关节炎或IBD、前列腺增生、牛皮癣、透明细胞棘皮瘤、骨关节炎、软骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)、TD(致死性骨发育不全)、肥胖症和黄斑变性例如年龄相关的黄斑变性(ARMD)。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105531274A (zh) * 2013-09-11 2016-04-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的酮-咪唑并吡啶衍生物
CN106998454A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 索尼公司 有源视频投影屏幕
CN115978796A (zh) * 2022-12-26 2023-04-18 烟台宁远药业有限公司 取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
FR2985185B1 (fr) * 2012-01-04 2013-12-27 Sanofi Sa Utilisation en therapeutique de derives d'imidazopyridine
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
MX393494B (es) 2013-04-19 2025-03-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
RU2658821C1 (ru) 2014-08-18 2018-06-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111712245A (zh) 2018-03-28 2020-09-25 卫材R&D管理有限公司 用于肝细胞癌的治疗剂
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114380752A (zh) * 2020-10-22 2022-04-22 南开大学 一种制备n-取代-2，4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114016060B (zh) * 2021-11-23 2023-05-02 南昌大学 一种酚类化合物的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084956A1 (fr) * 2002-04-04 2003-10-16 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO2005028476A1 (fr) * 2003-09-18 2005-03-31 Sanofi-Aventis Derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN1733742A (zh) * 2005-07-12 2006-02-15 浙江大学 苯并三嗪衍生物的制备及用途
CN1887878A (zh) * 2006-07-26 2007-01-03 浙江大学 三嗪氮氧化物及合成方法和用途
CN101160309A (zh) * 2005-03-16 2008-04-09 赛诺菲-安万特 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物
CN101384258A (zh) * 2006-01-13 2009-03-11 赛诺菲-安万特 Fgf受体激动剂二聚化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102808D0 (sv) 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
KR20060121878A (ko) 2003-09-25 2006-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 저해하는 퓨린 유도체
FR2865934B1 (fr) 2004-02-05 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne
JP2008520719A (ja) * 2004-11-22 2008-06-19 スレショルド ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド チューブリン結合抗癌剤およびそれらのプロドラッグ
FR2893616B1 (fr) 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
EP1891955A1 (en) 2006-07-24 2008-02-27 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases
WO2008085302A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
CN101239978A (zh) 2008-03-05 2008-08-13 南方医科大学 一种咪唑并吡啶类化合物
AU2010316700A1 (en) 2009-11-06 2012-05-31 Piramal Enterprises Limited Imidazopyridine derivatives
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084956A1 (fr) * 2002-04-04 2003-10-16 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO2005028476A1 (fr) * 2003-09-18 2005-03-31 Sanofi-Aventis Derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN101160309A (zh) * 2005-03-16 2008-04-09 赛诺菲-安万特 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物
CN1733742A (zh) * 2005-07-12 2006-02-15 浙江大学 苯并三嗪衍生物的制备及用途
CN101384258A (zh) * 2006-01-13 2009-03-11 赛诺菲-安万特 Fgf受体激动剂二聚化合物
CN1887878A (zh) * 2006-07-26 2007-01-03 浙江大学 三嗪氮氧化物及合成方法和用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105531274A (zh) * 2013-09-11 2016-04-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的酮-咪唑并吡啶衍生物
CN106998454A (zh) * 2016-01-22 2017-08-01 索尼公司 有源视频投影屏幕
CN106998454B (zh) * 2016-01-22 2019-07-05 索尼公司 有源视频投影屏幕
CN115978796A (zh) * 2022-12-26 2023-04-18 烟台宁远药业有限公司 取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法
CN115978796B (zh) * 2022-12-26 2025-03-07 烟台宁远药业有限公司 取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法

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