CN1733742A - 苯并三嗪衍生物的制备及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供苯并三嗪衍生物，主要指N－取代－3－氨基－1，2，4－苯并三嗪－1，4－二氧化物，通过以下步骤制得：(1)邻硝基苯胺与三光气反应制得邻硝基苯异氰酸酯，然后与无水氨气反应得邻硝基苯基脲，化合物III在碱性条件下环合，酸化得3－羟基－1，2，4－苯并三嗪－1－氧化物，并用POCl3作用得3－氯－1，2，4－苯并三嗪－1－氧化物，然后与多种伯胺反应制得N－取代－3－氨基－1，2，4－苯并三嗪－1－氧化物，再与冰乙酸/过氧化氢作用得目标化合物。本发明对低氧下的肿瘤细胞有选择性抑制作用，可在制备作为低氧选择性抗肿瘤药物中应用。
Description
技术领域
本发明属化合物制备方法，涉及苯并三嗪衍生物，主要涉及N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的制备及用途。
背景技术
肿瘤是一类威胁人类健康的常见病，多发病，其中，实体瘤(solid tumors)占了人类所有肿瘤的90％以上。研究表明：在实体瘤的发展过程中，低氧是必须的环境条件之一，也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受的重要原因之一，并和肿瘤的转移之间关系密切(Shannon A.M.，et al，Cancer Treat.Rev.，2003，29(4)，297-307)。因此基于肿瘤低氧为靶点寻求低毒高效的抗肿瘤药物非常重要。
生物还原剂是人们多年研究得出的一类有效的低氧抗肿瘤前药，它在还原性环境(低氧或还原酶存在)中能被还原生成或者释放出细胞毒性较高的活性物，达到治疗作用。
目前研究比较广泛的主要包括四类：a.芳基硝基类：代表化合物有2-硝基咪唑，5-硝基咪唑，硝基喹啉等；b.醌类：代表化合物有丝裂霉素C，甲基丝裂霉素等，其中甲基丝裂霉素已进入临床；c.N-氧化物：这是上世纪80年代从抗疟疾药物中发展起来的一类低氧选择性抗肿瘤试剂，代表化合物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物，俗名替拉扎明，TPZ，SR4233，已处于II/III期临床。；d.金属配合物。
虽然替拉扎明有较高的活性，也存在一些毒副作用如引起患者的肌肉痉挛等(Senan S.et al，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1994，29(2)，379-82.；Luo，Chuanhuan et al，Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu，2003，6pp)，因此在此基础上寻求低毒高效的N-氧类生物还原试剂非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一类N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物，具有如下结构通式：
其中R为：
烷基，环烷基，取代芳基，取代苄基；
当R为烷基时，m＝3-10；
当R为环烷基时，k＝3-6，当R为取代芳基时，R1为甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基；
当R为取代苄基时，R2为H、甲基、F、Cl、Br和硝基；
当R为烷基、环烷基、取代芳基、取代苄基时，n＝0或1。
本发明发第二个目的是提供N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的制备方法，具体通过以下步骤实现：
(1)化合物I(邻硝基苯胺)与三光气反应制得化合物II(邻硝基苯异氰酸酯)，然后与无水氨气反应化合物III(邻硝基苯基脲)，化合物III在碱性条件下环合，酸化得化合物IV(3-羟基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物)，化合物IV用POCl3作用得化合物V(3-氯-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物)；
(2)化合物V与C4-C10的脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳胺及取代苄胺等伯胺反应制得化合物VI(N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物)，化合物VI再与冰乙酸/过氧化氢作用得目标化合物VII(N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物)。
其中化合物IV可参照文献方法制得(F.J.Wolf et al，J.Amer.Chem.Soc.，1954，4611-4613)；化合物V可参考文献方法制得(R.F.Robbins et al，J.Chem.Soc.，1957，3186-3194)；参见反应式：化合物V与C4-C10的脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳胺及取代苄胺等伯胺缩合得各种N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物VI1-12，VI1-12以双氧水和冰醋酸氧化得到N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物VII1-12。
本发明N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成路线为：
本发明的第三个目的是提供N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用。
本发明的特点以是以TPZ为先导物，在其3位进行改造，设计合成了一类N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物，并对合成的化合物在低氧下的体外抗肿瘤活性进行了测试，结果表明了绝大多数化合物的活性都比TPZ高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
目的化合物的详细步骤：三光气39.6g(0.13mol)溶于30ml甲苯中，室温氮气保护下滴加含邻硝基苯胺(I)27.6g(0.2mol)及三乙胺27.6ml(0.2mol)的甲苯溶液，30min内滴加完毕，升温到甲苯回流温度，3h后得到邻硝基异氰酸酯(II)，冷却，无需分离直接通入无水氨气30min，过滤，依次以石油醚和热水洗涤得邻硝基脲(III)30.4g，以30％的氢氧化钠环合得到3-羟基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(IV)17.3g，3-羟基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(IV)与POCl3取代得到3-Cl-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(V)16.6g，V与C4-C10脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳胺及取代苄胺缩合得到取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物VI1-12，VI1-12在双氧水乙酸体系中氧化得到N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物VII1-12。
实施例2
3-羟基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(IV)：参照文献方法(F. J.Wolf et al，J.Amer.Chem.Soc.，1954，4611-4613)制得。
1H NMR(DMSO，AM＝400)：δ8.07(d，1H)，7.76～7.80(t，1H)，7.28～7.34(q，2H)，3.34(s，1H)
实施例3
3-Cl-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(V)：参考文献方法制得(R.F.Robbins et al，J.Chem.Soc.，1957，3186-3194)制得。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.44～8.46(d，1H)，8.02～8.03(d，2H)，7.78～7.81(q，1H)
MS(EI)：MW＝181，183(34.85)，181(100)，137(10.53)，116(13.60)，102(6.91)，90(83.15)，76(29.81)，63(51.70)，50(26.52)，43(2.70)
实施例4
N-乙基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(VI1)：化合物V与乙胺溶于乙醇中，加热回流12h，析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥称重，收率91.4％。
同法可制得VI2～12。
实施例5
N-乙基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物产物(VII1)：VI1溶解于冰醋酸中，滴加30％双氧水，控制温度50～60℃，搅拌24h。冷却，以饱和碳酸氢钠溶液中和，以CH2Cl2提取，过柱，称重，收率为32.7％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.21～8.28(q，2H)，7.78～7.82(t，1H)，7.41～7.45(t，1H)，7.04(s，1H)，3.55～3.62(m，2H)，1.27～1.31(t，3H)
MS(EI)：MW＝206，206(46.16)，189(100)，178(11.57)，136(40.17)，118(21.94)，106(9.57)，90(54.56)，78(46.55)
实施例6
N-(n-辛基)-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII2)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为21.9％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.24～8.27(t，1H)，8.13～8.16(d，1H)，8.06～8.08(d，1H)，7.86～7.89(t，1H)，7.48～7.52(t，1H)，3.32～3.36(m，2H)，1.52～1.57(m，2H)，1.18～1.22(m，10H)，0.77～0.80(m，3H)
MS(EI)：MW＝290，290(100)，273(89.07)，257(18.45)，175(72.62)，163(15.42)，136(20.54)，118(21.88)，105(10.46)，90(53.95)，78(22.92)
实施例7
N-(2-乙醇基)-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII3)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为15.3％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.16～8.19(t，1H)，8.10～8.12(d，1H)，7.92～7.98(d，1H)，7.54～7.59(t，1H)，4.15～4.21(t，1H)，3.56～3.58(t，1H)，1.96～1.99(m，2H)，1.18～1.22(m，2H)
MS(EI)：MW＝222，222(100)，189(6.92)，178(11.57)，136(40.17)，118(21.94)，106(9.57)，90(54.56)，78(46.55)
实施例8
N-环丙基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII4)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为17.6％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.19～8.21(d，1H)，8.13～8.14(d，1H)，7.92～7.98(m，2H)，3.72～3.78(t，1H)，1.85～1.88(m，1H)，1.72～1.76(m，2H)，1.59～1.63(m，2H)
MS(EI)：MW＝218，218(0.24)，212(1.47)，178(100)，162(61.80)，136(44.42)，119(11.87)，107(8.49)，90(37.82)，78(29.33)
实施例9
N-环己基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII5)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为40.6％。
1H NMR(DMSO，AM＝400)：δ8.16～8.18(d，1H)，8.09～8.11(d，1H)，7.88～7.94(t，2H)，7.51～7.55(t，1H)，3.69～3.75(m，1H)，1.85～1.89(d，2H)，1.72～1.74(d，2H)，1.58～1.61(d，1H)，1.43～1.53(q，2H)，1.26～1.37(m，2H)，1.11～1.17(t，1H)
MS(EI)：MW＝260，260(66.17)，243(100)，178(77.47)，136(92.97)，118(17.74)，106(8.86)，90(37.56)，81(42.16)，78(34.21)，65(17.43)，55(65.97)，51(47.15)，41(70.52)
实施例10
N-苯基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII6)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为25.6％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.16～8.19(d，2H)，8.08～8.10(d，2H)，7.92～8.0(d，2H)，7.87～7.91(t，2H)，7.50～7.54(t，2H)
MS(EI)：MW＝254，254(68.10)，237(72.80)，221(52.08)，207(28.11)，181(10.51)，118(55.58)，104(16.57)，91(57.02)，77(100)
实施例11
N-对甲基苯基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII7)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为33.7％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.16～8.18(d，2H)，8.10～8.12(d，2H)，8.02～8.05(d，1H)，7.89～7.93(t，2H)，7.52～7.56(t，2H)，3.3(s，3H)
MS(EI)：MW＝268，268(0.10)，178(100)，162(18.20)，136(48.40)，118(1.72)，107(7.23)，90(12.31)，78(24.87)
实施例12
N-对甲氧苯基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII8)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为34.4％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.17～8.19(d，2H)，8.11～8.13(d，2H)，8.02～8.04(d，1H)，7.92～7.94(t，2H)，7.54～7.57(t，2H)，3.87(s，3H)
MS(EI)：MW＝284，284(3.57)，221(4.90)，178(7.06)，167(27.10)，149(96.76)，136(3.80)，127(6.43)，113(16.02)，91(14.41)，77(11.42)，57(100)；
实施例13
N-(2-氨基苯基)-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VII9)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为12.3％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.42～8.80(d，1H)，8.38～8.40(d，1H)，8.17～8.21(m，2H)，7.88～7.99(d，2H)，7.55～7.78(t，2H)，7.30～7.36(m，1H)，4.56(s，2H)
MS(EI)：MW＝269，269(46.16)，189(100)，178(11.57)，136(40.17)，118(21.94)，106(9.57)，90(54.56)，78(46.55)
实施例14
N-苄基-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VI10)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为33.2％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.82～8.85(t，1H)，8.01～8.15(m，2H)，7.87～7.91(t，1H)，7.49～7.53(t，1H)，7.33～7.35(d，2H)，7.25～7.29(t，2H)，7.18～7.21(t，1H)，4.57～4.59(d，2H)
MS(EI)：MW＝268，268(3.58)，251(15.37)，178(21.24)，162(34.70)，147(13.47)，136(9.52)，117(12.37)，106(41.31)，91(100)，77(22.50)
实施例15
N-(2-氯-苄基)-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VI11)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为26.6％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ8.82～8.85(t，1H)，8.16～8.19(d，2H)，8.11～8.13(d，1H)，7.90～7.97(t，1H)，7.53～7.57(d，2H)，7.44～7.47(d，1H)，7.26～7.29(m，1H)，4.65～4.67(d，2H)
MS(EI)：MW＝303，303(5.23)，267(23.32)，250(15.37)，178(51.64)，162(64.70)，147(19.27)，136(24.32)，117(22.86)，106(49.61)，91(100)，77(26.31)
实施例16
N-(4-硝基-苄基)-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物(VI12)：合成方法参见实施例5，得红色粉末，收率为22.1％。
1H NMR(CDCl3，AM＝400)：δ9.03～9.10(t，1H)，8.20～8.24(d，2H)，8.14～8.18(d，1H)，7.93～7.96(t，2H)，7.65～7.67(d，1H)，7.56～7.59(d，1H)，7.26～7.29(m，1 H)，4.73～4.77(d，2H)
MS(EI)：MW＝313，313(2.16)，297(12.32)，267(33.56)，251(13.37)，178(100)，162(77.69)，148(16.67)，136(50.32)，118(19.67)，106(50.31)，91(97.56)，77(33.50)
实施例17
低氧抗肿瘤生物活性测试方法：
选取人白血病Molt-4、K562、HL60细胞、人肝癌HepG-2细胞和人前列腺癌PC-3细胞于37℃、3％O2低氧细胞培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。
TPZ及其同系物的保存和配制：所有化合物都保存在包有锡箔纸的玻璃小瓶中，存放于4℃冰箱。所有化合物都是现配现用。在包有锡箔纸的Effendorf管中称取1.0mg化合物(TPZ或其同系物)，加入1.0ml无水乙醇，在涡旋仪上充分振荡至完全溶解，配成浓度为1mg/ml的化合物母液，然后用RPMI 1640或高糖DMEM逐步稀释成适当浓度。
MTT法测定TPZ及其12个同系物对各种肿瘤细胞的体外抑制作用(IC50)：从培养瓶中取出适量肿瘤细胞，稀释成一定密度的细胞悬液(Molt-4和HL60细胞的密度为6×104/ml，K562和PC-3细胞的密度为4×104/ml，HepG-2细胞的密度为3×104/ml)。
在96孔细胞培养板上种植细胞，每孔加100ul的细胞悬液，于37℃、3％O2低氧细胞培养箱中放置24h后给药。将各个化合物稀释成12ug/ml，6ug/ml，3ug/ml，1.5ug/ml，0.75ug/ml五个浓度梯度，在96孔细胞培养板的每个孔中加50ul药液，使得终浓度分别为4ug/ml，2ug/ml，1ug/ml，0.5ug/ml，0.25ug/ml，每个浓度设三个复孔。对照孔加入50ul RPMI 1640或高糖DMEM。将给药后的96孔培养板在3％O2的低氧孵箱内放置48h。
48h后，在96孔细胞培养板的每孔中加入10ul的5ug/ml MTT，置于正常氧压的孵箱中孵育4h后，吸去培养液，每孔加入100ul DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，将所得数据用LOGIT法计算IC50值。
所得结果见表1：
表1.TPZ同系物的低氧抗肿瘤生物活性测试
表1说明：(1)与阳性对照药TPZ相比，绝大多数化合物的活性均显著提高；(2)3-位为直链烷基的化合物VII1和VII2对人白血病细胞Molt-4和HL-60的抑制率较低；(3)3-位为芳环的化合物的活性明显高于脂肪族的化合物，其中VII8和VII12对人白血病细胞Molt-4和HL-60的抑制率最高，VII8对两细胞的IC50分别为0.609uM及0.901uM，VII12对两细胞株的IC50则分别为0.773uM和1.377uM，均明显高于TPZ，有广阔的应用前景和良好的商业价值。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (10)
1.苯并三嗪衍生物，其特征是指N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物，结构通式为：
2.根据权利要求1所述的苯并三嗪衍生物，其特征是：R为烷基，环烷基，取代芳基，取代苄基中任一种。
3.根据权利要求1所述的苯并三嗪衍生物，其特征是：当R为烷基时，m＝3-10。
4.根据权利要求1所述的苯并三嗪衍生物，其特征是：当R为环烷基时，k＝3-6。
5.根据权利要求1所述的苯并三嗪衍生物，其特征是：当R为取代芳基时，R1为甲基、氨基、F、Cl、Br和硝基中任一种。
6.根据权利要求1所述的苯并三嗪衍生物，其特征是：当R为取代苄基时，R2为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br和硝基中任一种。
7.根据权利要求1-6任一所述的苯并三嗪衍生物，其特征是：当R为烷基、环烷基、取代芳基、取代苄基中任一种时，n＝0或1。
8.根据权利要求1所述的苯并三嗪衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
(1)邻硝基苯胺与三光气反应制得邻硝基苯异氰酸酯，然后与无水氨气反应得邻硝基苯基脲，邻硝基苯基脲在碱性条件下环合，酸化得3-羟基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物，再用POCl3作用得3-氯-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物；
(2)3-氯-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物与伯胺反应制得N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物，再与冰乙酸/过氧化氢作用得目标化合物N-取代-3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物。
9.根据权利要求8所述的苯并三嗪衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中的伯胺选自伯胺为C4-C10脂肪胺，C3-C6环烷基胺，取代芳香胺及取代苄胺中任一种。
10.根据权利要求1-9任一所述的苯并三嗪衍生物在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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-
2005
- 2005-07-12 CN CN 200510050687 patent/CN1733742A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103080111A (zh) * | 2010-07-06 | 2013-05-01 | 赛诺菲 | 咪唑并吡啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 |
| CN103080111B (zh) * | 2010-07-06 | 2016-06-15 | 赛诺菲 | 咪唑并吡啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 |
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| CN107501368A (zh) * | 2017-09-30 | 2017-12-22 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种新型多拉菌素衍生物的合成及其杀虫应用 |
| WO2025218624A1 (zh) * | 2024-04-16 | 2025-10-23 | 浙江瑞臻医药有限公司 | 新颖的苯并三嗪类双氧化物及其药物组合物 |
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