CN115978796B - 取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，其利用一种加强型加热套以实施，以反‑3（3‑吡啶基）烯丙酸、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯和2‑氨基苯甲酸乙酯为原料；最终得到产物(E)‑3‑(4‑氯苄基)‑2‑(2‑(吡啶‑3‑基)乙烯基)喹唑啉‑4(3H)‑酮。

Description

取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法。

背景技术

取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，喹唑啉酮及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及的具体化合物(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮和方法，鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的温度控制的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。

此外，现有技术还存在着这样的问题，第一是(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，产率较低，目前我们找到的或者问询的本领域人员，给出的产率没有高于10％的，而且一般都有比较难以处理的废物。

第二是本申请方法和很多此物质的制备方法一样，都需要加热很长时间，在这个过程中，一般的加热手段，很难保证温度保持一致，尤其是冬天或者风大的时候，体系的温度常常很难保持在跟加热装置或加热套所设定的温度一致(四口瓶或其他玻璃器皿，有大片面积裸露在空气中)，经过我们多次对比实验，这样其实对产率有明显的不良影响。但现有技术没有关注这点缺陷的，最多用毯子，或者保温垫简单地予以保温，但是一，保温效果不够，二由于瓶身可能需要剧烈搅拌，这样的简单搭一个保温措施，并不能应对长期搅拌反应的瓶身的需求。

发明内容

本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从反-3（3-吡啶基）烯丙酸出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮的问题，而且需要产率高，废物少且容易处理，本申请方案完美解决了该问题，二是面对各个步骤都需要长时间加热反应，如何非常有效地长期保持稳定的温度，避免温度变化的不利影响，这在本申请中都得到了解决。

本发明要求保护一种加强型加热套，其特征在于：包括下固定套和上活动套。

所述下固定套包括下加热套、外壳、底脚、控制电路、控制面板和电源部。

上活动套包括上加热套和里衬、外衬；上加热套和里衬、外衬均具备侧壁和上缘。

下加热套和上加热套分别接入控制电路，由控制电路独立地供电并控制，并由控制面板一体地控温。

上加热套和下加热套均具备网状合金丝，网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型；下加热套为半球面形，上加热套、外衬、里衬均为以下形状：外壁为圆柱形侧壁，上端向内延伸形成圆环形的上缘；上加热套、外衬、里衬的一侧均具有开口；里衬和外衬为3-8mm厚度的特氟龙材质层，且均呈网状镂空；上加热套与控制电路的连接线位于上加热套外侧。

一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，即(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其利用加强型加热套以实施，其步骤在于：(1)将物质的量之比为2:3:3的反-3（3-吡啶基）烯丙酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-氨基苯甲酸乙酯溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液中(200-250mL)溶液中，反-3（3-吡啶基）烯丙酸不超过10g；缓慢加入反-3（3-吡啶基）烯丙酸的物质的量二倍的三乙胺，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，浓缩得到粗品，每次用300mL的乙酸乙酯萃取三次，再用不少于600ml水洗涤一次，再用不少于300mL的饱和食盐水洗涤3次，用10g无水硫酸镁干燥30min，过滤并旋干，用不少于100g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚比乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体A：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸乙酯。

(2)取30-40mmol的中间体A，溶于不少于120ml的四氢呋喃中，并用含3eq的氢氧化钠的体积不小于80ml的水溶液处理，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在60℃，并保持反应不少于2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将混合物冷却至室温后浓缩，一边搅拌下一边用稀盐酸调节至pH值至6，形成白色沉淀后，在搅拌至少5分钟，过滤，并用不少于80ml的纯水洗涤3次，合并并干燥，得到白色固体形式的中间体B：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸。

(3)取10-20mmol的中间体B，按照中间体B：卡特缩合剂：对氯苄胺的物质的量之比为2:3:3的比例，将其混合并溶解在不少于100mL的二氯甲烷中，后逐步添加3份物质的量的N,N-二异丙基乙胺，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，浓缩得粗品，每次用100mL的二氯甲烷萃取两次，每次用100mL食盐水洗涤有机相洗涤三次，无水硫酸镁10g干燥30min，过滤并旋干，用不少于50g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体C：((E)-N-(4-氯苄基)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺。

(4)取0.9-1.1g的中间体C，取一四口瓶，利用不少于30mL的乙腈和10mL的水将中间体C混合其中，并少量多次地加入中间体C的6.7eq的碘和9.0eq的六甲基二硅氧烷，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，吹入氮气以干燥混合物，不少于1h，用乙酸乙酯溶解并分离水相和有机相，水相加入硫代硫酸钠溶液萃取，有机相用100mL的乙酸乙酯萃取两次，并用100mL食盐水洗涤三遍，合并所有有机相，用无水硫酸镁10g干燥30min，过滤旋干，用不少于50g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到白色固体。

后处理：用65％2-氨基-3-氯-1,4-萘醌/0.1％三氟乙酸的液相色谱柱纯化，将得到的固体用碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用足量的二氯甲烷溶解，干燥并浓缩，得到淡黄色固体化合物(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮。

与现有技术相比，本发明的优点在于：一、针对长时间加热，但是四口瓶上部裸露在空气中，会常常导致体系温度不稳定(尤其是在冬季，我们用热成像仪长时间监控发现，四口瓶上半部分露出在空气中，温度不稳定，而且温度常常明显低于设定温度，如设定90℃，实际温度在90-82℃之间波动，经对比，对产率造成了明显的不利影响)，在加热套上部设置一个软加热套，完美地解决了这个问题，附加的软加热套容易施加，而且能够有效地保证体系反应在所需要的温度，目前现有技术中没有类似的完备设置。二、制备方法本身较好，原料易获取，步骤短，没有特别复杂的机制，而且产率极高，可以稳定地达到15.9％左右，这一点也优于现有技术中的类似技术。现有技术中得到该产物一般产率极低，或者过程过于复杂，与本申请没有可比性。

目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，平均在15％以上，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于附加加热套的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是加热套正面示意图。

图2是上加热套结构示意图。

图3是合成步骤示意图。

图4是最终产物核磁图。

附图标记：1、下固定套，2、上活动套，11、下加热套，12、外壳，13、底脚，14、控制电路，15、控制面板，16、电源部，21、上加热套，22、里衬，23、外衬；24、开口。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例1

一种加强型加热套，其特征在于：包括下固定套1和上活动套2；所述下固定套包括下加热套11、外壳12、底脚13、控制电路14、控制面板15和电源部16；上活动套2包括上加热套21和里衬22、外衬23；上加热套21和里衬22、外衬23均具备侧壁和上缘；下加热套和上加热套分别接入控制电路，由控制电路独立地供电并控制，并由控制面板一体地控温。这里下加热套的设置与一般加热套类似，但是上活动套的设置是原创，我们并没有发现市售产品，所以是自制的，控制电路方面，可以使得上加热套和下加热套的金属丝并联，接入一个控制电路，但是这种电路的控温实际情况和原本有区别，需要重新标定并标记。也可以和下加热套分别使用两个控制电路，但是这样实际上输出功率要多一倍，要注意供电部分的功率匹配。加热套可以是220v，也可以是380v的。上下加热套的控温都经过多次对比和校正。

进一步地，上加热套和下加热套均具备网状合金丝，网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型；下加热套为半球面形，上加热套、外衬、里衬均为以下形状：外壁为圆柱形侧壁，上端向内延伸形成圆环形的上缘；上加热套、外衬、里衬的一侧均具有开口；里衬和外衬为3-8mm厚度的特氟龙材质层，且均呈网状镂空；上加热套与控制电路的连接线位于上加热套外侧。这里设置成圆筒状，经过比对，这种样式更加有利于温度的保持，在瓶身上部和上加热套之间形成一个热空气层，对于保持温度更加有利。

加热套的包裹与现有技术类似，但是这里里衬和外衬的选择现有技术未见，选择特氟龙或者其他特氟龙体系的塑料制品较好，其耐一定的高温(260℃以下没有影响)，而且软硬适中，从外部和内部支撑加热套后，能够使其保持一定的形状，又能使开口部打开，以方便从侧面包裹住四口瓶的上部，是非常适合的选材，这是我们先进行功能性构思后，进行的针对性选材。也可以选择其他含氟塑料，只要满足这几个条件即可：加热后没有异味，或者明显的挥发性物质，250℃以下不会明显软化，变形，100-180℃即使长时间受热也能保持强度。

如图1-2所示出的是，下加热套是一个半球状，而上加热套是一个圆筒形的一部分(顶部切去中心圆形)，而且一侧具有开口，由于其整体有一定柔韧度，可以将瓶身塞入进去，同时特氟龙的外壳又能保持外形。上下加热套可以公用一个控制电路，或者该控制电路可以是并联的两部分，分别控制上下加热套，下加热套外壁上可以有一个开口，用于引出包含控制线和电源线的电路，与上加热套连接。图2中示出了结合关系，外衬和里衬都与加热套的形状类似，以便于对加热套的支撑。为了便于散发热量，外衬和里衬都设计呈网状，便于热量的散发，如图2所示。

实施例2

一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，即(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其利用加强型加热套以实施，其步骤在于：

(1)将物质的量之比为2:3:3的反-3（3-吡啶基）烯丙酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-氨基苯甲酸乙酯，分别为8.5g，57mmol，32.5g，85.5mmol和14.12g，85.5mmol，溶解在200mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中；

缓慢加入三乙胺，11.53g，114mmol，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，浓缩得到粗品，每次用300mL的乙酸乙酯萃取三次，再用600ml水洗涤一次，再用不少于300mL的饱和食盐水洗涤3次，用10g无水硫酸镁干燥30min，过滤并旋干，用不少于100g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚比乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体A：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸乙酯；8.9g，步骤1产率52％。

(2)取30mmol的中间体A，8.9g，溶于120ml的四氢呋喃中，并用含3eq的氢氧化钠(3.6g，90mmol)的体积不小于80ml的水溶液处理，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在60℃，并保持反应不少于2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将混合物冷却至室温后浓缩，一边搅拌下一边用稀盐酸调节至pH值至6，形成白色沉淀后，在搅拌至少10分钟，过滤，并用80ml的纯水洗涤3次，合并并干燥，得到白色固体形式的中间体B：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸；5.7g、产率71％。

(3)取10-20mmol的中间体B，按照中间体B：卡特缩合剂：对氯苄胺的物质的量之比为2:3:3的比例，分别为2.68g，10mmol，6.6g，15mmol，2.12g，15mmol，将其混合并溶解在100mL的二氯甲烷中，后逐步添加1.9g，15mmol的N,N-二异丙基乙胺，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，浓缩得粗品，每次用100mL的二氯甲烷萃取两次，每次用100mL食盐水洗涤有机相洗涤三次，无水硫酸镁10g干燥30min，过滤并旋干，用不少于50g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体C：((E)-N-(4-氯苄基)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；1.9g，产率48％。

(4)取1g的中间体C，取一四口瓶，利用不少于30mL的乙腈和10mL的水将中间体C混合其中，并少量多次地加入中间体C的6.7eq的碘和9.0eq的六甲基二硅氧烷(碘6.7g，17.1mmol，6.7eq，六甲基二硅氧烷，3.7g，20.95mmol，9.0eq)，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，吹入氮气以干燥混合物，不少于1h，用乙酸乙酯溶解并分离水相和有机相，水相加入硫代硫酸钠溶液萃取，有机相用100mL的乙酸乙酯萃取两次，并用100mL食盐水洗涤三遍，合并所有有机相，用无水硫酸镁10g干燥30min，过滤旋干，用不少于50g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到白色固体；

后处理：用65％2-氨基-3-氯-1,4-萘醌/0.1％三氟乙酸的液相色谱柱纯化，将得到的固体用碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用足量的二氯甲烷溶解，干燥并浓缩，得到淡黄色固体化合物(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮。900mg，产率89.8％。总收率15.9％。

实施例3

一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，即(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，其利用加强型加热套以实施，其步骤在于：

(1)将物质的量之比为2:3:3的反-3（3-吡啶基）烯丙酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-氨基苯甲酸乙酯，分别为9g，34.41g，14.95g溶解在200mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中；

缓慢加入三乙胺，12.21g，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于14h，当TLC确定反应完全后，浓缩得到粗品，每次用300mL的乙酸乙酯萃取三次，再用600ml水洗涤一次，再用不少于300mL的饱和食盐水洗涤3次，用10g无水硫酸镁干燥30min，过滤并旋干，用不少于100g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚比乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体A：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸乙酯；9.53g，步骤1产率52.58％。

(2)取35mmol的中间体A，溶于140ml的四氢呋喃中，并用含3eq的氢氧化钠(4.2g)的体积不小于100ml的水溶液处理，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在60℃，并保持反应不少于3h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将混合物冷却至室温后浓缩，一边搅拌下一边用稀盐酸调节至pH值至6，形成白色沉淀后，在搅拌至少15分钟，过滤，并用100ml的纯水洗涤3次，合并并干燥，得到白色固体形式的中间体B：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸；6.69g、产率71.5％。

(3)取10-20mmol的中间体B，按照中间体B：卡特缩合剂：对氯苄胺的物质的量之比为2:3:3的比例，分别为2.948g，10mmol，7.26g，16.5mmol，2.332g，16.5mmol，将其混合并溶解在110mL的二氯甲烷中，后逐步添加2.09g，16.5mmol的N,N-二异丙基乙胺，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于14h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，浓缩得粗品，每次用110mL的二氯甲烷萃取两次，每次用110mL食盐水洗涤有机相洗涤三次，无水硫酸镁11g干燥30min，过滤并旋干，用55g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体C：((E)-N-(4-氯苄基)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；2.14g，产率49.2％。

(4)取1.1g的中间体C，取一四口瓶，利用33mL的乙腈和11mL的水将中间体C混合其中，并少量多次地加入中间体C的6.7eq的碘和9.0eq的六甲基二硅氧烷(碘7.37g，18.81mmol，6.7eq，六甲基二硅氧烷，4.07g，23.045mmol，9.0eq)，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于16h，当TLC确定反应完全后，吹入氮气以干燥混合物，不少于1.5h，用乙酸乙酯溶解并分离水相和有机相，水相加入硫代硫酸钠溶液萃取，有机相用110mL的乙酸乙酯萃取两次，并用110mL食盐水洗涤三遍，合并所有有机相，用无水硫酸镁10g干燥30min，过滤旋干，用不少于60g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到白色固体。

后处理：用65％2-氨基-3-氯-1,4-萘醌/0.1％三氟乙酸的液相色谱柱纯化，将得到的固体用碳酸氢钠溶液调节pH值至7.5，用足量的二氯甲烷溶解，干燥并浓缩，得到淡黄色固体化合物(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮。1008mg，产率91.4％。总收率16.9％。

此外，还采取和实施例2-3类似的投料量和投料比例进行了多次试验，目前发现产率没有低于15％的情况，可证实本申请产率稳定。

另外，对于实施例2-3，都进行了不用加强型加热套的方式，其他条件相同，均发现产率至少下降了3％。这说明了本申请装置的显著作用。

最终产物核磁数据：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.88(s，1H)，8.56(d，J＝4.3Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，5.65(s，2H)ppm.MS:(M-100+H)⁺:m/z＝374.1。

优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。前述加热套的里衬、外衬，是用专制的特氟龙模具加工而成，加热套为网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (1)

1.一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，其利用加热套加热以实施，其步骤在于：

(1)将物质的量之比为2:3:3的反-3（3-吡啶基）烯丙酸、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和2-氨基苯甲酸乙酯溶解在200-250mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，反-3（3-吡啶基）烯丙酸不超过10g；

缓慢加入反-3（3-吡啶基）烯丙酸的物质的量二倍的三乙胺，将混合后的四口瓶下部放在加热套中，通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，浓缩得到粗品，每次用300mL的乙酸乙酯萃取三次，再用不少于600ml水洗涤一次，再用不少于300mL的饱和食盐水洗涤3次，用10g无水硫酸镁干燥30min，过滤并旋干，用不少于100g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚比乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体A：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸乙酯；

(2)取30-40mmol的中间体A，溶于不少于120ml的四氢呋喃中，并用含3eq的氢氧化钠的体积不小于80ml的水溶液处理，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在加热套中，通过控制面板控制加热保持在60℃，并保持反应不少于2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将混合物冷却至室温后浓缩，一边搅拌下一边用稀盐酸调节至pH值至6，形成白色沉淀后，在搅拌至少5分钟，过滤，并用不少于80ml的纯水洗涤3次，合并并干燥，得到白色固体形式的中间体B：(E)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)苯甲酸；

(3)取10-20mmol的中间体B，按照中间体B：卡特缩合剂：对氯苄胺的物质的量之比为2:3:3的比例，将其混合并溶解在不少于100mL的二氯甲烷中，后逐步添加3份物质的量的N,N-二异丙基乙胺，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在加热套中，通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，浓缩得粗品，每次用100mL的二氯甲烷萃取两次，每次用100mL食盐水洗涤有机相洗涤三次，无水硫酸镁10g干燥30min，过滤并旋干，用不少于50g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体C：((E)-N-(4-氯苄基)-2-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)苯甲酰胺；

(4)取0.9-1.1g的中间体C，取一四口瓶，利用不少于30mL的乙腈和10mL的水将中间体C混合其中，并少量多次地加入中间体C的6.7eq的碘和9.0eq的六甲基二硅氧烷，将混合后的四口瓶下部放在加热套中，通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，吹入氮气以干燥混合物，不少于1h，用乙酸乙酯溶解并分离水相和有机相，水相加入硫代硫酸钠溶液萃取，有机相用100mL的乙酸乙酯萃取两次，并用100mL食盐水洗涤三遍，合并所有有机相，用无水硫酸镁10g干燥30min，过滤旋干，用不少于50g的100-200目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝50:1，得到白色固体；

后处理：用65％2-氨基-3-氯-1,4-萘醌/0.1％三氟乙酸的液相色谱柱纯化，将得到的固体用碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用足量的二氯甲烷溶解，干燥并浓缩，得到淡黄色固体化合物(E)-3-(4-氯苄基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮。