CN103059026A

CN103059026A - 一种替比培南匹夫酯的制备方法

Info

Publication number: CN103059026A
Application number: CN2011103220283A
Authority: CN
Inventors: 沈刚; 张虹; 杨凤敏; 陈友江; 王恩杰; 唐亚林
Original assignee: BEIJING KANGJIANYUAN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING KANGJIANYUAN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-10-20
Filing date: 2011-10-20
Publication date: 2013-04-24

Abstract

本发明公开了一种替比培南匹夫酯的制备方法。该方法包括下述步骤：1)式(IV)化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团，得到替比培南酸，其中，所述酸性条件的pH值为2-6，所述碱性条件的pH值为9-13；2)替比培南酸与特戊酸碘甲酯反应得到替比培南匹夫酯。本发明采用的方法其操作简便，反应条件温和，而且不需要贵金属钯催化剂，更适合工业化生产，且大大降低了成本。

Description

一种替比培南匹夫酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种替比培南匹夫酯的制备方法。

背景技术

碳青霉烯类抗生素(Carbapenems)属于非典型的β-内酰胺类全新结构的抗生素。用于治疗院内严重感染、多重耐药菌感染及混合感染等，近几年来已在我国应用于临床的有默克公司的亚胺培南(Imipenem)、日本三共的帕尼培南(Panipenem)、日本住友的美罗培南(Meropenem)等。

替比培南匹夫酯是世界首个用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染治疗的口服碳青霉烯类抗生素。替比培南匹夫酯是日本明治制果公司开发的口服碳青霉烯类抗生素，在世界范围内首次于2009年在日本获批准，推荐用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是此类药物的第一个产品，用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。替比培南匹夫酯(结构如图1所示)C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了该药的口服吸收性，优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。临床研究数据表明，其对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南匹夫酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性。与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南酯也表现出同程度或更强的抗菌效果，可以很好的解决耐药性问题。另外，替比培南匹夫酯成人的抗感染II期临床实验已经完成，并取得相当好的实验结果，适合人群相当广泛。

根据文献报道，替比培南匹夫酯的合成方法如下：MAP衍生物，即式(V)所示化合物，与式(VI)所示化合物缩合，产物利用钯碳(Pd-C)催化氢化，得到替比培南酸，再进一步与特戊酸碘甲酯反应生成替比培南前药替比培南匹夫酯(TakeshiIsoda et al.J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)。该工艺相对较为成熟，但因其用到钯碳催化氢化反应，工业化生产中危险性大，且成本昂贵。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备替比培南酸及替比培南匹夫酯的方法。

本发明所提供的制备替比培南酸的方法，包括下述步骤：使式(IV)所示化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团R，得到式(III)所示替比培南酸；

式(IV) 式(III)；

其中，所述酸性条件的pH值为2-6，所述碱性条件的pH值为9-13。

所述R具体可选自下述任意一个基团：甲磺酰基(Ms)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基(t-Bu)和甲基(Me)等。

本发明所述反应可在水和正丁醇的混合溶剂中进行，其中，水和正丁醇的体积比可为1∶2。

本发明所述反应再进行时还需搅拌。所述反应的反应温度可为20-25℃，反应时间可为5-20小时。

本发明所述酸性条件的pH值优选4-4.5，所述碱性条件的pH值为11-11.5。

所述酸性条件具体可由无机酸、有机酸或酸性缓冲溶液提供；所述无机酸优选盐酸或磷酸；所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、醋酸或甲酸；

所述碱性条件由无机碱、有机碱或碱性缓冲溶液提供；所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡，有机碱优选三乙胺。

所述方法还包括：反应结束后向反应液中加入丙酮析出式(III)所示替比培南酸的结晶的步骤。

本发明中式(IV)所示化合物可按照现有方法进行制备：使式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，得到所述式(IV)所示化合物：

式(V) 式(VI)

其中，式(V)中的R与式(IV)中的R相同，均为羧基保护基团。

详细方法如下：将式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物溶于无水乙腈中，加入二异丙基乙胺，氮气保护-10℃下反应，反应结束后加水淬灭，然后将体系温度升至0℃，得到白色固体即为式(IV)所示化合物。

本发明所提供的制备式(I)所示替比培南匹夫酯的方法，包括下述步骤：

1)按照本发明提供的方法制备替比培南酸；

2)使替比培南酸与特戊酸碘甲酯反应，得到式(I)所示替比培南匹夫酯；

式(I)。

其中，步骤2更详细的方法如下：将替比培南酸溶于DMF中，加入苄基三乙基氯化铵、特戊酸碘甲酯，滴加二异丙基乙胺，控温在40-60℃，4-6小时，反应结束后，调节pH值，乙酸乙酯萃取反应，无水硫酸镁干燥，乙酸乙酯重结晶得到式(I)化合物，即替比培南匹夫酯。

本发明通过侧链化合物(VI)与MAP类似物(V)进行缩合反应，制得化合物(IV)；化合物(IV)溶于水和丁醇混合溶液，通过调节pH值脱去保护基团，得到化合物(III)；化合物(III)与特戊酸碘甲酯反应生成终产品-替比培南匹夫酯。该方法操作简便、反应条件温和，避免了培南类药物惯用的Pd-C脱保护的传统方法，更适合工业化生产，且大大降低了成本。

与现有方法相比，具有如下优势：

1、路线步骤短，总收率较文献报道有较大提高，后处理简便，易工业化；

2、突破了培南类药物合成常用的Pd-C催化氢化反应，降低了危险性，节约了生产成本；

3、反应过程所用溶剂均为绿色溶剂。

附图说明

图1为合成替比培南匹夫酯的反应流程图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

下述实施例中所用的化合物(VI)按照文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)报道的方法制备。

实施例1、制备替比培南酸及替比培南匹夫酯

步骤1：(1R，5S，6S)-1-甲基--6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-二氢噻唑)氮杂环丁基-3-]硫代-碳青霉-2-烯-3-甲酸酯(式IV)的制备

将化合物(VI)(59.5g)(请指明式)和化合物(V)(25.2g)(R＝Me)溶于乙腈(180mL)、丙酮(180mL)、N，N-二甲基甲酰胺(18mL)混合溶剂中，降温至0℃，滴加二异丙基乙胺(41.8mL)，滴毕，控温0℃，TLC监测反应直至式(V)化合物反应消失，加水淬灭反应，抽滤，滤饼用乙腈和水洗涤，得到类白色固体，收率98％；

结构确证数据如下：

¹H-NMRδ(600MHz CDCl3)：5.12-4.99(2H，m)，4.79-4.73(1H，m)，4.55-4.49(4H，m)，4.37(2H，t，J＝7.2Hz)，3.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，3.71-3.66(1H，m)，3.46-3.38(1H，m)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.32(3H，d，J＝7.1Hz)。

步骤2：(1R，5S，6S)-1-甲基--6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-二氢噻唑)氮杂环丁基-3-]硫代-碳青霉-2-烯-3-甲酸(式III)的制备

将步骤(1)所得化合物(IV)(10g)溶于水和正丁醇体积比1∶2的混合溶剂(120mL)中，加入1M柠檬酸溶液调节反应体系的pH值到4.5，常温搅拌18小时，反应结束后，水相加入丙酮析晶，得到式(III)化合物，即替比培南酸，收率63％；

结构确证数据如下：

1H-NMRδ(600MHz D2O)：4.89-4.82(2H，m)，4.46-4.41(1H，m)，4.34-4.25(4H，m)，4.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.78(2H，t，J＝7.1Hz)，3.59-2.52(1H，m)，3.29-3.22(1H，m)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)。

步骤3：替比培南匹夫酯(I)的制备

将步骤(2)所得化合物(III)(24g)溶于DMF(80mL)中，加入苄基三乙基氯化铵(24.1g)、特戊酸碘甲酯(15.4g)，滴加二异丙基乙胺(13.7g)，控温在50℃，5小时，反应结束后，1.0M的柠檬酸调节pH值为4，乙酸乙酯萃取反应，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到7.6，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，乙酸乙酯重结晶得式(I)化合物，即替比培南酯，收率81％。

实施例1方法制备替比培南匹夫酯的总收率为50.0％。总收率为上述三步反应收率的乘积。

结构确证数据：

1H-NMRδ(600MHz CDCl3)：5.99(1H，s)，5.98(1H，s)，4.44-4.41(2H，m)，4.24-4.22(2H，m)，4.16(1H，d，J＝1.8Hz)，4.04-3.97(4H，m)，3.41-3.38(2H，m)，3.25-3.24(1H，m)，3.20-3.18(1H，m)，2.86(1H，br s)，1.36-1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25-1.24(12H，d，J＝4.8Hz)

实施例2、制备替比培南酸及替比培南匹夫酯

步骤(1)、(3)同时实施例1，只是将步骤(2)替换为下述步骤：

将化合物(IV)(10g)溶于水和正丁醇体积比1∶2的混合溶剂(体积比1∶2)中(120mL)，加入(磷酸二氢钠)缓冲溶液使反应体系的pH值为4.5，常温搅拌19小时，反应结束后，水相加入丙酮析晶，得到式(III)化合物，即替比培南酸，收率66％。

实施例2方法制备替比培南匹夫酯的总收率为52.3％。

实施例3、制备替比培南酸及替比培南匹夫酯

步骤(1)、(3)同时实施例1，只是将步骤(2)替换为下述步骤：

将化合物(IV)(10g)溶于水和正丁醇体积比1∶2的混合溶剂(120mL)，加入磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲溶液，使反应体系的pH值为11.5，常温搅拌8小时，反应结束后，水相加入丙酮析晶，得到式(III)化合物，即替比培南酸，收率76％。

实施例3方法制备替比培南匹夫酯的总收率为60.3％。

实施例4、制备替比培南酸及替比培南匹夫酯

步骤(1)、(3)同时实施例1，只是将步骤(2)替换为下述步骤：

将化合物(IV)(10g)溶于水和正丁醇混合溶剂(120mL)，加入1M的NaOH溶液，使反应体系的pH值为11，常温搅拌6小时，反应结束后，水相加入丙酮析晶，得到式(III)化合物，即替比培南酸，收率69.4％。

实施例4方法制备替比培南匹夫酯的总收率为55.1％。

Claims

1.一种制备式(III)所示替比培南酸的方法，包括下述步骤：使式(IV)所示化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团R，得到式(III)所示替比培南酸；

式(IV) 式(III)；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在水和正丁醇的混合溶剂中进行；其中，水和正丁醇的体积比优选1∶2。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应在搅拌条件下进行；所述反应的反应温度为20-25℃，反应时间为5-20小时。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述酸性条件的pH值为4-4.5，所述碱性条件的pH值为11-11.5。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述酸性条件由无机酸、有机酸或酸性缓冲溶液提供；所述无机酸优选盐酸或磷酸；所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、醋酸或甲酸；

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述R选自下述任意一个基团：甲磺酰基、三甲基硅基、叔丁基和甲基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：反应结束后向反应液中加入丙酮析出式(III)所示替比培南酸的结晶的步骤。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：所述式(IV)所示化合物是按照下述方法制备得到的：使式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，得到所述式(IV)所示化合物：

式(V) 式(VI)

其中，式(V)中的R与式(IV)中的R相同，均为羧基保护基团。

9.一种制备式(I)所示替比培南匹夫酯的方法，包括下述步骤：

1)按照权利要求1-8中任一项所述方法制备替比培南酸；

式(I)。