CN103288853A

CN103288853A - 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺

Info

Publication number: CN103288853A
Application number: CN 201210040175
Authority: CN
Inventors: 颜文革; 漆新国; 孟永刚; 张典鹏; 刘念
Original assignee: Beijing Boshi Antai Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Boshi Antai Technology Co Ltd
Priority date: 2012-02-22
Filing date: 2012-02-22
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明提供一种制备头孢替安酯盐酸盐（Ⅰ）的新工艺，该工艺以头孢替安盐酸盐为原料，在微粉化的碳酸盐的作用下，与碘代物（1-碘乙基环己基碳酸酯）发生酯化反应得到头孢替安酯，反应完成后加入有机溶剂，过滤除去其中不溶的碱和盐，经萃取、成盐、精制得到高纯度的头孢替安酯盐酸盐。本发明的制备方法操作简单，无需将头孢替安预先成钾或钠盐并分离，尤其是产物的后处理纯化部分主要采取萃取，结晶，打浆的方法，无需采用色谱柱纯化和反复调酸调碱，无需冷冻干燥，即可得到收率高纯度好的成品。该工艺收率在60%左右，生产成本低，适于工业化大生产。

Ⅰ

Description

一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺

技术领域

本发明属于药物抗生素领域，涉及药物合成技术，具体而言涉及一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺。

背景技术

头孢替安酯（Cefotiam hexetil，式Ⅱ），化学名称为：（1RS）-1-(环己基氧基羰基氧基乙基)（6R，7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。头孢替安酯本身并不稳定，易降解和发生异构化，所以一般都是用其盐酸盐的形式。本品系由日本武田（Takeda）公司研发，于1990年在日本上市，商品名为Pansporin^® T。1994年在法国上市，商品名为TAKETIAM^®（Takeda公司）和TEXODIL^®（Gassenne公司），同时在德国上市，商品名为SPIZEF^® Oral (Takeda 公司)，随后在其他一些亚洲国家上市。头孢替安酯系注射用头孢替安(式Ⅲ)的前药，本品自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜经酯酶迅速水解为头孢替安(CTM) 而发挥抗菌活性。头孢替安为第二代头孢类抗生素，对革兰氏阴性菌及阳性菌都显示了广泛的抗菌作用，克服了第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌无抗菌作用和第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌抗菌作用弱的特点，CTM 本身不稳定，因此药用形式一般为其盐酸盐。头孢替安盐酸盐本身亲水性很强，消化道吸收差，所以只能注射用而不能口服。头孢替安酯(CTMH)是头孢替安经酯化而合成的可以口服的抗生素，口服吸收良好，生物利用度高。头孢替安酯本身对β-内酰胺酶稳定，对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(ABPC) 、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸橼酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌等均有较强的抗菌活性。本品用于治疗敏感菌引起的咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、脓性痤疮、疖肿、丹毒、肛周脓肿、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻窦炎等。

Figure 2012100401756100002DEST_PATH_IMAGE001

Ⅱ

Ⅲ

关于头孢替安酯盐酸盐的制备方法专利文献中报道的并不多，其中较早的标题为“preparation of 1-acyloxyethyl fsters of 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]3-　[[ [1-(2-dimethylaminoethyl)-1h-tetrazol5-yl]thio]- methyl]ceph-3-em-4-carboxylic acid(cefotiam) and their oral absorption in mice”（The Journal of Antibiotics Vol.39, No.9 , 1986, pp.1329-1342）的文献报道的制备方法，产品收率低，且得到的产品有关物质1即异构体Δ³相对较高，大于日本药典限定的标准（2%）。

文献“Studies on monocyclic β-lactam antibiotics III. synthesis and antibacterial activity of n-aromatic heterocyclic substituted　azetidin-2-ones”（The Journal of Antibiotics Vol.39, No.1, 1986, pp.76-89）和朱宝泉等人在《新编药物合成手册》中报道的制备方法虽然能够控制副产物Δ³异构体的含量合格，但该方法收率较低，且后处理复杂，需要色谱柱纯化，不适合工业化大生产。

专利CN201010285979.3、CN200910162393.5和CN200910165439.9的制备方法中，后处理时反复调酸调碱萃取，不但使产品损失较多，而且因头孢替安酯本身不稳定，特别是对热和碱极为敏感，这种处理方式延长了后处理时间，所以很容易导致最终产品的杂质超标。

目前，文献上报道的制备头孢替安酯盐酸盐的其他方法和上述几篇文献上的方法基本相似，主要存在以下几点不足：

1) 收率较低，使得生产成本较高。

2) 反应后处理反复调酸调碱，萃取次数繁多，导致杂质含量相对较高（大于日本药典规定标准），色度较深，产品合格的重现性差。

3) 有的后处理需要柱色谱提纯，使得生产工艺繁杂，不适合工业化大生产。

4) 制备过程产生刺激性的醋酸，对设备和环境造成较大腐蚀和污染。

因此，有必要进一步改进头孢替安酯盐酸盐的制备方法，使其工艺成熟，收率稳定，得到的产品纯度高（符合药典标准），适于工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有制备技术中的不足，提供一种新的头孢替安酯盐酸盐的制备工艺，该工艺成本低，后处理简单，无需将头孢替安预先成钾或钠盐并分离，采用“一锅法”制备，尤其是产物的后处理纯化部分主要采取萃取，结晶，打浆的方法，无需采用色谱柱纯化和反复调酸调碱，无需冷冻干燥，非常适于工业化大生产。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种新的头孢替安酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：

1) 头孢替安盐酸盐与微粉化的碳酸盐反应得到头孢替安盐

2) 头孢替安盐不经分离，控制在低温下直接将1-碘乙基环己基碳酸酯加入至步骤1)的反应液中发生酯化反应。

3) 酯化反应结束后，向反应液中加入有机溶剂，过滤，滤除其中不溶的碱和盐等固体，加水萃取，保留有机层。

4) 将步骤3)得到的有机层萃取液加入至结晶溶剂中，加入盐酸异丙醇成盐酸盐，过滤，所得固体经洗涤打浆，真空干燥等手段处理后得到合格的头孢替安酯盐酸盐。

上述步骤1)中，碳酸盐选自碳酸钾或碳酸氢钾，优选碳酸氢钾，并经微粉化；头孢替安盐为头孢替安钾盐；其中，反应溶剂选自甲醇、DMF（N,N二甲基甲酰胺）、水、DMA（N,N二甲基乙酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）中的任一或其组合，其中优选DMF和DMA。

上述步骤1)中，头孢替安盐酸盐与碳酸盐的摩尔比为：头孢替安盐酸盐:碳酸氢钾=1:2~3，或头孢替安盐酸盐:碳酸钾=1:1~2，反应温度为-5~5℃。

上述步骤1)中，反应结束后，不经处理，直接进行下一步反应。

上述步骤2)中，1-碘乙基环己基碳酸酯的结构式如式（Ⅳ）所示，其制备方法是在溶剂乙腈或丙酮中，1-氯乙基环己基碳酸酯与无水碘化钠发生卤素交换反应而制得。控制低温下，直接将1-碘乙基环己基碳酸酯加入至步骤1)的反应液中进行酯化反应。

Figure 2012100401756100002DEST_PATH_IMAGE003

Ⅳ

上述步骤2)中，头孢替安盐和1-碘乙基环己基碳酸酯的反应摩尔比为：1:1~2。

上述步骤2)中，酯化反应温度控制在-20~-40℃，优选地为-35~-40℃，反应时间为30~180min，优选90~120min。

头孢替安酯游离碱稳定性差，蒋煜等在“β-内酰胺类抗生素异构体杂质研究和质控进展“一文中深入探讨了β-内酰胺类抗生素异构体杂质产生的原因，文中指出，β-内酰胺类抗生素对湿、热、光和碱性环境的稳定性一般较差，很容易产生立体异构体和降解生成聚合物等杂质，头孢替安酯的实验事实也证明确实如此。因此，在制备过程中如何对各步骤进行选择和条件优化，是能否得到高纯度头孢替安酯盐酸盐的关键所在，这也是本发明的一个重要研究点。

本发明对酯化反应温度和时间以及后处理的操作等做了大量的筛选和优化工作，过程中予以HPLC监控。实验结果发现随着反应温度的升高，反应时间的延长，产生的杂质逐渐增多，因此酯化反应温度优选在-35~-40℃，反应时间优选90~120min。

上述步骤3)中，酯化反应结束后，向反应液中加入有机溶剂，即刻进行过滤，滤除其中不溶的碱和盐等固体，使反应体系的碱性大大降低，随后进行水洗萃取等操作，使生成的头孢替安酯尽快脱离碱性体系。

上述步骤3)中，向反应液中加入的有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的任一或其组合，其中优选的为乙酸乙酯和二氯甲烷。加入有机溶剂的量是反应液体积的2~5倍，优选3~4倍。

上述步骤4)中，将得到的有机层萃取液加入至结晶溶剂中，其特征在于所述的结晶溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、异丙醚、二氯甲烷、乙醇等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，其中优选异丙醇和乙酸乙酯中的一种或其按一定比例的混合溶剂。

上述步骤4)中，头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为1:0.8~1.5。

上述步骤4)中，头孢替安酯盐酸盐的制备方法其特征在于所述的盐酸异丙醇为将干燥的HCl气体通入一定量的异丙醇中制得，其中HCl的浓度为3.0%~6.0%（重量百分比），其中优选的为3.5~4.8%。其中理论产量的头孢替安酯与HCl的摩尔比为1:1.8~2.2。

上述步骤4)中，成盐结晶时间为5~50min，优选10~30min。

上述步骤4)中，结晶时温度为-5~5℃，优选-3~0℃。

上述步骤4)中，过滤得到头孢替安酯盐酸盐粗品，为了得到纯度更高的头孢替安酯盐酸盐，优选以下精制步骤：将得到的头孢替安酯盐酸盐粗品以一定量的有机溶剂打浆洗涤，进一步除掉其中的杂质和色素，得到纯度和色度均很好的精制品。

上述精制所用到的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、异丙醚、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，其中优选的为丙酮和异丙醇。所用有机溶剂的体积为头孢替安酯盐酸盐粗品质量的5~10倍。

上述步骤4)中，真空干燥的真空度为0~20mmHg；温度为0~40℃，优选为20~35℃；时间为5~10h。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

1) 本发明的制备方法简单易行，不需要特殊设备，不需要柱色谱和冷冻干燥，适于工业化大生产。

2) 本发明方法制备得到的头孢替安酯盐酸盐纯度高，色度好，经HPLC方法检测，产品总杂小于4%(日本药典规定限度为6%)，最主要的单杂有关物质1低于1.5%(日本药典规定限度为2%)，均远远低于日本药典规定的限度，异构体比例范围是0.50~0.52，质量高于日本药典规定的范围（0.45~0.55），经全检其他指标也均合格。由此说明本发明方法制备的产品优于日本药典标准。

3) 本发明制备头孢替安盐使用微粉化的碳酸盐，使得反应速率大大提高，减少了药物在碱性环境中的暴露时间，反应结束后头孢替安盐无需分离，直接进行下一步反应；整个过程也不产生醋酸等刺激性副产物，对设备和环境的损害大大减少。

4) 本发明后处理和成盐过程简单快捷，避免了头孢替安酯因高温和延时导致的杂质超标等问题，经打浆除色后得到纯度很高的成品。

5) 本发明制备的头孢替安酯盐酸盐收率在60%左右，成本低，有较高的经济效益，有利于工业化大生产。

实施例

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述，但具体实施例并不对本发明的权利要求做任何限定。

实施例1 高纯度头孢替安酯盐酸盐的制备

本实施例头孢替安酯盐酸盐的制备方法具体步骤如下：

1) 于500mL反应瓶中加入300mL乙腈，38.8g无水碘化钠，搅拌溶解，加入38.2g1-氯乙基环己基碳酸酯，氮气置换三次，控温55~60℃，避光反应1h。反应结束后减压浓缩至干，残留物中加入200mL乙酸乙酯和280mL水，萃取，收集有机层，有机相加入160mLNa₂S₂O₃(5%)洗涤，收集有机相，减压蒸干溶剂，得到44g棕黄色油状物即为1-碘乙基环己基碳酸酯。

2) 于2000mL反应瓶中加入260mLDMF，48g头孢替安盐酸盐，室温下搅拌溶解，降温至-5~0℃，加入26.7g微粉化的碳酸氢钾，搅拌反应30min，反应体系降温至-35~-30℃，加入44g如上制备的1-碘乙基环己基碳酸酯，控温-35~-40℃反应90min，搅拌下向反应液中加入800mL乙酸乙酯，过滤，滤液以250mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入至800mL异丙醇中，控温-5~0℃，滴加200mL盐酸异丙醇溶液，滴毕，控温析晶30min，过滤，异丙醇洗涤滤饼，得到头孢替安酯盐酸盐粗品，将其加入至240mL异丙醇中打浆30min，过滤，依次以异丙醇和丙酮洗涤滤饼，室温下真空干燥5h，即得到高纯度的头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐的收率为63%，HPLC检测纯度为98.4%，异构体比例为0.51。

实施例２高纯度头孢替安酯盐酸盐的制备

本实施例中头孢替安酯盐酸盐的制备方法具体步骤如下：

1) 于1000mL反应瓶中加入600mL丙酮，78g无水碘化钠，搅拌溶解，加入76.5g1-氯乙基环己基碳酸酯，氮气置换三次，控温55~60℃，避光反应1h。反应结束后减压浓缩至干，残留物中加入400mL乙酸乙酯和550mL水，萃取，收集有机层，有机相加入350mLNa₂S₂O₃(5%)洗涤，收集有机相，减压蒸干溶剂，得到棕黄色油状物1-碘乙基环己基碳酸酯84g。

2) 于5000mL反应瓶中加入540mLDMF，100g头孢替安盐酸盐，室温下搅拌溶解，降温至-5~0℃，加入37.2g微粉化的碳酸钾，搅拌反应30min，反应体系降温至-35~-40℃，加入84g如上制备的1-碘乙基环己基碳酸酯，控温-35~-40℃反应120min，搅拌下向反应液中加入1800mL乙酸乙酯，过滤，滤液以500mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入至1600mL异丙醇中，控温-5~0℃，滴加400mL盐酸异丙醇溶液，滴毕，控温-5~0℃析晶30min，过滤，异丙醇洗涤滤饼，得到头孢替安酯盐酸盐粗品，将其加入至500mL异丙醇中打浆30min，过滤，依次以异丙醇和丙酮洗涤滤饼，室温下真空干燥5h，即得到高纯度的头孢替安酯盐酸盐。

本实施例中，头孢替安酯盐酸盐的收率为61%，HPLC检测纯度为98.5%，异构体比例为0.50。

Claims

1.一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：1）盐酸头孢替安与微粉化的碳酸盐反应得到头孢替安盐；2）头孢替安盐不经分离，控制在低温下直接将1-碘乙基环己基碳酸酯加入至步骤1)的反应液中发生酯化反应；3）酯化反应结束后，向反应液中加入有机溶剂，过滤，滤除其中不溶的碱和盐等固体，加水萃取，保留有机层；4）将步骤3)得到的有机层萃取液加入至结晶溶剂中，加入盐酸异丙醇成盐酸盐，过滤，所得固体经洗涤打浆，真空干燥等手段处理后得到合格的头孢替安酯盐酸盐。

2.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤1)中，碳酸盐经微粉化处理。

3.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤1)中，碳酸盐选自无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸钾、无水碳酸氢钾等常用的无水碳酸盐，其中优选地包括无水碳酸氢钾和无水碳酸钾。

4.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤1)中，反应溶剂选自甲醇、DMF（N,N二甲基甲酰胺）、水、DMA（N,N二甲基乙酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）中的任一或其组合，其中优选DMF和DMA。

5.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤2)中，酯化反应温度控制在-20~-40℃，优选为-35~-40℃，反应时间为30~180min，优选90~120min。

6.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤3)中，酯化反应结束后，向反应液中加入有机溶剂，该有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的任一或其组合，其中优选的为乙酸乙酯和二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤3)中，酯化反应结束，向反应液中加入有机溶剂后，必须及时过滤，以降低体系的碱性，以防过多的异构体杂质产生。

8.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤4)中，所述的结晶溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、异丙醚、二氯甲烷、乙醇等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，其中优选异丙醇和乙酸乙酯中的一种或其按一定比例的混合溶剂。

9.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤4)中，所述的盐酸异丙醇是通过将一定量的干燥的HCl气体通入异丙醇中制得，其中HCl的浓度为3.0%~6.0%（重量百分比），其中优选的为3.5~4.8%。

10.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤4)中，成盐结晶时间为5~50min，优选10~30min；结晶时温度为-5~5℃，优选-3~0℃。

11.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于所述步骤4)中，过滤得到的头孢替安酯盐酸盐固体需经一定量的有机溶剂打浆洗涤，以洗掉其中的杂质和色素。

12.根据权利要求11所述制备工艺，所述打浆用有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、异丙醚、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，其中优选的为丙酮和异丙醇。