CN102010426B - 一种制备头孢唑肟钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成头孢唑肟酸并由其制备头孢唑肟钠的方法。制备过程中通过缓慢加入结晶溶媒至结晶液出现微浑时，停止加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，然后继续加入余下溶媒，加完后再搅拌养晶1小时。优化的工艺产品收率虽然降低1.0-1.5%，但质量显著提高：产品结晶状态有明显改观，解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种合成头孢唑肟酸并由其制备头孢唑肟钠的方法。
背景技术
头孢唑肟钠复谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶稳定，现行工艺所采用的工艺参数并不是最优工艺参数，结晶温度、溶媒滴加速度、搅拌速度等因素对成品的晶型产生影响。
头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发，并于1982年首先在日本上市,商品名epocelin (益保世灵)，本品属第3代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能透过血脑屏障的特点。其对敏感细菌所致败血症、呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等疾病有非常好的治疗效果。临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。
有关头孢唑肟钠的合成，现有技术披露了两条合成路线。一条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，经多次脱去保护基团，再与成盐剂制得头孢唑肟钠。此路线反应步骤长，增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合，然后再成盐，此路线副反应较多,所得产物需经柱层析纯化。
刘冰等人的《关于头孢唑肟钠的合成工艺的探讨》和张凤霞等人的《头孢唑肟钠的合成》文献中分别描述了由7-ANCA合成头孢唑肟酸，再由头孢唑肟酸制备头孢唑肟钠的方法。
发明内容
本发明人经过长期认真地研究发现，对现有技术中的合成步骤进行改变，采用盐酸调节特定pH值，选用适合的分散剂，以及特定的结晶过程，出人意料地可获得质量显著提高和产品结晶状态有明显改观的钠盐，进一步解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供一种制备质量显著提高和产品结晶状态有明显改观的的头孢唑肟钠的方法。
本发明提供如下技术方案：
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备头孢唑肟酸的方法，其包括以下步骤：
(1) 把7-ANCA加入适量的有机溶剂I和纯化水中，搅拌溶解，降温至-5~5℃，再加入有机碱溶解，然后加入AE活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯)，维持反应温度-5~5℃，搅拌反应5小时；
(2) 加入纯化水搅拌提取，向水相中加入有机溶剂II洗涤2-5次；先向水相中加入0.01mol/l盐酸，调PH值5.5-6.0，再向水相中分别加入活性炭和三氧化二铝搅拌脱色，搅拌20分钟；
(3) 依次分别过滤后，加入C1-4有机醇做分散剂，滴加盐酸水溶液至大量结晶析出，滴加终点PH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到头孢唑肟酸。
所述有机溶剂I和有机溶剂II可以选择相同或不同，选自：二氯甲烷、异丙醇中的一种或两种的混合物；优选为二氯甲烷。
头孢唑肟钠的制备：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备头孢唑肟钠的方法，其包括以下步骤：
(1) 取上述制得的头孢唑肟酸，加纯化水，控制水溶液温度25℃以下，搅拌下加入无机钠盐类碱至溶液澄清，加入活性炭搅拌脱色，除碳过滤；
(2) 料液经除菌膜过滤后，加入经膜过滤除菌的C1-6有机醇进行溶媒结晶，当结晶液出现微浑时，停加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，继续加入余下溶媒，结束后再搅拌养晶1小时，放料抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到无菌头孢唑肟钠。
所述无机钠盐类碱选自碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、乙酸钠中的一种或多种的混合物，优选为乙酸钠。
在本说明书中，如果没有特别地说明，所采用的装置、设备、仪器、技术、工艺、原料、方法、步骤等都是本领域技术己知的，或者本领域技术人员按照公知技术可以获得的。
与现有技术相比，本发明采用的方法有下述优点：
1、在头孢唑肟酸的制备过程中，先加入0.01mol/l盐酸，调节PH值5.5-6.0，中间产品含量（HPLC法）对照平均提高2%以上。
2、分散剂的选择上，加入C1-4有机醇做分散剂，与原工艺加入四氢呋喃作为分散剂比较减少了工艺过程中所引入使用溶媒的种类，且醇类溶剂毒性低，更趋环保，利于健康和环境的保护。
3、头孢唑肟钠的制备过程中，采用新的结晶方法，质量有显著提高：产品结晶状态有明显改观，解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题。
具体实施方式
下面将参照具体实施例进一步阐述本发明，应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1。
I. 头孢唑肟酸的制备：
二氯甲烷1000L，纯化水5L，加入7-ANCA（7-氨基-3-H-头孢烯-4-羧酸） 100Kg,搅拌溶解，降温至-5/5℃加入有机碱三乙胺68Kg溶解，加入AE活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯) 195 kg，维持反应温度-5/5℃搅拌反应5小时。加入纯化水530L搅拌提取，向水相中加入二氯甲烷500L洗涤两次，水相料液中加入0.01mol/l盐酸，调PH值5.5-6.0后，水相中分别加入303型活性炭5.0Kg和三氧化二铝(型号为XFA-75150，粒度150目≥90%)20.0Kg，搅拌脱色20分钟，依次分别过滤后，加入分散剂药用乙醇350L，滴加3mol/l盐酸水溶液至大量结晶析出，滴加终点PH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤,并用400L丙酮洗涤抽干后，湿品真空干燥得到头孢唑肟酸169Kg。
II. 头孢唑肟钠的制备：
取头孢唑肟酸150Kg，加纯化水300L，控制水溶液温度25℃以下，搅拌下加入无机盐乙酸钠41.0 Kg,搅拌至溶液澄清，PH值在9.5-9.8之间，加入767型活性炭4.5Kg搅拌脱色30分钟，除碳过滤，料液经除菌膜过滤后，加入经膜过滤除菌的无水乙醇7000L进行溶媒结晶，当结晶液出现微浑时，停加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，继续加入余下溶媒，结束后再搅拌养晶1小时，放料抽滤，并用1000L丙酮洗涤抽干后，湿品真空干燥得到无菌头孢唑肟钠128Kg。
实施例2 。
盐酸调节PH值对于产品含量的影响
现有技术中制备头孢唑肟酸时，通常采用盐酸调节PH值为2.0-2.5，本发明在头孢唑肟酸的制备过程中，水相料液在加入活性炭脱色前，先加入0.01mol/l盐酸，调节PH值5.5-6.0，中间产品头孢唑肟酸含量（HPLC法）对照平均提高2%以上，试验室确定对照效果数据如下表（平行各6批）：
实施例3。
头孢唑肟钠的制备过程中，原工艺溶媒结晶操作，采用一定速度连续加入结晶溶媒，产品收率虽然高，但晶粒细小，晶型不均一，产品稳定性相对较差，一定批次效期内澄清度出现超标情况，同时无菌原粉分装下工序有反馈，一定批次不易分装。
本发明的制备方法为：慢加入结晶溶媒至结晶液出现微浑时，停止加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，然后继续加入余下溶媒，加完后再搅拌养晶1小时。优化的工艺产品收率虽然降低1.0-1.5%，但质量显著提高：产品结晶状态有明显改观，解决了产品质量存在的效期内澄清度稳定性问题。
原工艺与新工艺澄清度试验对照批次各取50批，分别分装至西林瓶密封做长期留样考察，样品澄清度质量项统计情况如下：
Claims (6)
1.一种制备头孢唑肟钠的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1) 把7-氨基-3-H-头孢烯-4-羧酸加入适量的有机溶剂I和纯化水中，搅拌溶解，降温至-5~5℃，再加入有机碱溶解，然后加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯，维持反应温度-5~5℃，搅拌反应5小时；
(2) 加入纯化水搅拌提取，向水相中加入有机溶剂II洗涤2-5次；先向水相中加入0.01mol/l盐酸，调pH值5.5-6.0，再向水相中分别加入活性炭和三氧化二铝搅拌脱色，搅拌20分钟；
(3) 依次分别过滤后，加入C1-4有机醇做分散剂，滴加盐酸水溶液至大量结晶析出，滴加终点pH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到头孢唑肟酸；
(4) 取上述制得的头孢唑肟酸，加纯化水，控制水溶液温度25℃以下，搅拌下加入无机钠盐类碱至溶液澄清，加入活性炭搅拌脱色，除碳过滤；
(5) 料液经除菌膜过滤后，加入经膜过滤除菌的C1-6有机醇进行溶媒结晶，当结晶液出现微浑时，停加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，继续加入余下溶媒，结束后再搅拌养晶1小时，放料抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到无菌头孢唑肟钠。
2.根据权利要求1的制备头孢唑肟钠的方法，其特征在于所述有机溶剂I和有机溶剂II可以选择相同或不同，且选自：二氯甲烷、异丙醇中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1或2的制备头孢唑肟钠的方法，其特征在于所述有机碱选自三乙胺、二乙胺、氨水。
4.根据权利要求1的制备头孢唑肟钠的方法，其特征在于所述无机钠盐类碱选自碳酸钠、氢氧化钠、磷酸钠、乙酸钠中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1或4的制备头孢唑肟钠的方法，其特征在于所述C1-6有机醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇中的一种或多种的混合物。
6.一种制备头孢唑肟钠的方法，其特征在于包括以下步骤：二氯甲烷1000l，纯化水5l，加入7-氨基-3-H-头孢烯-4-羧酸100kg,搅拌溶解，降温至-5/5℃加入有机碱三乙胺68kg溶解，加入2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯180-200kg，维持反应温度-5/5℃搅拌反应5小时，加入纯化水530l搅拌提取，向水相中加入二氯甲烷500l洗涤两次，水相料液中加入0.01mol/l盐酸，调pH值5.5-6.0后，水相中分别加入303型活性炭5.0kg和三氧化二铝20.0kg，搅拌脱色20分钟，依次分别过滤后，加入分散剂药用乙醇350l，滴加3mol/l盐酸水溶液至大量结晶析出，滴加终点pH值达到2.0-2.5，搅拌养晶1小时，抽滤,并用400l丙酮洗涤抽干后，湿品真空干燥得到头孢唑肟酸160-170kg；将上述制得的头孢唑肟酸150kg，加纯化水300l，控制水溶液温度25℃以下，搅拌下加入无机盐乙酸钠40.0- 42.5kg,搅拌至溶液澄清，pH值在9.5-9.8之间，加入767型活性炭4.5kg搅拌脱色30分钟，除碳过滤，料液经除菌膜过滤后，加入经膜过滤除菌的无水乙醇7000l进行溶媒结晶，当结晶液出现微浑时，停加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，继续加入余下溶媒，结束后再搅拌养晶1小时，放料抽滤，并用1000l丙酮洗涤抽干后，湿品真空干燥得到无菌头孢唑肟钠110-130kg。
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