CN102702229A - 一种头孢唑肟钠关键中间体的制备及高含量头孢唑肟钠的制备 - Google Patents
一种头孢唑肟钠关键中间体的制备及高含量头孢唑肟钠的制备 Download PDFInfo
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Abstract
以头孢菌素C的原料，对3位乙酰氧基水解，用有机碘氧化成醛，以三苯基膦为助催化剂羰基钴为催化剂在氢气条件下脱羰还原，经酶水解和酸水解后制得7-氨基-3-无头孢烷酸，再在有机胺催化下与活性酯反应，生成头孢唑肟酸，与成盐剂交换制得高含量的头孢唑肟钠。
Description
技术背景头孢唑肟，头孢唑肟酯和头孢布烯是重要的第三代头孢类抗生素，头孢唑肟钠(酯)和头孢布烯所需关键中间体7β-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸(7-ANCA)，其现行工艺，是以PNG-k为原料，合成路线长，制备过程中一些中间体不稳定，不易分离纯化。成本居高不下，使头孢唑肟钠不易普及。
去乙酰头孢菌素C(DCPC)是发酵生产头孢菌素C(CPC)过程中产生的副产物，占头孢菌素C的15～20％。在头孢菌素C的下游纯化工序中，随废弃液排放至环境中，不仅造成了环境污染，而且浪费了资源。去乙酰头孢菌素C的结构与7-ANCA类似，含有β-内酰胺环。它在C-3位的羟甲基使之能方便地用于某些半合成头孢菌素的合成改造。所以，将去乙酰头孢菌素C由废弃液中分离回收，通过结构改造使之成为某些头孢菌素药物的关键中间体，这样不仅有利于环境保护，而且降低了头孢菌素后续产品的生产成本。以3-无头孢菌素C钠盐为底物，利用固定化D-氨基酸氧化酶(DAAO)可将其转化生成去乙酰戊二酰基-7-氨基3-无-头孢烯酸(G1-7ANCA)。而后直接利用固定化戊二酰基-7-ANCA酰化酶(GA)将其裂解生成7-氨基-3-无头孢烯酸(7-ANCA)。可作为生产头孢唑肟钠(酯)头孢布烯的关键中间体。
原有7-氨基-3-无-头孢烷酸(7-ANCA)的制备是以青霉素G-Ka为原料通过扩环的方式，其中氧化，酯化，扩环，溴代闭环，臭氧氧化，具体如下：
原盐野义制备7-ANCE路线：
后来大冢经闭环路线改进，以及近来的工艺改进，然则其主体思路未变，由于该路线工艺步骤较长，同时在闭环步骤是三步反应合一进行，由于反应复杂并且没有中间处理过程势必对其后续产品的质量产生不利影响。
原有路线以廉价的PNG-K为原料，但路线长，反应繁琐，中间体质量不易控制，生产难度高，对成品质量不易保证。同时由于合成步骤长，原料成本居高不下。
发明内容 本发明工艺路线：
本发明利用生产头孢菌素形成的副产物脱乙酰基头孢菌素C(DCPC)为原料，经过4-位羧基保护后用有机碘氧化使羟甲基氧化反应，在此条件下反应易于控制，后处理步骤简单，环境污染小，生成的烯丙醛，后者在有机铑盐催化下，以三苯基膦为配体，在氧气氧化下脱羰基，在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(bmimPF6)中生成3-无头孢烷酸酯，完成7-ANCA母核合成，然后经常规的两步酶法水解制得7-ANCA.
选择性氧化其3-羟甲基官能团的方法，发现在乙腈中通过2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化具有操作条件温和，反应易于控制，后处理步骤简单，污染少的特点，后来我们发现间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸一样参与氧化反应。该条件下底物转化率达到96％，氧化产物3-甲酰基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的收率高达90％以上。
本发明方法不需改变目标产物的主体结构，只进行侧链的改造，由于产物和原料理化性质差异较大，容易通过酸碱转相和溶剂溶解法简单除去，由于路线较小，转化率高，质量有较大提高，成本上比原有工艺大大降低。通过对7-ANCA缩合生产头孢唑肟酸和头孢唑肟钠的对比，可以看出两者的差异。
头孢唑肟钠成盐反应：
头孢唑肟酸质量收率对比
用原7-ANCA制备的头孢唑肟酸，溶液色＜4号，外观带黄，用本发明制备的头孢唑肟酸颜色较白，溶液色＜2号
头孢唑肟钠质量质量收率及加速稳定性对比
具体说明 目前，在头孢菌素发酵提取CPC锌盐中，有大约15-20％的3-脱乙酰头孢菌素C(DCPC)随废液排放，即使有部分厂家回收利用生成D-7ACA，但下游产品只有头孢呋辛能够利用，所以其附加值低。利用DCPC中3-羟甲基的特殊结构和烯丙醇的羟基活性，在中性氧化剂的条件下可以顺利的将烯丙醇氧化为烯丙醛，在制备过程中，为了减少氧化剂对主环的破坏，4-羧基的保护是必不可少的，常用的二苯甲醇和叠氮苯甲烷对甲氧基苄醇以及PNB，BOC等均是较好的酯化剂，考虑后步酯解的顺利进行，用二苯甲醇比较容易水解，酯化温度在0--60℃，最佳温度以15-35℃为宜。
3-羟甲基烯丙醇的氧化，比较容易进行，氧化剂比较中性，如二氧化硒，活性二氧化锰，过碘酸，原钒酸，考虑到环境影响，用有机氧化剂进行均相反应，无引发时间，反应温和，易于控制，产物单一，后处理简化，常用的有机氧化剂为过氧乙酸，过氧间氯苯甲酸，2-碘酰基苯甲酸(IBX)等，都能顺利氧化，但考虑收率的大生产的安全性，间氯过氧苯甲酸，为提高氧化温度，以THF溶剂，反应温度15-80℃，最适温度为60-65℃
为增加原料的溶解性，适当加入少量甲醇，其与THF的比例为1-5∶9-5，最佳为1∶9反应氧化最彻底，转化率为99.1％未反应底物为＜0.5％，反应液提取水洗干燥后，直接浓缩。3-甲酰基的脱羰由于烯丙醛共扼结构，羰基易于发生脱羰反应，催化剂以铑盐配羰基钴以及配体有机磷的作用下，以分子氧为助催化剂，反应比较迅速，为快速引发反应，加入离子型溶剂如对甲苯磺酸，NN-二甲基氨基吡啶，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐为佳，其反应温和，气体爆发慢，容易控制。在反应初始时加入分子氧是必须的，以活化溶剂系统，一旦有气体产生(溶液温度上升即停止通气)，并保持温度在70-75℃，半小时后，温度提高到75-78℃继续反应15分钟直至没有气体产生，反应终止，溶剂提取水洗后干燥脱色，浓缩结晶，得到白色结晶性颗粒状固体。
7-ANCA母核4位羧酸酯水解按常规的水解反式，二苯甲醇酯在三氟乙酸回来下即可进行，一小时完成反应，水解液处理后直接按正常7-ACA进行酶解。所得7-ANCA以二氯甲烷为溶剂三乙胺为催化剂进行对比验证(以THF差异性不大)头孢唑肟酸，头孢唑肟钠按常规碳酸钠转钠处理。加速以60℃60％湿度考察。进行头孢唑肟钠的质量收率稳定性比较。
具体实施方式：以下方法通过实验来进一步来解释和说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
双苯醇酯：在500ml三颈烧瓶中加入43gDCPC(含量为96.6％)，加入350ml甲醇-二氯甲烷50ml中，搅拌溶解，加入二苯甲醇20g，升温到35-40℃，反应6小时，加入乙酸乙酯400ml，分别用200ml纯化水洗涤三次，除去水层，乙酯层加入5g活性炭，10g无水硫酸镁干燥脱色30分钟，过滤，30℃以下减压浓缩至残重130-135g，冷却结晶，过滤洗涤干燥，得白色粉末固体：54g，收率93.26％，含量98.53％
实施例2：烯丙醛制备：双苯醇酯40g加入到500ml三颈瓶中，加入THF-甲醇(9∶1)250ml搅拌溶解，加入间氯过氧苯甲酸(40g溶于50ml甲醇中)，升温至60℃反应4小时，冷却至室温，加入乙酯400ml，分别用400ml纯化水洗涤三次，有机层加入5g活性炭，10g无水硫酸镁干燥脱色30分钟，过滤，浓缩至残重155-160g，加入异丙醚30ml，搅拌，冷却，析出结晶，过滤，适量乙酯-异丙醚(1∶1)洗涤，45℃减压干燥，得白色粉末36.8g，收率92％。含量97.91％
实施例3：烯丙醛制备：40g加入到500ml三颈瓶中，加入THF-甲醇(9∶1)250ml搅拌溶解，加入IBX(55g溶于80ml甲醇中)，升温至60℃反应4小时，冷却至室温，加入乙酯400ml，分别用400ml纯化水洗涤三次，有机层加入5g活性炭，10g无水硫酸镁干燥脱色30分钟，过滤，浓缩至残重155-160g，加入异丙醚30ml，搅拌，冷却，析出结晶，过滤，适量乙酯-异丙醚(1∶1)洗涤，45℃减压干燥，得白色粉末35.9g，收率89.75％。含量97.84％
实施例4：3-无母核制备：烯丙醛20g容易200mlDMF中，加入1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐10g，搅拌溶解后，升温至70℃，通入氧气，加入辛酸铑20mg，羰基钴100mg，升温至75℃，气体流速明显加大，停止通氧，保温30分钟，再次升温至78℃保温15分钟，冷却至25℃，加入2g活性碳，脱色30分钟，过滤，加入到预冷至0-5℃的500ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，适当丙酮洗涤，减压干燥，得白色粉末固体18.6g，收率97.74g，含量97.36％
实施例5：3-无母核制备：烯丙醛20g容易200mlDMF中，加入1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐10g，搅拌溶解后，升温至70℃，通入氧气，加入四三苯基膦氯化羰基铑，25mg，羰基钴100mg，升温至75℃，气体流速明显加大，停止通氧，保温30分钟，再次升温至78℃保温15分钟，冷却至25℃，加入2g活性碳，脱色30分钟，过滤，加入到预冷至0-5℃的500ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，适当丙酮洗涤，减压干燥，得白色粉末固体18.2g，收率95.64g，含量97.25％
实施例6：水解物：20g3-无母核加入到100ml三氟乙酸中，加热回流50分钟，冷却至室温，反应液搅拌加入到预冷至0-5℃的1000ml冰水中，析出固体，静止30分钟后过滤，少量丙酮洗涤，减压干燥，得白色颗粒状固体粉末，12.1g，收率90.7％，含量：96.46％。
实施例7：GL-7ANCA的制备：40g水解物加入到5％的碳酸氢钠400ml水溶液中，用碳酸氢钠调节ph至7-7.5，全溶，加入DAAO15g，通入空气搅拌升温至30-35℃，用碳酸氢钠保持PH＝7-8，反应2小时过滤除去DAAO，加入GL-7-ANCA acylase 18g，25-28℃反应2.5小时，过滤除去固化酶，母液加入活性炭4g，保险粉0.5g，EDTA0.5g，30分钟过滤，用10％盐酸调节PH至4-5，析出固体，过滤，少量丙酮洗涤，减压干燥，得7-ANCA白色结晶性粉末16.54g，收率80％，含量98.89％.
以下为本发明制得的7-ANCA与外购7-ANCA制备头孢唑肟酸和钠的质量收率的对比：
对照实施例8(外购7-ANCA)
头孢唑肟酸：20g7-ANCA加入到200ml二氯甲烷和20g水中，5-10℃下加入三乙胺18g，全溶，加入AE-活性酯38g，20-2℃5反应2小时，分别用200ml纯化水提取3次，合并水层，于20-25℃滴加10％至PH＝1.5-1.8，析出固体，30分钟过滤，少量丙酮洗涤，减压干燥得淡黄色粉末状固体35.2g，溶液色＜5号，含量94.56％
头孢唑肟钠：25g头孢唑肟酸加入到50ml水中，加入三乙胺调节至全溶，加碳0.5g脱色30分钟，过滤，加入5.8g乙酸钠水溶液15ml，加入甲醇10ml，丙酮500ml，析出固体，过滤，丙酮洗涤减压干燥，得白色结晶性粉末22.56g，收率79.85％，溶液色＜3号，加速1，3，5天对应色号为5，7，8
实施例9(自产7-ANCA)
头孢唑肟酸：20g7-ANCA加入到200ml二氯甲烷和20g水中，5-10℃下加入三乙胺18g，全溶，加入AE-活性酯38g，20-2℃5反应2小时，分别用200ml纯化水提取3次，合并水层，于20-25℃滴加10％至PH＝1.5-1.8，析出固体，30分钟过滤，少量丙酮洗涤，减压干燥得淡黄色粉末状固体37.3g，溶液色＜2号，含量96.25％
头孢唑肟钠：25g头孢唑肟酸加入到50ml水中，加入三乙胺调节至全溶，加碳0.5g脱色30分钟，过滤，加入5.8g乙酸钠水溶液15ml，加入甲醇10ml，丙酮500ml，析出固体，过滤，少量丙酮洗涤减压干燥，得白色结晶性粉末23.75g，收率84.07％，含量95.78％，溶液色＜1号，加速1，3，5天分别为3，4，5号。
Claims (6)
- 一种头孢唑肟钠关键中间体的制备方法及高含量头孢唑肟钠的制备，其特点是包括如下几个步骤：1.以头孢菌素C副产品DCPC为原料，经过酯化和3-位羟甲基氧化成醛，再在铑盐为催化剂三苯膦为配体的催化作用下，以分子氧为氧化剂，进行脱羰基反应，直接制得3-无头孢菌素母核。
- 2.按权利要求(1)所示，4-羧酸酯化为常用酯化试剂，包括对甲氧基苄基，二苯甲醇，二苯叠氮甲烷，PNB，BOC等常用的保护剂，考虑到酯解的容易性和工艺需要，最优选的保护剂为二苯甲醇。
- 3.按权利要求(1)所示，3-羟甲基氧化为醛基，由于是烯丙醇氧化，其氧化较易进行，常用的二氧化硒，锰粉，过碘酸，原钒酸等无机酸，过氧乙酸，过氧间氯苯甲酸，2-碘酰基苯甲酸(IBX)等，优选过氧间氯苯甲酸。
- 4.按权利要求(1)所示，脱3-位羰基所用铑盐为三羰基氯化铑，氯化氢铑，辛酸铑，乙酸铑，辅助催化剂为羰基钴，配体为三苯基膦，三苯膦磺酸钠，优选三羰基氯化铑羰基钴和三苯基膦磺酸钠组合物，配比为1∶5∶5，溶剂为离子型。
- 5.按权利要求(1)所示，分子氧为氧气，为加快引发速度，适当臭氧能加快反应速度，臭氧比例为1-2％为最优条件。
- 6.按权利要求(1)所示，制得7-ANCA关键母核后，7-位酶解和2-为酯解按常规制备7-ACA方式，在此不必单独强调。所制得的关键中间体与AE-活性酯缩合，所得唑肟酸明显含量比原有的高，溶液色较浅，所制得的头孢唑肟钠含量和质量稳定性都比原有的以PNG-K为原料的要好。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121003 |