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CN104072523B - 比阿培南的制备方法 - Google Patents

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CN104072523B
CN104072523B CN201410332268.5A CN201410332268A CN104072523B CN 104072523 B CN104072523 B CN 104072523B CN 201410332268 A CN201410332268 A CN 201410332268A CN 104072523 B CN104072523 B CN 104072523B
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郑玉林
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Shanghai Pharma New Asia Pharmaceutical Co Ltd
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LIAONING MEDYA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shanghai Pharma New Asia Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种比阿培南的制备方法，包括：(a)以具有式Ⅲ化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷：四（三苯基磷）钯=（1～3）：1的钯催化体系，10～50℃温度条件下搅拌反应1.5h～2h，其中，所述四（三苯基磷）

Description

比阿培南的制备方法
技术领域
本发明涉及比阿培南的制备方法。
背景技术
碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现，90年代发展起来的一类新型的非典型β-内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的PBP-2与PBP-3结合，或者与革兰阳性菌的PBP-1与PBP-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)亦稳定，分子中的β-内酰胺环不容易被β-内酰胺酶水解失活。
比阿培南是美国氰胺制药公司开发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，2002年3月首次在日本上市，对DHP-1稳定。比阿培南与主要的青霉素结合蛋白高度结合，具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性优于美罗培南，并能耐受多种β-内酰胺酶的水解，耐药性较其他β-内酰胺类抗生素低。而且对耐药的绿脓杆菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性。
比阿培南化学名为:(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑-[l,2-α][1,2,4]三唑内鎓氯化物-6基)硫]- 6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸，如下结构式Ⅰ：
目前，比阿培南的制备方法均以下述结构式II的化合物为原料，脱除R保护基而获得。
包括以下几种制备方法：
第一种，是以Pd/C为催化剂，在缓冲液中加压氢化，经离子交换树脂纯化、浓缩、冻干后得到产品(J. Antibiotics.l989,42,374-381)；
第二种，是以Pd/C为催化剂，在缓冲液中加压氢化，经大孔吸附树脂纯化、浓缩、冻干重结晶得到产品(US5412103)；
第三种，是以锌粉为催化剂，在磷酸盐缓冲液中脱除保护基，经大孔吸附树脂SP-207纯化后得到产品(J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149)；
上述第一种、第二种方法都是需要使用氢气，加压后脱除保护基，在实际生产中，使用氢气催化氢化需要特殊设备及相应防护措施，且极易发生危险，给生产带来不便。第三种以锌粉为催化剂，在反应中产生氢气，同样容易产生危险。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种比阿培南的制备方法，反应条件温和，能适应工业化生产且操作简单、安全。
本发明目的通过下述方案实现：一种比阿培南的制备方法，反应式为：
；
包括以下步骤:
(a)以式Ⅲ化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷：四（三苯基磷）钯=（1～3）：1的钯催化体系，10～50℃温度下搅拌反应不超过5h，以1.5h～2h为宜，其中，所述四（三苯基磷）钯的加入量不超过式Ⅲ的20%，以1.5～2%为宜；
(b) 步骤(a)反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；
(c)向步骤(b)所得比阿培南水溶液中用有机酸调节pH值5～6，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2h～3h，析出比阿培南结晶体。
本发明选择式II化合物中的R保护基为烯丙基保护基，改用四（三苯基磷）钯催化剂将烯丙基保护基脱除，反应条件温和，可以避免使用钯碳/氢气加压氢化脱去保护基的方法，反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，因此大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的pH，只需在反应后加入有机酸调节pH到一定范围，再加入有机溶剂冷却析晶，即可得到比阿培南结晶体。
在上述方案基础上，步骤（a）中的有机溶剂用于溶解式Ⅲ化合物，并溶解反应后脱下的保护基R，可以为：包括乙睛或丙睛的Cl-C4的睛类；或者，包括甲醇、乙醇或异丙醇的Cl-C4的醇类；或者，包括丙酮或丁酮的Cl-C4的酮类；或者，包括四氢呋喃的Cl-C4的醚;包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮的C3-C6的酰胺。
在上述方案基础上，所述的有机酸为氢氟酸、盐酸、硫酸、乙酸。
在上述方案基础上，所述的步骤(c)中冷却结晶温度为-25℃～25℃。
为纯化比阿培南结晶体，本发明的制备方法还可包括步骤(d)，将步骤(c)所得比阿培南结晶体加入到水和有机酸中，再加入醇或酮重结晶。
本发明的优越性在于：反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，反应条件温和，大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的pH，能适应工业化生产且操作简单。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶中加入150克1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑-[l,2-α][1,2,4]三唑内鎓氯化物-6基)硫]- 6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(式Ⅲ化合物)，加入500ml四氢呋喃，加入三苯基磷3.0g，和四（三苯基磷）钯2.8g，室温下搅拌反应2h，加入水稀释，用二氯乙烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液。再用O.1N HCl调溶液Ph=5.5，然后加入丙酮， 10℃下搅拌析晶2h，过滤，得到类白色粉末比阿培南52g，收率65％。
无色结晶，熔点210~218℃(分解)。
1HNMR(D20，300MHz)d；1.26(d,3H,J=7.3Hz),1.30(d,3H,J=6.6Hz)，
3.41(dq，1H,J=7.3，9.6Hz)，3．53(dd,1H,J=3.0，5.9Hz)，4．27(dq,1H,J=5.9，6.6Hz)，4.31(dd，1H,J=3.0，9.6Hz),4.71-4.80(m，2H)，4.98(m,1H)，5.04-5.15(m,2H)，9.02(s,1H)，9.04(s,1H)。ESI-MS(m/z):351[M+H]+。
实施例2
在反应瓶中加入65克1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑-[l,2-α][1,2,4]三唑内鎓氯化物-6基)硫]- 6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(式Ⅲ化合物)，加入200ml乙酸乙酯，加入三苯基磷1.3g，和四（三苯基磷）钯1.2g，室温下搅拌反应1.5h，加入水稀释，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液。再用O.1N HCl调溶液Ph=6.0，然后加入丙酮，-5℃下搅拌析晶3h，过滤，得到比阿培南24g，收率70％。无色结晶，熔点210~218℃(分解)。
实施例3
在反应瓶中加入30克1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氢-5H-吡唑-[l,2-α][1,2,4]三唑内鎓氯化物-6基)硫]- 6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(式I化合物)，加入200ml二氯甲烷，加入三苯基磷1.3g，和四（三苯基磷）钯0.5g，室温下搅拌反应2h，加入水稀释，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液。再用O.1N HCl调溶液Ph=5.0，然后加入丙酮，15℃下搅拌析晶2h，过滤，得到比阿培南10g，收率63％。无色结晶，熔点210~218℃(分解)。

Claims (3)

1.一种比阿培南的制备方法，反应式为：
包括以下步骤：
(a)以式Ⅲ化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷：四(三苯基磷)钯＝(1～3)：1的钯催化体系，10～50℃温度条件下搅拌反应1.5h～2h，其中，所述四(三苯基磷)钯的加入量为式Ⅲ的1.5～2％；
(b)步骤(a)反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；
(c)向步骤(b)所得比阿培南水溶液中用酸调节pH值5～6，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2h～3h，析出比阿培南结晶体；
其中，步骤(c)中所述的酸选自氢氟酸、盐酸、硫酸或乙酸。
2.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于：步骤(a)中的有机溶剂选自：乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于:步骤(c)中冷却结晶温度为-25℃～25℃。
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