CN101747352A - 一种比阿培南缩合物的制备方法及其结晶体 - Google Patents
一种比阿培南缩合物的制备方法及其结晶体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101747352A CN101747352A CN200810080067A CN200810080067A CN101747352A CN 101747352 A CN101747352 A CN 101747352A CN 200810080067 A CN200810080067 A CN 200810080067A CN 200810080067 A CN200810080067 A CN 200810080067A CN 101747352 A CN101747352 A CN 101747352A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- biapenem
- compound
- formula
- xln
- condensation compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 title abstract description 40
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 title abstract description 40
- 238000009833 condensation Methods 0.000 title abstract description 32
- 230000005494 condensation Effects 0.000 title abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical compound [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical compound C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种如式II所示的比阿培南缩合物的制备方法及其结晶体。通过在反应体系中加入一种低级醇溶剂，能有效去除反应原料中的杂质，得到一种高纯度的比阿培南缩合物结晶体。所得的比阿培南缩合物结晶体颗粒大，利于固液分离、干燥，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及比阿培南中间体的合成，具体涉及一种6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物的制备方法及其结晶体。
背景技术
6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(以下称作比阿培南缩合物)，是合成1β-甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南的一重要中间体，其结构式如式II：
比阿培南由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市，其结构式如式I。
比阿培南抗菌谱广，具有优越的抗菌活性和生物化学稳定性，对DHP酶稳定，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。
Toshio Kumagai等在J.Org.Chem.1998，63：8145～8149中报道了比阿培南缩合物的制备过程，是将(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环「3.2.0-」庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(IIi)和6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(IV)加至1∶1∶0.1乙腈-丙酮-DMF的混合有机溶剂中，再加入碱性试剂二异丙基乙基胺，0℃下反应2小时，析晶，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥而得无色针状结晶，mp163-168℃(分解点)，IR(KBr)1760，1695。
刘相奎等在中国医药工业杂志，2006，37(12)，793～795，“比阿培南的合成”中报道的比阿培南缩合物的制备过程是将式III化合物和式IV化合物加至无水乙腈中，0℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，同温反应2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得淡黄色固体，mp160-166℃。
中国专利申请CN101121716“一种比阿培南的合成方法”中报道的比阿培南缩合物的制备过程是将式III化合物和式IV化合物加至1∶1乙腈-丙酮混合溶剂中，冷却至0℃，0～5℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，滴毕继续反应2h，析晶，过滤，干燥，得淡黄色固体，mp163-167℃(分解点)。
上述专利及文献所述比阿培南缩合物的制备方法，需在所用原料式III化合物和式IV化合物的纯度达到一定要求(如式IV化合物纯度需＞98％)后，才能达到预期制备效果，这在另一层面上，对原料的制备也提高了要求(如为达到标准需多次精制)，这对工业生产上节约成本来说是不利的。
发明内容
出人意料的，本发明人在对比阿培南缩合物合成工艺研究中，发现了一种改进的比阿培南缩合物制备方法，采用此方法制备比阿培南缩合物，能有效去除反应原料中的杂质，得到一种高纯度的比阿培南缩合物结晶体。
因此，本发明的一方面提供一种比阿培南缩合物的制备方法。
本发明的另一方面提供一种比阿培南缩合物的结晶体。
根据本发明一方面的比阿培南缩合物的制备方法，其包括：
a)将式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中，
b)加入加入一种低级醇溶剂，
c)降温至0℃左右，滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，
d)于0～5℃温度下反应2～5小时，
e)固液分离，得比阿培南缩合物的结晶体。
其中，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
固液分离方式为任何适宜的固液分离方式，如减压抽滤，离心分离等。
根据本发明另一方面的比阿培南缩合物的结晶体，其特征是：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在24.346±0.2处有峰，且峰强为100％(见附图1，表1)。
本发明的比阿培南缩合物的结晶体，其进一步特征是：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在7.981±0.2，13.524±0.2，14.674±0.2，16.295±0.2，18.121±0.2，19.832±0.2，22.513±0.2，25.207±0.2，28.499±0.2，32.086±0.2处有峰(见附图1，表1)。
本发明的比阿培南缩合物的结晶体，其特征是：使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm-1处有吸收峰(见附图2)。
本发明所得的比阿培南缩合物结晶体颗粒大，利于固液分离、干燥，获得高纯度样品，更适合于工业化生产。
附图说明
下列粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：
仪器：XRD D8ADVANCE
靶：Cu-Ka辐射，2θ＝5-60°
阶跃角：0.02°
管压：40KV
管流：50mA
计算时间：0.3秒
图1为本发明的比阿培南缩合物结晶体的粉末X-射线衍射谱图。
图2为本发明的比阿培南缩合物结晶体的红外吸收谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
比阿培南缩合物结晶体的制备方法1
将6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物1kg和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环「3.2.0」庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯2.5kg加入到12L乙腈中，再加入乙醇5L，搅拌，降温至0℃左右，滴加二异丙基乙基胺，再同温反应2～5小时，过滤，洗涤，干燥，得淡黄色比阿培南缩合物结晶体1.95k g，HPLC纯度98.7％。对所得阿培南缩合物结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
表1
| d值 | 2θ值 | 峰强 | 峰强比(％) |
| 2.71290 | 32.991 | 144 | 17.4 |
| 2.78735 | 32.086 | 344 | 41.5 |
| 3.12950 | 28.499 | 265 | 31.9 |
| 3.19601 | 27.893 | 116 | 14.0 |
| 3.25243 | 27.400 | 116 | 13.9 |
| 3.29528 | 27.037 | 125 | 15.1 |
| 3.53023 | 25.207 | 424 | 51.1 |
| 3.65305 | 24.346 | 829 | 100.0 |
| 3.94615 | 22.513 | 331 | 39.9 |
| 4.47314 | 19.832 | 428 | 51.7 |
| 4.62731 | 19.165 | 103 | 12.5 |
| 4.89160 | 18.121 | 328 | 39.5 |
| 5.43532 | 16.295 | 399 | 48.1 |
| 5.56942 | 15.900 | 196 | 23.6 |
| 5.76641 | 15.354 | 145 | 17.5 |
| 6.03192 | 14.674 | 363 | 43.7 |
| 6.54189 | 13.524 | 193 | 23.2 |
| 11.06946 | 7.981 | 210 | 25.3 |
对所得比阿培南缩合物结晶体使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm-1处有吸收峰(见附图2)。
实施例2～5
比阿培南缩合物结晶体的制备方法2～5
参照实施例1制备方法，将低级醇溶剂乙醇改为甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，得淡黄色比阿培南缩合物结晶体。实验结果见表2。
表2实施例2～5实验结果
| 实施例编号 | 溶剂 | 产品重量(kg) | HPLC纯度(％) |
| 2 | 甲醇 | 1.90 | 98.8 |
| 3 | 正丙醇 | 1.85 | 98.6 |
| 4 | 异丙醇 | 1.83 | 98.7 |
| 5 | 叔丁醇 | 1.77 | 98.5 |
对所得比阿培南缩合物结晶体进行粉末X-射线衍射分析，KBr压片红外分析，表明所得比阿培南缩合物结晶体的晶型与实施例1所得结晶体的晶型一致。
实施例6
比阿培南的制备
将按本发明方法得到的比阿培南缩合物结晶体1.8kg加入10L四氢呋喃，0.3mol/L磷酸盐缓冲液(pH5.6)30L，搅拌溶解，加入20％钯碳0.3kg，控制压力10kg/m2，在40℃反应30min，过滤，水相用乙酸乙酯20L×2洗涤，加入丙酮40L，室温搅拌2h，过滤，固体用丙酮洗涤，减压干燥，得比阿培南920g，HPLC纯度98.2％。
Claims (5)
1.一种式II化合物的制备方法，
其包括：
a)将式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中，
b)加入一种低级醇溶剂，
c)降温至0℃左右，滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，
d)于0～5℃温度下反应2～5小时，
e)固液分离，得式II化合物的结晶体。
2.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征是：低级醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
3.一种如权利要求1所定义的式II化合物的结晶体，其特征是：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在24.346±0.2处有峰，且峰强为100％。
4.如权利要求3所述的式II化合物的结晶体，其进一步特征是：其粉末X-射线衍射图以2θ角度表示在7.981±0.2，13.524±0.2，14.674±0.2，16.295±0.2，18.121±0.2，19.832±0.2，22.513±0.2，25.207±0.2，28.499±0.2，32.086±0.2处有峰。
5.如权利要求3所述的式II化合物的结晶体，其特征是：使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm-1处有吸收峰。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200810080067 CN101747352B (zh) | 2008-12-11 | 2008-12-11 | 一种比阿培南缩合物结晶体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200810080067 CN101747352B (zh) | 2008-12-11 | 2008-12-11 | 一种比阿培南缩合物结晶体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101747352A true CN101747352A (zh) | 2010-06-23 |
| CN101747352B CN101747352B (zh) | 2013-02-06 |
Family
ID=42475027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200810080067 Active CN101747352B (zh) | 2008-12-11 | 2008-12-11 | 一种比阿培南缩合物结晶体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101747352B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675351A (zh) * | 2012-02-21 | 2012-09-19 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种比阿培南中间体的结晶体及其制备方法 |
| CN104072523A (zh) * | 2014-07-14 | 2014-10-01 | 上海新亚药业有限公司 | 比阿培南的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100497349C (zh) * | 2006-01-26 | 2009-06-10 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种改进的比阿培南的制备方法 |
| CN101121716A (zh) * | 2007-09-28 | 2008-02-13 | 严洁 | 一种比阿培南的合成方法 |
-
2008
- 2008-12-11 CN CN 200810080067 patent/CN101747352B/zh active Active
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675351A (zh) * | 2012-02-21 | 2012-09-19 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种比阿培南中间体的结晶体及其制备方法 |
| CN102675351B (zh) * | 2012-02-21 | 2015-05-13 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种比阿培南中间体的结晶体及其制备方法 |
| CN104072523A (zh) * | 2014-07-14 | 2014-10-01 | 上海新亚药业有限公司 | 比阿培南的制备方法 |
| CN104072523B (zh) * | 2014-07-14 | 2017-10-24 | 上海上药新亚药业有限公司 | 比阿培南的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101747352B (zh) | 2013-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110642897B (zh) | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 | |
| CN103450225B (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| KR20110127609A (ko) | 카바페넴 중간체를 사용하여 카바페넴을 제조하는 개선된 방법 및 카바페넴의 회수 | |
| CN105801645B (zh) | 制备索非布韦晶型6的方法 | |
| CN107501268B (zh) | 一种替比培南酯及其中间体的制备方法 | |
| CN102161667B (zh) | 磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠 | |
| CN101747352B (zh) | 一种比阿培南缩合物结晶体及其制备方法 | |
| CN104402872B (zh) | 一种结晶除杂方法 | |
| CN106317114A (zh) | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 | |
| CN101914098A (zh) | 美罗培南三水合物结晶的制备方法 | |
| CN101735220B (zh) | 一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法 | |
| CN101768174B (zh) | 一种比阿培南的制备方法 | |
| CN107445950B (zh) | 一种替比培南酯侧链的精制方法 | |
| CN102702201B (zh) | 一种多尼培南中间体化合物、其制备方法和用途以及多尼培南的制备方法 | |
| CN103664948B (zh) | 一种替比培南酯的中间体的结晶及其制备方法 | |
| CN102731508A (zh) | 一种晶体形式的厄他培南中间体及其制备方法和应用 | |
| WO2020015763A1 (zh) | 一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体 | |
| CN105669671A (zh) | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN106349218A (zh) | 一种西他沙星的制备方法 | |
| CN102351861A (zh) | 一种厄他培南的工业化制备方法 | |
| CN102584812B (zh) | 一种泰比培南酯杂质的制备方法 | |
| CN102675351B (zh) | 一种比阿培南中间体的结晶体及其制备方法 | |
| CN102304129B (zh) | 一种适合工业化生产替比培南的方法 | |
| CN104844604B (zh) | 一种别嘌醇钠的制备方法 | |
| CN110790774A (zh) | 一种头孢地尼杂质d的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHONGNUO PHARMACEUTICAL (SHIJIAZHUANG) CO., LTD., Effective date: 20140620 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140620 Address after: 050035 the Yellow River Road, Shijiazhuang high tech Zone, Hebei, No. 226 Patentee after: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group Patentee after: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group Address before: 050035 the Yellow River Road, Hebei, Shijiazhuang, No. 226 Patentee before: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group |