CN104829541B - 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 - Google Patents
高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104829541B CN104829541B CN201510225004.4A CN201510225004A CN104829541B CN 104829541 B CN104829541 B CN 104829541B CN 201510225004 A CN201510225004 A CN 201510225004A CN 104829541 B CN104829541 B CN 104829541B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- formula
- acid
- nitre azoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- -1 morpholine nitre azoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 3
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-2-propanol Chemical compound CC(O)CN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004958 5-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 description 1
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 1
- WXXATWPCYJAJIY-UHFFFAOYSA-N CCC(C[n]1c([N+]([O-])=O)cnc1C)O Chemical compound CCC(C[n]1c([N+]([O-])=O)cnc1C)O WXXATWPCYJAJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNOXSYSIQULDJ-UHFFFAOYSA-N Cc([n]1CC(CCO)N2CCOCC2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CC(CCO)N2CCOCC2)ncc1[N+]([O-])=O IXNOXSYSIQULDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGSCFUPHTWEHFD-UHFFFAOYSA-N Cc([n]1CC(CCl)N2CCOCC2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CC(CCl)N2CCOCC2)ncc1[N+]([O-])=O QGSCFUPHTWEHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 241000726221 Gemma Species 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 241000193157 Paraclostridium bifermentans Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010054824 Tubo-ovarian abscess Diseases 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001572 anti-trichomonad Effects 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004076 secnidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法。具体地，本发明涉及一种抗菌药物吗啉硝唑(1‑[3‑(4‑吗啉基)‑2‑羟丙基]2‑甲基‑5‑硝基‑1H‑咪唑)的制备方法，包括：将1‑(2，3‑环氧丙基)‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑依次经开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑。本发明的制备方法可高选择性、高纯度地制备吗啉硝唑。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种高选择性、高纯度制备吗啉硝唑的方法。
背景技术
硝基咪唑类抗菌药物，市场销售的传统药物主要有甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等，特别是甲硝唑作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌中度敏感，对无芽孢格兰阳性杆菌敏感性较差。
吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森医药集团开发的1.1类新药，目前已上市销售。该药毒性小，活性好，可抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：
1、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。
2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。
专利CN100427094实施例公开了一种用式Ⅱ化合物：1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑制备式Ⅰ吗啉硝唑的方法，反应过程如下：
专利CN100427094实施例公开的方法是通过环氧化合物的开环反应制备吗啉硝唑。而环氧化合物在开环反应中，有两个反应位点，存在副反应，能产生式Ⅲ化合物：3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-吗啉基丙醇，该化合物为吗啉硝唑的同分异构体：
式Ⅲ化合物已在专利CN201310546188公开，可通过将吗啉硝唑氯化、重排、水解制得：
该杂质会影响药品的质量，甚至增加患者使用的风险。但现有技术中，没有纯化吗啉硝唑中吗啉硝唑同分异构体的报道，也没有高选择性、高纯度的制备吗啉硝唑的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅰ所示的吗啉硝唑的高选择性、高纯度的制备方法
本发明的制备方法包括：将式(II)化合物1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑依次经开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑
作为开环反应的一种具体示例，本发明以式Ⅱ化合物为起始原料，用吗啡啉为开环试剂，以卤化物为催化剂，高选择性的在式Ⅱ化合物3位开环，得到高纯度的吗啉硝唑：
优选的，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)开环：将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，加入卤化物和吗啡啉，加热反应，反应完毕，冷却析晶，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于无机酸水溶液，加入活性炭脱色、过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用无机碱调至弱碱性以使吗啉硝唑析出，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加入水中，加热溶解后冷却析晶，过滤得到式Ⅰ化合物成品。
优选的，所述步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮，更优选乙腈。
优选的，所述步骤(1)中，卤化物选自碱金属的氯化物、溴化物或碘化物，优选选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾，更优选碘化钠。
优选的，所述步骤(1)中，加入的卤化物的摩尔量是式Ⅱ化合物摩尔量的0.05％～1％，更优选0.05％。
优选的，所述步骤(1)中，加热反应温度为50～95℃，更优选55～85℃。
优选的，所述步骤(2)中，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、硝酸，更优选盐酸。
优选的，所述步骤(3)中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水，更优选氢氧化钠。
优选的，所述步骤(1)和/或步骤(4)中析晶温度为5～15℃。
本发明提供的制备吗啉硝唑的方法，能够高效、优质地定向获得高纯度的吗啉硝唑，为药品生产和质量控制起到重要作用。
附图说明
图1为吗啉硝唑与式Ⅲ异构体杂质的标准品混合样的HPLC检测图，其中吗啉硝唑保留时间为15.267分钟，异构体杂质保留时间为18.615分钟；
图2为本发明实施例1所得吗啉硝唑反应液的HPLC检测图，其中吗啉硝唑保留时间为15.258分钟；
图3为本发明实施例1所得吗啉硝唑成品的HPLC检测图，其中吗啉硝唑保留时间为15.258分钟。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于四氢呋喃1400ml中，加入碘化钾(1.66g，0.01mol)和吗啡啉(133g，1.5mol)，65℃下反应4h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测如图2)，继续将反应液冷却至10℃搅拌析晶4h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于3mo/L的硫酸水溶液200ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭12g脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氨水调pH至7.5，析出固体，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加热溶于水1400ml中，冷却至10℃搅拌析晶1h，过滤得到式Ⅰ化合物成品155.7g(0.85mol；HPLC检测如图3，其纯度不低于99.9％，未见式Ⅲ的异构体杂质)。
实施例2
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于1400ml乙腈中，加入碘化钠(0.075g，0.05％mol)和吗啡啉(165g，1.8mol)，85℃下反应5h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测基本如图2)，继续将反应液冷却至15℃搅拌析晶2h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于200ml、6mo/L的盐酸水溶液，搅拌2h反应成盐，然后加入11g活性炭脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氢氧化钠调pH至8，析出固体，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加入1500ml水中，加热溶解后冷却至15℃搅拌析晶1.5h，过滤得到式Ⅰ化合物成品174g(0.95mol；HPLC检测基本如图3，其纯度不低于99.9％，未见式Ⅲ的异构体杂质)。
实施例3
(1)开环：将式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于1400ml丙酮中，加入碘化钠(0.75g，0.5％mol)和吗啡啉(105g，1.2mol)，55℃下反应6h，最终所得反应液中未检测到式Ⅲ的异构体杂质(HPLC检测基本如图2)，继续将反应液冷却至5℃搅拌析晶3h，过滤得式Ⅰ化合物粗品。
(2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于200ml、6mo/L的硝酸水溶液，搅拌2h反应成盐，然后加入10g活性炭脱色0.5h，过滤。
(3)游离：将上步所得滤液用氢氧化钾调pH至7.6，析出固体，过滤。
(4)重结晶：将上步所得滤饼加入1400ml水中，加热溶解后冷却至5℃搅拌析晶2h，过滤得到式Ⅰ化合物成品165g(0.9mol；HPLC检测基本如图3，其纯度不低于99.9％，未见式Ⅲ的异构体杂质)。
Claims (9)
1.式(I)所示吗啉硝唑的制备方法，包括：将式(II)化合物1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑依次经开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑
所述开环使用卤化物作催化剂，卤化物选自碱金属的氯化物、溴化物或碘化物；
所述方法包括如下步骤：
1)开环：将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，加入卤化物和吗啡啉，加热反应后冷却析晶，得式Ⅰ化合物粗品；
2)成盐：将上步所得式Ⅰ化合物溶于无机酸水溶液，加入活性炭脱色，过滤；
3)游离：将上步所得滤液用无机碱调至弱碱性，析出固体，过滤；
4)重结晶：将上步所得滤饼加入水中，加热溶解后冷却析晶，过滤得到式Ⅰ化合物成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃和/或丙酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤化物选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠和/或碘化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加入的卤化物的摩尔量是式Ⅱ化合物摩尔量的0.05％～1％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加热反应的温度为50～95℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，加热反应的温度为55～85℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)和/或步骤4)中析晶温度为5～15℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸和/或硝酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和/或氨水。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510225004.4A CN104829541B (zh) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510225004.4A CN104829541B (zh) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104829541A CN104829541A (zh) | 2015-08-12 |
| CN104829541B true CN104829541B (zh) | 2017-06-30 |
Family
ID=53807784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510225004.4A Active CN104829541B (zh) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104829541B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104628651B (zh) * | 2013-11-06 | 2018-07-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吗啉硝唑异构体及其制备方法 |
| CN106699669A (zh) * | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种左旋吗啉硝唑晶型及其制备方法和药用组合物的用途 |
| CN111973569A (zh) * | 2019-05-21 | 2020-11-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含有硝基咪唑类衍生物的药物组合物及其制备方法 |
| CN115561347A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-01-03 | 山东齐都药业有限公司 | 吗啉硝唑原料药有关物质的高效液相色谱检测方法 |
| CN116675647A (zh) * | 2023-02-23 | 2023-09-01 | 仁合益康集团有限公司 | 一种高纯度吗啉硝唑的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100344626C (zh) * | 2003-10-08 | 2007-10-24 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | α－(吗啉－1－基)甲基－2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇用于制备抗厌氧菌药物的用途 |
| WO2006058457A1 (fr) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Lianyungang Hengbang Pharmaceutical Co. Ltd. | DÉRIVÉS DE 2-MÉTHYL-5-NITROIMIDAZOL-1-ÉTHANOL α-SUBSTITUÉS |
| CN100427094C (zh) * | 2005-12-13 | 2008-10-22 | 江苏豪森药业股份有限公司 | α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇在制备抗滴虫、抗阿米巴原虫药物的用途 |
| EP1829873A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists |
| CN102199147A (zh) * | 2011-03-19 | 2011-09-28 | 陕西合成药业有限公司 | 用于治疗的硝基咪唑衍生物 |
-
2015
- 2015-05-05 CN CN201510225004.4A patent/CN104829541B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104829541A (zh) | 2015-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104829541B (zh) | 高选择性及高纯度制备吗啉硝唑的方法 | |
| CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
| CN104829602A (zh) | 一种依匹哌唑的制备方法 | |
| CN106699570B (zh) | (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| CN109438405A (zh) | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 | |
| CN107325082B (zh) | 一种高纯度阿法替尼的制备方法 | |
| CN101538255A (zh) | 2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法 | |
| CN106588831A (zh) | 一种呋喃酮类化合物的制备方法 | |
| WO2020000832A1 (zh) | 一种奧替拉西钾的合成方法 | |
| CN105481856B (zh) | 一种帕利哌酮的制备方法 | |
| CN102584693B (zh) | 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| KR20060120036A (ko) | 페남 결정 및 그 제조법 | |
| CN106588740A (zh) | 一种己酸衍生物的制备方法 | |
| CN109516951B (zh) | 一种尼可地尔三聚体的制备方法 | |
| CN113248439A (zh) | 一种吡唑二硫的合成方法 | |
| CN112110854A (zh) | 一种吉美嘧啶中间体的制备方法 | |
| CN115819298A (zh) | 一种对甲苯磺酰甲基异腈的制备方法及其应用 | |
| CN106749007B (zh) | 一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法 | |
| CN109160908A (zh) | 一种2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成方法 | |
| CN114195720B (zh) | 一种依托咪酯的纯化方法 | |
| CN103833660B (zh) | 拉莫三嗪及其中间体的制备方法 | |
| CN102229625B (zh) | 一种制备二茂铁甲酸的方法 | |
| CN107129472B (zh) | 一种制备乙酰唑胺中间体的工艺 | |
| CN110878056A (zh) | 一种合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的新方法及产品和应用 | |
| CN112409284A (zh) | 一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Address after: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Tenth Industrial Zone, Lianyungang, Jiangsu, China, 222047 Applicant before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |