CN107325082B

CN107325082B - 一种高纯度阿法替尼的制备方法

Info

Publication number: CN107325082B
Application number: CN201710362030.0A
Authority: CN
Inventors: 梁慧兴; 尹利献; 黄猛; 胡涛; 董志奎; 石莹; 王士康; 刘旭; 徐镜人
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2017-05-22
Filing date: 2017-05-22
Publication date: 2021-03-02
Anticipated expiration: 2037-05-22
Also published as: CN107325082A

Abstract

本发明公开了一种高纯度阿法替尼的制备方法，包括：(1)将反式‑4‑二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N‑甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温，向上述体系中滴加氯化亚砜，搅拌至反应完全；(2)将N4‑(3‑氯‑4‑氟‑苯基)‑7‑(S)‑四氢呋喃‑3‑基氧)喹唑啉‑4,6‑二胺用N‑甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)的反应体系中，搅拌至反应完全；(3)向步骤(2)最后所得反应体系中滴加纯化水淬灭反应，用氢氧化钠溶液调节pH，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，然后降温析晶，抽滤，干燥得到高纯度阿法替尼产品。本发明提供的制备方法后处理简单方便，无需额外精制即可得到纯度较高的产品，适合于工业化大规模生产。

Description

一种高纯度阿法替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种高纯度的阿法替尼制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，其能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。该药在2013年7月通过美国FDA的审批，之后2013年9月获得EMA批准上市，于2014年1月获得PMDA批准上市销售，商品名Gilotrif。2017年2月CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者的治疗。

阿法替尼(Afatinib)，化学名为(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺，其结构如下所示：

目前合成阿法替尼的方法中较常用的一种方法为：反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐(SM1)，通过酰胺连接试剂活化后或与氯代试剂酰氯化后，再与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(SM2)缩合反应制备阿法替尼。

中国专利CN103755688B及CN105330652A公开了一种阿法替尼的合成方法，以1，1-二羰基咪唑为缩合试剂或氯化亚砜为氯代试剂，四氢呋喃为反应溶剂进行上述反应。但通过该方法制备的产品纯度较差，特别是杂质I含量较高(结构如下所示)，需额外用乙酸乙酯-正庚烷精制步骤提纯，导致收率较低，成本较高，不易放大生产。

中国专利CN105061410A公开了以四溴化碳和有机磷化合物为缩合试剂，二氯甲烷为溶剂，通过一步缩合得到阿法替尼，但该方法得到产品杂质较多，用异丙醇重结晶后纯度才达到95％-98％，并且四溴化碳和有机磷化合物毒性较大，对环境不友好，不适合工业化生产。

中国专利CN106045983A公开了类似的方法，所用的酰氯化溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲基叔丁基醚；所用的酰氯化试剂为氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯；酰胺化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙腈；该专利报道的方法酰胺化反应需额外添加缚酸剂三乙胺、二乙胺等增加了生产成本，并且所得产品纯度较差，需额外用异丙醇-乙醇体系重结晶。

综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要发明一种成本较低、操作简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。

发明内容

本发明人开发了一种高纯度阿法替尼的制备方法，该方法成熟稳定，后处理简单方便，无需额外精制即可得到纯度较高的产品(纯度大于99.5％，单杂小于0.1％)，适合于工业化生产。

本发明的目的是提供一种高纯度阿法替尼的制备方法。

具体的说，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温，滴加氯化亚砜，搅拌至反应完全；

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺用N-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)得到的反应体系中，搅拌至反应完全；

(3)向步骤(2)最后所得反应体系中滴加纯化水淬灭反应，用氢氧化钠溶液调节pH，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，然后降温析晶，抽滤，干燥得到高纯度阿法替尼产品。

在本发明的实施方案中，本发明提供的高纯度阿法替尼的制备方法，其中，阿法替尼的纯度大于99.5％，而且杂质I的含量小于0.08％。

在本发明的实施方案中，所述步骤(1)的“滴加”是指滴加氯化亚砜的速率为70ml～85ml/min，步骤(2)的“滴加”是指滴加N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的N-甲基吡咯烷酮溶液的速率为50ml～60ml/min。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温至-5～5℃，滴加氯化亚砜，滴加结束后，-5～5℃控温搅拌，HPLC监控至反应基本完全；

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺用N-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)得到的反应体系中，控温0～5℃搅拌至反应完全；

(3)控温20℃以下，向步骤(2)反应溶液中滴加纯化水淬灭反应，用20重量％氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，有机相40～50℃减压浓缩，然后降温析晶，抽滤，得到高纯度阿法替尼产品。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(1)所述混合溶剂与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的质量比为5∶1～15∶1，优选地为8∶1～10∶1。N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的质量比为1∶1～1∶6，优选地为1∶2～1∶4。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(1)所述氯化亚砜与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为0.9∶1～1.2∶1，优选地为1∶1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(2)所述N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1.5∶1～3∶1，优选地为2∶1～2.5∶1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(2)所述N-甲基吡咯烷酮与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的质量比为3∶1～10∶1，优选地为3∶1～6∶1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(3)的用于淬灭反应的纯化水与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的质量比为20∶1～40∶1，优选地为25∶1～30∶1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(3)所述的乙酸乙酯与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的质量比为20∶1～60∶1，优选地为25∶1～35∶1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(3)所述的乙酸乙酯萃取的温度为30～50℃，优选地为40～50℃。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(3)所述的浓缩是指浓缩后剩余体积与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺的体积质量比(ml∶g)为8∶1～20∶1，优选地为8∶1～10∶1。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(3)所述的析晶的温度为-5～15℃，优选地为-5～5℃。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种高纯度阿法替尼的制备方法，其中步骤(3)所述的析晶的时间为1～4hr，优选地为2～3hr。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)本发明的制备方法所得到的阿法替尼产品杂质较少，其中所述的杂质I明显比其他方法含量小。

(2)本发明的制备方法后处理简单方便，无需额外精制即可得到纯度较高的产品，适合于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的内容。

步骤(1)中控检测方法：HPLC

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(Agilent Eclipse XDB-C18，5um，4.6*250mm或同等色谱柱)

检测波长：210nm

柱温：20℃

流速：1.0ml/min

流动相：磷酸盐缓冲液(2.72g磷酸二氢钾加水至1000ml，磷酸调节pH至2.0)-乙腈＝70∶30

洗脱方式：等度洗脱

运行时间：15min

供试品溶液：取反应液适量，用流动相稀释至一定浓度。

阿法替尼有关物质检查方法：HPLC法

色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-C18 250×4.6mm，5μm或同等色谱柱)

检测波长：260nm

柱温：20℃

流速：1.5ml/min

流动相A：0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至2.0)

流动相B：乙腈

按下表进行梯度洗脱：

时间	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	75	25
25	75	25
			65	50	50
85	50	50
			86	75	25
100	75	25

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加稀释剂(乙腈)溶解并稀释制成每1ml约含阿法替尼1.0mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。

实施例1

(1)向1L三口瓶中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐50g，N-甲基吡咯烷酮125g，乙酸乙酯375g，降温冷却至0℃，向体系中滴加氯化亚砜36.1g，滴加完毕后，0℃条件下搅拌，HPLC监控至反应完全(SM1残留0.8％)。

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(SM2)55g用N-甲基吡咯烷酮260g溶解，将该溶液滴加到步骤(1)的反应体系中，滴加完毕后，0℃反应，TLC监控反应至SM2反应完全。

(3)控温20℃以下，向步骤(2)的体系中滴加纯化水1.4kg，用20重量％氢氧化钠溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯685g*2萃取，控制萃取温度为45℃，合并有机相，用纯化水0.9kg*2洗涤，有机相在45℃减压浓缩至V(剩余体系)/m(SM2)约为10，降温至-5℃，析晶2hr，抽滤，滤饼在40℃真空干燥，得到浅黄色固体62g，收率86.8％。

HPLC检测纯度为99.7％。

实施例2

(1)向1L三口瓶中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐50g，N-甲基吡咯烷酮125g，乙酸乙酯375g，降温冷却至-5℃，向体系中滴加氯化亚砜36.1g，滴加完毕后，-5℃条件下搅拌，HPLC监控至反应完全(SM1残留1.2％)。

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(SM2)45g用N-甲基吡咯烷酮225g溶解，将该溶液滴加到步骤(1)反应体系中，滴加完毕后，0℃反应，TLC监控反应至SM2反应完全。

(3)控温20℃以下，向步骤(2)体系中滴加纯化水1.35kg，用20重量％氢氧化钠溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯675g*2萃取，控制萃温度为45℃，合并有机相，用纯化水0.9kg*2洗涤，有机相在45℃减压浓缩至V(剩余体系)/m(SM2)约为12，降温至-5℃，析晶2hr，抽滤，滤饼在40℃真空干燥，得到浅黄色固体49.5g，收率84.8％。

HPLC检测纯度为99.8％。

实施例3

(1)向1L三口瓶中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐50g，N-甲基吡咯烷酮100g，乙酸乙酯400g，降温冷却至5℃，向体系中滴加氯化亚砜36.1g，滴加完毕后，5℃条件下搅拌，HPLC监控至反应完全(SM1残留1.8％)。

(3)控温20℃以下，向步骤(2)体系中滴加纯化水1.35kg，用20重量％氢氧化钠溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯675g*2萃取，控制萃温度为45℃，合并有机相，用纯化水0.9kg*2洗涤，有机相在45℃减压浓缩至V(剩余体系)/m(SM2)约为10，降温至-5℃，析晶2hr，抽滤，滤饼在50℃真空干燥，得到浅黄色固体51g，收率87.4％。

HPLC检测纯度为99.6％。

实施例4

(1)向300L搪瓷反应釜中加入反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐13.3kg，N-甲基吡咯烷酮33.5kg，乙酸乙酯100kg，降温冷却至-5℃，向体系中滴加氯化亚砜9.62kg，滴加完毕后，-5℃条件下搅拌，HPLC监控至反应完全(SM1残留0.42％)。

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6，-二胺(SM2)12kg用N-甲基吡咯烷酮58kg溶解，将该溶液滴加到步骤(1)反应体系中，滴加完毕后，5℃反应，TLC监控反应至SM2反应完全。

(3)将上述体系转移至1000L反应釜中，控温20℃以下，向步骤(2)体系中滴加纯化水360kg，用20重量％氢氧化钠溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯200kg*2萃取，控制萃温度为45℃，合并有机相，用纯化水240kg*2洗涤，有机相在45℃减压浓缩至V(剩余体系)/m(SM2)约为12，降温至-5℃，析晶3hr，抽滤，滤饼在40℃真空干燥，得到浅黄色固体13.02kg，收率83.7％。

HPLC检测纯度为99.6％。

对比例1

参考专利CN103755688B实施例4的方法制得阿法替尼，检测结果见表1。

对比例2

参考专利CN106045983A实施例1E)酰胺化反应制得阿法替尼，检测结果见表1。

表1

表1说明与其他专利方法相比，本发明的制备方法所制得阿法替尼，杂质明显较少，纯度较高。对比例1中杂质I含量达到1.2％，产品纯度较低。对比例2中原料不能转化完全，影响产品的纯度，纯度仅有95.6％。

Claims

1.一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺用N-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)得到的反应体系中，搅拌至反应完全；

2.一种高纯度阿法替尼的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐加入到N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中，降温至-5～5℃，向上述体系中滴加氯化亚砜，滴加结束后，-5～5℃控温搅拌，至反应完全；

(2)将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺用N-甲基吡咯烷酮溶解后滴加到步骤(1)得到的反应体系中，控温0～5℃搅拌至反应完全；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述混合溶剂与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的质量比为5:1～15:1；N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的质量比为1:1～1:6。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)所述混合溶剂与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的质量比为8:1～10:1；N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的质量比为1:2～1:4。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(1)所述氯化亚砜与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为0.9:1～1.2:1。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)所述氯化亚砜与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1:1。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(2)所述N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为1.5:1～3:1。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中步骤(2)所述N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺与反式-4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐的摩尔比为2:1～2.5:1。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(2)所述N-甲基吡咯烷酮与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为3:1～10:1。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中步骤(2)所述N-甲基吡咯烷酮与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为3:1～6:1。

11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(3)的用于淬灭反应的纯化水与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为20:1～40:1。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其中步骤(3)的用于淬灭反应的纯化水与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的质量比为25:1～30:1。

13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(3)所述的乙酸乙酯萃取的温度为30～50℃。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其中步骤(3)所述的乙酸乙酯萃取的温度为40～50℃。

15.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(3)所述的析晶的温度为-5～15℃。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其中步骤(3)所述的析晶的温度为-5～5℃。

17.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤(3)所述的析晶的时间为1～4hr。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其中步骤(3)所述的析晶的时间为2～3hr。