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CN111004255A - 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 Download PDF

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CN111004255A
CN111004255A CN201911401553.7A CN201911401553A CN111004255A CN 111004255 A CN111004255 A CN 111004255A CN 201911401553 A CN201911401553 A CN 201911401553A CN 111004255 A CN111004255 A CN 111004255A
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cefcapene
hydrochloride
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lactone compound
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CN201911401553.7A
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周军荣
张云华
池瀛
肖建平
张佳
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ZHEJIANG DONGBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
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ZHEJIANG DONGBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明涉及一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，属于药物相关杂质合成技术领域。为了解决现有的合成路线少的问题，收率低的问题，提供一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，包括在有机碱一存在下，(Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酸与羟甲基‑7‑氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，结束后继续加入有机碱二调pH值至9.0～9.5，内酯化得到式Ⅳ化合物：在路易斯酸作用下，使式Ⅳ化合物在非水溶性有机溶剂中进行脱保护反应，得到式Ⅰ化合物：合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，还包括将式Ⅰ化合物与盐酸反应，得到头孢卡品内酯化合物盐酸盐。具有合成路线易操作且收率和纯度高的效果。

Description

一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，属于药物相关杂质合成技术领域。
背景技术
盐酸头孢卡品匹酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Hydrate)是由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市。而头孢卡品匹酯是第三代可口服头抱类抗生素。药理研究结果表明了头抱卡品匹酯较现有可口服的头孢类品种相比抗菌活性强，剂量小的特点，对成人、儿童均取得了良好的临床效果及细菌学效果、安全性好，是疗效高的口服头孢菌素。
目前报道的合成盐酸头孢卡品匹酯的方法较多，但大多数工艺都与WO2008155615中报道的合成方法相似，其合成路线如下：
Figure BDA0002347608890000011
该路线以羟甲基-7-氨基头孢烷酸为起始原料，经过硅烷化反应、缩合反应及氨甲酰化反应得到头孢卡品前体钠盐，再与特戊酸碘甲酯反应制得叔丁氧羰基头孢卡品匹酯，最后经过脱保护反应合成目标产品盐酸头孢卡品匹酯。
另一方面，而对于新药或药品的研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定与药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，也会带来非治疗性的副作用，必须控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。对于药物研发人员来说，主要工作除了开发高效的原料药合成工艺，更重要的是研究药物中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研发人员首先会定向合成工艺杂质，其次优化工艺开发高效的杂质合成路线，并获得高质量的杂质对照品，供原料药质量研究工作的开展。
对于盐酸头孢卡品匹酯的杂质种类和分析中，目前已经明确的主要杂质有4种，包括头孢卡品匹酯E型异构体、头孢卡品匹酯δ2异构体、头孢卡品匹酯二聚体、头孢卡品酸，而对于其他杂质仅仅采用相关杂质进行鉴定，如对于盐酸头孢卡品匹酯的合成中提及到的头孢卡品内酯化合物杂质，该杂质化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002347608890000021
而涉及该杂质的合成过程报道相当少，同时，对于盐酸头孢卡品匹酯合成中存在的杂质其含量相当少量，很难从中分离出来，这就很难提取出高质量的该杂质作为标准品来作为对照品使用。因此，为了更好的分析盐酸头孢卡品匹酯的质量和控制杂质，明确其中的杂质也能够在合成的过程中更好的控制杂质的产生。提供该杂质的有效合成和高质量品质要求是很有必要的。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，解决的问题是提供一种高效合成头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐，且合成的产物具有高收率。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的有机碱一存在下，式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，缩合反应结束后，继续加入有机碱二调节反应液的体系pH值至9.0～9.5，继续搅拌使反应液中的中间体充分内酯化，得到内酯化的中间体式Ⅳ化合物：
Figure BDA0002347608890000031
B、在路易斯酸的作用下，使中间体式Ⅳ化合物在非水溶性有机溶剂中进行脱保护反应脱除BOC基团，得到相应的产物式Ⅰ化合物：
Figure BDA0002347608890000041
当合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，在步骤B之后还包括以下步骤C：
将式Ⅰ化合物与盐酸反应，得到相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐：
Figure BDA0002347608890000042
本发明直接以盐酸头孢卡品匹酯的合成中过程中的相关原料(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与羟甲基-7-氨基头孢烷酸为该杂质合成的原料，并以有机碱一存在下，且这里前期缩合反应时采用催化量的有机碱一能够保证反应的进行，虽然，本申请采用的原料与头孢卡品酯合成过程中的原料基本相同，但是，一般常规的方式均在缩合结束后经过调酸处理或直接用于下一步的中间体合成，而缩合之后内酯化合物并不占主导方向，仅是很少量的当作杂质成分的含量；而本发明在研究分析过程时，发现前期缩合反应过程中，一般反应液中的体系pH值一般在8.0～8.5左右，本发明人在长期的研究过程中发现在缩合反应结束后通过直接再向反应液中继续添加有机碱二调节体系的pH值，并将体系的pH值调到9.0～9.5的范围，能够有效的促进内酯化的形成，从而使内酯化中间产物成为主导产物，实现高收率的效果；另外，这一步对于pH值的控制是关键性的，如果体系的pH值过高导致碱性太强，反而会使其中的头孢母核内酰胺环结构出现开环等破坏现象，而使产物的收率下降明显，且出现的副产物增多，不利于保证产物的纯度质量要求，造成质量变差的问题；然后，再在路易斯酸的存在下经过脱BOC保护反应，不仅能够有效的脱除BOC基团，还能够使反应的产物杂质含量少，利于后续分离的优点，且最后经过后续的处理，即可得到相应的高收率的内酯化产物，且也具有较高的纯度质量要求，从而使得到的内酯化产物能够应用到头孢卡品匹酯合成过程或产品质量分析中的标准品作为对照品等，实现更好的控制和保证盐酸头孢卡品匹酯的质量控制。同时，在原料选择上以盐酸头孢卡品匹酯的合成中用到的原料作为该内酯化物的原料不仅能够高效合成该内酯化物，更有利于应用在工业化上，且本方法的合成过程简单，易于操作，得到的产物也能够保证具有较好的收率和纯度要求，内酯化产物具有高收率和高纯度的特点也能够使其适应于规模化的生产。当需要合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，只需要将该产物与盐酸进行反应即可得到相应的盐酸盐，且由于反应过程中形成头孢卡品内酯化合物盐酸盐可直接析出，基本上不会因为在盐酸体系下出现严重开环的问题，可以保证能够稳定的析出分离出来。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，对于有机碱一和有机碱二的描述仅是为了更好的表述，在实际应用过程中并非是唯一限定的，也就是说，这里的有机碱一和有机碱二可以是一样或不一样的选择，当然，最好是前后采用同样的有机碱更有利于实际的操作应用。且对于步骤A中有机碱一和有机碱二相比于无机碱更有利于控制反应温和进行，使反应能够在比较温和的条件下进行缩合和内酯化，避免其它未知的杂质产生。为了使反应更好的进行和充分形成内酯化产物，作为优选，步骤A中所述有机碱一和有机碱二各自独立的选自三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、二异丙胺和吡咯中的一种或几种。也就是说，对于有机碱一和有机碱二最好都选自上述的有机碱，这些有机碱碱性合适，且采用上述有机碱不仅能够有效的促进反应的进行，使保证缩合反应的进行和促进内酯化产物的形成，且还能够使反应更温和的进行，有利于生产操作，保证该步具有较好的转化率，具有高收率和高纯度的效果。当然，为了操作上的方便性，最好使有机碱一和有机碱二采用相同的有机碱，易于操作和控制。作为更进一步的优选，所述有机碱一采用三乙胺和二异丙胺的混合物，且所述二异丙胺与三乙胺的用量比为1：0.2～0.3。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述缩合反应的温度为0～10℃。能使反应更温和的进行，进一步的保证反应的中间体质量。进一步的，使内酯化的反应温度控制在15～25℃。更有利于促进内酯化反应的进行，进一步的保证产物的收率。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，对于步骤A中的有机溶剂可以根据需要选择，可根据本领域的需求选用溶剂，如可根据盐酸头孢卡品匹酯的合成中间过程中采用这两种原料反应的相应步骤中的溶剂使用均可，进一步的讲，对于该步的有机溶剂的选择如可以是醇类、酯类、卤代烷烃类等等。醇类如C1-C4的低级醇，而酯类如乙酸乙酯、乙酯甲酯等，卤代烷烃如二氯甲烷、氯仿等。而为了更好的适用于合成本头孢卡品内酯化合物的整个过程需求。作为优选，步骤A中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种。既能够有效的保证反应的温和进行，也能够使后续的处理过程中更易于除去或分离出相应的中间体内酯化合物。对于该步中有机溶剂的用量可按照一般的用量要求即可，当然，最好使该步中有机溶剂的用量为式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸的用量的10～15倍。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述路易斯酸选自四氯化钛和/或三氯化铝。采用路易斯酸能够使有效的促使BOC脱除，且能够更好的避免其它基团脱落而出现副产物，更有利于提高收率。作为进一步优选，所述路易斯酸为四氯化钛。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤B所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种。既能够保证反应的进行，又能够更有利于后续的处理，更好的分离出产生，更有利于操作。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，在上述步骤B的脱BOC保护反应结束后，还包括后处理过程，通过后处理分离出相应的产物。而为了更好的提高分离出的产物的质量要求，作为优选，步骤B中所述脱保护反应结束后，还包括以下后处理：
控制脱保护反应结束后的反应液温度在15℃～25℃的条件下加入适量水搅拌后进行静置分层除去水相，收集有机相；
再向收集的有机相中加入适量水，加入无机碱试剂反应调节体系的pH值到6.5～8.0，反应结束后，静置分层除去水相，再收集有机相。
通过分层萃取能够更好的除去易溶于水的一些盐等杂质，且通过加入碱调体系的pH值能够体系中的酸性物质如路易酸在反应中形成的酸性物质及其它杂质，更进一步的提高产物的纯度要求和保证收率的效果，使得到的产物具体更好的纯度要求，且也能保证仍具有较高的收率效果。作为进一步的优选，上述采用无机碱试剂调节体系的pH值最好是调节到7.0～7.5。能够更好的除去脱BOC基团的过程中体系中的酸性物质，又能够有效的避免不会因碱性过高而产生其它不必要的杂质。对于这里的后处理过程，结合后续合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时进行，更有利于控制和操作。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，步骤B中所述脱保护反应的温度为15℃～25℃。基本在常温条件下即可完成，有利于操作。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，对于反应过程中各原料的用量可根据一般的摩尔当量的合适比例均可，作为优选，步骤A中所述式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.0～1.5：1.0，所述有机碱一与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.0～1.5：1.0；步骤B中所述中间体式Ⅳ化合物与路易斯酸的摩尔比为1.0：1.5～3.0。能够使反应充分进行和避免原料的浪费，减少因原料过多带入不必要的后处理和杂质成分，使更有利于后续的处理分离。这里对于有机碱一的用量的控制能够更好的避免缩合反应过程中头孢母核内酰胺环结构开环等副反应产生，且也有利于促进后续的内酯化产物的形成。
在上述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法中，对于步骤C中的盐酸可直接采用浓盐酸进行成盐反应，当然，也可采用稀释后的盐酸进行成盐反应。作为优选，采用步骤B中收集的有机层料液加少量醇溶剂，再滴加浓盐酸进行成盐反应。通过少量醇溶剂的添加能够使体系处于均相状态，有利于使反应更彻底，更易于产物析出。这里醇溶剂如乙醇或甲醇,醇溶剂的用量一般按有机层料液体积的10％-15％左右添加。
本头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法的合成路线可通过以下反应方程式表示：
Figure BDA0002347608890000091
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明通过以盐酸头孢卡品匹酯的合成中过程中的相关原料(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与羟甲基-7-氨基头孢烷酸为该杂质合成的原料，并在有机碱一存在下进行反应，且在缩合结束后，直接采用有机碱二调体系pH值在9.0-9.5的范围，能够高效的形成内酯化中间体，具有较好的收率和纯度要求，产物纯度能够达到95.0％以上，摩尔收率能够达到75.0％以上，可实现作为高纯度的盐酸头孢卡品匹酯分析中的对照品进行杂质分析，保证盐酸头孢卡品匹酯合成过程的杂质控制和纯度质量分析，更有利于工业化应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施例的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐结构式如下所示：
Figure BDA0002347608890000101
上述头孢卡品内酯化合物盐酸盐的合成采用以下方法得到：
常温下，将30.2g(0.096mol，1.2eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于300mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加10.5g(0.104mol，1.3eq)三乙胺，滴完后，控温在5～10℃并搅拌进行缩合反应3小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加三乙胺，调节反应液的体系pH值为9.0-9.5，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应2小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化合物36.3g，摩尔收率为92％。
再在常温下，向另一洁净的反应瓶中加入225g乙酸乙酯，再加入11.3g(0.023mol，1eq)上述得到的中间体式Ⅳ化合物内酯化合物，搅拌溶解充分后，控制温度在15～20℃下缓慢加入8.7g(0.046mol，2eq)四氯化钛，加毕后，控温15～20℃搅拌反应20分钟，反应结束后，得到相应的含有式Ⅰ化合物头孢卡品内酯化合物的反应液，继续控温在15～20℃，往反应液中加入120g水，控温15～20℃搅拌洗涤10min，静置分液，充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并往有机层中加入100g水，控温15～20℃，并用适量6％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值为7.2，进行搅拌反应20分钟，静置充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层；并控温15～20℃，往收集的有机层料液中缓慢滴加入浓盐酸63g，调节pH值为3.0，滴加浓盐酸的过程中即有产物析出，加毕后，然后进行缓慢降温至5～10℃，保温析晶1.5小时，降温能保证充分析晶，析晶结束后，过滤，滤饼用80g水进行淋洗，得到的湿品于35～40℃真空下干燥，烘干后，得到8.4g式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐，摩尔收率约为85.2％，HPLC检测产品纯度为95.80％。
将得到的式V化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐进行结构确认分析，分析结果如下：
头孢卡品内酯化合物盐酸盐的质谱(MS)分析如下：
分子式：C16H16N4O4S2·HCl
绝对分子量：428.95
由样品质谱图可知，正离子模式下，在m/z 393.1处较强的离子峰对应样品的[M+H]+信号；负离子模式下，在m/z 427.0处较强的离子峰对应样品的[M+Cl]-信号；以上测试结果与头孢卡品内酯化合物盐酸盐的分子量一致。
对于式Ⅴ头孢卡品内酯化合物盐酸盐的核磁谱图分析13C-NMR和1H-NMR谱图数据分析，为了更方便的说明结构中的各原子的位置，对头孢卡品内酯化合物盐酸盐结构式中的头孢卡品内酯进行标记，如下结构式所示：
Figure BDA0002347608890000111
具体的13C-NMR和1H-NMR谱图数据分析如下表1和表2所示：
其中，表1是式Ⅴ头孢卡品内酯化合物盐酸盐核磁谱图13C-NMR分析；表2是式Ⅴ头孢卡品内酯化合物盐酸盐核磁谱图1H-NMR分析；
表1：
Figure BDA0002347608890000121
上述表1中的数据结果表明，13C-NMR谱图数据显示该样品含有15组共16个碳信号，分别为3个羰基碳信号(δC170.200/169.579s；δC 166.505/166.450s；δC 166.095/165.508s)，1个亚胺碳信号(δC 163.097/163.007s)，4个杂环季碳信号(δC 148.096/135.416s；δC 142.390/142.012s×2；δC127.048/124.252s)，2个双键次甲基信号(δC122.768/122.737s；δC 107.771/103.771s)，2个其他次甲基(δC 60.157/59.825s；δC57.457/57.371s)，1个含氧亚甲基(δC 71.471/71.449s)，2个长链亚甲基(δC 22.918/22.876s；δC 22.692/22.490s)以及1个甲基信号(δC 13.480/13.068s)。以上分析结果与头孢卡品内酯化合物结构相符。
表2：
Figure BDA0002347608890000131
上述表2中的数据结果表明，1H-NMR谱图中出现的9组质子信号，根据其积分面积比1:1:1:1:1:2:3:3:3，得到该样品中至少含有14个氢原子(部分活泼氢未出)，包括1个双峰仲胺基质子信号δH 9.575-9.559/9.103-9.087(d,J＝8.0Hz,2H)，1个三峰双键信号δH6.917-6.888/6.414-6.384(t,J＝7.5Hz,1H)，3个杂环上次甲基信号(δH 6.786/6.490,s,1H；δH5.927-5.901/5.878-5.852,dd,J＝8.0,5.0Hz,1H；δH 5.201-5.191/5.149-5.139,d,J＝5.0Hz,1H)，1个含氧单峰亚甲基质子信号δH 5.056(s,2H)，2个多重峰亚甲基信号δH3.872-3.771(m,2H)和δH 2.279-2.171(m,2H)以及1个多重峰甲基信号δH 1.045-1.001(m,3H)。以上分析结果与头孢卡品内酯化合物结构相符。
以下表3是相应的式Ⅴ头孢卡品内酯化合物盐酸盐的红外吸收光谱(IR)数据及解析：
表3：
Figure BDA0002347608890000141
上述表3中的IR谱图分析数据表明，3414cm-1、3376cm-1为伯胺的N-H不对称和对称伸缩振动吸收峰，3287cm-1为仲胺的N-H伸缩振动吸收峰，1097cm-1、1025cm-1的吸收峰C-O伸缩振动吸收峰，1805cm-1、1785cm-1、1753cm-1为羰基的C＝O伸缩振动，1444cm-1、1419cm-1、1353cm-1、1312cm-1、1245cm-1为氨基的C-N伸缩振动吸收峰(与烷烃重合)，可知该化合物中存在酰胺，酯等结构。
1586cm-1、1572cm-1、1525cm-1处较强的吸收峰为双键C＝C的伸缩振动，可知分子中含有双键。
3099cm-1、3037cm-1、2974cm-1为烷烃的C-H伸缩振动吸收峰，1444cm-1、1419cm-1、1353cm-1、1312cm-1、1245cm-1为烷烃的C-H弯曲振动吸收峰，984cm-1、967cm-1为烷烃C-H面外弯曲振动吸收峰，可知分子中存在烷烃。
可见，红外吸收光谱表明样品分子中含有酰胺、酯、双键以及烷烃等特征官能团，与式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐的结构相符。
通过以上的MS、13C-NMR、1H-NMR和IR谱图数据分析能够确认得到的产物是相应的Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐。
实施例2
常温下，将37.7g(0.12mol,1.5eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于400mL二氯甲烷中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加10.5g(0.104mol，1.3eq)三乙胺，滴完后，控温在0～5℃并搅拌进行缩合反应4小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加，再往反应液中滴加三乙胺，调节反应液的体系pH值为9.0-9.5，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应3.0小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，再缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量冰二氯甲烷洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化合物36.7g，摩尔收率为93％。
再在常温下，向干净的反应瓶中加入250g二氯甲烷，再加入11.3g(0.023mol，1eq)上述得到的中间体式Ⅳ化合物内酯化合物，搅拌溶解充分后，控制温度在20～25℃下缓慢加入6.6g(0.035mol，1.5eq)四氯化钛，加毕后，控温20～25℃搅拌反应25分钟，反应结束后，得到相应的含有式Ⅰ化合物头孢卡品内酯化合物的反应液，继续控温在20～25℃，往反应液中加入130g水，控温20～25℃搅拌洗涤10min，静置分液，充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并往有机层中加入100g水，控温20～25℃，并用适量6％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值为7.5，进行搅拌反应20分钟，静置充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层；并控温20～25℃，往收集的有机层料液中缓慢滴加入浓盐酸65g，调节pH值为2.5，然后进行缓慢降温至5～10℃，保温再析晶1.5小时，析晶结束后，过滤，滤饼用80g水进行淋洗，得到的湿品于35～40℃真空下干燥，烘干后，得到8.5g式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐，摩尔收率约为86.1％，HPLC检测产品纯度为96.3％。
将得到的头孢卡品内酯化合物盐酸盐进行结构确认分析，分析结果表明同实施例1中的结构确认相一致，表明得到相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐。
实施例3
常温下，将27.7g(0.088mol,1.1eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于400mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～8℃，控制温度，开始滴加12.1g(0.12mol，1.5eq)三乙胺，滴完后，控温在0～5℃并搅拌进行缩合反应3.5小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加三乙胺，调节反应液的体系pH值为9.0-9.5，待pH值基本稳定后，控制温度在20℃左右搅拌进行充分内酯化反应3小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-8～-5℃进行搅拌析晶2.5小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量冰乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物36.8g，摩尔收率为93.5％。
再在常温下，向干净的反应瓶中加入230g乙酸乙酯，再加入11.3g(0.023mol，1eq)上述得到的中间体式Ⅳ化合物内酯化物，搅拌溶解充分后，控制温度在18～22℃下缓慢加入10.9g(0.058mol,2.5eq)四氯化钛，加毕后，控温18～22℃搅拌反应30分钟，反应结束后，得到相应的含有式Ⅰ化合物头孢卡品内酯化合物的反应液，继续控温在18～22℃，往反应液中加入120g水，控温18～22℃搅拌洗涤10min，静置分液，充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并往有机层中加入100g水，控温18～22℃，并用适量8％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值为7.0～8.0，进行搅拌反应20分钟，静置充分分层后，分液弃掉水层，收集有机相，并控温18～22℃，先往收集的有机层料液中加少量乙醇50mL，再往收集的有机层料液中缓慢滴加入浓盐酸适量，调节pH值为2.0，然后进行缓慢降温至0～5℃，保温再析晶1.5小时，析晶结束后，过滤，滤饼用80g水进行淋洗，得到的湿品于35～40℃真空下干燥，烘干后，得到8.8g式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐，摩尔收率约为89.3％，HPLC检测产品纯度为97.1％。
将得到的头孢卡品内酯化合物盐酸盐进行结构确认分析，分析结果表明同实施例1中的结构确认相一致，表明得到产物是相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐。
实施例4
常温下，将32.7g(0.104mol,1.3eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于300mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加8.2g(0.104mol，1.3eq)吡啶，滴完后，控温在5～10℃并搅拌进行缩合反应3小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加吡啶，调节反应液的体系pH值为9.0-9.2，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应3小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物36.5g，摩尔收率为92.5％。
再在常温下，向干净的反应瓶中加入225g乙酸乙酯，再加入11.3g(0.023mol，1eq)上述得到的中间体内酯合物，搅拌溶解充分后，控制温度在15～18℃下缓慢加入6.1g(0.046mol，2eq)三氯化铝，加毕后，控温15～18℃搅拌反应30分钟，反应结束后，得到相应的含有式Ⅰ化合物头孢卡品内酯化合物的反应液，可直接除去溶剂得到相应的产物。以下合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐则继续控温在15～18℃，往反应液中加入150g水，控温15～18℃搅拌洗涤15min，静置分液，充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并往有机层中加入100g水，控温15～18℃，并用适量6％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值为7.0，进行搅拌反应30分钟，静置充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并控温15～18℃，往收集的有机层料液中缓慢滴加入浓盐酸适量，调节pH值为2.5左右，然后进行缓慢降温至5～10℃，保温析晶1.5小时，析晶结束后，过滤，滤饼用80g水进行淋洗，得到的湿品于35～40℃真空下干燥，烘干后，得到8.5g式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物，摩尔收率约为86.1％，HPLC检测产品纯度为95.9％。
将得到的头孢卡品内酯化合物盐酸盐进行结构确认分析，分析结果表明同实施例1中的结构确认相一致，表明得到相应的产物为式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐。
实施例5
常温下，将27.7g(0.088mol,1.1eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于300mL乙酸乙酯和50mL乙醇的混合溶剂中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加8.9g(0.088mol，1.1eq)二异丙胺，滴完后，控温在5～10℃并搅拌进行缩合反应3小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加二异丙胺，调节反应液的体系pH值为9.2-9.5，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应2小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物36.1g，摩尔收率为91.7％。
再在常温下，向干净的反应瓶中加入225g氯仿，再加入11.3g(0.023mol，1eq)上述得到的中间体内酯化合物，搅拌下，控制温度在15～18℃下缓慢加入9.15g(0.069mol，3eq)三氯化铝，加毕后，控温18～20℃搅拌反应30分钟，反应结束后，得到相应的含有式Ⅰ化合物头孢卡品内酯化合物的反应液，可直接除去溶剂得到相应的产物。若为了合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐则继续控温在18～20℃，往反应液中加入150g水，控温15～18℃搅拌洗涤15min，静置分液，充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并往有机层中加入100g水，控温18～20℃，并用适量6％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值为7.2，进行搅拌反应30分钟，静置充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并控温18～20℃，往收集的有机层料液中缓慢滴加入浓盐酸适量，调节pH值为2.3左右，然后进行缓慢降温至5～10℃，保温析晶1.5小时，析晶结束后，过滤，滤饼用80g水进行淋洗，得到的湿品于35～40℃真空下干燥，烘干后，得到8.4g式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐，摩尔收率约为85.2％，HPLC检测产品纯度为95.5％。
将得到的头孢卡品内酯化合物盐酸盐进行结构确认分析，分析结果表明同实施例1中的结构确认相一致，表明得到相应的产物是式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐。
实施例6
常温下，将37.7g(0.12mol,1.5eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于200mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加8.9g(0.104mol，1.3eq)哌啶，滴完后，控温在0～5℃并搅拌进行缩合反应3.5小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加哌啶，调节反应液的体系pH值为9.0-9.2，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应3小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量冰乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物36.7g，摩尔收率为93.2％。
再在常温下，向干净的反应瓶中加入250g二氯甲烷，再加入11.3g(0.023mol，1eq)上述得到的中间体内酯化合物，搅拌溶解充分后，控制温度在20～23℃下缓慢加入6.6g(0.035mol，1.5eq)四氯化钛，加毕后，控温20～23℃搅拌反应25分钟，反应结束后，得到相应的含有式Ⅰ化合物头孢卡品内酯化合物的反应液，继续控温在20～23℃，往反应液中加入150g水，控温20～23℃搅拌洗涤10min，静置分液，充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并往有机层中加入100g水，控温20～25℃，并用适量6％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值为6.5，进行搅拌反应20分钟，静置充分分层后，分液弃掉水层，收集有机层，并控温20～25℃，往收集的有机层料液中缓慢滴加入适量浓盐酸，调节pH值为2.2，然后进行缓慢降温至5～10℃，保温析晶1.5小时，析晶结束后，过滤，滤饼用80g水进行淋洗，得到的湿品于35～40℃真空下干燥，烘干后，得到8.4g式Ⅴ化合物头孢卡品酯化合物盐酸盐，摩尔收率约为85.2％，HPLC检测产品纯度为96.1％。
将得到的头孢卡品内酯化合物盐酸盐进行结构确认分析，分析结果表明同实施例1中的结构确认相一致，表明得到相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐。
实施例7
常温下，将37.7g(0.12mol,1.5eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于400mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加8.1g(0.08mol，1.0eq)二异丙胺和1.6g(0.016mol,0.2eq)三乙胺的混合有机碱，滴完后，控温在0～5℃并搅拌进行缩合反应3.5小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加二异丙胺，调节反应液的体系pH值为9.0-9.2，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应3小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量冰乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物37.5g，摩尔收率为95.2％。
以下头孢卡品内酯化合物盐酸盐的合成操作同实施例6一致，这里不再赘述。
实施例8
常温下，将30.2g(0.096mol，1.2eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于300mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加8.1g(0.08mol，1.0eq)二异丙胺和2.4g(0.024mol，0.3eq)三乙胺的混合有机碱，滴完后，控温在5～10℃并搅拌进行缩合反应3小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加三乙胺，调节反应液的体系pH值为9.0-9.5，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应2小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量冰乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物37.4g，摩尔收率为94.8％。
以下头孢卡品内酯化合物盐酸盐的合成操作同实施例6一致，这里不再赘述。
本实施例中的缩合反应液中的溶剂乙酸乙酯可采用乙醇替换，同样能够得到相应的产物。
比较例1
为了验证步骤A中缩合反应结束后，直接加有机碱对pH值控制对中间体式Ⅳ化合物内酯化物收率和纯度影响的重要性，本比较例通过采用无机碱将pH值调到10-10.5进行比较说明。
常温下，将30.2g(0.096mol，1.2eq)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与18.4g(0.08mol，1eq)羟甲基-7-氨基头孢烷酸溶于300mL乙酸乙酯中，缓慢降温至5～10℃，控制温度，开始滴加10.5g(0.104mol，1.3eq)三乙胺，滴完后，控温在5～10℃并搅拌进行缩合反应3小时；缩合反应结束后，再往反应液中滴加质量浓度为6％的氢氧化钠溶液，调节反应液的体系pH值为10-10.5，待pH值基本稳定后，控制温度在15℃左右搅拌进行充分内酯化反应2小时，内酯化结束后，进行减压浓缩至一定体积除去部分溶剂，然后，缓慢降温至-10～-5℃进行搅拌析晶2小时，析晶结束后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到的湿品置于真空烘箱，烘箱温度控制在35℃左右进行干燥处理，烘干后，得到中间体式Ⅳ化合物内酯化物13.8g，摩尔收率为35％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的有机碱一存在下，式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸在有机溶剂中进行缩合反应，缩合反应结束后，继续加入有机碱二调节反应液的体系pH值至9.0～9.5，继续搅拌使反应液中的中间体充分内酯化，得到内酯化的中间体式Ⅳ化合物：
Figure FDA0002347608880000011
B、在路易斯酸的作用下，使中间体式Ⅳ化合物在非水溶性有机溶剂中进行脱保护反应脱除BOC基团，得到相应的产物式Ⅰ化合物：
Figure FDA0002347608880000012
当合成头孢卡品内酯化合物盐酸盐时，在步骤B之后还包括以下步骤C：
将式Ⅰ化合物与盐酸反应，得到相应的式Ⅴ化合物头孢卡品内酯化合物盐酸盐：
Figure FDA0002347608880000021
2.根据权利要求1所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱一和有机碱二各自独立的选自三乙胺、二乙胺、吡啶、哌啶、二异丙胺和吡咯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机碱一采用三乙胺和二异丙胺的混合物，且所述二异丙胺与三乙胺的用量比为1：0.2～0.3。
4.根据权利要求1所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缩合反应的温度为0～10℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种。
6.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述路易斯酸选自四氯化钛和/或三氯化铝。
7.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述脱保护反应结束后，还包括以下后处理：
控制脱保护反应结束后的反应液温度在15℃～25℃的条件下加入适量水搅拌后进行静置分层除去水相，收集有机相；
再向收集的有机相中加入适量水，加入无机碱试剂反应调节体系的pH值到6.5～8.0，反应结束后，静置分层除去水相，再收集有机相。
9.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述脱保护反应的温度为15℃～25℃。
10.根据权利要求1-4任意一项所述头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.0～1.5：1.0，所述有机碱一与式Ⅲ化合物羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.0～1.5：1.0；步骤B中所述中间体式Ⅳ化合物与路易斯酸的摩尔比为1.0：1.5～3.0。
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